NO151816B - Trauformet beholder - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av 3,5-disubstituerté isoksazolderivater med terapeutisk virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår eti frerh-gåhgsmåté for frenistiilirig åv 3,5-disubstituéfté

isoksåzdlderivatéf sbhi generelt fremviser^ for-skjélligé farmakologiske åktivitétér sbni f: eks.

aritipyrétisk, arialgeiisk, arititussiv bg/eliér anti-infiåmmåtbrisk aktivitet.

Oppfinnelsen gåf således ut på én fréni-gahgsmåté for fremstilling av 3,5-disubstituerté

isbksåzoideriVatér med terapeutisk virkning og

med åen generelle formel I

hvor R er et usubstiuert eller et med lavere al-koksy feiler halogen substituert f enylradikal eller et pyridyiradikal, R' bg R" er hver et hydrbgéh-åtbiri feiler en iåVére åikylgruppe, henhv. representerer" éri piperidinb-; pyffbiidih'6- eller morf oliftbgriippe, og Å er én lavere ålkyléngruppe, bg saltér derav, bi det sær-égné ved frémgångsmåten i henhold tii oppfinnelsen ef åt et åmihbaikyfi med deri generelle formel li hvori R!, R" bg A liver liar Ben ovennevnte betydning, omsettes niéd et riitrilbksyd niea formel lii

hvor R har den ovennevnte betydning, og de erholdte forbindelser overføres eventuelt på kjent måte i et salt.

Det ene utgangsmaterial ved den foreliggende oppfinnelse, nemlig aminoalkynet med formel (II) kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ved å omsette et amino-alkyl-halogenid med formelen:

hvori X er et halogenatom (f. eks. klor eller brom) og R' og R" og A hver har den ovennevnte betydning, med et alkalimetallacetylid [Camp-bell et al.: J. Org. Chem., Vol. 17, s. 1141 (1952); Epsztein et al.: Bull. Soc Chim. France s. 952

(1953)]. Det andre utgangsmaterialet ved den foreliggende oppfinnelse, nemlig nitriloksydet (III) kan fremstilles fra det korresponderende aldehyd etter følgende reaksjonsskjerna:

hvori X' er et. halogenatom (f. eks. klor eller brom) og R har den ovennevnte betydning.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse kan om-setningen mellom aminoalkynet (II) og nitriloksydet med formel (III) utføres i et inert opp-løsningsmiddel ved et bredt temperaturområde fra romtemperatur til tilbakeløpstemperatur. Som inert oppløsningsmiddel kan det f. eks. anvendes alkanoler (f. eks. metanol, etanol), halogeno-alkaner (f. eks. kloroform, karbontetraklorid), benzen, toluen, xylen, eter, tetrahydrofuran og dioksan. Av disse oppløsningsmidler foretrekkes anvendt et ikke polart oppløsningsmiddel som f. eks. benzen, eter og tetrahydrofuran. Nitriloksydet med formel (III) er i vesentlig grad usta-bilt og må derfor anvendes i nyfremstilt form. I samsvar . hermed kan fremgangsmåten utføres ved f. eks. å tilsette aminoalkynet med formel (II) til reaksjonsblandingen av hydroksamyl-halogenidet (C) og et alkalisk reagerende stoff i det nevnte inerte oppløsningsmiddel hvori det fremstilte nitriloksyd med formel (III) forelig-ger. Fremgangsmåten kan alternativt med for-del utføres ved f. eks. å tilsette en alkalisk reagerende forbindelse til en allerede fremstilt blanding - av aminoalkynet med formel (II) og hy-droksamylhalogenidet (C) i det nevnte inerte oppløsningsmiddel hvorved det frembragte nitriloksyd med formel (III) øyeblikkelig reagerer med aminoalkynet med formel (II). Eksempler på den anvendte akaliske forbindelse som det syreeliminerende middel i disse operasjoner er alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder

(f. eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd,

kalslumhydroksyd, alkalimetall- eller jordalka-limetallsalter av uorganiske eller organiske sva-ke syrer (f. eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbikarbonat, natriumacetat), ammo-niakk og aminer (f. eks. dimetylamin, pyridin, pikolin, dimetylanilin). I stedet for de nevnte

alkalisk reagerende forbindelser kan aminoalkynet med formel (II) i seg selv anvendes som det syreeliminerende middel.

