NO126272B

NO126272B -

Info

Publication number: NO126272B
Application number: NO02833/68A
Authority: NO
Inventors: Hideo Tani; Masahiko Nagakura; Takashi Mizutani
Original assignee: Kowa Co
Priority date: 1967-07-20
Filing date: 1968-07-17
Publication date: 1973-01-15
Also published as: ES356288A1; SE351648B

Description

Analogifremgangsraåte for fremstilling av nye triazinderivater. Analogy process for the production of new triazine derivatives.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye triazinderivater med hypotensiv og/eller diuretisk virkning. The present invention relates to a method for the production of new triazine derivatives with hypotensive and/or diuretic action.

Fremgangsmåten for fremstilling av et triazin-derivat med den generelle formel hvor hver av R^ og R^, som kan være samme eller forskjellige, er et hydrogenatom eller et C-^g alkyl-, C1+_r7 cykloalkyl-, allyl-, f enyl- eller benzylgruppe eller sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en usubstituert 5-8 leddet heterocyklisk ring som ved siden av nitrogenatomet bare inneholder karbonatomer eller karbonatoroer og et ringoksygen-atom eller et annet ringnitrogen-atom; The process for the preparation of a triazine derivative of the general formula where each of R^ and R^, which may be the same or different, is a hydrogen atom or a C-^g alkyl-, C1+_r7 cycloalkyl-, allyl-, f enyl or benzyl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, form an unsubstituted 5-8 membered heterocyclic ring which, next to the nitrogen atom, only contains carbon atoms or carbonatoroes and a ring oxygen atom or another ring nitrogen atom;

Rg og Ry sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, danner en heterosyklisk ring som foran angitt; og Rg and Ry together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring as indicated above; and

R^ er en usubstituert fenyl- eller pyridylgruppe5R 1 is an unsubstituted phenyl or pyridyl group 5

eller et syreaddisjonssalt av denne, karakteriseres ved at en forbindelse med den generelle formel II: or an acid addition salt thereof, is characterized in that a compound of the general formula II:

hvor X er et halogenatom og R^, R^ og R^ er som foran where X is a halogen atom and R^, R^ and R^ are as before

definert, defined,

omsettes på i og for seg kjent måte i et inert opplosningsmiddel, for eksempel etanol eller metyl-cellosolve, med et amin for formelen RgR^NH, hvor Rg og R^ er som foran definert. is reacted in a manner known per se in an inert solvent, for example ethanol or methyl cellosolve, with an amine of the formula RgR^NH, where Rg and R^ are as defined above.

Forbindelsene med den generelle formel 1 kan oppnås ved å bringe forbindelsen med formel II i kontakt med aminet i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base. Reaksjonen kan utfores ved romstemperatur eller lavere, men vanligvis er temperaturer på 25 - 150°C foretrukket. The compounds of general formula 1 can be obtained by contacting the compound of formula II with the amine in an inert organic solvent in the presence or absence of a base. The reaction can be carried out at room temperature or lower, but usually temperatures of 25 - 150°C are preferred.

Brukbare løsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, slike som metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sekundær butanol og tertiær butanol; hydrokarboner slike som benzen, toluen, xylener, cykloheksan, petroleter og -bensiner; etere slike som eter, metyletyleter, dioheksan og tetrahydrofuran; ketoner slike som aceton, metyletylketon og dietylketon; og metylcellosolv. Etanol og metylcellosolv er spesielt foretrukne løsningsmidler. Usable solvents are e.g. lower alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, secondary butanol and tertiary butanol; hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes, cyclohexane, petroleum ethers and benzines; ethers such as ether, methyl ethyl ether, diohexane and tetrahydrofuran; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and diethyl ketone; and methyl cellosolv. Ethanol and methylcellosolv are particularly preferred solvents.

Om onsket kan reaksjonen utfores i nærvær av en base slik som en uorganisk base, f.eks. alkalikarbonater og kaliumkarbonat og alkalihydroksyder slike som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og kalsiumhydroksyd eller organiske baser, f.eks. metallalkoholater, slike som natriummetylat, natriumetylat, kaliummetylat og kaliumetylat, alkaliamider slike som natriumamid og kalium-amid, tertiære aminer slike som trietylamin, dimetylanilin og pyridin og kvartæré ammoniumsalter slike som trimetylbenzyl-ammoniumsalt. De uorganiske baser, métallalkoholatene og de tertiære aminer brukes med særlig fordel. Det ér også fordel-aktig å bruke et overskudd av forbindelsen med formel II. If desired, the reaction can be carried out in the presence of a base such as an inorganic base, e.g. alkali carbonates and potassium carbonate and alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and calcium hydroxide or organic bases, e.g. metal alcoholates such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium methylate and potassium ethylate, alkali amides such as sodium amide and potassium amide, tertiary amines such as triethylamine, dimethylaniline and pyridine and quaternary ammonium salts such as trimethylbenzyl ammonium salt. The inorganic bases, the metal alcoholates and the tertiary amines are used with particular advantage. It is also advantageous to use an excess of the compound of formula II.

