NO127328B

NO127328B -

Info

Publication number: NO127328B
Application number: NO346071A
Authority: NO
Inventors: Per Henry Enander Sw
Original assignee: Skogsdon Ab
Priority date: 1971-09-17
Filing date: 1971-09-17
Publication date: 1973-06-12

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av basisk substituerte heterocykliske forbindelser. Process for the preparation of basic substituted heterocyclic compounds.

Gjenstanden for foreliggende oppfin-nelse er fremstilling av 10-(laveredialkyl-amino-laverealkyl)-ll-okso-dibenzoe-[b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6]-forbindelser med en kjerne med formelen The object of the present invention is the production of 10-(lower redialkyl-amino-lower alkyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] -compounds with a nucleus with the formula

som bare er substituert i stillingene 6—9 which is only substituted in positions 6—9

og da med minst en metyl- eller metoksygruppe, samt deres salter. and then with at least one methyl or methoxy group, as well as their salts.

Den tertiære aminoalkylrest, hvis al-kylenkjede kan være uf or gr enet eller for-grenet, er særlig en dimetylamino- eller The tertiary aminoalkyl residue, whose alkylene chain can be unbranched or branched, is in particular a dimethylamino or

dietylamino-etyl, -propyl, -i-propyl, -butyl diethylamino-ethyl, -propyl, -i-propyl, -butyl

eller -i-butyl. or -i-butyl.

Disse nye basisk substituerte heterocykliske forbindelser har en antihistamin-virkning og videre en utpreget antiseroto-ninvirkning. De skal anvendes som lege-midler, særlig som middel mot astma. These new base-substituted heterocyclic compounds have an antihistamine effect and furthermore a pronounced antiserotonin effect. They are to be used as medicines, especially as a remedy for asthma.

De nye forbindelser fåes når man i The new connections are obtained when one in

11-okso-dibenzoe- [b;f ] -tia- [ 1] -aza- [4] - 11-oxo-dibenzo-[b;f]-thia-[1]-aza-[4]-

cykloheptadien-[2,6]-forbindelser som er cycloheptadiene-[2,6] compounds which are

usubstituert i 10-stilling, og som bare er unsubstituted in the 10-position, and which only is

substituert i stillingene 6—9 og da med substituted in positions 6-9 and so on

minst en metyl- eller metoksygruppe, i at least one methyl or methoxy group, i

10-stilling innfører en laveredialkylamino-laverealkylrest, og, om ønskes, overfører 10-position introduces a lower dialkylamino-lower alkyl residue, and, if desired, transfers

erholdte baser til sine salter. obtained bases for their salts.

Innføringen av denne rest kan f. eks. foretas således at man omsetter de i 10-stilling usubstituerte forbindelser, f. eks. i form av deres metallsalter eller i nærvær av kondensasjonsmidler, særlig slike som formår å danne metallsalter med disse, slik som alkali- og jordalkalimetal-ler, f. eks. natrium, litium, kalsium, deres amider, hydrider kullvannstofforbindelser eller alkoholater, f. eks. natriumamid, na-triumhydrid, butyllitium, fenylkalium, fe-nyllitium, kalium-tert.-butylat eller kali-um-tert.-amylat, med reaksjonsdyktige estere av laveredialkylamino-laverealkoho-ler. Reaksjonsdyktige estere er særlig slike av sterke anorganiske eller organiske syrer, slik som av halogenvannstoffsyrer eller organiske sulfonsyrer, f. eks. p-tolu-olsulfonsyrer. The introduction of this remainder can e.g. is carried out in such a way that the compounds unsubstituted in the 10-position are reacted, e.g. in the form of their metal salts or in the presence of condensing agents, especially those which manage to form metal salts with them, such as alkali and alkaline earth metals, e.g. sodium, lithium, calcium, their amides, hydrides, hydrocarbon compounds or alcoholates, e.g. sodium amide, sodium hydride, butyllithium, phenylpotassium, phenyllithium, potassium tert.-butylate or potassium tert.-amylate, with reactive esters of lower dialkylamino-lower alcohols. Reactive esters are especially those of strong inorganic or organic acids, such as of hydrohalic acids or organic sulphonic acids, e.g. p-toluenesulfonic acids.

