NO129348B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO129348B NO129348B NO01365/69A NO136569A NO129348B NO 129348 B NO129348 B NO 129348B NO 01365/69 A NO01365/69 A NO 01365/69A NO 136569 A NO136569 A NO 136569A NO 129348 B NO129348 B NO 129348B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylene
- methyl
- hydroxy
- methoxy
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004719 nandrolone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 with alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- 206010049438 General physical health deterioration Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Fremgangsmåte ved fremstilling av ethére av lot, 2a-methylen-19-nor-testosteron og 18-alkylhomologer derav.
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved frem-
stilling øv ethere ev lot,2<x-methylen-19-nor-testosteron og dets 18-alkylhomologer av den generelle formel:
hvor R er en lavere alkylgruppe og R1 er tetrshydropyranyl eller alkyl med 1 - 4 carbonatomer.
Foreliggende fremgangsmåte er karakterisert ved at man i de tilsvarende 17(3-alkoxy-la , 2a-methylen-3'-ketosteroider som'er mettet i A-ringen, på i og for seg kjent vis innforer em A^-dobbelbinding, eller forethrer de tilsvarende 170-hydroxy-la,2u-methyleh-A^-3-ketosterpider med dihydropyran eller alkylerende forbindelser.
Ved fremstilling av 17-etheren kan man gå ut fra forbindelser som allerede har den bnskede ethergruppering i ;17-stillingen,'; og i siste trinn innfore A, -dobbelbindingen. Innfbringen av•A -dobbelbindingen kan skje. ved kjente metoder. Således kan man f.eks. de-hydrere det i A-ringen mettede la,2a-methylen-3-ketosteroid kjemisk eller microbiologisk i 4,5-stillingen, eller overfore de tilsvarende 4-halogensteroider ved hydrogenhalogenidavspaltning til de bnskede A -forbindelser. Véd fremstilling av 4^halogensteroidene fremstilles forst på i-og for seg. kjent vis lat, 2a-methylen-A^-3-enolacetatet fra det tilsvarende la,2a-methylen-3-keton, f.eks. ved opp-varmning av 3-ketonet méd isopropenylacetat i nærvær av p-toluen-sulfonsyre i benzenopplbsning. Derpå halogenereo A -dobbelbindingen med brom eller klor, og man får 4-helogen-3-ket'osterpidét. Hydro-genhalogenidavspaltningen skjer.på vanlig måte,, f.eks. ved op.p-varmning av 4-halogenforbindelsen i dimethylformamid, fortrinnsvis i nærvær av et alkalihalogenid og et jordalkalicarbonat.
Reaksjonsrekken kan belyses ved fblgende reaksjonsskjema: -
En annen vei fbréf over det frie...l7P.rhyd.r.oxy^la y2.a-methylen-A -3-ketosteroid til 17-etherne. Til foréthr"ing- kan 17-hydroxy-steroidet med dihydropyran i nærvær av en syre, som p-toluensulfon-syre eller fbsfbroxyklorid, overfores til 17-tetrahydropyranyletherne, eller med alkylerende forbindelser, som ;med alkylhalo-genider, i nærvær av-et basisk kondensasjonsmiddel i inerte opp-lbsningsmidler overfores til 17-ethyletherné. Som basisk kondensa- : sjonsmiddel kommer fortrinnsvis sblvoxyd på tale.
Porethringen skjer etter fblgende skjema:
Da 17-tetrahydropyranyletherne ikke er særlig bestandig, og lett spaltes spesielt ved reaksjoner som foregår i surt miljb, er det å anbefale å fremstille disse ethere i det siste trinn. Derimot kan det for fremstillingen av 17-alkyletherne være en fordel å fore-ta forethringen på et tidligere trinn og Li de siste reaksjonstrinn innfore A 4-dobbelbindingen.
De nye forbindelser er verdifulle farmasbytika. De utmerker seg f.eks. ved overlegen anabolsk virksomhet og ved en særlig gunstig dissossiasjon av den bnskede anabolske virkning til den ubnskede androgene bivirkning. Den etterfblgende tabell viser overlegenheten av de hye forbindelser ved eksempelvis 17P-tetra-hydropyranyloxy-la,2a-methylen-4-bstren-3-on (I) og ved eksempelvis 17P-methoxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-bstren-3-on (II) sammen-lignet med den som standardforbindelse vanlig brukte 17a-methyl-testosteron (III). De i tabellen angitte forsbksresultater ble oppnådd på kastrerte hannrotter etter oral administrasjon i den venlige enebol/androgen-test. Som mål for den anabolske virkning angis Levetor-ani-vekten pr. 100 g rotte og som mål for den androgene virkning sædblærevekten pr. 100 g rotte.
