NO167289B - 2,6-diazabicyklo-heptenyl-halogenmetyl-butensyrederivat anvendbart som utgangsprodukt ved fremstilling av terapeutisk aktive cefem-4-karboksylsyrederivater. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører generelt 2-[7-okso-3-substituert-4-oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en—6-yl]-halogenmetyl-butensyre-derivater anvendbare som utgangsprodukt ved fremstilling av 7(}-acylamino-7a-metoksy-l-oksadetia-cefalosporiner.

Oppfinnelsen vedrører således nærmere angitt 2-[7-okso-3-substituert-4-oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-halogenmetylbutensyrederivater anvendbare som utgangsprodukt ved fremstilling av antibakterielle 7-|}-acylamino-7-a-metoksy-3-substituert-metyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyrer. Butensyrederivatene er karakterisert ved at de har den generelle formel

hvori

R står for benzyl, fenoksymetyl, fenyl eller med klor,

cyan, metyl eller nitro substituert fenyl;

X står for halogen, og

Z betegner en toverdig gruppe med formel

hvori R<2> står for hydrogen, benzhydryl, benzyl, lavere alkyl, p-nitrobenzyl eller trikloretyl.

Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av.patentkrayet.

Forbindelsene I kan fremstilles fra epipenicillin-l-oksyder II ved å underkaste de sistnevnte for en suksessiv ringåpning og fornyet ringslutning i henhold til følgende reaksjons-skjerna:

hvori R og X har den ovennevnte betydning og COB står for COOR<2> hvori R<2> betegner hydrogen, benzhydryl, benzyl, lavere alkyl, p-riitrobenzyl eller trikloretyl, med den betingelse at bindingene S -» 0 og C-CH3 i forbindelsen II er i cis-stilling.

Utgangsforbindelsene II kan fremstilles ved hjelp av analoge metoder til dem som er beskrevet i Journal of the Chemical Society, Perkin I, 1973, side 432.

De ovennevnte ringåpnings-/ringslutningsreaksjoner kan gjennomføres ved enkel oppvarming som beskrevet i et eksempel (ved tilbakeløp i en blanding av benzen og N,N-dimetylacetamid (3:2)) som viser at ikke noe spesifikt reagens er teoretisk nødvendig.

Reaksjonen består i dannelse av en sulfensyre fra forbindelsene (II), etterfulgt av avsvovling. For den første reaksjon kan det derfor anvendes betingelser ved prosesser for fremstilling av deacetoksycefalosporansyrer fra penicillin-1-oksyder, og den siste reaksjon påskyndes ved tilsetning av et avsvovlingsmiddel. Det nevnte avsvovlingsmiddel kan være en treverdig fosfor-^forbindelse (som f.eks. triarylfosfin, trialkylfosfin, trialkoksyfosfin), en svovel-forbiridelse (som f.eks. en sulfensyre, sulfinsyre, sulfitt), en halogen-f orbindelse' '(som vf veks molé'kyiært<:>'-håiogeri'^ v N-halogenimid), en syre (som f.eks. organisk eller uorganisk syre) ,: et syre-anhydrid, eller andre forbindelser" riied' tilstrekkelig affinitet 'til svovelatomet. Vann dannes under reaksjonen og fjernes foretrukket ved tilsetning av en molekylsil til reaksjonsblandingen eller ved azeotrop tørking av tilbakeløpsblandingen. Tørkingen er imidlertid ikke nødvendig for reaksjonen.

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel. Eksempler på løsningsmiddel omfatter hydrokarbon (som f.eks. benzen, toluen, pentan, heksan, cykloheksan), halogen-hydrokarbon (som f.eks. metylenklorid, kloroform, dikloretan, trikloretan, karbontetraklorid, klorbenzen), eter (som f.eks. dietyleter, karbitol, dioksan, tetrahydrofuran, diglym), amid (som f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametyl-fosfortriamid), ester (som f.eks. etylacetat, isopropyl-acetat, amylacetat, metylbenzoat), alkohol (som f.eks. metanol, etanol, butanol, t-butanol, pentanol), og andre inerte løsningsmidler.

Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 50°C til 130°C. Reaksjonen foregår sakte ved en temperatur lavere enn 70°C og med tydelig dannelse av nedbrutt produkt ved en temperatur over 120°C. Reaksjonen er fullstendig i løpet av noen minutter ved høy temperatur og i løpet av noen timer ved lav temperatur.

