NO133892B - - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av diuretisk og saluretisk virksomme 4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyrederivater med den generelle formel

hvori X betegner oksygen eller svovel, R 1 betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som kan være substituert med en eller to hydroksy- eller lavere-alkoksy-grupper, eller R., betegner en cykloheksyl-, allyl-, propargyl-/ benzyl- eller furfuryl-gruppe, og R£ betegner en benzyl-, fenetyl-, furfuryl-,. tenyl-, pyrrolyletyl- eller cykloheksylgruppe, eller fysiologisk tålbare metall- eller ammoniumsalter derav.

Det er kjent at forbindelser som har den generelle formel A,

hvori R' står for hydrogen, alkyl, aralkyl eller alkoksy, og R" står for furfurylamino og som kan være benzylamino, dibenzylamino, pyrrolyletylamino eller tenylamino når R' er hydrogen, har diuretisk og saluretisk aktivitet. F.eks. er forbindelsen med formel A hvori R' er hydrogen og R" er furfurylamino kjent som "Fursemide" eller"Furosemide" og meget benyttet som et egnet diuretisk middel. Forbindelsene med formel A, blant annet "Furosemide", har imidlertid en viss toksisitet. Det særegne ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med den generelle formel eller et alkalimetallsalt derav omsettes med en formaldehyd-opplosning eller med paraformaldehyd samt med en forbindelse med den generelle formel idet R1, og X i disse formler har den ovennevnte betydning, idet når X er svovel gjennomfores omsetningen, om onsket, i nærvær av en lavere alkylalkohol/fortrinnsvis metanol, hvoretter en dannet fri syre med den generelle formel I, hvori X betegner oksygen, om onsket omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvori X betegner oksygen eller svovel og 1 er definert på samme måte som R^ men er forskjellig fra R^, hvoretter en dannet fri syre om onsket omdannes til et fysiologisk tålbart metall- eller ammoniumsalt og et dannet alkalimetallsalt om onsket omdannes til et annet fysiologisk tålbart metall- eller ammoniumsalt eller til den fri syre.

De ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser har diuretiske og saluretiske aktiviteter som er minst like store som de kjente forbindelser med formel A, mens de nye forbindelsene er mindre toksiske.

Innenfor den ovennevnte generelle gruppe gir oppfinnelsen to undergrupper av forbindelser med formlene Ia og Ib,

hvori R^ og R£ har de ovennevnte betydninger.

Når det benyttes et alkalisalt av syren med formel II som utgangsmaterial og reaksjonen utfores slik at produktet med formel I er et salt av det samme alkalimetall kan et slikt salt, om cmskes, omdannes til en fri syre eller et annet fysiologisk tålbart salt ved i og for seg kjente metoder.

Reaksjonen kan utfores enten ved romtemperatur eller forhoyede temperaturer, fortrinnsvis under 100°C, og utfores fortrinnsvis i et egnet losningsmiddel.

Reaksjonen kan utfores under svakt sure eller alkaliske betingelser ved en pH som ikke overskrider 10. Når det onskes kan det innstilles en svak alkalisk pH innenfor området fra omtrent 7 til omtrent 10 ved tilsetning av et alkalibikarbonat.

Utgangsforbindelsene med formel II er enten kjente eller de kan fremstilles ved kjente metoder, f.eks. ved omsetning av 3-sulfamoyl-4-klor-6-halogenbenzosyre med et amin med formel I^Nf^.

For fremstilling av en forbindelse med formel Ia omsettes utgangsmaterialet med formel II eller et alkalimetallsalt derav med en formaldehydlosning eller med paraformaldehyd, og med en alkohol med formel Illa.

Om onsket kan et overskudd av alkoholen R^OH eller en blanding

derav med vann benyttes som losningsmiddel.

I de ovennevnte formler Ia, II og Illa har og R2 samme

betydning som i formel I.

En del av de nye forbindelsene med formel Ia er best tilgjengelige fra andre forbindelser med denne formel ved ubytting av radikalet R^. For dette formål loses en forbindelse med formel Ic (se nedenfor),. hvori 1 er definert på samme måte som R1 i formelen I, i et overskudd av en alkohol med formel Illa, hvori R^ har samme betydning som i formel I ovenfor, men er forskjellig fra R^<1 >i formel Ic, og losningen blir fortrinnsvis oppvarmet. Denne prosess kan beskrives ved fSigende reaksjonsskjema:

For fremstilling av en forbindelse med formel Ib omsettes utgangsmaterialet med formel II eller et alkalimetallsalt derav med en formaldehydlosning eller paraformaldehyd og et merkaptan med formel Illb,

hvori R^ har samme betydning som i formel I, i nærvær av en lavere alkylalkohol, f.eks. metanol.

