NO146202B - Fremgangsmaate for omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte

til omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd, av et ved fermentering fremstilt penicillin til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre.

Forbindelser av den sistnevnte type kan anvendes til fremstilling av andre cephalosporiner, f.eks. cephalexin og hetacephalexin (se de ålment tilgjengelige norske søknader nr. 4187-72 og 4188-72).

Det finnes en omfattende tilgjengelig litteratur som

angår omleiringen av penicillin-l-oksydestere til de tilsvarende 3-metylceph-3-em-4-karboksylatestere, men overalt fremgår det som en nødvendighet at penicillinets 3-karboksylfunksjon foreligger i form av en karboksylsyreester for at det ikke skal skje dekarboksylering.

Den nærmest beslektede kjente teknikk på dette område

er følgende:

1. U.S. patent nr. 3.275.626, som behandler omleiring

av 6|>>--acylamidopenicillansyreester. Det er videre i patent-skriftet beskrevet at reaksjonen gir et dekarboksylert 3-metyl-3— cephem-omleiringsprodukt (spalte 5, linje 29 - 36 og spalte 7,

linje 24 - 33), hvis ikke penicillinsulfoksydet som anvendes ved omleiringen foreligger i form av en 3-karboksylsyreester.

2. Britisk patent nr. 1.204.394 behandler omleiring

av 6-acylamidopenicillansyre-sulfoksydestere i et tertiært sulf-onamid-oppløsningsmiddelsystem.

3. Britisk patent nr. 1.204.972 behandler omleiring

av 6-acylamidopenicillansyresulfoksydestere i et tertiært kar-boksamid eller tertiært urinstoff-oppløsningsmiddelsystem. 4. U.S. patent nr. 3.507.861 beskriver bl.a. dekarboksylering av karboksylfunksjonen når den frie syre underkastes "sulfoksydomleiring". 5. Oppfinnerne til samme U.S. patent har nærmere ut-dypet disse oppdagelser i en publikasjon med tittelen "Chemistry of Cephalosporin Antibiotics. XV. Transformation of Penicillin Sulfoxide", "A Synthesis of Cephalosporin Compound", J.Am. Chem. Soc, 91, 1401 (12. mars 1969). Det er i denne publikasjon ut-trykkelig anført at "det eneste produkt som kunne isoleres og karakteriseres fra den eddiksyreanhydrid- og syre-katalyserte omleiring av penicillinsulfoksyd frie syrer var 3-metyl-7-(2-fenoksy-

acetamido) —3-cephem."

6. I J. Am. Chem. Soc. 85, 1896 (2o. juni 1963) har Morin, Jackson et al. anført at omleiringen av penicillinsulfoksyd-syre resulterer i dekarboksylering. 7. I sydafrikansk patent nr. 68/2780 er det tydelig anført at "I alle tilfelle skal de (de kjente penicilliner) for-estres og omdannes til det tilsvarende sulfoksyd før behandling", dvs. omleiring til. 3-metyl-3-cephem-4-karboksylatderivat. 8. I U.S. patent nr. 3.197.466 er behandlet fremstilling av penicillinsulfoksyder. 9. Suddal, Morch og Tybring beskriver fremstilling av penicillinsulfoksyder i en artikkel med tittelen "Penicillin Oxides,

•Tetrahedron Letters", 9, side 381 (1962.