Innføringen av den basiske rest kan også foretas trinnvis, f. eks. således at man foretar den ovenfor nevnte omsetning med en reaksjonsdyktig ester av en lavere-al-kanol som har en substituent som kan overføres til en aminogruppe og deretter overfører substituenten til en lavere-di-alkylaminogruppe. Således kan man f. eks. omsette med en sulfonsyreester av en ha-logenlaverealkanol og deretter overføre halogenatomet på vanlig måte ved be-handling med laveredialkylaminer til en tertiær aminogruppe. The introduction of the basic residue can also be carried out in stages, e.g. so that one carries out the above-mentioned reaction with a reactive ester of a lower-alkanol which has a substituent that can be transferred to an amino group and then transfers the substituent to a lower-di-alkylamino group. Thus, one can e.g. react with a sulphonic acid ester of a halogen-lower alkanol and then transfer the halogen atom in the usual way by treatment with lower dialkylamines to a tertiary amino group.

Alt etter arbeidsmåten får man de nye forbindelser i form av deres baser eller salter. Av saltene kan de frie aminbaser utvinnes på i og for seg kjent måte. Av de siste igjen kan det fremstilles salter ved omsetning med syrer, som er egnet for dannelse av terapeutisk anvendelige salter, slik som f. eks. av halogenvannstoffsyrer, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, rhodanvannstoffsyre, eddiksyre, propion-syre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, eple-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, ok-syetansulfonsyre, benzol- eller toluolsul-fonsyre eller av terapeutisk virksomme syrer. Depending on the working method, the new compounds are obtained in the form of their bases or salts. The free amine bases can be recovered from the salts in a manner known per se. Of the latter again, salts can be produced by reaction with acids, which are suitable for the formation of therapeutically applicable salts, such as e.g. of hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, rhodanic hydrogen acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid or of therapeutically active acids.

Utgangsstoffene, 11-okso-dibenzoe-[b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6]-forbindelser,som er usubstituert i 10-stilling, og som bare er substituert i stillingene 6—9 og da med minst en metyl-eller metoksygruppe, er nye. De fåes ved intramolekylar-kondensasjon av N-usubstituerte 2-amino-difenylsulfid-12'-karbon-syrer, som i den benzolkjerne som bærer aminogruppen inneholder minst en metyl-eller metoksygruppe, eller deres funksjo-nelle derivater. The starting materials, 11-oxo-dibenzoe-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6]-compounds, which are unsubstituted in the 10-position, and which are only substituted in positions 6-9 and then with at least one methyl or methoxy group, are new. They are obtained by intramolecular condensation of N-unsubstituted 2-amino-diphenylsulfide-12'-carboxylic acids, which in the benzene nucleus carrying the amino group contain at least one methyl or methoxy group, or their functional derivatives.

De nye forbindelser kan anvendes som legemiddel, f. eks. i form av 'farmasøytiske preparater, som inneholder disse eller deres salter i blandingen med et for enteral, parenteral eller topikal anvendelse egnet farmasøytisk organisk eller anorganisk, fast eller flytende bæremateriale. The new compounds can be used as medicine, e.g. in the form of 'pharmaceutical preparations, which contain these or their salts in the mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.

Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler, Temperaturene er angitt i Celsius-grader. The invention is described in more detail in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.