Denne reaksjon er antatt å foregå etter folgende skjema:

Det antas videre at i den ovennevnte reaksjon forekommer en mellomliggende dannelse av en forbindelse med den generelle formel IV.

i som således reagerer med merkaptanet SH.

I de ovennevnte formlene Ia, II og IV har R^ og R2 samme betydning som i formel I, og Rg står for lavere alkyl.

En forbindelse med formel Ib kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel Id med et merkaptan med formel Illb, fortrinnsvis ved forhbyet temperatur. En slik omsetning foregår etter folgende skjema:

I de ovennevnte formel Ib, Id og Illb har R^ og R2 samme betydning som i formel I, og R^'" er. definert på samme måte som R^ i formel I, men R^ og R^"! er forskjellige.

Som nevnt ovenfor egner de nye forbindelsene med formel I

seg som diuretiske og saluretiske midler, og folgelig er de nyttige for klinisk behandling av odem. De kan tilfores i doser innenfor området 10 til 500 mg.

Forelopige undersøkelser med rotter har vist at forbindelsene fremstilt i folge oppfinnelsen er bedre eller likeverdig med "Furosemide" med hensyn til diuretisk aktivitet og vesentlig mindre toksiske pr. os. Således er LD^q hos. rotter ved oral tilforsel funnet å være:

N-furfuryl-4-klor-5-(etoksymetyl-sulfamoyl)-antrani1syre:

6,4 g/kg kroppsvekt.

N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre:

8,9 g/kg kroppsvekt.

N-furfuryl-4-klor-5-(butoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre: 9,8 g/kg kroppsvekt.

Sammenlignet med dette er LD^q for "Furosemide" 4 g/kg kroppsvekt.

Elektrolyttiske undersokelser med rotter ved utskillelse i

5 timer etter oral tilforsel av 50 mg/kg kroppsvekt av en del forbindelser fremstilt i folge oppfinnelsen har vist et mer gunstig Na/K forhold enn "Farosemide". Således viste N-furfuryl-4-klor-5-(pentoksy-metyl-sulfamoyl)-antranilsyre

et forhold på 5,7 sammenlignet med 4,0 for "Furosemide".

Sammenligning av de akutte og subkroniske diuretiske virkninger

av N-furfuryl-4-klor-5-(butoksymetyl-sulfamoyl)antranilsyre med de tilsvarende virkninger for "Furosemide" viste at disse har omtrent lik potens. Videre viste daglig tilforsel til rotter av den ovennevnte forbindelse over en periode på 21 dager ingen observerte toksiske bivirkninger.

I subakutte 1-måneds toksiske studier med beagle-hunder med orale doser på 50 mg/kg kroppsvekt(omtrent 50 ganger den antatte maksimale menneskedose) viste N-furfuryl-4-klor-5-(butoksymetyl-sulf amoyl) -antranilsyre seg å være det mest potente diuretiske middel fritt for alle toksiske potensialer.

De nye forbindelsene med formel I er aktive i s±n fri form såvel

sém i form av fysiologiske tålbare metallsalter ved oral såvel som parenteral tilforsel. De kan derfor benyttes i slik form eller i blanding med egnede farmasoytisk tålbare bærere i fast eller flytende form, f.eks. vann, vegetabilske oljer, stivelse, laktose, talkum eller med hjelpemidler, f.eks. stabilisatorer,

konserveringsmiddel, fukte- eller emulsjonsmidier. Produktene kan blandes i form av tabletter, drageer, kapsler, losninger, suspensjoner eller emulsjoner. Med spesiell fordel tilfores forbindelsene oralt i form av tabletter eller drageer.

I de folgende eksempler beskrives oppfinnelsen nærmere.

Eksempel 1.