Det vil sees at der i forhold til standardforbindelsen III
ikke bare er en uforutsebar forsterkning av den anabolske virksomhet, men samtidig også en overraskende gunstig forskyvning av virkn-ingsforholdet.
Den sterke virkning av -fremgangsmåteforbindelsene etter oral administrasjon kunne ikke forutsees da i henhold.til .den herskende mening skal forbindelser med,en fri eller funksjonelt endret sekundær hydroxylgruppe ved denne administråsjonsmåte undergå et stort virk-ningstap på grunn av enzymatisk avbygning i organismen. Man har derfor for den orale anvendelse foreslått slike androstanderivater som i 17-stilling har nok en methylgruppe. Skjent alkylgruppene i 17a-stilling forhindrer den oxydative■nedbygning av en. 17-bundet• hydroxylgruppe, og man etter.innforing av slike grupper får peroralt virksomme steroider, utgjor disse forbindelser fremdeles intet ide-elt legemiddel, da man ved den medisinske anvendelse av 17-alkylerte steroider ofte iakttar betraktelige leverfunksjonsforstyrrelser. Der er altså nu som for teknisk behov for oralt anvendbare, anabolsk virksomme hormonforbindelser, som ikke har de ovenfor angitte ulemper.
Sammenligningsforsok med hensyn til den farmakologiske virkning ble også utfort mellom 17-ethere av 1,2a-tnethylen-19-nor-testos-teron ifolge oppfinnelsen^og tidligere kjente 17-estere av 1,2a-methylen-19-nor-testosteron som er beskrevet .i tysk patentskrift 1.237.111. Den anabolske og androgene virkning av forbindelsene ble bestemt
ved ovenstående forsoksmetqdikk, idet forsoksforbindelsene ble admini-strert subcutant. De erholdte verdier .er angitt i nedenstående tabell.
Det fremgår av de erholdte resultater at esteren, forbindelse
nr. 1 (beskrevet i tysk patentskrift 1.237.111) er svakere anabolsk virksom og har en betydelig svakere androgen bivirkning enn etheren, forbindelse nr. 2, fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte.
De nye 17-ethere er anvendbare ved alle indikasjoner ved hvilke der kreves fremmelse av proteinoppbygningen. Eksempelvis kan folg-ende indikasjoner nevnes: rekonvalesens, nedsatt almentilstand, konsumerende lidelser, cachexia, stråle- og cytostatikaterapi ,. •
anemi, langtidsbehandling med corticoider, osteoporose, kroniske lever- og nyresykdommer, osv..
Doseringen skjer etter sykdommens alvorlighet. I alminnelig-het gis mellom 1 og 20 mg virkestoff daglig.
Fremstillingen av legemiddelspesialitetene skjer på.vanlig måte idet virkestoffet opparbeides med egnede tilsetninger, fyllstoffer og smakskorrigenser. For oral administrasjon er særlig tabletter, drageer, kapsler og opplosninger egnede.
De i eksemplene nevnte utgangsmaterialer fremstilles som folger:
I 17( 3- hydroxy- la ^ q- methylen-^- ostren- 3- on
Fremstillingen kan skje ifolge tysk patentskrift DBP 1.237.111.
II 17j3- hydroxy- l8- methyl- lq , 2a- methylen- If- ostren- 3- on
Av 15 g 17P-hydroxy-l8-methyl-<1>+-ostren-3-on (Journ. Chem.Soc. 196^, M+72) får man ved reduksjon med lithium i flytende ammoniakk 7,8 g 17p-hydroxy-l8-methyl-5a-ostran-3-on med smeltepunkt ihh - lk5°C, som forestres med eddiksyreanhydrid i pyridin, Ved bromering og påfolgende dehydrobromering dannes av 17|3-acetoxy-l8-methyl-5a-bstran-3-on 17p-acetoxy-l8-methyl-5a-ostr-l-en-3-on (smp. 120,5 - 122°C) i 35%-ig utbytte, som ved omsetning med trimethylsulfonium-jodid og natriumhydrid i dimethylsulfoxyd overfores til 17|3-acetoxy-l8-methyl-la,2a-methylen-5a-ostran-3-on (smp. V-+ 9 , 5 - 150°C) i 32% utbytte. For innfbring av A^-dobbelbindingen blir la,2a-methylen-5a-H-3-ketonet overfort til 3-enolacetatet med smeltepunkt 100 - 103°C og dette bromeres til ^-brom-3-ketonet, ^-bromforbindelsen oppvarmes i dimethylformamid i nærvær av calciumcarbonat"og lithiumbromid ■ under ' nitrogen. Man får således 17|3-acetoxy-l8-méthyl-la Ca-rrie thylen-M—bstren-3-on med smeltepunkt 119-121°C (ethér/hexan),som i tetrahydrofuran med natriummethylatopplbshing i kuldebåd for-
såpes til' 17p-hydroxy-18-methyl-la ,2a-methylen-!+-bstren-3-on
med smeltepunkt 235 242°C.