Eksempell For example

28 g 8-metyl-ll-okso-dibenzoe-[b,f]-tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] og 6,4 g natriumamid opphetes i 300 cm3 abs. dioksan i 3 timer til kokning inntil ammoniakkutviklingen gir seg. Deretter avkjøler man til 60° C, tilsetter dråpevis under om-røring innen 30 minutter en oppløsning av 22,4 g (3-dimetylamino-etylklorid i 60 ems abs. benzol og oppheter under omrøring videre i 3 timer til kokning. Man frafiltrerer deretter utskilt koksalt, inndamper i vakuum og opptar resten i 200 cm.3 eter. Den eteriske oppløsning uttrekkes med fortynnet saltsyre, og den vandige oppløsning tilsettes alkali. Den utskilte base oppløser man i eter, tørker eteroppløsningen over magnesiumsulfat og inndamper den. Den faste rest omkrystalliseres fra isopropanol-petroleter, og man får således 33 g 8-metyl-10-((3-dimetylamino-etyl)-ll-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] - cykloheptadien-[2,6] med formelen 28 g of 8-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] and 6.4 g of sodium amide are heated in 300 cm 3 abs. dioxane for 3 hours until boiling until ammonia evolution subsides. It is then cooled to 60° C, a solution of 22.4 g (3-dimethylaminoethyl chloride in 60 ems abs. benzene) is added dropwise with stirring within 30 minutes and heated with stirring for a further 3 hours until boiling. It is then filtered off separated sodium chloride, evaporate in vacuo and absorb the residue in 200 cm.3 of ether. The ethereal solution is extracted with dilute hydrochloric acid, and alkali is added to the aqueous solution. The separated base is dissolved in ether, the ether solution is dried over magnesium sulfate and evaporated. The solid residue recrystallized from isopropanol-petroleum ether, and thus 33 g of 8-methyl-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f ]-thia- [1]-aza- [4] - cycloheptadiene-[2,6] with the formula

som fargeløse krystaller med sm.p. 109— 110° C. as colorless crystals with m.p. 109— 110° C.

En oppløsning av basen i eddikester gir ved tilsetning av den beregnede mengde alkoholisk saltsyre det fargeløse hydroklorid med smeltepunkt 223—225°, som er lett oppløselig i vann. A solution of the base in acetic acid gives, on addition of the calculated amount of alcoholic hydrochloric acid, the colorless hydrochloride with a melting point of 223-225°, which is easily soluble in water.

I den ovennevnte reaksjon kan diok-sanet erstattes med et annet, indifferent oppløsningsmiddel slik som benzol, toluol eller xylol. In the above-mentioned reaction, the dioxane can be replaced with another, indifferent solvent such as benzene, toluene or xylol.

Det i dette eksempel som utgangsstoff anvendte 8-metyl-11-okso-dibenzoe- [b,f ] - tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] kan fremstilles på følgende måte: ■ I 300 ems abs metanol oppløses i rek-kefølge 17 g natrium og 112 g tiosalicylsyremetylester. Denne oppløsning opphetes til kokning og tilsettes innen 10 minutter 130 g 3-nitro-4-klor-toluol. Man koker deretter 2i/2 time med tilbakeløpskjøler og fra-fUtrerer varmt. Ved avkjøling utskilles gule krystaller. Man frafiltrerer og får således 156 g 2-nitro-4-metyl-difenylsulfid-2'-kar-bonsyremetylester med sm.p. 104—106° C. 150 g av den ovenfor erholdte nitrofor-bindelse oppløses i 1100 cm.3 eddikester og hydreres med hydrogen i nærvær av 70 g nikkel-katalysator Etter at man har frafil-trert katalysatoren, inndampes oppløsnin-gen til 250 ems, og ved avkjøling utskilles fargeløse krystaller Man får på denne måte 125 g 2-amino-4-metyl-difenylsulfid-2'-karbonsyremetylester med sm.p. 83—85° C. 60 g av den ovenfor erholdte aminoforbindelse opphetes i et bad på 240—270° C i en time under avdestillering av den dannede metylalkohol og under videre 40 minutter under forminsket trykk ved samme temperatur. Derved blir smeiten fast. Etter avkjøling kokes krystallmassen ut med 50 cm3 abs. alkohol, oppdeles og filtreres kaldt. Man får således 47 g 8-metyl-ll-okso -dibenzoe- [b,f ] -tia- [1 ] -aza- [4] -cyklo-heptadien-[2,6] med formelen The 8-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] used as starting material in this example can be prepared in the following way: ■ I 300 ems abs methanol are dissolved in order 17 g of sodium and 112 g of thiosalicylic acid methyl ester. This solution is heated to boiling and 130 g of 3-nitro-4-chlorotoluene are added within 10 minutes. It is then boiled for 2½ hours with a reflux condenser and filtered hot. On cooling, yellow crystals are separated. One filters off and thus obtains 156 g of 2-nitro-4-methyl-diphenylsulfide-2'-carboxylic acid methyl ester with m.p. 104-106° C. 150 g of the nitro compound obtained above is dissolved in 1100 cm.3 of acetic acid and hydrated with hydrogen in the presence of 70 g of nickel catalyst. After the catalyst has been filtered off, the solution is evaporated to 250 ems , and upon cooling, colorless crystals are separated. In this way, 125 g of 2-amino-4-methyl-diphenylsulfide-2'-carboxylic acid methyl ester with m.p. 83-85° C. 60 g of the amino compound obtained above is heated in a bath at 240-270° C for one hour while distilling off the methyl alcohol formed and for a further 40 minutes under reduced pressure at the same temperature. Thereby the mixture becomes firm. After cooling, the crystal mass is boiled out with 50 cm3 abs. alcohol, split and filter cold. 47 g of 8-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula is thus obtained

