NO135903B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135903B NO135903B NO2163/72A NO216372A NO135903B NO 135903 B NO135903 B NO 135903B NO 2163/72 A NO2163/72 A NO 2163/72A NO 216372 A NO216372 A NO 216372A NO 135903 B NO135903 B NO 135903B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- penicillamine
- norephedrine
- formyl
- mol
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 claims description 28
- DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N (-)-norephedrine Chemical compound C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-CBAPKCEASA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N penicillamine Chemical compound CC(C)(S)C(N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 2
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 29
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 20
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 D,L-penicillamine amine Chemical class 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3-sulfanylbutanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(S)C(N)C(O)=O CZDHUFYOXKHLME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIKJZZSMZXSAI-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)SC(C)(C)N(C=O)C1C(O)=O QEIKJZZSMZXSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011778 Cystinuria Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Tires In General (AREA)
Description
Aminosyren D-penicillamin er kjent som virksomt
stoff av betydelige legemidler til behandling av Morbus Wilson, defekt schizofreni, sklerodermi, cystinuri og den kronisk ag-gressive hepatitis, samt til basisterapi av primær kronisk polyartritis. D-penicillamin finner videre anvendelse som antidot ved tungmetallintoksikasjoner.
En terapeutisk anvendelse kan bare D-penicillamin
finne, fordi L-isomeren er meget mere toksisk.
Det er kjent å utvinne D-penicillamin i en om-
stendelig hydrolytisk prosess fra penicillin, hvilket i betrakt-
ning av det høyverdige utgangsmaterial forklarer den høye pris på denne aminosyre som hindrer den brede medisinske anvendelse av D-penicillamin, spesielt som basisterapeutikum for permanent-behandling av primær kronisk polyartritis. Av denne grunn til-kommer en totalsyntese for D-penicillamin spesiell betydning.
Det er imidlertid også kjent å fremstille D,L-penicillamin syntetisk og herav å utvinne D-penicillamin ved racematspaltning. Som optisk aktive baser anvendes herved d-pseudoefedrin og 1-efedrin ("The Chemistry of Penicilline"
(19^9), Princeton University Press, britisk patent nr. 585. 413, US-patent nr. 2.450.784, belgisk patent nr. 738.520).
Til racematspaltning må D,L-penicillamin overføres
i egnede derivater, dvs. i penicillaminmolekylet må, slik det er vanlig ved racematspaltning av aminosyrer innføres beskyt-telsesgrupper. Som til av racematspaltning egnede derivater kommer det eksempelvis på tale N-acyleringsprodukter av D,L-penicillamin resp. av S-benzyl-D,L-penicillamin samt acylerings-produktene av omsetningsproduktene av D,L-penicillamin med kar-bonyl forbindelser.
Disse fremgangsmåter til racematspaltning av D,L-penicillamin er imidlertid lite tilfredsstillende, da ved omsetningen av D,L-penicillaminaminderivatet med de nevnte spalt-baser utfelles det uønskede isalt av L-penicillaminderivat og den optisk aktive hjelpebase. Det er imidlertid kjent at prin-sippielt har den fra reaksjonsoppløsningen utkrystalliserende antipode den større renhet, (H.D. Jakubke und H. Jeschkeit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag, Berlin, 1969, samt L.F. Fieser og M. Fieser, "Lehrbuch der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Weinheim, 1957).
Det er nå funnet at det er spesielt fordelaktig, for utvinning av D-penicillamin fra D,L-penicillamin å anvende 1-norefedrin (fenylpropanolamin)
Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til utvinning av D-penicillamin av D,L-penicillamin ved å overføre racematet til en racemisk N-acyl-2,2-disubstituert-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre som omsettes med en optisk aktiv base til en saltblanding hvorfra saltet av D-N-aeyl-2,2-disub-stituert-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre isoleres og av dette fremstilles D-penicillamin, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at den anvendte base er 1-norefedrin.
Racematspaltningen av D,L-penicillamin forløper
ved hjelp av denne optiske aktive base i høyt utbytte og D-penicillamin fremkommer i høy renhet da det ønskede salt av D-syre og L-base er tyngre oppløselig og faller ut.