III 17P- Methoxy- 18- methyl- la, 2a- methyleri- 5a- bstran- 3- on
Av 3 g 17P-acetoxy-18-methyl-la , 2a-methylen-5a-bstran-3-on får man méd vandig-methanolisk kaliumc&rbonatopplbsnirig 2,5 g 17P-hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-5c(-bstran-3-on, smp.
216 - 218°C (eddiksyreester), som for foréthring oppvarmes i 4 timer under tilbakelbp i 100 ml benzen med 50 ml methyljodid bg 10 g sblvoxyd. Etter kromatografering får man 0,8 g 17B-methoxy-18-methyl-la,2a-methylen-5«-bstran-3-on med smeltepunkt 108 - •109°C..
IV 17ft- Methoxy- la, 2q- methylen- 5a- bstran- 3- on
5,0 g 17(3-hydroxy-5oc-bstran-3-on (Journ. Amer. Chem. Soc. 80
(1958)j 6115) oppvarmes i 200 ml benzen med 100 ml methyljodid og 20 g sblvoxyd i 4,5 timer under tilbakelbp. Etter kromatografi får man 3,5 g 17P-methoxy-5a-bstran-3-on med smeltepunkt 127 - 129°C. Ved bromering og påfblgende dehydrobromering innfores A''"-dobbelbindingen i 17P-methoxy-5a-bstran-3-onet, og det erholdte 17P-methoxy-5a-bstr-l-en-3-on (smp. 81,5 - 82°C) omsettes med trimethylsulfoxoniumjodid os natriumhydrid i dimethylsulfoxyd til 17P-methoxy-la,2a-methylen-5<x-bstran-3-on med smeltepunkt 88,5 - 90,5°C (hexan) .
Eksempel 1
En blanding av 1 g 17(3-hydroxy-loc, 2a-methylen-4-bstren-3-on, 25 ml tetrahydrofuran, 2,5 ml dihydropyran og 0,02 ml fosforoxy-klorid omrbres i 2 1/2 time ved værelsetemperatur. Derpå innrbres reaksjonsblandingen i carbonatholdig vann. Bunnfallet frafUtreres, vaskes og tbrres. Råproduktet rbres med pentan, avsuges og vaskes med litt pentan. Man får 1,05 g 17(3-tetrahydropyranyloxy-la,2a-methylen-4-bstren-3-on med smeltepunkt 147 - 160°C. UV: ^-24<1><= >13.600.
Eksempel 2
Analogt med eksempel 1 omsettes 1,7 g 17P-hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-bstren-3-on med dihydropyran og opparbeides. Den fettaktig utfallende tetrahydropyranyl.ether tas opp i methylen-klorid, opplbsningen vaskes, tbrres og inndainpes. Residuet opptas i litt ether og tilsettes hexan. Men får 1,4 g 170-tetrahydro-pyrenyloxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-bstren-3-on med smeltepunkt 120 - 135°C UV: l2A2 = 14.000.
Eksempel 3
En blanding av 1>32 g 17P-hydroxy-18-methyl-la,2a-methylen-4-bstren^-3-on, 53 ml benzen, 2,6 ml methyljodid og 5,3 g sblvoxyd oppvarmes ved kokning i 2 timer. Derpå frasuges residuet. Residuet vaskes med benzen og kokes ut med hexan. De forenede filtrater inndampes. Etter rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi får man 170-methox<y>-18-meth<y>l-loc,2a-methylen-4-bstren-3-on med smeltepunkt 120 - 122°C (hexan).