som fargeløse krystaller med sm. p. 288— 291° C. as colorless crystals with sm. p. 288— 291° C.

Den nye forbindelse kan omkrystalliseres fra iseddik eller fra dimetylformamid. The new compound can be recrystallized from glacial acetic acid or from dimethylformamide.

Eksempel 2: Example 2:

Erstattes p-dimetylamino-etylkloridet , fra eksempel 1 med 28,5 g p-dietylamino-etylklorid, får man ifølge samme opparbei-delse en råbase, som omkrystallisert fra isopropanol-petroleter, gir det rene 8-metyl-10-(|3-dietylamino-etyl)-ll-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen If the p-dimethylaminoethyl chloride from example 1 is replaced with 28.5 g of p-diethylaminoethyl chloride, a crude base is obtained according to the same preparation, which, recrystallized from isopropanol-petroleum ether, gives pure 8-methyl-10-(|3 -diethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

som fargeløse krystaller med sm. p. 72— 73° C. as colorless crystals with sm. p. 72— 73° C.

Hydrokloridet som er omkrystallisert fra en blanding alkohol-eddikester har smeltepunkt 197—199° C og er godt opplø-selig i vann The hydrochloride, which is recrystallized from an alcohol-acetic acid mixture, has a melting point of 197-199° C and is readily soluble in water

Eksempel 3. Example 3.

8-metyl-10-(|3-N-isopropyl-N-metyl-amino-etyl)-ll-okso-dibenzoe-[b,f]-tia-[1]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med formelen 8-methyl-10-(|3-N-isopropyl-N-methyl-amino-ethyl)-11-oxo-dibenzoe-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[ 2.6] with the formula

fåes som fargeløse krystaller med sm. p. 92—93° C, ved omkrystallisasjon av den rå base fra petroleter, idet man ifølge det som er angitt i eksempel 1 i stedet for (3-dimetylamino-etylklorid anvender 28,5 g (3-N-isopropyl-N-metyl-amino-etylklorid. obtained as colorless crystals with sm. p. 92-93° C, by recrystallization of the crude base from petroleum ether, using according to what is stated in example 1 instead of (3-dimethylamino-ethyl chloride) 28.5 g of (3-N-isopropyl-N- methyl-amino-ethyl chloride.

Hydrokloridet som er fremstilt i eddikester ved hjelp av alkoholisk saltsyre er et fargeløst krystallpulver med smelte- The hydrochloride, which is prepared in acetic acid by means of alcoholic hydrochloric acid, is a colorless crystalline powder with melting

punkt 209—210° C, og er lett oppløselig i vann point 209—210° C, and is easily soluble in water

Eksempel 4: 8-metyl-10 - (y-dimetylamino-propyl) -11-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] - cykloheptadien-[2,6] med formelen Example 4: 8-methyl-10-(γ-dimethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

får man som fargeløse krystaller med sm. p. 83—85° C ifølge det som er angitt i eksempel 1, idet man i stedet for (3-dimetylamino-etylklorid anvender 24,5 g y-dimetylamino-propylklorid. obtained as colorless crystals with sm. p. 83-85° C according to what is indicated in example 1, using 24.5 g of γ-dimethylaminopropyl chloride instead of (3-dimethylaminoethyl chloride.