I et foretrukket eksempel oppløses en vektdel utgangsmaterial i en blanding av 7 til 15 volumdeler/vektdeler av et hydrokarbonløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen) og 7 til 15 volumdeler/vektdeler av et halogen-hydrokarbon-løsningsmiddel (som f.eks. dikloretan eller trikloretan) og blandes med 0,5 til 2 mol-ekvivalénter (spesielt 1,0 til 1,5 mol-ekvivalenter) av et avsvovlingsmiddel (spesielt trimetylfosfin eller trifenylfosfin) og 1 til 5 vektdeler/vektdeler (særlig .1,5 til 4 vektdeler/vektdeler) av en molekylsil, og blandingen oppvarmes under tilbakeløp ifra 10 min. til 15 timer (foretrukket 2 til 5 timer), om nødvendig under azeotrop destillasjon som separerer dannet vann kontinuerlig eller leilighetsvis.

Forbindelsene fremstilt, på denne måte kan opparbeides, - isoleres og renses ved konvensjonelle metoder som f..eks. frafiltrering av den anvendte molekylsil, vasking med vann, • tørking, konsentrering, fraksjonert krystallisering og eventuell rensing ved hjelp av kromatografering.

Forbindelsene (I) kan,også enkelt fremstilles ved å halogen-ere den tilsvarende metylforbindelse ved innvirkning av et

halogenerende reagens i henhold til følgende reaksjonsskjema:

hvori R har den ovennevnte betydning og COB står for COOR<2 >hvori R<2> betegner hydrogen, benzhydryl, benzyl, lavere alkyl, p-nitrobenzyl eller trikloretyl.

De halogenerende reagenser ved denne reaksjon er slike som er i stand til å innføre et halogen ved en allyl-stilling. Typiske eksempler omfatter molekylært halogen (som f.eks. klor, brom, jod, jodklorid, bromklorid), .svovelhalogenid, hypohalogenitter (som f.eks. t-butyl-hypohalogenitt), kopperhalogenider (kobberbromid), selenhalogenid-forbindelser (som f.eks. selenoksyhalogenid, fenylselenhalogenid, selen-tetraklorid), sulfuryl-halogenider, tionyl-halogenider, N-halogenamider, eller N-halogenimider (som f.eks. N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid, N-bromacetamid, N-klor-acetamid, N-klorftalimid, kloramin T, kloramin B), N-halogenisocyanursyrer, arylsulfenyl-halogenider., benzo-tiazol-2-yl-sulfenyl-halogenider„ kinolin-2-sulfenyl- ,: halogenider, o-nitrofenylsulfenyl-halpgenider,.jddbenzen-, diklorid, pyridin-hydrohalogenid, perhalogenider og andre halogenerende reagenser.

I de ovennevnte eksempler på halogenerende reagenser er foretrukket den halogenerende del klor eller brom, selv om jod også kan anvendes.

Reaksjonen gjennomføres foretrukket i et inert løsnings-middel. Eksempler på løsningsmidler omfatter hydrokarboner, halogen-hydrokarboner, karbondisulfid, etere, estere, amider og alkoholer som tidligere nevnt og nitriler (f.eks. acetonitril, benzonitril), karboksylsyrer (f.eks. maursyre, eddiksyre), baser (f.eks. pyridin, kinolin), vann og andre inerte løsningsmidler eller blandinger derav.

Om nødvendig kan en radikal-initiator (som f.eks. peroksyder, persyre, azobisisobutyronitril), lysbestråling, hydrogen-halogenid-oppfangende middel (som f.eks. en base som pyridin, trietylamin, urea, jordalkalimetalloksyder), epoksyder (som f.eks. etylenoksyd, propylenoksyd eller cykloheksanoksyd) eller andre akselererende midler anvendes for å påskynde reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen er generelt fra -20°C til 100°C og foretrukket fra 20°C til 80°C og reaksjonen er avsluttet vanligvis etter 30 min. til 24 timer, men disse verdier varierer med utgangsmaterialene, reagenser, konsentrasjoner, løsningsmidler og akselererende foranstaltninger.