Ingen spesiell innskrenkning er nødvendig når det gjelder reaksjonstiden. Vanligvis er reaksjonstiden 5 til 70 timer ved romstemperatur og fra 15 minutter til 15 timer ved losningsmidlets kokepunkt ved tilbakelop. Molforholdet mellom forbindelsen med formel 11 og aminet er vanligvis 1:1, men kan variere fra 1:0,5 til 1:5- Som nevnt foran, er det foretrukket å bruke et overskudd , f.eks. 1,1 til 3 mol. No special restriction is necessary regarding the reaction time. Generally, the reaction time is 5 to 70 hours at room temperature and from 15 minutes to 15 hours at the reflux boiling point of the solvent. The molar ratio between the compound of formula 11 and the amine is usually 1:1, but can vary from 1:0.5 to 1:5- As mentioned above, it is preferred to use an excess, e.g. 1.1 to 3 moles.

Mengden løsningsmiddel er heller ikke spesielt innskrenket, og det er tilstrekkelig at reaksjonssystemet blir opplost. Det brukes imidlertid vanligvis 3 til <*>+o, fortrinnsvis 5 til 25 ganger vekten av forbindelsen med formel 11. Når det brukes en base i reaksjonen, er mengden løsningsmiddel 0,5-3 mol, fortrinnsvis 1-1,5 mol, pr. mol av forbindelsen med formel 11, men mengden varierer med valg av base, reaksjonstemperatur og -tid og andre faktorer. The amount of solvent is not particularly limited either, and it is sufficient that the reaction system is dissolved. However, it is usually used 3 to <*>+o, preferably 5 to 25 times the weight of the compound of formula 11. When a base is used in the reaction, the amount of solvent is 0.5-3 mol, preferably 1-1.5 mol, per moles of the compound of formula 11, but the amount varies with choice of base, reaction temperature and time and other factors.

De 1, 3? 5 - triaziner som fås ved oppfinnelsen, er basiske forbindelser, og de kan overfores til de tilsvarende salter ved reak-sjon med uorganiske eller organiske syrer. Overforingen kan lett utfores ved å lose opp forbindelsen med formel 1 i et passende opplbsningsmiddel, f.eks. en alkohol slik som metanol og etanol, et hydrokarbon slik som benzen og toluen, et keton slik som aceton og metyletylketon og et acetat, deretter å tilsette en beregnet mengde eller et lite overskudd av en uorganisk eller organisk syre til oppløsningen og derpå fjerne opplosningsmidlet ved destillasjon. Det foretrekkes å rense saltene ved omkrystallisering fra et passende løsningsmiddel, f.eks. en alkohol slik som metanol og etanol, et keton slik som aceton eller metyletylketon, en eter som etyleter og dioksan, et hydrokarbon slik som benzen og toluen, dimetylformamid eller en blanding av disse. The 1, 3? 5 - triazines obtained by the invention are basic compounds, and they can be converted to the corresponding salts by reaction with inorganic or organic acids. The transfer can easily be carried out by dissolving the compound of formula 1 in a suitable solvent, e.g. an alcohol such as methanol and ethanol, a hydrocarbon such as benzene and toluene, a ketone such as acetone and methyl ethyl ketone and an acetate, then adding a calculated amount or a small excess of an inorganic or organic acid to the solution and then removing the solvent by distillation. It is preferred to purify the salts by recrystallization from a suitable solvent, e.g. an alcohol such as methanol and ethanol, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, an ether such as ethyl ether and dioxane, a hydrocarbon such as benzene and toluene, dimethylformamide or a mixture thereof.