Hydrokloridet, fremstilt i en alkohol-eddikesterblanding, oppviser et smeltepunkt på 170—172° C, og er lett oppløselig i vann. The hydrochloride, prepared in an alcohol-acetic ester mixture, has a melting point of 170-172° C, and is easily soluble in water.

Eksempel 5: Example 5:

10 g 7-metyl-ll-okso-dibenzoe-[b,f]-tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] kokes med 2,3 g natriumamid i 150 cm3 abs dioksan i 3 timer under tilbakeløpskjøling og omrøring inntil ammoniakkutviklingen avtar. Man avkjøler nå til 70° C og tilsetter dråpevis under energisk omrøring innen 30 minutter en oppløsning av 8 g p-dimetylamino-etyl-klorid i 40 cm3 abs. benzol. Etter at man har kokt i 3 timer med tilbake-løpskjøling spaltes overskudd av natriumamid med litt metylalkohol, det utskilte koksalt frafiltreres, og filtratet inndampes i vakuum til tørrhet. Resten opptas i 150 cm3 eddikester, uttrekkes med fortynnet svovelsyre, og den vandige sure oppløsning tilsettes alkali. Den dannede base opptas i eddikester, og oppløsningsmidlet avdestil-leres etter tørkning over magnesiumsulfat. Den resterende olje blir fast. ved henstand, og etter omkrystallisasjon fra eter-petroleter får man det rene 7-metyl-10-((3-dimetylamino-etyl) -11-okso-dibenzoe- [b,f ] - tia- [1]-aza- [4] -cyklo-heptadien- [2,6] med formelen 10 g of 7-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] are boiled with 2.3 g of sodium amide in 150 cm3 of abs dioxane in 3 hours under reflux cooling and stirring until ammonia development subsides. It is now cooled to 70° C and a solution of 8 g of p-dimethylamino-ethyl chloride in 40 cm3 abs is added dropwise with vigorous stirring within 30 minutes. benzene. After boiling for 3 hours with reflux cooling, the excess sodium amide is split with a little methyl alcohol, the separated common salt is filtered off, and the filtrate is evaporated in vacuo to dryness. The residue is taken up in 150 cm3 of acetic acid, extracted with dilute sulfuric acid, and alkali is added to the aqueous acidic solution. The formed base is taken up in acetic acid, and the solvent is distilled off after drying over magnesium sulphate. The remaining oil becomes solid. on standing, and after recrystallization from ether-petroleum ether, the pure 7-methyl-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo- [b,f ]-thia- [1]-aza- [ 4] -cycloheptadiene- [2,6] with the formula

som fargeløse krystaller med smeltepunkt 75—76° C. as colorless crystals with a melting point of 75-76° C.

Fra basen fremstiller man hydrokloridet ved nøytralisasjon av den alkoholiske oppløsning med den beregnede mengde saltsyre i eddikester. Det smelter ved 236— 237° C og er oppløselig i vann. The hydrochloride is prepared from the base by neutralizing the alcoholic solution with the calculated amount of hydrochloric acid in vinegar. It melts at 236-237° C and is soluble in water.

Det 7-metyl-11-okso-dibenzoe- [b,f ] - tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] som anvendes som utgangsstoff i dette eksempel fremstilles tilsvarende den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 18 for 8-metyl-ll-okso-dibenzoe-[b,f]-tia-[l]-aza- [4] -cykloheptadien- [2,6]. The 7-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] which is used as starting material in this example is prepared according to the method described in Example 18 for 8-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6].

Av 3-klor-4-nitro-toluol og tiosalicyl-syre-metylester får man 2-nitro-5-metyl-difenylsulfid-2'-karbonsyremetylester med sm. p. 86—88° C. Ved katalytisk hydrering fremstilles derav 2-amino-5-metyl-difenyl-sulfid-2'-karbonsyremetylester med sm. p. 82—84° C, som ved opphetning til 240— 270° C gir 7-metyl-ll-okso-dibenzoe-[b,f]-tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] med sm. p. 272—274° C. From 3-chloro-4-nitro-toluene and thiosalicylic acid methyl ester, 2-nitro-5-methyl-diphenylsulfide-2'-carboxylic acid methyl ester is obtained with sm. p. 86—88° C. By catalytic hydrogenation, 2-amino-5-methyl-diphenyl-sulphide-2'-carboxylic acid methyl ester is prepared from it with sm. p. 82-84° C, which on heating to 240-270° C gives 7-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2 ,6] with sm. p. 272-274° C.