Som ved de tidligere kjente fremgangsmåter til racematspaltning må også ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen D,L-penicillamin i første rekke overføres i et for racematspaltning spesielt egnet derivat før omsetningen med 1-norefedrin kan foregå, dvs. at ett eller begge hydrogenatomer av aminogruppen først må beskyttes. Samtidig kan det også foregå en beskyttelse ( kv hydrogen-atomet av merkaptogruppen. Herved kan man fremfor alt gjøre bruk av i og for seg kjente metoder, som eksempelvis er omtalt i "Chemistry of the Amino Acids" J.P. Greenstein og M. Winitz, J, Wiley & Sons, Inc., New York 1961 samt i Houben Weyl, 1958, bind 11/2, Georg Thieme Verlag. En slik beskyttelse kan eksempelvis oppnås ved at man på kjent måte overfører D,L-penicillamin i en forbindelse med den gene-reile formel
hvori Ac betyr en acylgruppe, spesielt en benzoyl-, tosyl-, nitro-fenylsulfenyl-, acetyl- eller fortrinnsvis en formylgruppe, Z betyr et hydrogenatom, men kan imidlertid også sammen med Ac bety en di-acylrest, spesielt ftalylresten og R betyr et hydrogenatom eller benzylresten og dessuten kan ha samme betydning som Ac. Fortrinnsvis foregår beskyttelsen av slike grupper imidlertid ved at man på kjent måte overfører D,L-penicillamin i en tiazolidin-4-karboksylsyre med den generelle formel 12 ..
hvori R og R er like eller forskjellige og betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 8 karbonatomer eller en cykloalkyl-eller arylrest og Ac har overnevnte betydning.
Blant disse beskyttede forbindelser ér igjen de fore-trukket som fåes ved overføring av D,L-penicillamin i et N-acetyl-eller fortrinnsvis N-formylderivat av en 2,2-dialkyl-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre. Blant disse utmerker det seg igjen N-formy1-2,2,5,5-tetrametyl-tiazolidin-4-karboksylsyre (N-formy1-isopropyliden-D,L-penicillamin). Disse tiazolidin-4-karboksylsyrer kan fremstilles på enkel måte av D,L-penicillamin og de tilsvarende kar-bonylforbindelser (The Chemistry of Penicilline (1949), Princeton University Press). Overføringen i N-acyl-forbindelsene kan i for-bindelsen med beskyttet merkaptogruppe er omtalt i samme literatur-sted .•
Som oppløsnihgsmiddel kan det ved racematadskillelsen foruten vann fremfor alt anvendes organisk oppløsningsmiddel, f.eks. alkoholer, alifatiske hydrokarboner, halogenerte alifatiske hydrokarboner, etere, ketoner, estére, aromatiske hydrokarboner og lig-nende, fortrinnsvis anvendes tienzen, toluen, isopropanol, dioksan og lavere karboksylsyreestereJ
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan man hensiktsmessig :gå frem således at man overfører D,L-penicillamin på kjent måte i de for racematspaltningen egnede derivater (beskyttet D,L-penicillamin) og oppløser disse i vann eller fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel eller oppløsnings-middelblanding og blander denne oppløsningen, eventuelt under oppvarmning med 1-norefedrin, eventuelt oppløst i et organisk oppløs-ningsmiddel, idet det ofte med en gang, under tiden først etter lengre henstand, eventuelt ved lav temperatur og etter podning faller ut det tyngre oppløselig salt av D-pennicillaminderivat og 1-norefedrin, mens det diastereoisomere salt, den optiske antipode og den racemiske blanding resp.' blandinger herav forblir i moderluten. Det tyngre oppløselige salt kan på i og for seg kjent måte f.eks. ved behandling med fortynnet mineralsyre overføres i de mineralsure salter av D-penicillamin. Av de mineralske salter kan det fri D-penicillamin likeledes på i og for seg kjent måte, ved f.eks. ved behandling med baser,settes i frihet.
Man kan imidlertid også gå frem omvendt og blande oppløsningen av 1-norefedrin med derivatet av det racemiske penicillamin, som fortrinnsvis er oppløst i et organisk oppløsningsmiddel.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan fortrinnsvis gjennomføres under anvendelse av 0,1 til 3 mol, fortrinnsvis o,5
til 1,1 mol 1-norefedrin, pr. mol racemat. I alle områder faller det tyngre oppløselige salt av D-penicillamin-derivat og 1-norefedrin ut. Denne utfelling er ved overholdelse omtrent støkiometriske mengder omtrent kvantitativ. Ved anvendelse av'mindre enn 0,5 mol 1-norefedrin forblir moderluten racemat og optisk antipode, anvender man pr. mol racemat o,5 og under» 1 mol spaltbase, inneholder moderluten foruten den optiske antipode dessuten diastereomert salt.
i
Anvender man pr. mol racemat mer enn 1 mol optisk aktive hjelpebase, så inneholder moderluten ved siden av diastereomert salt, dessuten spaltbase.