I et foretrukket eksempel behandles et utgangsmaterial (en vektdel) med et halogerende reagens (1,0 til 2 mol-ekvivalenter) i et løsningsmiddel (5 til 50 volumdeler/vekt-deler) , vanligvis under oppvarming ved 80°C til 100°C for N-halogenamid-halogenering eller -20°C til 30°C for halogene-ring med halogener, om nødvendig under inert gass (som f.eks. nitrogen eller argon) og eventuelt i nærvær av en radikal-initiator eller et hydrogen-halogenid-opptagende reagens og bestråling.

Det var tidligere kjent at tiazolinoazetidinon kan oppnås ved behandling av 6-(3-aminopenicillin-l-oksyd, hvorved 1-svovelatomet bibeholdes i henhold til det følgende reaksjonsskjema.

Dette er til forskjell fra den i det foregående angitte fremgangsmåte for fremstilling av utgangsforbindelsene I i henhold til den foreliggende oppfinnelse, hvor den nevnte fremgangsmåte for fremstilling av disse består i dannelse av en sulfensyre fra forbindelsene II etterfulgt av avsvovling og fornyet ringslutning.

Forbindelsene I anvendes ved fremstilling av antibakterielle 7-(3-acylamino-7-a-metoksy-3-substituert metyl-1-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyrer med den følgende formel IV:

hvori:

R'CO betegner cefalosporin-sidekjedeacyl med nærmere angitt karakter og X' er hydrogen eller en nukleofil gruppe for 3-metyl-gruppen kjent innen cefalosporin-kjemien.

Fra forbindelsene med formel I kan det fremstilles oksadetia-cefalosporinforbindelser ved en prosess omfattende flere trinn med omleiring ved ringåpning/ringslutning og endelig metoksylering av det oppnådde 7-p-hydrogen-l-oksa-l-detiace-falosporin til 7-a-metoksy-forbindelsen, med opprettholdelse eller endring av R og R2 opprettholdt fra forbindelsen I innen rammen for de angitte substituent-betydninger.

X i de ovenstående formler angir halogen.

For øvrig kan også forbindelsen I ved behandling med base omleires til forbindelsen I' og denne kan da som utgangs-forbindelse I' behandles f.eks. med pr<p>pargyl-alkohol, hydratiseres, spaltes med ozon i sidekjeden bundet til 1-stillingen, reduseres, halogensubstitueres, behandles med trifenylfosfin til å gi Wittig-reagens, og ringsluttes på nytt med etterfølgende metoksylering til å gi kjente

antibakterielle midler, f.eks. i henhold til følgende reaksj onsskj erna:

hvori

R, COB og X har de tidligere angitte betydninger, og Ph er fenyl.

Metoder for fremstilling av forbindelser av 1-oksadetia-cefalosporan-typen er kjent fra f.eks. J. Chem. Soc. Perkin I

(1975) 883-888.

Med de nye forbindelser i henhold til den foreliggende oppfinnelse er det mulig å fremstille ønskede 1-oksa-detiacefalosporiner med godt utbytte på grunn av at det i reaksjonsblandingen ikke dannes 6-epioksadetiacefem-forbindelser i slike mengder som ved de tidligere kjente metoder, hvor omtrent 0,5 til 0,3 deler av epimerene forefinnes og på grunn av at mindre mengder av andre biprodukter dannes i sammenligning med tidligere kjente metoder.

De etterfølgende eksempler gir mer detaljert beskrivelse åv oppfinnelsen. -y..--

Den felles kjerne for forbindelsen (I) og (Ia) i eksemplene vises ved den følgende formel og benevnes i samsvar med generelt akseptert nomenklatur. Posisjonsnummere er også indikert for bedre forståelse.

Kjernen er en (IR,5S)-7-okso-4-oksa-2,6-diazabicyklo-[3 , 2,0]hept-2-en kjerne.

Stereokjemien omkring karbonatomet ved 1-stillingen er identisk med stereokjemien i 6-epipenicillin ved 6-stillingen, og stereokjemien omkring karbonatomet ved 5-stillingen er den motsatte av penicilliner ved 5-stillingen og i cefalo-sporiner ved 6-stillingen.

Stereokjemien omkring a-karbonatomet bundet til COB er hovedsakelig den samme som ved penicilliner, men er ikke begrenset til denne.