Eksempel 6: Example 6:

Ved anvendelse av 10 g 6-metyl-ll-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] i stedet for 7-metyl-for-bindelsen fra eksempel 5 får man 6-metyl-10- ((3-dimetylamino-etyl) -11-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cyklo-heptadien-[2,6] med formelen Using 10 g of 6-methyl-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] instead of the 7-methyl compound from example 5 one obtains 6-methyl-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzoe-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2 ,6] with the formula

som fargeløse krystaller med sm. p. 105— 107° C. as colorless crystals with sm. p. 105— 107° C.

Det hydroklorid som fremstilles i en etanol-eddikesterblanding har et sm. p. på 240—241° C og er oppløselig i vann. The hydrochloride produced in an ethanol-acetic ester mixture has a sm. b. of 240-241° C and is soluble in water.

Det i dette eksempel som utgangsstoff anvendte 6-metyl-l 1-okso-dibenzoe- [b,f ] - tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] ble fremstilt analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 for 8-metyl-forbindelsen. The 6-methyl-1 1-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] used as starting material in this example was prepared analogously to the method is described in example 1 for the 8-methyl compound.

Omsetningen av 2-brom-3-nitro-toluol med tiosalicylsyremetylester i nærvær av natriummetylat gir 2-nitro-6-metyl-dife-nylsulfid-2'-karbonsyremetylester med smeltepunkt 100—102° C, av hvilken man ved katalytisk hydrering får 2-amino-6-metyl-difenyl-sulfid-2'-karbonsyremetyl-ester med smeltepunkt 86—87° C. Smeiten av denne aminoforbindelse ved 240—270° C gir 6-metyl-ll-okso-dibenzoe-[b,f]-tia- The reaction of 2-bromo-3-nitro-toluene with thiosalicylic acid methyl ester in the presence of sodium methylate gives 2-nitro-6-methyl-diphenyl sulphide-2'-carbonic acid methyl ester with a melting point of 100-102° C, from which catalytic hydrogenation gives 2 -amino-6-methyl-diphenyl-sulphide-2'-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 86-87° C. The melting of this amino compound at 240-270° C gives 6-methyl-11-oxo-dibenzoe-[b,f ]-tia-

[1]-aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med sm. p. 257—258° C. [1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with sm. p. 257-258° C.

Eksempel 7: Example 7:

Ved anvendelse av 7,8-dimetyl-ll-okso -dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] i stedet for 7-metyl-ll-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] i eksempel 5 får man 7,8-dimetyl-10-((3-dimetylamino-etyl)-l 1-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen Using 7,8-dimethyl-11-oxo-dibenzoe-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] instead of 7-methyl-11-oxo -dibenzoe- [b,f ]-thia- [1]-aza- [4]-cycloheptadiene-[2,6] in example 5 gives 7,8-dimethyl-10-((3-dimethylamino-ethyl)- l 1-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

som fargeløsekrystaller med smeltepunkt 114—115° C. as colorless crystals with a melting point of 114-115° C.

Hydrokloridet, fremstilt i alkohol-eddikester er et fargeløst pulver med sm. p. 255—257° C (dekomponering). The hydrochloride, prepared in alcohol-acetic acid, is a colorless powder with sm. p. 255—257° C (decomposition).