De ved omsetningen dannede salter av penicillamin-derivatet av 1-norefedrin, kan på grunn av meget gunstig oppløselig-hetsforhold på i og for seg kjent måte, utvinnes i ren form, f.eks. ved filtrering, inndampning av moderluten og rensning ved omkrystallisering.
I ethvert tilfelle faller ved racematspaltningen i første rekke det tyngre oppløselige salt av D-penicillamin-derivat og 1-norefedrin ut, mens den andre diastereomere forblir i oppløs-ning. Dette var meget overraskende, såvel ved anvendelse av D-pseudoefedrin som også 1-efedrinsaltet av L-penicillinamin-derivatet og spaltbasen ér tyngre oppløselig.
Spaltningen av det tyngre oppløselige salt foretas likeledes på i og for seg kjent måte ved behandling med fortrinnsvis vandige mineralsyrer, eksempelvis fortynnet saltsyre, idet første rekke spaltbasen tilbakevinnes i form av mineralsurt salt og D-penicillamin-derivatet fåes.
Spaltingen av D-penicillamin-derivatet foregår igjen på i og for seg kjent måte ved avspaltning av beskyttelsesgruppene, f.eks. avbenzylering eller sur hydrolyse.
På analog måte kan det av moderluten fra racematspaltningen utvinnes L-penicillamin. Som spesielt fordelaktig viser det seg imidlertid på i og for seg kjent måte å racemisere L-penicillamin-derivatet, eventuelt utvinne ved mineralsur spaltning av dets salt med den optiske aktive spaltbase, hvorved det er mulig med en kretsløpsføring av det terapeutisk ikke anvendbare L-penicillamin .
Eksempel 1.
I et 50 liters glassreaksjonskar, utstyrt med rører, tilbakeløpskjøler, dryppetrakt, gassinnføringsrør og bunnuttaksventil oppløses 3,26 kg (15 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin, oppnådd ved omsetning av 3 kg D,L-penicillamin-hydroklorid (16 mol) méd 2,8 kg aceton (50 mol) og etterfølgende formulering med en blanding av maursyre og acetanhydrid under samtidig nøytralisering med natriumacetat,i 20 1 eddikester under oppvarmning ved 50°C.
Til denne oppløsning har man under omrøring og ytterligere oppvarmning 3,28 kg (1,05 x 15 mol) 1-norefedrin, oppløst i 7 1 eddikester, idet det er å iaktta en temperaturøkning rundt ca. 5°C. Etter noen minutter faller det ut adduktet (I) av N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin og 1-norefedrin. Under oppvarmning under tilbakeløp etteromrører man ennu en halv time. Etter avkjøling frasuger man godt, vasker med ca. 3 liter eddikester og tørker filterresiduet under nedsatt trykk ved ca. 50°C. Man får 2,75 kg s 98% addukt (I)
av smeltepunkt 200-204°C CaJ^ <=><+> 33°.
Fra moderluten får man etter avdampningen til tørrhet rått addukt (II) av N-formyl-isopropyliden-L-penicillamin og 1-norefedrin, hvorfra det rene addukt av smeltepunkt 116°C og / J~ ol7^ = -74,6° kan utvinnes ved omkrystallisering fra isopropanol.
2,75 kg addukt (I) blandes ved 25°C i rekkefølge med 10 liter destillert vann og 1 liter konsentrert saltsyre. Etter 1 times omrøring frasuger man godt, ettervasker med 2 liter destillert vann og tørker residuet ved 50°C under nedsatt trykk. Man får 1,49 kg =
92% N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin av smeltepunkt 183-184°C
og l_ oi/ D = +53°. Fra moderluten fremkommer etter avdampning til tørrhet omkrystallisering fra isopropanol 1,19 kg 1-norefedrin.HC1
av smeltepunkt 172-174°C.