10. I sydafrikansk patent nr. 68/4889 er det beskrevet en fremgangsmåte til fremstilling av penicillinsulfoksydestere. 11. I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er det beskrevet omleiring av penicillinsulfoksydestere til 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyreestere under anvendelse av syre-aminkomplekser ved hjelp av varme. Det finnes ikke på noe sted noen beskrivelse av at andre forbindelser enn penicillinsulfoksydestere kan omleires uten dekarboksylering av karboksylgruppen. Alle de viste eksempler og patentkrav er rettet på omleiring av penicillansyresulf-oksydestere til 3-metylceph—3-em-4-karboksylatestere. 12. I U.S. patent nr. 3.275.626 er beskrevet en qenerell fremgangsmåte til fremstilling av antibiotiske stoffer, heriblandt cephalosporiner, som omfatter oppvarming av en penicillin-sulfoksydester under sure betingelser til en temperatur fra ca. 100°C til ca. 175°C 13. I sydafrikansk patent nr. 70/1627 er beskrevet en gene-rell fremgangsmåte til fremstilling av 3-metylceph-3-em-4-karbok-sylatestere som omfatter oppvarming av en penicillinsulfoksyd-ester med et "salt" sammensatt av en nitrogenbase og en syre. Begge disse patentskrifter, som tilhører teknikken*stand, angir nødven-digheten av å utføre omleiringen på penicillinsulfoksydestere for å unngå dekarboksylering i det det resulterende ceph-produktet. ;Videre skal det henvises til norsk søknad nr. 841/70, ;og i forhold til denne oppnår man ifølge oppfinnelsen at omleiringen foretas på den frie syre i stedet for esteren, og man unngår således å omdanne fri syre til ester og senere å måtte fjerne ;estergruppen. ;Det vesentlige tekniske fremskritt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er således en direkte omleiring av 6-acylamidopenicillansyre-l-oksyder til 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre uten at det er nødvendig først å forestre penicillinets 3-karboksylfunksjon. ;I henhold til dette angår foreliggende oppfinnelse ;en fremgangsmåte til omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd av et ved fermentering fremstilt penicillin til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre ved oppvarming av penicillansyresulfoksydet i nærvær av en sur katalysator, ;og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd med den generelle formel: ;der R angir heksyl, tiofen-2-metyl, fenylmetyl, fenyl, fenoksy-metyl eller fenylmerkaptometyl, hvilke fenylgrupper har formelen : ;der Z angir H, Cl, CH^ CH30 eller N02, oppvarmes i form av den frie syre i et svakt basisk oppløsningsmiddel valgt blant dioksan, tetrahydrofuran, etylmetylketon, metylisobutylketon, metyl-n-propylketon, n-propylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sek.-butylacetat, dietylkarbonat og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur i intervallet fra 50°C til oppløsningsmidlets tilbake-løpstemperatur, i et tidsrom på 30 min. til 48 timer, i nærvær av 0,05 til 0,5 mol pyridin-di(fosforsyre)-kompleks pr. mol penicillan-syresulf oksyd . ;Det katalytiske system som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det som oppnås ved omsetning av 1 mol pyridin og 2 mol ortofosforsyre. ;Fremgangsmåten gjennomføres i et svakt basisk organisk oppløsningsmiddel for regulering av surnet, homogenitet og temperatur. Vanligvis vil penicillansyresu-lfoksydet være oppløse- - lig i det organiske oppløsningsmiddel. Oppløsningsmidlet bør være i det vesentlige inert overfor det ved fremgangsmåten anvendte penicillansyresulfoksyd og overfor den ved fremgangsmåten fremstilte 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre. ;Tiden som går med for å oppnå optimale utbytter ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen varierer etter hvilket opp-løsningsmiddel og hvilken temperatur som anvendes. Omleiringene gjennomføres hensiktsmessig ved det valgte oppløsningsmiddeis kokepunkt og når det gjelder de oppløsningsmidler som koker i den nedre del av de ovenfor anførte temperaturområder, kan det være nødvendig med tilsvarende lengre reaksjonstider, f.eks. opptil 48 timer, enn for de oppløsningsmidler som koker ved høyere temperaturer. F.eks. krever omleiringen i dioksan vanligvis fra 7-15 timer for å oppnå optimale resultater, mens de som utføres i metylisobutylketon vanligvis krever fra 1-8 timer. Utbyttene ved omleiringene er også, men i mindre grad, avhengig av konsentrasjonen av katalysator i oppløsningsmidlet og tilsvarende lengre reaksjonstider kreves ved lavere katalysatorkpn-sentrasjoner. ;Det foretrekkes spesielt å anvende dioksan som organisk oppløsningsmiddel fordi penicillansyresulfoksyder kan oppløses i dette oppløsningsmiddel i høy konsentrasjon, og det er vanligvis ikke noe fall i utbyttet ved økning av konsentrasjonen inntil størrelsesordenen 35%. ;Den egnede varighet for en gitt reaksjon kan bestemmes ved undersøkelse av reaksjonsdppløsningen ved hjelp av en eller flere av følgende fremgangsmåter: 1. Tynnsjiktkromatografi, f.eks. på silikagel, utvik-ling med 3:1:1 n-butanol-eddiksyre-vann og synliggjøring av flekken ved behandling med en svovelsyrespray. 