Det ovenfor nevnte utgangsstoff kan f. eks. fremstilles som følger: Ved reaksjon av-l,2-dimetyl-4-nitro-5-klorbenzol med oppløsningen av natrium-tiosalicylsyremetylester i metanol, får man 2-nitro-4,5-dimetyl-difenyl-sulfid-2'-kar-bonsyremetylester med smeltepunkt 93— 95° C. Den påfølgende katalytiske reduk-sjon gir den tilsvarende aminoforbindelse med smeltepunkt 130—132° C og ved smel-ting ved 240—270° C får man 7,8-dimetyl-11-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [1] -aza- [4] - cykloheptadien [-2,6] med sm.p. 303—305° Celsius. The above-mentioned starting material can e.g. is prepared as follows: By reacting 1,2-dimethyl-4-nitro-5-chlorobenzene with the solution of sodium thiosalicylic acid methyl ester in methanol, 2-nitro-4,5-dimethyl-diphenyl-sulphide-2'-kar is obtained -bonic acid methyl ester with a melting point of 93-95° C. The subsequent catalytic reduction gives the corresponding amino compound with a melting point of 130-132° C and by melting at 240-270° C you get 7,8-dimethyl-11-oxo- dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene [-2,6] with m.p. 303—305° Celsius.

Eksempel 8. Example 8.

15 g 8-metoksy-okso-dibenzoe-[b,f]-tia- [1] -aza- [4] -cykloheptadien- [2,6] og 3,2 g natriumamid opphetes i 150 cm3 abs. dioksan under omrøring og tilbakeløpskjø-ling inntil ammoniakkutviklingen avtar. Deretter avkjøler man til 60° C, tilsetter dråpevis under energisk omrøring innen 30 minutter en oppløsning av 8,5 g (3-dimetylamino-etylklorid i 40 ems abs. benzol og oppheter under omrøring i 2 timer til kok- 15 g of 8-methoxy-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] and 3.2 g of sodium amide are heated in 150 cm3 abs. dioxane with stirring and reflux cooling until the ammonia evolution subsides. It is then cooled to 60° C, a solution of 8.5 g (3-dimethylaminoethyl chloride in 40 ems abs. benzene) is added dropwise with vigorous stirring within 30 minutes and heated with stirring for 2 hours until boiling

ning. Etter at reaksjonsblandingen har stått noen timer ved romtemperatur, spal-ter man uforbrukt natriumamid med litt metanol,filtrerer fra utskilt koksalt, inndamper filtratet i vakuum og opptar resten i 200 ems eter. Den eteriske oppløsning uttrekkes med fortynnet saltsyre og den vandige sure oppløsning tilsettes alkali, hvor-ved basen utskilles som olje. Man opptar den i eter, tørker over magnesiumsulfat og inndamper den eteriske oppløsning i vakuum. Man får således 15 g 8-metoksy-10-((3-dimetylamino-etyl) -11 -okso-dibenzoe-[b,f ] -tia- [ 1] -aza- [4] -cykloheptadien- nothing. After the reaction mixture has stood for a few hours at room temperature, unconsumed sodium amide is cleaved with a little methanol, filtered from separated coke salt, the filtrate evaporated in vacuo and the residue taken up in 200 ems of ether. The ethereal solution is extracted with dilute hydrochloric acid and alkali is added to the aqueous acid solution, whereby the base separates as an oil. It is taken up in ether, dried over magnesium sulphate and the ethereal solution evaporated in vacuo. 15 g of 8-methoxy-10-((3-dimethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-

[2,6] med formelen [2,6] with the formula

som svakt brun tyktflytende olje. as slightly brown viscous oil.

En oppløsning av basen i eddikester gir ved tilsetning av den beregnede mengde alkoholisk saltsyre det fargeløse hydroklorid med smeltepunkt 189—192° C, hvilket er godt oppløselig i vann. A solution of the base in acetic acid gives, on addition of the calculated quantity of alcoholic hydrochloric acid, the colorless hydrochloride with a melting point of 189-192° C, which is well soluble in water.