_1

Forsøksfeil i IR-spektra er innenfor ±10 cm , og forsøksfeil i NMR-spektra er innenfor ±0,2 ppm. Smeltepunkter er ukorrigert.

Fysikalske konstanter for produktene er gjengitt i Tabell I. Ph i tabellen betegner en fenylgruppe.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser I i henhold til oppfinnelsen er angitt i det følgende. Reaksjonen foregår skjematisk som:

Eksempel 1

En oppløsning av 1,06 g difenylmetyl-2-klorometyl-2-demetyl-6-a-fenoksymetylacetamido-penicillanat-l-oksyd og 0,59 g trifenylfosfin i 30 ml toluen kokes under tilbakeløp i 3,5

min. mens vann fjernes ved hjelp aven Dean-Stark-type vannseparator inneholdende molekylsil 5A. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen til 150 ml, renses ved hjelp av kromatografering på 500 g silikagel deaktivert med 10 %

vann under anvendelse av en blanding av benzen og etylacetat (19:1) og med en blanding av benzen og etylacetat (4:1) som elueringsløsningsmidler. Eluatet inneholdende det ønskede produkt krystalliseres fra eter og gir 28,15. g difenylmetyl-(2R)-3-klormetyl-2-[(IR,5S)-3-fenoksymetyl-7-okso-4-oksa-2, 6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3-butenoat.

Eksempel 2

R2 = a) -CHPh2; b) -CH3; c) d) -CH2CC13;

e) -CH2Ph

a) En suspensjon av 500 mg difenylmetyl (2R)-3-metyl-2((IR,5S)-3-fenyl-7-okso-4-oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-butenoat (la, R<2> = CHPh2), 238 mg N-bromsuccinimid og 25 mg azobisisobutyronitril i 40 ml karbontetraklorid kokes under tilbakeløp under nitrogenatmosfære og omrøres. Etter omtrent 1 time blandes reaksjonsblandingen med ytterligere 25 mg azobisisobutyronitril, kokes under tilbakeløp i 30 min., helles ut på isblandet vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med vann, kald vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten (650 mg) viser fire hovedflekker på tynnskiktkromatogram (løsningsmiddelsystem: benzen + etylacetat (20:1)/silikagelplate). Resten kromatograferes på 16 g silikagel deaktivert, med 10 % vann. Eluering med en blanding (20:1) av benzen og etylacetat gir produktene i følgende rekkefølge. 1) dibromforbindelsen (4a; R<2> = -CHPh2) : 23 mg; 2) en blanding av monobromforbindelse (3a;'R<2> = -CHPh2) og dibromforbindelse (4a; R<2> = -CHPh2) : 153 mg; 3) monobromforbindelsen (3a; R2 = -CHPh2) : 140 mg (en blanding av geometriske isomerer);

4) den ønskede monobromforbindelse (2a; R<2> = -CHPh2) :

144 mg; 5) en blanding av utgangsmaterial (la, R<2> = -CHPh2) og den ønskede monobromforbindelse (2a) : 44 mg;

6) utgangsmaterial (la; R<2> = -CHPh2) : 57 mg.

b) På tilsvarende måte som ovenfor, behandles utgangsmaterialet (lb; R2, = -CH3)(87 0 mg) med 611 mg N-bromsuccinimid og

57 mg azobisisobutyronitril i 3 6 ml karbontetraklorid til å gi den tilsvarende bromforbindelse, og den sistnevnte kromatograferes på silikagel deaktivert med 10 % vann. Eluering med en blanding av benzen og etylacetat (2 : 1) gir produktene i følgende rekkefølge. 1) -dibromforbindelse (4b; R<2> = -CH3) : 144 mg; 2) en-blanding av dibromforbindelse (4b; R<2> = -CH3)' og monobromforbindelse (3b; R<2> = -CH3) : 25 3 mg; 3) monobromforbindelse (3b; R<2> = -CH3) : 95 mg; 4) en blanding av to typer monobromforbindelser (3b og den ønskede forbindelse 2b, R<2> = -CH3) : 163 mg;

5) den ønskede, monobromforbindelse (2b; R<2> = -CH3) :

325 mg; 6) en blanding av utgangsmaterial (lb; R<2> = -CH3) og den ønskede monobromforbindelse (2b; R<2> = -CH3) : 67 mg;

