NO146338B - Preparat for anvendelse ved diagnostisering av cancer - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare olj esuspensj oner av antigener.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare oljesuspensjoner av antigener.

Det er tidligere kjent å absorbere antigener på mikropartikler av en egnet substans

og suspendere de dannede partikler i et egnet

injiserbart medium. Slike adsorbater av antigener i injiserbare suspensjoner anvendes for

å oppnå et depot på injeksjonsstedet hvorfra

antigenet langsomt frigjøres ved diffusjon inn

i cellene. Således er det kjent å absorbere antigener på aluminiumfosfat og å utfelle antigener med nukleinsyre og å suspendere ad-sorbatet eller utfellingen i en injiserbar væske

for fremstilling av vaksine. Når slike aktive

legemidler injiseres suspendert i olje eller

emulgert i vann eller andre egnede bærere

diffunderer slike substanser langsommere inn

i pasientens blodsystem og minsker de alvorlige uheldige virkninger som kan opptre når

den aktive forbindelse injiseres direkte. For

visse antigenpreparater, som f. eks. pollenekstrakter som inngis ved høyfeber, forårsa-ker imidlertid injiseringen av emulgerte ekstrakter likevel ofte alvorlige og iblant døde-lige reaksjoner. Det har derfor vært et behov

for antigene preparater som på avgjort sikrere måte kan injiseres uten at det opptrer

alvorlige ugunstige reaksjoner hos pasienten.

Dette er i henhold til oppfinnelsen opp-nådd ved at det etter absorberingen av de

aktive bestanddeler på de absorberende partikler, men før suspenderingen av de resulte-rende partikler i et passende injeksjons-medium innpasset et ekstra trinn i form av

belegging av partiklene, som bærer det absor-

berte middel, med et farmasøytisk tålbart, filmdannende polymert material. Dette sikrer en langsom og sikker innføring av de aktive bestanddeler i blodsystemet hos pasienten.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare oljesuspensjoner av antigener, og det særegne ved fremgangsmåten i 'henhold til oppfinnelsen er at antigenene eller antigenholdige ekstrakter adsorberes på mikropartikler med en midlere partikkelstørrelse av 1,5 til 35 millimikron, fortrinnsvis stivelsespartikler, hvoretter mikropartiklene overtrekkes med et egnet fysiologisk tålbart polymert filmdannende stoff som metylcellulose, og de overtrukne partikler suspenderes i en fysiologisk tålbar oljeoppløs-ning eller vannholdig oljeemulsjon.

Antigenet avleires først på en passende substans som for eksempel mikrogranuler av stivelse eller lignende material som fullstendig absorberer eller adsorberer den aktive substans. Mikropartiklene innkapsles deretter i et egnet polymert filmdannende material som f. eks. metylcellulose, og suspenderes eller emulgeres tilslutt i en fysiologisk tålbar oljeoppløsning eller vannholdig bærer som f. eks. mineralolje, oljeemulsjon. De innkapslete partikler må selvfølgelig være tilstrekkelig små til å kunne passere gjennom kanylen. Suspensjonen eller emulsjonen av innkapslete mikropartikler diffunderer ved injisering inn i vevcellene og minsker sjokket av medikamentet på pasientens blodsystem. Ved å benytte slike injiserbare preparater, kan antigener med uønskete bivirkninger på pasienten eller store mengder av antigenet inngis uten fare. Den langsomme diffundering av antigenene gir beskyttelse som varer lenger. Betegnelsene «adsorbsjon» og «absorbsjon» brukes her om hverandre, da begge deler sannsynligvis opptrer i større eller mindre grad, avhengig av de anvendte partikkelgranuler og det aktive medikament.

Oppfinnelsen er særlig anvendelig når det skal inngis antigener, toksiner, og antialler-giske midler, som f. eks. pollenekstrakter mot høyfeber og som hos pasienten kan forårsake alvorlige og endog livsfarlige reaksjoner.

Ved fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse diffunderer antigenet som nevnt langsomt og gir beskyttelse for relativt lang tid.

Den mest nærliggende bærer for det aktive medikament er granuler av stivelse av en hvilken som helst opprinnelse og særlig stivelse som er fremstilt av material som korn eller poteter. Denne kan fremstilles sterilt som granuler med konstant størrelse dvs. innenfor et tilfredsstillende diameterområde til at granulene kan passere gjennom en kanyle. Den aktive ekstrakt tilsettes til den tørre stivelse for adsorbering. Dette kan skje ved væ-relsestemperatur og atmosfæretrykk eller det kan utføres under noe forhøyet trykk eller endog under delvis vakuum. Granulene absorberer eller adsorberer medikamentet eller ek-strakten fullstendig. Den mengde aktiv substans som adsorberes på stivelsespartiklene kan variere innenfor et betraktelig område og vil vanligvis bestemmes av mikropartiklenes adsorbsjonskapasitet for det spesielle medikament. Den mengde mikropartikler som injiseres vil i stor grad avhenge av den mengde legemiddel som er adsorbert.