1,49 kg N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin haes til
9,0 liter 15#-ig saltsyre som er oppvarmet til 70°C. Etter avdestil-lering av frigjort aceton oppvarmér man ennu i 2 timer ved samme temperatur. Etter avdampning til tørrhet i en 50 liters rotasjons-fordamper får man 1,08 kg rått D-penicillamin.HC1.
1,08 kg D-penicillamin.HC1 oppløses i 8,7 liter 96%-ig alkohol og blandes med 0,59 kg (5»82 mol) trietylamin, idet det fri D-penicillamin utfaller. Etter frasugning, ettervasking med 96%-ig alkohol og tørkning under nedsatt trykk ved 50°C får man 0,78 kg D-penicillamin av smeltepunkt 212-2l4°C og /~a7p° ~"62,8°.
Opparbeidelsen av det rå addukt (II) foregår på analog
måte som opparbeidelsen av addukt (I). Man får 1,3 kg N-formyl-isopropyliden-l-penicillamin av smeltepunkt l82-l84°C og /_ ujr^ -53°.
1,3 kg N-formyl-isopropyliden-L-penicillamin oppløses i
4,5 liter toluen og blandes med 30 ml eddiksyreanhydrid. Denne blanding oppvarmes 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelses-temperatur utkrystalliserer rent N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin. Man får 1,25 kg N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin av smeltepunkt 140-142°C og CaT^ 0°,
i
Eksempel 2.
I en 1 liters flerhalset kolbe, utstyrt med rører, dryppetrakt, gassinnføringsrør og tilbakeløpskjøler oppløses 43,5 g (032 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin i 300 ml eddikester under oppvarmning ved 50°C. Til denne oppløsninghar man porsjons-vis i løpet av 5 minutter 16,7 g (0,11 mol) 1-norefedrin og oppvarmer etter 30 minutter under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelses-temperatur frasuger man godt, ettervasker med 150 ml eddikester og tørker under nedsatt trykk ved 50°C. Man får 33,9 g = 92$-N-formyl- - isopropyliden-D-penicillamin-l-norefedrin addukt I. av smeltepunkt 202-204°C og _/<->a7^° = +31°. Adduktets spalter foregår som omtalt i eksempel 1. Man får 10 g D-penicillamin av smeltepunkt 212-214°<J °g L~^ 7l° -62,7°.
Eksempel 3-
Man går frem som omtalt i eksempel 2 og anvender imidlertid isopropylalkohol som oppløsningsmiddel. Man får 33,1 g ( 905?) av adduktet, hvorfra det ved spaltning fåes 9,7 g D-penicillamin av smeltepunkt 211-213°C og £~ 1^ ° = -62,7°.
Eksempel 4.
Man går frem som omtalt i eksempel 2 og anvender imidlertid toluen som oppløsningsmiddel. Man får 32 g (87$) av addukt I
og smeltepunkt 201-202°C og Z~£~d° ="31,8°.
Eksempel 5-
Man går frem som omtalt i eksempel 1, går imidlertid ut fra 21,8 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,,L-penicillamin og 15,1 g (0,1 mol) 1-norefedrin og anvender aceton som oppløsnings-middel. Man får 28,5 g = 78% av addukt I av smeltepunkt 200-204°C
°S L~ vjl° = +31°.
Eksempel 6.
Man går frem som omtalt i eksempel 53 anvender imidlertid dioksan som oppløsningsmiddel. Man får 28 g = 75% addukt I og smeltepunkt 195 - 196°C og /"a/^<0> = +30,7°.
Eksempel 7•
Man går frem som omtalt i eksempel 5, anvender imidlertid benzen som oppløsningsmiddel. Man får 33 g = 90% addukt I og smeltepunkt 197-201°C og /Ta7p° <=> 31°.
Eksempel 8.
Man går frem som omtalt i eksempel 5, anvender imidlertid tetraklorkarbon som oppløsningsmiddel. Man får 34 g = 93% av addukt
I av smeltepunkt 200-201°C og / a7^° <=><+>35°.
Eksempel 9.
Det ble gått frem som ifølge eksempel 1, imidlertid gått ut fra 51,4 g (0,2 mol) D,L-3-formyl-2,2-pentametylen-5, 5_dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre og 30,2 g (0,2 mol) 1-norefedrin. Det utvundne salt av D-3~formyl-2,2-pentametylen-5, 5_dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre og 1-norefedrin hadde en spesifikk dreining på +26° og et smeltepunkt fra 189 til 191°C. Utbyttet utgjorde 33 g, tilsvarende 81%.