De således fremstilte isoksazolforbindelser (I) er flytende eller faste i fri tilstand. For å

létte fremstillingen kan disse omdannes til deres syreaddisjonssalter eller kvartære salter, f. eks. ved å behandle basen med en syre som f. eks. hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogen] odid, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, tiocyansyre,

carbonsyre, eddiksyre, propionsyre, oksalsyre,

sitronsyre, vinsyre, ravsyre, salisylsyre, bensoe-syre eller palmitinsyre eller et kvartæriserende middel som f. eks. metylklorid, etylklorid, etyl-bromid, metyliodid, etyliodid, fenetylbromid, jenzensulfonylklorid, benzensulfonylbromid, eller p<1>toluensulfonylbromid i et passende oppløs-ningsmiddel som f. eks. vann, metanol, etanol, eter, benzen og toluen.

Isoksazolforbindelsene med formel (I) og ikke toksiske salter av disse er nyttige som antipyretiske, analgetiske, antitussive og/eller antiinflammatoriske midler. Generelt sagt fremviser disse forbindelser en rekke farmakologiske virkninger i forbindelse med lav toksisitet. 1 De følgende eksempler representerer fore-trukne utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1:

Til en oppløsning av 4-dimetylamino-l-butyn (0,97 g) i trietylamin (3,4 g), tilsettes en oppløsning av benzohydroksamylklorid (1,6 g) i benzen (10 ml) ved 5° C under omrøring, og den resulterende blanding oppvarmes gradvis til 60 til 70° C og omrøres derpå i 1 time. Etter av-kjøling rystes reaksjonsblandingen ut med fortynnet klorhydrogensyre. Den vandige fase vaskes med benzen, gjøres alkalisk med 20% na-triumhydroksydoppløsning og rystes med eter. Eterskiktet vaskes med vann, tørres over tørt kaliumkarbonat og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon. Den resulterende væske destil-leres under redusert trykk og gir 3-fenyl-5-(2-dimetylamino-etyl)-isoksazol (0,83 g) som en blekgul olje som koker ved 151° C/4 mmHg. Hy-drpkloridet er fargeløse nåler som smelter ved 187—188° C når krystallisert fra etanol.

Eksempel 2:

Til en benzenoppløsning av benzonitriloksyd fremstit ved å omsette benzohydroksamyl-klorid (1;6 g) med trietylamin (3,4 g) i benzen (10 ml) ved 5° C, tilsettes 4-dimetylamino-l-butyn (0,97 g) og den resulterende blanding oppvarmes gradvis til 60—70° C og røres deretter i en time. Reaksjonsblandingen behandles som i eksempel 1 og gir 3-f enyl-5- (2-dimetylaminoetyl).-isoksazol (0,79 g) som en blekgul olje som koker ved 151° C/4 mm Hg.

Eksempel 3:

Til en oppløsning av 5-piperidino-l-pentyn (3,0 g) og trietylamin (11,1 g) i benzen (40 ml), tilsettes dråpevis en oppløsning av benzohydroksamylklorid fremstilt fra benzaldehydroksim (12,1 g) i benzen (30 ml) ved 10—15° C under om-røring, og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved 60—70° C. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen. Filtratet rystes ut med 5 % klorhydrogensyre. Det vandige skikt gjøres alkalisk med 20 % natriumhydroksydoppløsning og rystes med eter. Eterskiktet vaskes med vann, tørres over vannfritt kaliumkarbonat og konsentreres til å gi et råprodukt av 3-fenyl-5-(3-piperidinopropyl)-isoksazol (3,6 g) som en gul-aktig olje. Hydrokloridet er fargeløse plater som smelter ved 166—167° C, når krystallisert fra aceton.

Eksempel 4:

Til en oppløsning av 4-morfolino-l-butyn (1,4 g) og trietylamin (1,0 g) i benzen (20 ml), tilsettes dråpevis en oppløsning av p-metoksy-benzohydroksamylklorid (930 mg) i benzen (10 ml) ved 10—12° C, og den resulterende blandingen oppvarmes til 55—60° C og omrøres i 1 time. Etter avkjøling filtreres reaksjonsblandingen. Filtratet rystes med fortynnet klorhydrogensyre. Den vandige fasen vaskes med benzen, gjøres alkalisk med 20 % natriumhydroksydoppløsning og avkjøles med is. De utskilte krystaller samles ved filtrering, vaskes med vann, tørres og rekrystalliseres fra petroleter og gir 3-p-metoksyfe-nyl-5-(2-morfolinoetyl)-isoksazol (1,1 g) som fargeløse nåler som smelter ved 106—107° C. Hydrokloridet er fargeløse nåler som smelter ved 222—224° C, når krystallisert fra etanol.