Eksempel 4
5 g 17P-methoxy-18-methyl-la,2a-methylen-5a-bstran-3-oh oppvarmes i 100 ml absolutt benzen i nærvær av 20 ml isopropenylacetat og 600 mg p-toluensulfonsyre>i 4 timer under kokning. Etter avkjbling til værelsetemperatur fortynnes med eddiksyreester og opplbsningen vaskes etter hverandre med natriumhydrogencarbonatopplbsning og vann. Etter tbrring over natriumsulfat inndampes opplbsningen og residuet kromatograferes på silikagel. Man får 4,3 g 17p-methoxy-3-acetoxy-18-methyl-la,2<x-methylen-5a-bstr-3-en med smeltepunkt 106 - 109°C. For bromering opplbses 1,9 g enolacetat i 51 ml carbontetraklorid og etter tilsetning av 0,2 ml brom i 5,1 ml carbontetraklorid omrbres i 5 minutter ved værelsetemperatur. Derpå fortynnes med eddiksyreester og opplbsningen vaskes med fortynnet natriumhydrogencarbonatopplbsning og vann. Den over natriumsulfat tbrrede opplbsning inndampes og for dehydrobromering oppvarmes residuet i 63 ml dimethylformamid i nærvær av 4,2 g calciumcarbonat og 2,1 g lithiumbromid i 3 timer under nitrogen. Mens det ennu er varmt suger man av over en glassinternutsch, vasker etter med varmt dimethylformamid, inndamper filtratet under nedsatt trykk og feller i isvann. Det isolerte råprodukt kromato-gra feres på silikagel. Man får 17P-methoxy-18-methyl-la,2oc-methylen-4-bstren-3-on som er identisk med forbindelsen erholdt i eksempel 3.
Eksempel 5
Analogt med eksempel 3 får man av 170-hydroxy-la,2a-methylen-4-bstren-3-on med methyljodid og sblvoxyd i benzen 176-methoxy-la,12o-methylen-4-Bstren-3-on med smeltepunkt 127,5 - 129°C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 4 får man av 17P-methoxy-la,2a-methylen-5a-03tran-3-on over dets 3-enolacetat med smeltepunkt 90 — 91°C (hexan) ved bromering og påfolgende hydrogenbromidavspaltning 17P-methoxy-la,2a-methylen^4-bstren-3-on som er. identisk med forbindelsen fremstilt i eksempel 5.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling au terapeutisk aktive ethere av la,2a-methylen-19-nortestosteron og disses 18-alkylhomologer med den generelle formel:hvor R er lavere alkyl, og R<1> er tet. rahydrooyranyl eller alkyl med 1-4 carbonatomer, karakterisert ved at man i et tilsvarende 170-alkoxy-la,2a-methylen-3-ketosteroid som er mettet i A-ringen, på i og for Seg kjent vis innfører en A^-dobbelbinding, eller forethrer et tilsvarende 17P-hydroxy-la ,2a-methylen-Æ^-S-ketosterbid med dihydropyran eller alkylerende forbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681768161 DE1768161B2 (de) | 1968-04-05 | 1968-04-05 | Aether des 1 alpha, 2 alpha-methylen-19-nor-testosterons und seiner 18- alkylhomologen, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel sowie entsprechende 5 alpha-oestran-zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO129348B true NO129348B (no) | 1974-04-01 |
Family
ID=5699619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO01365/69A NO129348B (no) | 1968-04-05 | 1969-04-01 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3590033A (no) |
| AT (2) | AT290743B (no) |
| BE (1) | BE731081A (no) |
| CH (1) | CH535219A (no) |
| CS (3) | CS162680B2 (no) |
| DE (1) | DE1768161B2 (no) |
| DK (1) | DK119109B (no) |
| ES (1) | ES365404A1 (no) |
| FI (1) | FI45320C (no) |
| FR (1) | FR2007402A1 (no) |
| GB (1) | GB1265393A (no) |
| IE (1) | IE32768B1 (no) |
| IL (1) | IL31926A (no) |
| NL (1) | NL160571C (no) |
| NO (1) | NO129348B (no) |
| SE (1) | SE344063B (no) |
-
1968
- 1968-04-05 DE DE19681768161 patent/DE1768161B2/de active Granted
-
1969
- 1969-03-11 CH CH366869A patent/CH535219A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-03-17 DK DK143669AA patent/DK119109B/da unknown
- 1969-03-21 AT AT282269A patent/AT290743B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-03-21 AT AT922969A patent/AT289308B/de not_active IP Right Cessation