2. Bestemmelse av rotasjonen etter egnet fortynning av reaksjonsblandingen med f.eks. kloroform. ;3. Bestemmelse av det ultrafiolette spektrum for en ;prøve av reaksjonsblandingen, passende fortynnet med etylalkohol. Denne bestemmelse kan ikke benyttes når det som reaksjonsmedier anvendes ketoniske oppløsningsmidler. ;4. NMR (kjernemagnetisk resonans). ;Selv om tilfredsstillende utbytter kan oppnås ved å gjennomføre reaksjonen under normalt tilbakeløp, kan det være mulig å forbedre utbyttene ved å innføre et tørkemiddel (f.eks. aluminiumoksyd, kalsiumoksyd, natriumhydroksyd eller molekylsikter), som er inerte overfor oppløsningsmidlet,i tilbakeløpets returlinje for å fjerne vann som dannes under reaksjonen. Alter- . nativt kan vannet som dannes under reaksjonen fjernes ved å an- ;vende en fraksjoneringskolonne idet vann som dannes fjernes ved fraksjonert destillasjon. ;Etter gjennomføring av reaksjonen kan saltet fjernes ;enten før eller etter konsentrering av reaksjonsblandingen. Der- ;som reaksjonsoppløsningsmidiet er ublandbart med vann, kan komplekset fjernes ved enkel utvasking. Hvis reaksjonsmediet derimot er blandbart med vann, er det med rensing for øye hensiktsmessig å fjerne reaksjonsoppløsningsmidlet (dette kan skje ved destilla-. sjon under redusert trykk), og deretter å rense resten på passende måte, f.eks. ved kromatografering på silikagel osv., eller utfel-ling ved saltdannelse, fraksjonert krystallisering osv. ;Det har vist seg at den grad av omdanning som oppnås ;ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være slik at kom- ;pliserte rensemetoder kan unngås, og resten kan opparbeides til en oppløsning og anvendes direkte i andre reaksjoner uten iso- ;lering eller rensing, eller den kan isoleres og renses ved hjelp av de ovenfor angitte fremgangsmåter. ;Produktet kan ekstraheres over i et oppløsningsmiddel ;og anvendes direkte i ytterligere reaksjonstrinn, eller det kan hvis ønskelig renses ved omkrystallisering fra et egnet oppløs-ningsmiddel . ;Det har således overraskende vist seg at det uansett teknikkens stand er mulig og praktisk gjennomførlig å omleire penicillansyresulfoksyder til 3-metylceph-3-em-4-karboksylsyrer med minimal forekommende dekarboksylering. Denne oppdagelse frem-bringer et utall av fordeler fremfor fremgangsmåten til omleiring av penicillansulfoksydestere, idet man unngår nødvendigheten av først å forestre penicillansyren eller penicillansyresulfoksydet, og etter omleiringen å deforestre 3-metylceph-3-em-4-karboksylat-esteren. ;Etter omleiringen kan den dannede 7-acylamidoforbindelse N-deacyleres til dannelse av en tilsvarende 7-aminoforbindelse ;og den sistnevnte kan deretter silyleres og acyleres med et passende acyleringsmiddel.. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen belyses nærmere i de følgende eksempler. ;Eksempel 1 ;Fremstilling av 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporansyre ( 2) ved omleiring av penicillin V syresulfoksyd ( l) ;Pyridin-di(fosforsyre) komplekset (PDPA) fremstilles på følgende måte: Pyridin (7,9 g, 0,10 mol) ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt og isavkjølt oppløsning av 85 % ±g ortofosforsyre (23,0 g, 0,20 mol) i 100 ml tetrahydrofuran. Det hvite, faste ;bunnfall ble samlet ved filtrering, vasket med THF og eter og tørket i vakuum over P2O5 og gav et utbytte på 25,4 g (92 %). ;En blanding av penicillin V sulfoksyd (18,3 g, 0,050 mol), PDPA (1,38 g, 0,005 mol) og 300 ml vannfri dioksan ble opp-varmet under tilbakeløp (oljebad) i 8 timer. Den tilbakeløpende dioksan ble ført gjennom "Linde 4A" molekylsikter (ca. 100 g) i et Soxhlet apparat før den ble ført tilbake til kolben. Opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble behandlet med en blanding av 200 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatsjiktet ble ekstrahert med 60 ml 1-N vandig natrium-bikarbonat. Bikarbonatekstrakten ble avkjølt og gjort sur med fortynnet saltsyre. Det halvfaste bunnfall ble ekstrahert over i 125 ml etylacetat. Denne oppløsning ble tørket med MgSO^ og konsentrert til tørr tilstand, noe som gav 14,0 g av et fast gult skum. Ved NMR-spektroskopi under anvendelse av o-toluensyre som internasjonal standard, ble mengden av det ønskede produkt anslått til 6,3 g (36 %). Til en kald oppløsning av råproduk-tet i 25 ml metanol ble det satt dibenzylamin (7,9 g, 0,040 mol). Etter tilsetning av noen podningskrystaller, utkrystalliserte dibenzylaminsaltet av 2 lett. Etter avkjøling over natt ved -15°C ble det faste stoff samlet ved filtrering og vasket etter hverandre med kald metanol og eter. Det ble oppnådd 7,5 g (28 %) av et hvitt, luftig fast stoff med et smeltepunkt på 135 - 136°C under dekomponering. Det infrarøde spektrum for dette salt falt sammen med det for dibenzylaminsaltet av autentisk 2 (smeltepunkt 141 - 142°C under dekomponering etter omkrystallisering fra metanol) . ;Dibenzylaminsaltet ble rystet i kort tid med 75 ml etylacetat og 30 ml 1-N saltsyre. Dibenzylamin— hydroklorid utkrystalliserte fra denne blanding og ble samlet ved filtrering og tørket og gav 2,5 g eller 78 %. Etylacetatsiiktet ble tørket med MgSO^ og konsentrert til et volum på ca. 20 ml. Et hvitt fast stoff krystalliserte lett ut og ble samlet ved filtrering etter avkjøling og gav et utbytte på 4,1 g (24 %), og hadde et smeltepunkt på 173 - 175°C under dekomponering, Y*!?-^01