Som slike syrer kan det nevnes uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og hydrojod-syre, og organiske syrer, f.eks. alifatiske monokarboksylsyrer slike som eddiksyre og propionsyre, alifatiske dikarboksylsyrer slike som malonsyre, ravsyre, maleinsyre og fumarsyre, oksysyrer slike som glykolsyre, malinsyre, vinmandelsyre, salisylsyre og ftalsyre, sulfonsyrer slike som metansulfonsyre og benzensulfon-syre og nikotinsyre. Such acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and hydroiodic acid, and organic acids, e.g. aliphatic monocarboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, aliphatic dicarboxylic acids such as malonic acid, succinic acid, maleic acid and fumaric acid, oxyacids such as glycolic acid, malic acid, tartarmandelic acid, salicylic acid and phthalic acid, sulphonic acids such as methanesulphonic acid and benzenesulphonic acid and nicotinic acid.

Eksempler på flerleddede ringer dannet av noen av kombinasjonene R- og R^ eller R^ og R^ er som folger: Examples of multi-membered rings formed by some of the combinations R- and R^ or R^ and R^ are as follows:

Flerleddede ringer bundet med metylen slike som Multi-membered rings bonded with the methylene such as

Flerleddede ringer bundet med metylen over et oksygenatom, slik som Flerleddede ringer bundet med metylen over et nitrogenatom, slik som Multi-membered rings bonded with the methylene over an oxygen atom, such as Multi-membered rings bonded with the methylene over a nitrogen atom, such as

Forbindelsene med formel II kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med fblgende formel III: The compounds of formula II can be prepared by reacting a compound of the following formula III:

hvor Rn 7 er en karboksyl-, alkoksykarbonyl- eller halogenkarbonylgruppe, en syreanhydridrest eller en cyanogruppe, where Rn 7 is a carboxyl, alkoxycarbonyl or halocarbonyl group, an acid anhydride residue or a cyano group,

R^ har samme betydning som i formel 1 og Q er et hydrogen-eller halogenatom, med en forbindelse med folgende formel IV: R^ has the same meaning as in formula 1 and Q is a hydrogen or halogen atom, with a compound of the following formula IV:

hvor R^ og R^ har de samme betydninger som angitt where R^ and R^ have the same meanings as indicated

under formel I, under Formula I,

eller deres sure salter, fortrinnsvis salter av uorganiske syrer i nærvær av et inert løsningsmiddel. Reaksjonen fortsetter om forbindelsene III og IV kontaktes med hverandre i nevnte løsningsmiddel. Reaksjonen kan utfores i nærvær eller fravær av en base slik som nevnt ovenfor i forbindelse med reaksjonen av forbindelsen med formel II cg aminet. Foretrukne baser er metallalkoholater og alkalihydroksyder. De samme løsningsmidler som nevnt ovenfor kan også brukes. Disse løsningsmidler kan inneholde vann. or their acid salts, preferably salts of inorganic acids in the presence of an inert solvent. The reaction continues if the compounds III and IV are contacted with each other in said solvent. The reaction can be carried out in the presence or absence of a base as mentioned above in connection with the reaction of the compound of formula II and the amine. Preferred bases are metal alcoholates and alkali hydroxides. The same solvents as mentioned above can also be used. These solvents may contain water.

Ingen spesielle innskrenkninger gjores når det gjelder reaksjonstid og -temperatur. Brukbare temperaturer er romstemperatur til 2Q0°C, og tilstrekkelig reaksjonstid 2 til 100 timer. No special restrictions are made regarding reaction time and temperature. Usable temperatures are room temperature to 2Q0°C, and sufficient reaction time 2 to 100 hours.

Om Q i formel III er et hydrogenatom, oppnås folgende forbindelse If Q in formula III is a hydrogen atom, the following compound is obtained

hvor R^5 R^ og R^ har samme betydning som i formel 1. where R^5 R^ and R^ have the same meaning as in formula 1.

I dette tilfelle vil halogenering gi en forbindelse med formelen II. Halogeneringen kan lett utfores ved å behandle forbindelsen med formel II' med et halogeneringsmiddel slik som klor, brom, N-halogenimid f.eks. N-bromravsyreimid og N-kloracetamid i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Eksempler på løsningsmidler til bruk ved halogeneringen er karbondisulfid, In this case, halogenation will give a compound of formula II. The halogenation can be easily carried out by treating the compound of formula II' with a halogenating agent such as chlorine, bromine, N-halogenimide, e.g. N-bromosuccinimide and N-chloroacetamide in the presence of an inert organic solvent. Examples of solvents for use in the halogenation are carbon disulphide,

en alkohol slik som metanol og etanol, halogenerte hydrokarboner slike som- kloroform, karbontetraklorid og dikloretan og lavere alifatiske syrer slike som eddiksyre og vandig eddiksyre. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt kritisk, men varierer beroende på hvilket løsningsmiddel som brukes. F.eks. kan en temperatur i området -5 til +150°C brukes. Sluttproduktet kan utskilles på vanlig måte. an alcohol such as methanol and ethanol, halogenated hydrocarbons such as chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane and lower aliphatic acids such as acetic acid and aqueous acetic acid. The reaction temperature is not particularly critical, but varies depending on the solvent used. E.g. a temperature in the range -5 to +150°C can be used. The end product can be separated in the usual way.