Bortsett fra at partikkeldiameteren for bærerne av den aktive forbindelse må være tilstrekkelig liten til at de kan passere gjennom kanylen, er ikke partikkelstørrelsen av avgjørende betydning. Det har imidlertid vist seg at jo mindre partiklene er dess mer stabil blir emulsjonene eller suspensjonene og dess sikrere kan legemidlet inngis. Det foretrekkes derfor partikler med en diameter innenfor om-rådet 1,5 til 35 millimikron.

Mikropartiklene overtrekkes etter absorberingen med vanlige terapeutisk tålbare, filmdannende polymere materialer som f. eks. cellulosetypene, særlig metyl-cellulose. Det er bare nødvendig at det material som benyttes til å dekke partiklene er i stand til å opptas av pasientens blodsystem, uten å forårsake skadelige virkninger. Det har vist seg at de lavmolekylære polymerisater av polyetylen, polypropylen, metylmetacrylat, metacrylat etc. kan benyttes. Celluloseforbindelsene som omfatter metylcellulose, hydroksyetylcellulose, etylcellulose og lignende er imidlertid særlig fordelaktige fordi de kan avsettes som en ekstremt tynn, sammenhengende film.

Hvilken fremgangsmåte som benyttes for å dekke partiklene er heller ikke av vesentlig betydning og vanlig kjente metoder kan benyttes. En foretrukket fremgangsmåte består i å

suspendere partiklene i en luftkolonne og

sprøyte et flytende filmdannende material på partiklene. Partiklene som derved suspenderes 1 luften og som er i konstant bevegelse agglo-meres ikke vesentlig og dekkes jevnt med innkapslings-materialet. En annen metode består i å sprøyte et egnet klebematerial på partiklene og deretter dekke disse med et findelt tørt pulver ved hjelp av et fluidisert lag som

er i bevegelse. Egnete metoder og apparatur for slik bruk er beskrevet i US patent nr. 2 986 475, 2 768 095 og 2 799 241.

Som bærer for de overtrukne partikler kan det benyttes en fysiologisk tålbar olje-oppløsning eller vannholdig emulsjon, f. eks. mineralolje. De overtrukne partikler kan injiseres direkte som suspensjon i olje eller i en blanding av fysiologisk koksaltløsning og olje. Alternativt, og fortrinnsvis, emulgeres partiklene som er suspendert i olje med vann før injeksjonen. Vann vil som regel utgjøre den sammenhengende fase mens oljen og partiklene danner den dispergerte fase. I de tilfeller hvor det ønskes å injisere relativt store mengder av antigener, kan det være fordelaktig å benytte emulgeringsmidler, slike som «Tween 20», et polyoksyetylen-sorbitanmonolaurat, eller «Span 20», et sorbitanmonolaurat, slik at det dannes en emulsjon hvor vannet utgjør den dispergerte fase og oljen som inneholder de suspenderte partikler danner den sammenhengende fase. Bæreren for de innkapslete partikler kan alternativt inneholde en sekun-dær aktiv forbindelse eller et antiserum. Antigenet vil således bli adsorbert eller absorbert på stivelsespartiklene for langsom diffundering og bæreren opptas av pasientens blodsystem. Mer spesielt kan pollenekstrakter ab-sorberes på stivelsespartikler som deretter innkapsles av metylcellulose og suspenderes i et antihistaminmiddel. Denne suspensjon kan injiseres direkte eller etter emulgering med vann hvorved det dannes en emulsjon med vann som den sammenhengende fase. Etter injiseringen vil antihistaminmidlet opptas direkte av pasientens blodsystem mens pollenekstrakten som er adsorbert til stivelsen, bare vil opptas langsomt.

I det følgende skal det vises et eksempel

på hvorledes oppfinnelsen kan nyttes:

10 mg mais-stivelsespulver med en par-tikkelstørrelse på 10—20 millimikron ble an-bragt i en liten beholder som inneholdt 5 ml pollenekstrakt. Pollenekstrakten ble fullstendig adsorbert av stivelsen, hvorpå partiklene ble suspendert i en kolonne hvor de ble holdt

i konstant bevegelse ved hjelp av luft. Partiklene ble dusjet med en flytende løsning av

metylcellulose. Lufttilførselen ble deretter av-stengt og de innkapslete partikler tatt ut av

kolonnen. De innkapslete partikler ble suspendert i 25 ml mineralolje og emulgert med 40

ml vann, idet det ble benyttet 1 g «Tween 20»

som emulgeringsmiddel. Etter hurtig agite-ring var emulsjonen klar for injisering.

Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse kan benyttes til å fremstille

injiserbare løsninger av alle typer av antigener.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av injiserbare oljesuspensjoner av antigener, karakterisert ved at antigenene eller antigenholdige ekstrakter adsorberes på mikropartikler med en midlere partikkelstørrelse av 1,5 til 35 millimikron, fortrinnsvis stivelsespartikler, hvoretter mikropartiklene overtrekkes med et egnet fysiologisk tålbart polymert filmdannende stoff som metylcellulose, og de overtrukne partikler suspenderes i en fysiologisk tålbar oljeoppløsning eller vannholdig oljeemulsjon.