7) utgangsmaterial (lb; R<2> = -CH3) : 22 mg.

c) På en måte tilsvarende som ovenfor oppnås bromforbindel-

sene (2c, 3c og 4c;

fra det tilsvarende utgangsmaterial,(lc; Rf-verdier for de respektive forbindelser (4c), (3c), (2c) og ved tynnsjiktkromatografering (løsningsmiddelsystem: benzen-etylacetat (2 : 1)/silikagelplate fra Merck Co.) er omtrent 0,49, 0,42, 0,35 og 0,31, og det kvantitative forhold er omtrent 1:2:2:1. d) På en måte tilsvarende som ovenfor tilsettes til en løsning av 98 mg utgangsmaterial (ld; R<2> = -CH2CCI3) i 3,92 ml karbontetraklorid 91,7 mg N-bromsuccinimid og 8,8 mg azobisisobutyronitril, og blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer under omrøring, fortynnes med etylacetat, vaskes med vandig natriumtiosulfatløsning, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten (110 mg) kromatograferes på en forhåndsfremstilt kolonne ("Prepacked column A" fra Merck Co.) som elueres med en blanding av benzen og etylacetat (4 : 1) til å gi følgende produkter. 1) monobromforbindelse (3d; R<2> = -CH2CCI3) : 25 mg (en blanding (omtrent 2 : 1) av geometriske isomerer);

2) den ønskede monobromforbindelse (2d; R<2> = -CH2CCI2) :

15 mg;

3) utgangsmaterial (ld; R<2> = -CH2CC13) : 34rag.

Eksempel 3 ■

Til en løsning av 113 mg p-nitrobenzyl (2R)-3-metyl-2-(IR,5S-3-fenyl-7-okso-4-oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3- butenoat (lc) i 2,2 ml benzen tilsettes 1 mg dibenzoyl-peroksyd, en liten mengde molekylsil og 23 yl sulfurylklorid, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2,5 timer, helles ut i vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes og inndampes. Resten kromatograferes på 5,5 g silikagel deaktivert med 10 % vann til å gi 19 mg p-nitrobenzyl (2R)-(IR,5S-3-fenyl-7-okso-4- oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hent~2-en-6-yl)-3-klormetyl-3-butenoat.

Eksempel 4

a) Til en løsning av 4,525 g difenylmetyl (2R)-3-metyl-2-(1R,5S-3-fenyl-7-okso-4-oksa-2,6-diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-3-butenoat (la) i 68 ml metylenklorid tilsettes dråpevis 9,0 ml.1,66 N løsning av klor i karbontetraklorid i løpet av et tidsrom på 30 min. under omrøring under nitrogenatmosfære. Etter 25 min. inndampes reaksjonsblandingen ved 20°C under redusert trykk. Resten [difenylmetyl (2R)-2-(3a-benzamido-2-okso-4-klorazetidin-l-yl)-3-klormetyl-3-butenoat (6): NMR: 6CDC<1>3 4,15d+ 4,45dABq (12Hz) 2H, 4,8 - 5,0mlH, 5,17slH, 5,50slH, 6,17d (1Hz) 1H;, 7,00slH, 7,2 - 8,0ml5H]

kromatograferes på en kolonne av 135 g silikagel deaktivert med 10 % vann og som elueres med en blanding av benzen og etylacetat (6 : 1) til å gi 2,888 g difenylmetyl (2R)-2-[(IR, 5S)-3-fenyl-7-okso-4-oksa-2,6 diazabicyklo[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-3-klormetyl-3-butenoat (7) med 59,3 % utbytte.

Smeltepunkt 104,5°C - 106°C.

b) En løsning av 100 mg av forbindelsen (la) i etylacetat omsettes med en løsning (2,0 mol ekvivalenter) av klor i

karbontetraklorid ved romtemperatur. Det oppnådde produkt behandles med 1,2 ekvivalenter pyridin i 45 min. under isavkjøling, i stedet for kromatografering på silikagel, til å gi 110 mg av forbindelse (7).