Aminene er kjente forbindelser og kan fremstilles etter enhver kjent fremgangsmåte. Forbindelsene med formel III der Q er et hydrogenatom, er også kjente forbindelser og kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. Forbindelser med formel III der Q er en halogenforbindelse, kan lett fremstilles ved halogenering av forbindelse III.der Q er et hydrogenatom under samme betingelser og med samme løsningsmiddel og halogeneringsmiddel som ved halogeneringen ovenfor. Forbindelsene med formel IV kan også fremstilles ved en kjent metode (f.eks. J.Am.Chem.Soc. 81, 3725", 1959) eller en lignende fremgangsmåte. The amines are known compounds and can be prepared according to any known method. The compounds of formula III where Q is a hydrogen atom are also known compounds and can be prepared by known methods. Compounds of formula III where Q is a halogen compound can be easily prepared by halogenation of compound III where Q is a hydrogen atom under the same conditions and with the same solvent and halogenating agent as in the halogenation above. The compounds of formula IV can also be prepared by a known method (eg J.Am.Chem.Soc. 81, 3725", 1959) or a similar method.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen som er beskrevet ovenfor i detalj, vil bli vist skjematisk i det folgende, inkludert fremgangsmåten til fremstilling av utgangsforbindelsen med formel II. The method according to the invention, which is described above in detail, will be shown schematically in the following, including the method for preparing the starting compound of formula II.

Forbindelsen med formel I, som resulterer fra reaksjonen mellom forbindelsen med formel 11 og aminet kan renses ved en fremgangsmåte som omfatter å fjerne losningsmidlet ved destillasjon, tilsetning av vann og deretter alkali slik som alkalikarbonat, og så å ekstrahere forbindelsen med formel 1 fra blandingen ved bruk av et med vann ikke-blandbart opplosningsmiddel slik som kloroform, metylenklorid og etylacetat, torking på vanlig måte, fjerning av losningsmidlet og omkrystallisering fra et passende løsnings-middel, f.eks. lavere alkoholer slike som metanol og etanol, blandingen av vann og alkohol, ketoner slike som aceton og metyletylketon, acetat og halogenerte hydrokarboner slike som kloroform og metylenklorid. Om bnsket kan produktet renses ved væske-kromatografering ved bruk av en aluminiumoksyd- eller silikagel-kolonne og omkrystallisering av eluatet. The compound of formula I resulting from the reaction between the compound of formula 11 and the amine can be purified by a process comprising removing the solvent by distillation, adding water and then alkali such as alkali carbonate, and then extracting the compound of formula 1 from the mixture by use of a water-immiscible solvent such as chloroform, methylene chloride and ethyl acetate, drying in the usual manner, removal of the solvent and recrystallization from a suitable solvent, e.g. lower alcohols such as methanol and ethanol, the mixture of water and alcohol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, acetate and halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride. If desired, the product can be purified by liquid chromatography using an alumina or silica gel column and recrystallization of the eluate.

Tabell 1 viser den hypotensive aktivitet for flere typiske forbindelser ifdlge oppfinnelsen sammen med akutte toksisitetsdata (<LD>50). Table 1 shows the hypotensive activity for several typical compounds according to the invention together with acute toxicity data (<LD>50).