N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

16,5 g av N-furfuryl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre og 5 g natrium—bikarbonat loses i en blanding av 33 ml metanol og 7,5 ml 37% vandig formaldehydlosning. Blandingen settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Deretter filtreres blandingen og 5 ml iseddik tilsettes til filtratet og krystallene som dannes skilles fra ved filtrering , vaskes med metanol og torkes. 14,3 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 163 - 164°C ble oppnådd. Utbyttet 76,4%. Ved TSK

ble forbindelsen funnet å være ren og strukturen ble bestemt ved U.V. og NMR spektroskopi, acidimetrisk titrering og elementæranalyse, som ga folgende resultater:

Beregnet for: C14H15C1N206S

I et parallelt forsok ble den samme reaksj onsblanding satt til side ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen, som hadde en pH på omtrent 10, ble deretter filtrett og surgjort til pH-verdi på omtrent 1 med 7 ml konsentrert saltsyre. Den dannede utfelling ble filtrert fra, vasket med metanol og med kloroform og torket. 11,5 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 156 - 158°C ble oppnådd. Etter omkrystallisasjon oket smeltepunktet til 162,5 - 165°C.

Eksempel 2.

N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

Samme reaksjonsblanding som i eksempel 1 oppvarmes ved tilbakelopstemperatur i 1 time, det filtreres for å fjerne uloselig material og avkjoles. 5 ml iseddik tilsettes og det krystallinske produkt isoleres som i eksempel 1. Utbyttet var 12 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 163 - 164,5°C.

Eksempel 3.

N-furfuryl-4-klor-5-(etoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

16,5 g av N-furfuryl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre oppvarmes i 33 ml 95% vandig etanol som inneholder 2,77 g formaldehyd inntil fullstendig opplosning. Losningen oppvarmes ved tilbakelopstemperatur i 1 time, filtreres mens den er varm og settes til side for avkjoling til romtemperatur og settes deretter til side i 16 timer. Krystallene som felles ut filtreres fra og torkes. Det oppnås 11,7 g N-furfuryl-4-klor-5-(etoksymetyl-sulf amoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 132 - 134°C. En prove som ble omkrystallisert fra etanol viste et smeltepunkt på

144 - 147°C.

Analyseresultatene var:

Beregnet for: C15H17C1N206S

U.V. og NMR spektrene var i overensstemmelse med den forutsatte struktur.

Eksempel 4.

N-furfuryl-4—klor-5-(butoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

16,5 g N-furfuryl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre, 7,5 ml 37% vandig formaldehydlosning og 50 ml butanol oppvarmes på

vannbad til 75 - 80°C i 3 timer. Den varme reaksjonsblanding filtreres og avkjoles til romtemperatur og settes deretter til side i 16 timer. Krystallene som felles ut filtreres fra, vaskes med butanol og med metylenklorid og torkes. Det oppnås 15,1 g N-furfuryl-4-klor-5-(butaoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre

med smeltepunkt 139 - 140°C.

Elementæranalyse :

Beregnet for C17H21<C>1N206S.

U.V og NMR spektrene var i overensstemmelse med den forutsatte struktur.

Når moderluten konsentreres oppnås ytterligere 2,8 g av produktet med smeltepunkt 137 - 139°C.

Eksempel 5.

N-furfuryl-4-klor-5-(butoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre opploses i 60 ml butanol og losningen oppvarmes ved 75 - 80°C

i 3 timer. Losningen avkjoles og settes til side ved romtemperatur

i 16 timer. Krystallene som utkrystalliseres filtreres fra, vaskes med metylenklorid og torkes. Det oppnås 19 g N-furfuryl-4-klor-5-(butoksymetyl-sulfamoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 142 - 145°C.

Eksempel 6.

N-furfuryl-4-klor-5-(allyloksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses i 60 ml allylalkohol og losningen oppvarmes ved 80°C

i 1 time. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Den krystallinske utfelling filtreres fra, vaskes med allylalkohol og med kloroform og torkes. Det oppnås 15,3 g av N-furfuryl-4-klor-5-(allyloksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 136 - 138,5°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for: C16H17C1N205S.

N Cl S

Eksempel 7.

N-furfuryl-4-klor-5-(propargoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses ved 80°C i 220 ml propargylalkohol og holdes ved denne temperatur i 1 time. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Den krystallinske utfelling filtreres fra, vaskes med propargylalkohol og kloroform og torkes. Det oppnåe 21,9 g N-furfuryl-4-klor-5-(propargoksymetyl-sulf amoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 161 - 162°C. Etter omkryst al li sas j.on var smeltepunktet oket til 172 - 174°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for: C16H15ClN20gS.