In 3. X 3450 (NH), 1760 (£ -laktamkarbonyl), 1730 (amidkarbonyl og 1670 cm<-1> (karbonyl) Det infrarøde spektrum og NMR-spektret falt sammen med de tilsvarende spektra for en autentisk prøve"-av 2, smeltepunkt 177 - 178.°C under dekomponering, fremstilt-'fra fenoksyacetylklorid og 7-aminodesacetoksycephalosporansyre?:"' E ksempel 2 Omleiring' av penicillin V syrésulfoksyd ( 1) til 7-( fenoksyacetamido) desacetoksycephalosporansvre ( 2) under' forskjellige betingelser.

Det vesentlige av eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av forskjellige betingelser, slik som 1) forskjellige opp-løsningsmidler, 2) forskjellige reaksjonstider, 3) med eller uten tørkemiddel, og 4) forskjellige reaksjonstemperaturer og det ble oppnådd de i tabellen angitte resultater.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til omleiring av et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd av et ved fermentering fremstilt penicillin til en 7-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboksylsyre ved oppvarming av penicillansyresulfoksydet i nærvær av en sur katalysator, karakterisert ved at et 6-acylamidopenicillansyresulfoksyd med den generelle formel:

   der R angir heksyl, tiofen-2-metyl, fenylmetyl, fenyl, fenoksy-metyl eller fenylmerkaptometyl, hvilke fenylgrupper har formelen:

   der Z angir H, Cl, CH^, CH^O eller NC^, oppvarmes i form av den frie syre i et svakt basisk oppløsningsmiddel valgt blant dioksan, tetrahydrofuran, etylmetylketon, metylisobutylketon, metyl-n-propyl-keton, n-propylacetat, n-butylacetat, isobutylacetat, sek.-butylacetat, dietylkarbonat og dietylenglykoldimetyleter, ved en temperatur i intervallet fra 50°C til oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur, i et tidsrom på 30 min. til 48 timer, i nærvær av 0,05 til 0,5 mol pyridin-di(fosforsyre)-kompleks pr. mol penicillansyresulfoksyd.