Disse forbindelser er som folger (Referansetabellene tilsvarer de som forekommer i tabellene 1, 11, 111 og IV): (1) 2-amino-1^-mo^folino-6-(2, -pyridyl-morfolinometyl)-l>3»5-triazin These compounds are as follows (The reference tables correspond to those appearing in Tables 1, 11, 111 and IV): (1) 2-amino-1^-morpholino-6-(2, -pyridyl-morpholinomethyl)-l>3 »5-triazine

(2) 2,*t-diamino-6- (21-pyridyl-morfolinometyl)-1,3,5-triazin (2) 2,*t-diamino-6-(21-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3,5-triazine

(3) 2-amino-1+-metylamino-6-(2' -pyridyl-morfolinometyl)-l>3»5-triazin ( k) 2-amino-l+-dimetylamino-6- (21 -pyridyl-morfolinometyl)-1j 3» 5-triazin (5) 2-araino-lf-diallylamino-6-(2' -pyridyl-morfolinometyl) 1? 3» 5-triazin (6) 2-amino-<1>f-N-metylanilino-6-(2'-pyridylmetyl)-l,3,5-triazin (3) 2-amino-1+-methylamino-6-(2'-pyridyl-morpholinomethyl)-1>3»5-triazine (k) 2-amino-1+-dimethylamino-6-(21-pyridyl-morpholinomethyl)-1j 3» 5-triazine (5) 2-araino-1+-diallylamino-6-(2'-pyridyl-morpholinomethyl) 1? 3»5-triazine (6) 2-amino-<1>f-N-methylanilino-6-(2'-pyridylmethyl)-1,3,5-triazine

(7) 2-amino-lf-piperidino-6-(2l<->pyridylmetyl)-l,3,5-triazin (7) 2-amino-1f-piperidino-6-(2l<->pyridylmethyl)-1,3,5-triazine

(8) 2-amino-lf-morfolino-6-(2'-pyridylpiperidino)-l,3,5-triazin (9) 2-amino-lf-morfolino-6-(2l<->pyridyl-N-azacykloheptylmetyl)-1,3,5-trlazin ( lk) 2-amino-l*-dimetylamino-6- (f enylmorf olinometyl) -1,3,5-triazin (21) 2-amino-1+-etylamino-6- (2' -pyridylmorf olinometyl)-1,3,5-triazin (23) 2-amino-<1>+-allylamino-6-(2'-pyridylmorfolinometyl)-1,3,5-triazin ( 2k) 2-amino-lf-dietylamino-6-(2' -pyridylmorf olinometyl3,5-triazin (25) 2-amino-6-benzylamino-6-(2'-pyridyl-morfolinometyl)-1,3,;-triazin (26) 2-amino-1+-pyrrolidino-6-(2l -pyridylmorf olinometyl)-1,3, 5-triazin (36) 2,V-di-monometylamino-6-(2'-pyridylmorfolinometyl)-1,3,5-triazin (^3) 2-amino-^-morfolino-6-(3<1->pyridylmorfolinometyl)-1,3,5-triazin (8) 2-amino-1f-morpholino-6-(2'-pyridylpiperidino)-1,3,5-triazine (9) 2-amino-1f-morpholino-6-(2l<->pyridyl-N-azacycloheptylmethyl )-1,3,5-trlazine ( lk ) 2-amino-1*-dimethylamino-6-(phenylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazine (21) 2-amino-1+-ethylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1 ,3,5-triazine (23) 2-amino-<1>+-allylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazine ( 2k ) 2-amino-1f-diethylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl3,5-triazine (25) 2-amino-6-benzylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)-1,3,; -triazine (26) 2-amino-1+-pyrrolidino-6-(2l -pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazine (36) 2,V-di-monomethylamino-6-(2'-pyridylmorpholinomethyl)- 1,3,5-triazine (^3) 2-amino-^-morpholino-6-(3<1->pyridylmorpholinomethyl)-1,3,5-triazine

Flere utforelser av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen skal gis nedenfor. Several embodiments of the method according to the invention will be given below.

Eksempel 1 Example 1

Fremstilling av forbindelse med formel 11. Preparation of compound of formula 11.

(1) N<1> ,N'-anhydro-bis(p-hydroksyetyl) biguanidhydroklorid (356g) ble suspendert i 15 ml. vannfri metanol. En natriummetylatlosning fremstilt fra 0,58 g natrium og 5»5 ml metanol ble tilsatt suspensjonen. Etter tilsetning av 5>3 g etyl-2-pyridyl-bromacetat (et eksempel på en forbindelse av formel V der Q er et halogenatom) ble den resulterende blanding hensatt ved romstemperatur i 72 timer. Etterfølgende tilsetning av vann gav utfellning av krystaller, som ble frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Det ble oppnådd 1,3 g (21 % utbytte) av 2-amino-1+-morfolino-6-(2'-pyridyl-brommetyl)-l,3,5-triazin med et smeltepunkt på 155-156°C (dekomponering). (1) N<1> ,N'-anhydro-bis(p-hydroxyethyl) biguanide hydrochloride (356g) was suspended in 15 ml. anhydrous methanol. A sodium methylate solution prepared from 0.58 g sodium and 5.5 ml methanol was added to the suspension. After addition of 5>3 g of ethyl 2-pyridyl bromoacetate (an example of a compound of formula V where Q is a halogen atom) the resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 72 hours. Subsequent addition of water precipitated crystals, which were filtered off and recrystallized from ethanol. 1.3 g (21% yield) of 2-amino-1+-morpholino-6-(2'-pyridyl-bromomethyl)-1,3,5-triazine with a melting point of 155-156°C ( decomposition).