- 1969-03-24 CS CS741410A patent/CS162680B2/cs unknown
- 1969-03-24 CS CS741409A patent/CS162679B2/cs unknown
- 1969-03-24 CS CS2074A patent/CS162678B2/cs unknown
- 1969-03-28 ES ES365404A patent/ES365404A1/es not_active Expired
- 1969-03-30 IL IL31926A patent/IL31926A/en unknown
- 1969-03-31 GB GB1265393D patent/GB1265393A/en not_active Expired
- 1969-03-31 SE SE4540/69A patent/SE344063B/xx unknown
- 1969-04-01 FI FI690958A patent/FI45320C/fi active
- 1969-04-01 IE IE443/69A patent/IE32768B1/xx unknown
- 1969-04-01 NO NO01365/69A patent/NO129348B/no unknown
- 1969-04-03 NL NL6905323.A patent/NL160571C/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-04-04 BE BE731081D patent/BE731081A/xx unknown
- 1969-04-04 FR FR6910486A patent/FR2007402A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-04-04 US US815259A patent/US3590033A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE344063B (no) | 1972-03-27 |
| AT289308B (de) | 1971-04-13 |
| GB1265393A (no) | 1972-03-01 |
| FI45320C (fi) | 1972-05-10 |
| CS162680B2 (en) | 1975-07-15 |
| IL31926A0 (en) | 1969-05-28 |
| NL160571B (nl) | 1979-06-15 |
| FR2007402A1 (no) | 1970-01-09 |
| DE1768161A1 (de) | 1971-11-18 |
| IE32768L (en) | 1969-10-05 |
| CH535219A (de) | 1973-03-31 |
| AT290743B (de) | 1971-06-11 |
| US3590033A (en) | 1971-06-29 |
| NL160571C (nl) | 1979-11-15 |
| IL31926A (en) | 1973-06-29 |
| ES365404A1 (es) | 1971-01-01 |
| CS162678B2 (no) | 1975-07-15 |
| FI45320B (no) | 1972-01-31 |
| DK119109B (da) | 1970-11-16 |
| CS162679B2 (en) | 1975-07-15 |
| IE32768B1 (en) | 1973-11-28 |
| BE731081A (no) | 1969-10-06 |
| NL6905323A (no) | 1969-10-07 |
| DE1768161B2 (de) | 1977-06-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5001119A (en) | 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes | |
| EP0133995B1 (en) | Steroids and therapeutic compositions containing same | |
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| DK162232B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hidtil ukendte 6,16-dimethylkortikoider | |
| US3210388A (en) | 13alpha-fluoro-17beta-methyl-18-nor steroids | |
| US3392165A (en) | Estra-1, 3, 5-(10)-trienes substituted at the 17alpha-position with a propadienyl or substituted propadienyl radical | |
| NO129348B (no) | ||
| NO128976B (no) | ||
| US2857403A (en) | 16-halo testosterone and process | |
| US3238197A (en) | 19-nor-20-spiroxa-4, 9(10)-dien-3-one, the corresponding 3, 21-dione and intermediates therefor | |
| KR970005317B1 (ko) | 19-노르 프로게스테론의 유도체, 이들을 생성시키는 방법 및 이들을 혼입시킨 제약조성물 | |
| US3966713A (en) | 11β-FLUOROANDROSTENES | |
| Dauben et al. | The preparation of 14β, 18-cyclosteroids from n-desmethyl-n (20)-conene derivatives and 18-aminosteroids | |
| US3787394A (en) | 19-nor-7alpha-methyl or 19-nor-20-spirox-4,14-dien-3-one and 18-methyl derivatives thereof | |
| US3954980A (en) | Chemical compounds | |
| Van Kamp et al. | Investigations on sterols XXVIII: Synthesis of 6‐methyl‐9β, 10α‐steroids; conformation of ring B in 4‐en‐3‐one derivatives | |
| US3167547A (en) | 17-tetrahydropyranyl ethers of 19-nor, 3-keto androstanes | |
| US3083200A (en) | 22-halo-20-spirox-4-ene-3, 21-diones and process for preparation | |
| US3076826A (en) | 17 alpha-(lower-alkyl)-19-nor-5(10)-androstene-3, 17beta-diols | |
| IL38376A (en) | 3alpha-hydroxy-steroids of the androstane and pregnane series their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3763147A (en) | 3-oxygenated-6,7-methylene-20-spiroxanes | |
| NO135527B (no) | ||
| Rubin et al. | Steroids of unnatural configuration. Synthesis and properties of ring. beta. modified 17. alpha.-20 ketopregnanes | |
| NO126796B (no) | ||
| DE1793422C3 (de) | 4,6-Dichlor-4,6-östradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel, sowie rac-u.nat. 6-Chlor- lTbeta-acetoxy-ie-methyl-17 a-äthinyl-4,6-östradien-3-on als Ausgangsverbindungen |