Eksempel 5:

Til en suspensjon av p-metoksybenzohy-droksamylklorid (930 mg) tilsettes det dråpevis 14 % natriumhydroksydoppløsning (10 ml) ved 0° C under omrøring, og den resulterende blanding røres i 30 min. ved — 2 — 0° C. Den resulterende blanding rystes med eter. Eterskiktet vaskes med vann og tørres over vannfritt kaliumkarbonat. Den tørrete eteroppløsningen av p-metoksy-benzonitriloksyd tilsettes dråpevis til en oppløsning av 4-morfolino-l-butyn- (1,4 g) i eter (10 ml) ved 0—2° C og kokes deretter under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen behandles som i eksempel 4 til å gi 3-p-metok-syfenyl-5-(2-morfolinometyl)-isoksazol (181 mg) som krystaller som smelter ved 106—107° C.

Eksempel 6:

Til en oppløsning av p-metoksybenzohy-iroksamylklorid (1,9 g) i benzen (19) ml) tilsettes det en blanding av trietylamin (1,0 g) og benzen (5 ml) under omrøring, og den resulterende blandingen omrøres i 15 minutter ved 5° C. Den resulterende benzenoppløsning av p-metoksy-benzonitriloksyd tilsettes dråpevis til en oppløs-ning av 4-piperidino-l-butyn (2,7 g) i benzen (10 ml) ved 5° C og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved 60° C. Reaksjonsblandingen behandles som i eksempel 4 til å gi 3-p-metoksy-fenyl-5-(2-piperidinoetyl)-isoksazol (1,37 g) som fargeløse plater som smeter ved 68—69° C. Hydrokloridet krystalliserer i fargeløse prismer som smelter ved 217—218° C, når krystallisert fra etanol.

Eksempel 7:

Til en blanding av 3-piperidino-l-propyn (1,9 g)trietylamin (1,9 g) og bnzen (23 ml) tilsettes dråpevis en oppløsning av 3-klorbenzo-hydroksamylklorid (2,2 g) i benzen (16 ml) ved 5° C under omrøring og den resulterende blanding omrøres i 1 time ved 70° C. Reaksjonsblandingen føres sammen med 6 N saltsyre for surgj øring og rystes kraftig. De utskilte krystaller samles ved filtrering og rekrystalliseres fra etanol til å gi 3-(p-klorfenyl)-5-piperidinometyl-isoksazol hydroklorid (1,7 g) som fargeløse nåler som smelter ved 245,5—247° C.

Eksempel 8:

Til en oppløsning av 4-dimetylamino-l-butyn (1,9 g) og trietylamin (3,0 g) i etanol (15 ml), tilsettes 2-pyridylhydroksamylklorid (1,95 g) ved 10—12° C under omrøring og den resulterende blanding omrøres i 2 timer ved 60—65° C. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk, føres sammen med en mindre mengde vann og rystes med kloroform. Kloroformskiktet tørres over vannfritt kaliumkarbonat, behandles med aktivt kull og oppløsningsmidlet fjernes ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende væske kombineres med petroleter og får henstå for utskilling av krystaller. Etter separe-ring av krystallene ved filtrering, konsentreres filtratet og destilles under redusert trykk til å gi 3 - (2 - pyr idyl) - 5 - (2 -mety laminoety 1) - isoksazol

(1,8 g) som en blekgul olje som koker ved 127° C/2 mm Hg. Sitratet krystalliserer fra etanol i fargeløse prismer som smelter ved 110—111° C.

På tilsvarende måte fremstilles det andre isoksazolforbindelser. Noen eksempler på disse og også andre isoksazolforbindelser som er fremstilt er vist i den følgende tabell:

Claims (1)

1. Trauformet beholder (1) tilformet av ett emne og med en firkantet beholderbunn (2) som på alle sider omgis av en oppad konisk utvidet beholdervegg som i sine hjørneområder har trekantede foldedeler (8-14) som går ut fra beholderbunn-hjørnene (7) og sammen, henholdsvis sammen med mellomliggende firkantede veggfelt (3, 4, 5, 6), danner i tre materiallag foldede overganger mellom disse veggfelt, karakterisert ved at i hvert hjørneområde er det anordnet syv foldedeler (8-14), og at hosliggende foldekanter (17, 21; 20, 24; 23, 27) berører hverandre.