Eksempel 10.
Det ble gått frem som i eksempel 1, imidlertid gått ut fra 51,4 g (0,2 mol).D,L-3-formyl-2,2-pentametylen-5,5_dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre og. 15,1 g (0,1 mol) 1-norefedrin. Det utvundne salt av D-3~formyl-2,2-pentametylen-5, 5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre og 1-norefedrin hadde en spesifikk dreining på +25° og et smeltepunkt fra 190 til 191°G. Utbyttet utgjorde 31 gj tilsvarende l€ >%. Spaltningen av saltet foregikk som omtalt i eksempel 1. Den herved utvundne D-3-formyl-2,2-pentametylen-5 j 5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre hadde en spesifikk dreining på +62,2° og et smeltepunkt fra 191 til 192°C. Herav ble det ved spaltning som omtalt i eksempel 1 oppnådd 9 g D-penicillamin av smeltepunkt 202 til 205°C og spesifikk dreining på -62,5°.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til utvinning av D-penicillamin av D,L-penicillamin ved å overføre racematet til en racemisk N-acyl-2,2-disubstituert-5 > 5_dimetyI-tiazolidin-4-karboksylsyre som omsettes med en optisk aktiv base til en saltblanding hvorfra saltet av D-N-acyl-2,2-disubstituert-5,5-dimetyl-tiazolidin-4-karboksylsyre isoleres og av dette fremstilles D-penicillamin, karakterisert ved at den anvendte base er 1-norefedrin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at D,L-penicillaminer overføres til N-formyl-2,2,5j5-tetrametyltiazolidin-4-karboksylsyre og som optisk aktiv base anvendes 1-norefedrin..
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at D,L-penicillaminer overføres til N-formyl-2,2-pentametylen-5,5-dimetyl-tia2olidin-4-karboksylsyre og som optisk base anvendes 1-norefedrin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2138122A DE2138122C3 (de) | 1971-07-30 | 1971-07-30 | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO135903B true NO135903B (no) | 1977-03-14 |
| NO135903C NO135903C (no) | 1977-06-22 |
Family
ID=5815277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2163/72A NO135903C (no) | 1971-07-30 | 1972-06-16 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS544937B1 (no) |
| AR (1) | AR196077A1 (no) |
| AT (1) | AT320607B (no) |
| AU (1) | AU465833B2 (no) |
| BE (1) | BE786964A (no) |
| BR (1) | BR7205067D0 (no) |
| CA (1) | CA979924A (no) |
| CH (1) | CH580044A5 (no) |
| CS (1) | CS183662B2 (no) |
| DD (1) | DD98093A5 (no) |
| DE (1) | DE2138122C3 (no) |
| DK (1) | DK145780C (no) |
| EG (1) | EG10792A (no) |
| ES (1) | ES402609A1 (no) |
| FI (1) | FI56527C (no) |
| FR (1) | FR2148050B1 (no) |
| GB (1) | GB1394855A (no) |
| IE (1) | IE36577B1 (no) |
| IL (1) | IL39963A (no) |
| IT (1) | IT1059660B (no) |
| NL (1) | NL165153C (no) |
| NO (1) | NO135903C (no) |
| RO (1) | RO70841A (no) |
| SE (1) | SE383739B (no) |
| SU (1) | SU501669A3 (no) |
| YU (2) | YU36016B (no) |
| ZA (1) | ZA723486B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2182892B1 (no) * | 1972-03-25 | 1976-11-05 | Degussa | |
| DE2304055C3 (de) * | 1973-01-27 | 1982-04-29 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung von D- Penicillamin |
| DE2362687C3 (de) * | 1973-12-17 | 1982-01-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamins |
| US4075219A (en) * | 1977-03-31 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Epimerization process |
| DE3134106A1 (de) * | 1981-08-28 | 1983-03-17 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur trennung des racemats s-(carboxymethyl)-(r,s)-cystein (b) |
| DE3134042A1 (de) * | 1981-08-28 | 1983-03-10 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur trennung des racemats s-(carboxymethyl)-(r,s)-cystein (a) |
-
0
- BE BE786964D patent/BE786964A/xx not_active IP Right Cessation
-
1971