Eksempel 8.

N-furfuryl-4-klor-5-(benzyloksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

10 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre

loses ved 80°C i 30 ml benzylalkohol og holdes ved denne temperatur i 1 time. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Krystallene som felles ut filtreres fra, vaskes med benzylalkohol og kloroform og torkes. Det oppnås 11,2 g N-furfuryl-4-klor-5-(benzyloksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 133 - 134°C. Etter omkrystallisasjonen oket smeltepunktet til 134 - 136°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for: C20HlgClN206S.

Eksempel 9.

N-furfuryl-4-klor-5-(furfuryloksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses ved 80°C i 60 ml furfurylalkohol og holdes ved denne temperatur i 1 time. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. De utfelte krystallene filtreres fra, vaskes med furfurylalkohol og kloroform og torkeso Det oppnås 11 g N-furfurfyl-4-klor-5-furfuryloksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 141 - 143°C. Etter omkrystallisasjon oket smeltepunktet til 145 - 146°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for: C1gH17ClN207S.

Eksempel 10.

N-cykloheksyl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl) -antranilsyre.

3,3 g N-cykloheksyl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre, 1,5 ml 36% vandig formaldehydlosning, 7 ml metanol og 1,0 g natrium-bikarbonat oppvarmes ved tilbakelopstemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjoles deretter og surgjores til pHl med 10%

vandig saltsyre. Utfellingen filtreres fra, vaskes med metanol og torkes. Det oppnås 1,7 g av N-cykloheksyl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulf amoyl)-antranilsyre, som etter omkrystallisasjon fra metanol hadde smeltepunkt 170°C (spalting).

Eksempel 11.

N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre-

natrium salt.

16,5 g N-furfuryl-4-klor-5-sulfamoylantranilsyre og 5 g natrium-bikarbonat loses i en blanding av 33 ml metanol og 7,5 ml vandig 37% formaldehydlosning, hvoretter blandingen settes til side

ved romtemperatur i 16 timer» Losningen filtreres og filtratet fortynnes med dietyleter. Utfellingen filtreres fra, vaskes med eter og torkes. Det oppnås 11,2 g av N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre-natrium salt.

Eksempel 12.

N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre.