c) Til en løsning av 1 g forbindelse (la) i 30 ml etylacetat tilsettes 3,3 ml av en 1,66 N løsning av klor i karbontetraklorid, og blandingen omsettes ved romtemperatur i 10 min., behandles med 0,21 ml pyridin .og renses ved kromatografering på en kolonne av silikagel til å gi 4 54 mg av forbindelse (7) som hovedprodukt og forbindelse (8) angitt i det følgende som biprodukt. d) En løsning av 100 mg av forbindelse (la) i 3 ml metylenklorid blandes med 0,2 ml av 1,66 N løsning av klor i karbontetraklorid ved 38°C under omrøring under nitrogenatmosfaere til å gi forbindelse (7) etter silikagelkromato-grafering. e) Selv om reaksjonen gjennomføres ved -20°C, oppnås forbindelse (7).. f) Til en løsning av 100 mg av forbindelse (la) i 3 ml kloroform tilsettes 7 3 mg jodbenzen-diklorid under nitrogenatmosfære, og blandingen får stå ved romtemperatur over natten til å gi forbindelse (6), og den sistnevnte behandles med pyridin til å gi forbindelse (7). g) Hvis samme reaksjon gjennomføres under lysbestråling oppnås det samme produkt (6), men en stor mengde forbindelse med dobbeltbindingen mettet med klor oppnås som biprodukt.

Eksempel 5

Til en løsning av 753 mg av forbindelse (la) i 20 ml benzen tilsettes 1,86 g pulverisert kalsiumoksyd og 0,268 ml sulfurylklorid ved romtemperatur, og blandingen omrøres under nitrogenatmosfære i 1 time. Etter avsluttet reaksjon frafiltreres uoppløselig material og filtratet inndampes ved romtemperatur under redusert trykk. Resten oppløses i benzen, vaskes med 5 % vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten kromatograferes på en kolonne av silikagel som elueres med en blanding (4 : 1) av benzen og etylacetat til å gi 117 mg av forbindelse (9), 394 mg av den ønskede' forbindelse (7) og 98 mg av forbindelse (8).

Propylenoksyd (10 mol), kalsiumoksyd (0,5 - 20 mol), pyridin (1 mol), silikagel-adsorpsjonsmiddel, urea (samme ekvivalent) og liknende kan anvendes ved reaksjonen som syre-fjernende middel. Benzen og metylenklorid kan anvendes som et løsningsmiddel. Når reaksjonen gjennomføres ved 0 - 90°C tar det 10 til 100 min. før reaksjonén er avsluttet.

Eksempel 6

Til en løsning av 6,00 g av utgangsmaterialet (le; R<2> = -CH2Ph) i 180 ml etylacetat tilsettes dråpevis en løsning (1,5 mol/L, 1,7 ekvivalenter) klor i karbontetraklorid i løpet av 21 min. Etter .15 min. blandes reaksjonsblandingen med 180 ml av en løsning av 3,53 g natriumhydrogenkarbonat og 5,90 g natriumtiosulfat-pentahydrat i vann, fortynnes med 180 ml aceton, omrøres i 2 timer og ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten (7,58 g) kromatograferes på en forhåndsfylt kolonne som elueres med en blanding (2 : 1) av benzen og etylacetat til å gi følgende forbindelser: 1) En blanding (1 : 1) av geometriske isomerer av forbin-deise (10) og en blanding av utgangsmaterialet og det tilsvarende kloraddisjonsprodukt: 1,688 g;

2) Den ønskede forbindelse (11): 5,026 g.

Denne krystalliseres fra eter til å gi 3,72 g av det tilsvarende rene produkt.

Smeltepunkt 68,5°C - 69°C.

3) Utgangsmaterial + kloraddisjonsprodukt: 82 mg.

Fysikalske konstanter av de fremstilte produkter er gitt i tabell I.

Claims (1)

1. 2-[7-okso-3-substituert-4-oksa-2,6-diåzabicyklo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl]-halogenmetylbutensyrederivåter anvendbare som utgangsprodukt ved fremstilling av antibakterielle 7B-ac<y>lamino-7ct-metoksy-3-substituert-metyl-l-detia-l-oksa-3-cefem-4-karboksylsyrer, karakterisert ved at de har den generelle formel.

hvori

R betegner benzyl, fenoksymetyl, fenyl eller med klor,

cyan, metyl eller nitro substituert fenyl;

X betegner halogen; og

Z betegner en toverdig gruppe med formel

hvori R<2> betegner hydrogen, benzhydryl, benzyl, lavere alkyl, p-nitrobenzyl eller trikloretyl.