- 1971-07-30 DE DE2138122A patent/DE2138122C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-05-10 ES ES402609A patent/ES402609A1/es not_active Expired
- 1972-05-16 RO RO7270911A patent/RO70841A/ro unknown
- 1972-05-17 FI FI1403/72A patent/FI56527C/fi active
- 1972-05-22 ZA ZA723486A patent/ZA723486B/xx unknown
- 1972-05-25 DD DD163190A patent/DD98093A5/xx unknown
- 1972-06-06 DK DK280972A patent/DK145780C/da active
- 1972-06-16 NO NO2163/72A patent/NO135903C/no unknown
- 1972-06-20 EG EG269/72A patent/EG10792A/xx active
- 1972-06-22 CS CS7200004425A patent/CS183662B2/cs unknown
- 1972-06-30 NL NL7209189.A patent/NL165153C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-30 SU SU1806149A patent/SU501669A3/ru active
- 1972-07-07 YU YU1514/72A patent/YU36016B/xx unknown
- 1972-07-13 GB GB3272672A patent/GB1394855A/en not_active Expired
- 1972-07-17 CH CH1064972A patent/CH580044A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-20 IE IE1016/72A patent/IE36577B1/xx unknown
- 1972-07-21 IL IL39963A patent/IL39963A/xx unknown
- 1972-07-27 FR FR7227091A patent/FR2148050B1/fr not_active Expired
- 1972-07-27 AR AR243308A patent/AR196077A1/es active
- 1972-07-27 AT AT647072A patent/AT320607B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-07-28 AU AU45107/72A patent/AU465833B2/en not_active Expired
- 1972-07-28 BR BR5067/72A patent/BR7205067D0/pt unknown
- 1972-07-28 CA CA148,203A patent/CA979924A/en not_active Expired
- 1972-07-28 IT IT51845/72A patent/IT1059660B/it active
- 1972-07-28 SE SE7209900A patent/SE383739B/xx unknown
- 1972-07-31 JP JP7684772A patent/JPS544937B1/ja active Pending
-
1973
- 1973-10-03 YU YU2593/73A patent/YU36017B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5550283A (en) | Process for producing alanylglutamine | |
| CS197285B2 (en) | Process for preparing carboxyalkylacylaminoacids | |
| AU2007274598A1 (en) | Antidiabetic azabicyclo [3. 1. 0] hexan compounds | |
| JPH0730018B2 (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| NO135903B (no) | ||
| CZ285157B6 (cs) | Způsob čištění 1-[N2-((S)-ethoxykarbonyl)-3-fenylpropyl)-N6-trifluoracetyl]-L-lysyl-L-prolinu | |
| US3062804A (en) | Peptide synthesis and intermediates therefor | |
| US3980665A (en) | Optically active salt of protected D-penicillamine and L-lysine | |
| US5359074A (en) | Process for the preparation of racemic and optically active 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and its precursors | |
| US2867654A (en) | Acylation of alpha-monoamino carboxylic acids | |
| Harington et al. | Experiments on the biogenesis of vitamin B1 | |
| EP0581899A1 (en) | Improved process for the preparation of 1s-(1r*, 2s*, 3r*)]-n-(4-(morpholinylsulfonyl)-l-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-n- (1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-l-alaninamide | |
| US3966752A (en) | Resolution of D,L-protected-penicillamine | |
| JP2000516586A (ja) | ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法 | |
| EP0159396A2 (en) | Carboxyalkyl peptide derivatives | |
| US3954783A (en) | Resolution process and salt of protected D-penicillamine and L-pseudonorephedrine | |
| US3983162A (en) | Optical resolution of alkyl esters of DL-phenylalanine | |
| US2794025A (en) | Process of resolving amino acids of the proline type | |
| CA1040205A (en) | Process for the racemate splitting of d,l-penicillamine | |
| Benoiton | Conversion of β-chloro-l-alanine to α-carbobenzoxy-dl-diaminopropionic acid | |
| JPH082791B2 (ja) | 健忘症治療剤 | |
| JPH0776211B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体 | |
| Cox et al. | The synthesis of some chiral 2-aminoalkyloxazole-4-carboxylates from Isoxazol-5 (2H)-ones | |
| US3959302A (en) | Process for the splitting of the racemate of d-1-phenylpropanolamine | |
| JPS625140B2 (no) |