5 g N-furfuryl-4-klor-5-(butoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre og 15 ml metanol oppvarmes ved tilbakelopstemperatur i % time, hvorved det oppnås en klar losning. Oppvarmingen fortsetter i ytterligere 1/4 time når en utfelling begynner å danne seg i reaksjonsblandingen, og ytterligere i 3*j time. Reaksjonsblandingen avkjoles og filtreres, krystallene som således oppnås vaskes med metanol og metylenklorid. Det oppnås 3,4 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 155-160°C. ;Eksempel 13. ;N-furfuryl-4-klor-5-(pentoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses i 60 ml pentanol og losningen oppvarmes ved 80 - 90°C i 3 timer. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 24 timer. De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med metylenklorid og torkes ved 50°C. Det oppnås 15 g N-furfuryl-4-klor-5-(pentoksymetyl-sulfamoyl)«antranilsyre med smeltepunkt 136 - 137°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C18H23C1N206S.;;Eksempel 14. ;N-furfuryl-4-klor-5-(heksoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoy^-antranilsyre loses i 60 ml heksanol og oppvarmes ved tilbakelopstemperåtur i 2 timer. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. De utfelte krystaller filtreres fra, vaskes med heksanol og kloroform og torkes ved 50°C. Det oppnås N-furfuryl-4-klor-5-(heksoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 112 - 114°C. Etter omkrystallisasjon var smeltepunkte-oket til 116 - 117°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: ClgH25ClN206S. ;;Eksempel 15. ;N-furfuryl-4-klor-5-(heptoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses i 60 ml heptanol og oppvarmes ved tilbakelopstemperåtur i 2 timer. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Den krystallinske utfelling filtreres fra, vaskes med heptanol og metylenklorid og torkes. Det oppnås N-furfuryl-4-klor-5-(heptoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 131 - 133°C. Etter omkrystallisasjon fra vandig isopropanol oket smeltepunktet til 133 - 135°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C20H27C1N206S. ;;Eksempel 16. ;N-cykloheksyl-4-klor-5-(n-butoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre). 10 g N-cykloheksyl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses i 30 ml n-butanol ved 75°C og losningen holdes ved 80 - 90°C i 1 time. Losningen avkjoles deretter til 40°C og 30 ml petroleter tilsettes hvoretter blandingen omrores i 3 timer ved romtemperatur. De dannede krystaller filtreres fra, vaskes med petroleter og torkes ved 50°C. Utbyttet var 5,5 g N-cykloheksyl-4-klor-5-(n-butoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 143 - 145°C. ;Renhet 99,2%. ;Eksempel 17. ;N-benzyl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;23,8 g N-benzyl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre, 7,0 g natrium-bikarbonat, 50 ml metanol og 11 ml 37% vandig formaldehydlosning oppvarmes ved tilbakelopstemperåtur i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres varm og surgjores med 7 ml eddiksyre. Utfellingen omrores ved romtemperatur i 3 timer, filtreres fra, vaskes med metanol og torkes. Det oppnås 15,6 g N-benzyl-4-klor-5-(metoksymetyl-i-sulf amoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 164 - 165°C (spalting) etter omkrystallisasjon fra metanol og dioksan (2:1). Renhet 98,4%. ;Eksempel 18. ;N-furfuryl-4-klor-5-(isopropoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;16,5 g N-furfuryl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre i 33 ml isopropanol som inneholder 5 ml av en 37% vandig formaldehydlosning kokes under tilbakelop inntil losningen er klar. Losningen kokes under tilbakelop ytterligére i 1 time, avkjoles til romtemperatur og settes til side natten over for omkrystallisasjon. Den neste dag filstreres krystallene fra, vaskes med isopropanol ;og torkes ved 50°C. Utbyttet var 7,9 g med smeltepunkt 123 - 125°C. Produktet krystalliserer med et halvt mol isopropanol. ;Renhet 100%. TSK: En enkel flekk. ;Eksempel 19. ;N-furfuryl-4-klor-5-(etyltiometyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;16, 5 g N-furfuryl-4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyre 10 ml 37% vandig formaldehydlosning, 10 ml etantiol (etylmerkaptan). 5 g natrium-bikarbonat og 40 ml metanol oppvarmes på vannbad under omroring inntil fullstendig opplosning og deretter i ytterligere ;1 time. Reaksjonsblandingen filtreres, 80 ml vann og 5 ml iseddik tilsettes til det avkjolte filtrat. Krystallene som dannes ;skilles fra ved filtrering, vaskes med isopropanol, vann og igjen med isopropanol. Produktet omkrystalliseres fra isopropanol og torkes. Det oppnås 13,6 g N-furfuryl-4-klor-5-(etyltiometyl-sulf amoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 166 - 168°C. Smeltepunktet forandret ikke ikke ved ytterligere omkrystallisasjon fra n-butanol. Produktet ble funnet å være rent ved TSK og UV og NMR spektrene bekreftet strukturen»;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C15H17C1N205S2-;;Eksempel 20. ;N-furfuryl-4-klor-5-(n-propyltiometyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;Når etantiolen i eksempel 19 erstattes med en lik mengde n-propantiol oppnås 8,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 158 - 159°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C^H^ClN^gS^ ;;Eksempel 21. ;N-f urf uryl- 4-klor- 5- (i sopro^ylt iometyl- sulf amoyl) -ant rini 1 syre. ;Når etantiolen i eksempel 19 erstattes med en lik mengde isopropantiol oppnås 9,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 164 - 166°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C16H1gClN205S2.;;Eksempel 22. ;N-furfuryl-4-klor-5-(|3-hydroksyetyltiometyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;Når etantiolen i eksempel 19 erstattes med en lik mengde ;|3-merkaptoetanol oppnås 17,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt149 - 150°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C^gH^ClNjO<g>Sj • ;Eksempel 23. ;N-furfuryl-4-klor-5-(2,3-dihydroksypropyltiometyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;Når etantiolen i eksempel 19 erstattes med en lik mengde ;a-tioglycerol oppnås 16 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 138 - 140°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C16H20C1N207S2. ;Eksempel 24. ;N-furfuryl-4-klor-5-(benzyltiometyl-sulfamoyl)-antranilsyre. ;Når etantiolen i eksempel 19 erstattes med en lik mengde benzyltiol oppnås 14,8 g av den ovennevnte forbindelse med smeltepunkt 160°C. ;Elementæranalyse: ;Beregnet for: C20<H>2<0C1>N2°5S2*

Eksempel 25.