Det i dette eksempel som utgangsstoff anvendte 8-metoksy-ll-okso-dibenzoe-[b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien- In this example, 8-methoxy-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-

[2,6] ble fremstilt som følger: [2,6] was produced as follows:

Ved omsetning av l-metoksy-3-nitro-4-klor-benzol med tiosalicylsyremetylester i metanol i nærvær av natriummetylat får man 2-nitro-4-metoksy-difenylsulfid-2'-karbonsyremetylester med smeltepunkt 105—106° C. Av dette fremstilles ved katalytisk hydrering 2-amino-4-metoksy-dife-nylsulfid-2'-karbonsyremetylester med smeltepunkt 134—135° C, hvilken, opphetet til 240—270° C, gir 8-metoksy-ll-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med sm.p. 218—219° C. By reacting 1-methoxy-3-nitro-4-chloro-benzene with thiosalicylic acid methyl ester in methanol in the presence of sodium methylate, 2-nitro-4-methoxy-diphenylsulfide-2'-carboxylic acid methyl ester is obtained with a melting point of 105-106° C. From this is produced by catalytic hydrogenation 2-amino-4-methoxy-diphenyl sulphide-2'-carboxylic acid methyl ester with melting point 134-135° C, which, heated to 240-270° C, gives 8-methoxy-1-oxo-dibenzo- [ b,f ] -thia- [ 1 ] -aza- [4] -cycloheptadiene-[2,6] with m.p. 218-219° C.

Eksempel 9. Example 9.

Anvender man i stedet for fj-dimetylamino-etyl-kloridet i eksempel 8 10,3 g (3-dietylamino-etylklorid, får man 8-metok-sy-10-(p-dietylamino-etyl)-ll-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [ 1] -aza- [4] -cykloheptadien-[2,6] med formelen som svakt brunt tyktflytende olje. If one uses instead of the f-dimethylamino-ethyl chloride in example 8 10.3 g (3-diethylamino-ethyl chloride, one obtains 8-methoxy-10-(p-diethylamino-ethyl)-11-oxo-dibenzo- [b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula as slightly brown viscous oil.

Hydrokloridet som er fremstilt i eddikester ved hjelp av alkoholisk saltsyre er et fargeløst krystallpulver med sm.p. 190— 192° C, og det er godt oppløselig i vann. The hydrochloride, which is prepared in acetic acid by means of alcoholic hydrochloric acid, is a colorless crystalline powder with m.p. 190— 192° C, and it is well soluble in water.

Eksempel 10. Example 10.

8-metoksy-10- (y-dimetylamino-propyl)—11-okso-dibenzoe- [b,f ] -tia- [ 1 ] -aza-[4]-cykloheptadien-[2,6] med formelen 8-Methoxy-10-(γ-dimethylamino-propyl)-11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] with the formula

fåes i form av fargeløse krystaller med is obtained in the form of colorless crystals with

sm.p. 104—106° C etter omkrystallisasjon sm.p. 104—106° C after recrystallization

av den rå base fra isopropanol-petroleter, of the crude base from isopropanol-petroleum ether,

når man ifølge det som er angitt i eksempel 8 i stedet for (3-dimetylamino-etylkloridet anvender 9 g y-dimetylamino-propyl-klorid. when, according to what is indicated in example 8, instead of the (3-dimethylamino-ethyl chloride) 9 g of γ-dimethylamino-propyl chloride is used.

Hydrokloridet, fremstilt i en blanding The hydrochloride, prepared in a mixture

av alkohol-eddikester, oppviser et smeltepunkt på 141—143° C og inneholder 1 mol of alcohol-acetic ester, has a melting point of 141-143° C and contains 1 mol

krystallvann, og er godt oppløselig i vann. : crystal water, and is well soluble in water. :

Claims

1. Process for the preparation of base-substituted heterocyclic compounds, characterized in that in 11-oxo-dibenzoe-[b,f]-thia-[1]-aza[4]-cycloheptadiene-[2,6]-compounds which are unsubstituted in the 10-position and which is only substi tuated in positions 6-9 and then with at least one methyl or methoxy group, in position 10 introduces a lower dialkylamino-lower alkyl residue by reaction with reactive esters of lower dialkylamino-lower alkanols and, if desired, transfers obtained bases to their salts.

2. Modification of the method according to claim 1, characterized in that one converts 11-oxo-dibenzo-[b,f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadiene-[2,6] compounds which are unsubstituted in the 10-position, and which are only substituted in the 6-9 positions and then with at least one methyl or methoxy group, with reactive esters of halogen-lower alkyl canols, after which the halogen compounds obtained are treated with lower dialkylamines.