N-furfuryl-4-klor-5-({3-hydroksyetyltiometyl-sulfamoyl)-antranilsyre. 20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre suspenderes i 60 ml p-merkaptoetanol og suspensjonen oppvarmes under omroring på vannbad ved 80 - 90°C inntil fullstendig opplosning og ytterligere i 2 timer. Den klare losning fortynnes med 60 ml vann og settes til side ved romtemperatur i 16 timer.

Den krystallinske utfelling skilles fra ved filtrering, vaskes

med isopropanol og torkes. Det oppnås 15,6 g N-furfuryl-4-klor-5- ((3-hydroksyetyltiometyl-sulf amoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 147 - 149°C. Smeltepunktet ble ikke senket når proven ble blandet med produktet oppnådd i eksempel 22. Utgangsforbindelsen N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre ble fremstilt i folge eksempel 1.

Eksempel 26.

N-furfuryl-4-klor-5-(2,3,-dihydroksypropyltiometyl-sulf amoyl)-antranilsyre.

Når p-merkaptoetanolen i eksempel 25 erstattes med en lik mengde a-tioglycerol oppnås 18,1 g av den ovennevnte forbindelse med smeltepunkt 138 - 140°C. Smeltepunktet ble ikke senket når provén ble blandet med produktet oppnådd i eksempel 23.

Eksempel 27.

N-furfuryl-4-klor-5-(p -etoksy-etoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre. 20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksymetyl-sulfamoyl)-antranilsyre, loses ved 80°C i 30 ml 2-etoksy-etanol (Cellosolve) og holdes i 3 timer ved denne temperatur. Losningen konsentreres til halvparten av sitt opprinnelige volum, avkjoles og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Den krystallinske utfelling filtreres fra, vaskes med 2-etoksy-etanol og benzen i forholdet 1:9, og torkes. Det oppnås 9,4 g N-f urf uryl-4-klor-5- ((3 -etoksy-etoksymetyl-sulf amoyl)-antranilsyre med smeltepunkt 104 - 107°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for : C17<H>21C1N207S.

Eksempel 28.

N- furfuryl- 4- klor- 5-( cykloheksyl- metyl- sulfamoyl)- antranilsyre.

20 g N-furfuryl-4-klor-5-(metoksy-metyl-sulfamoyl)-antranilsyre loses ved 80°C i 40 ml cykloheksanol og holdes ved denne temperatur i 3 timer. Losningen avkjoles deretter og settes til side ved romtemperatur i 16 timer. Det krystallinske utfelling filtreres fra.

vaskes med cykloheksanol og benzen i forholdet 1:9 og torkes. Det oppnås 6 g N-furfuryl-4-klor-5-(cykloheksoksy-metyl-sulf amoyl) -antranilsyre med smeltepunkt 137 - 140°C.

Elementæranalyse:

Beregnet for : C^<g>H^ClN^.

Analogifremgangsmåte for fremstilling av diuretisk og saluretisk virksomme 4-klor-5-sulfamoyl-antranilsyrederivater med den generelle formel hvori X betegner oksygen eller svovel, betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med opptil 10 karbonatomer, som kan være substituert med en eller Éo hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper, eller R^ betegner en cykloheksyl-, allyl-, propargyl-, benzyl- eller furfuryl-gruppe, og R^ betegner en benzyl-, fenetyl-, furfuryl-, tenyl-, pyrrolyletyl- eller cykloheksylgruppe, eller fysiologisk tålbare metall- eller ammoniumsalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel eller et alkalimetallsalt derav omsettes med en formaldehydopp-losning eller med paraformaldehyd samt med en forbindelse med den generelle formel idet R^, R og X i disse formler har den ovennevnte betydning, idet når X er svovel gjennomføres omsetningen, om onsket, i nærvær av en lavere alkylalkohol, fortrinnsvis metanol, hvoretter en dannet fri syre med den generelle formel I, hvori X betegner oksygen, om onsket omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvori X betegner oksygen eller svovel og R^1 er definert på samme måte som R1 men er forskjellig fra R^, hvoretter en dannet fri syre om onsket omdannes til et fysiologisk tålbart metall - eller ammoniumsalt og et dannet alkalimetallsalt om onsket omdannes til et annet fysiologisk tålbart metall- eller ammoniumsalt eller til den fri syre.