Analytiske data for C23H1 5N60Br er som folger: Analytical data for C23H1 5N60Br are as follows:

(2) Forbindelsen med formel 11 kan også fremstilles ved folgende fremgangsmåte med bruk av forbindelsen med formel III der Q er et hydrogenatom. (2) The compound of formula 11 can also be prepared by the following method using the compound of formula III where Q is a hydrogen atom.

N<1>,N<1->anhydro-bis(p-hydroksyetyl)-biguanidhydroklorid (1,05 g) ble satt til en natriummetylatlosning fremstilt fra 0,172 g natrium og 7 ml vannfri metanol, og ved tilstning av 1,0 g 2-pyri-dylacetetylester ble blandingen omsatt i 20 timer ved romstemperatur. Etterfølgende tilsetning av vann gav utfellning av krystaller som ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol. Det ble oppnådd 0,78 g (W3 # utbytte) av 2-amino-1t-morfolino-6-(2'-pyridylmetyl)-l,3,5-triazin med et smeltepunkt på m-8-1^9°C. N<1>,N<1->anhydro-bis(p-hydroxyethyl)-biguanide hydrochloride (1.05 g) was added to a sodium methylate solution prepared from 0.172 g of sodium and 7 ml of anhydrous methanol, and by adding 1.0 g 2-pyridylacetyl ester, the mixture was reacted for 20 hours at room temperature. Subsequent addition of water precipitated crystals which were filtered off and recrystallized from methanol. 0.78 g (W3 # yield) of 2-amino-1t-morpholino-6-(2'-pyridylmethyl)-1,3,5-triazine with a melting point of m-8-1^9°C was obtained .

Analytiske data for C-j^H-j^NgO var som f Siger i Analytical data for C-j^H-j^NgO were as f Says i

De overfor oppnådde 2-amino-<1>*-morfolino-6-(2'-pyridylmetyl)-;1,3,5-triazin ble opplQst i 2o ml kloroform. Mens lesningen ble kjolt med is til en temperatur under 0°C, ble en lbsning av 0,8 g brom i 3 ml kloroform tildryppet. Blandingen ble omrort i 30 minutter ved samme temperatur, og kloroformen ble avdestillert. Resten ble opplbst i vann og gjort alkalisk med natriumkarbonat. De utfelte krystaller ble omkrystallisert fra etanol og gav 1,16 g (68 # utbytte) 2-amino-lf-morfollno-6-(2' -pyridylbrommetyl)-1,3,5-triazin som hadde et smeltepunkt på 155-156°C (dekomponering). The 2-amino-<1>*-morpholino-6-(2'-pyridylmethyl)-1,3,5-triazine obtained above were dissolved in 20 ml of chloroform. While the reading was cooled with ice to a temperature below 0°C, a solution of 0.8 g of bromine in 3 ml of chloroform was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, and the chloroform was distilled off. The residue was dissolved in water and made alkaline with sodium carbonate. The precipitated crystals were recrystallized from ethanol to give 1.16 g (68 # yield) of 2-amino-1f-morpholno-6-(2'-pyridylbromomethyl)-1,3,5-triazine having a melting point of 155-156 °C (decomposition).

Analytiske data for C^H^N^OBr er som fblger: Analytical data for C^H^N^OBr are as follows:

Fremstilling av forbindelsen med formel 1: 2-amino-^-morfolino-6-(21-pyridyl-brommetyl)-1,3,5-triazin oppnådd i (1) eller (2) ovenfor (5,0 g) og 2,5 g morfolin ble satt til 50 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakelbp i 5 timer jog etanolen ble avdestillert. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble gjort alkalisk med natriumkarbonat, fulgt av ekstråk-jsjon med kloroform. Ekstrakten ble torket over natriumsulfat og jkloroform fjernet ved destillasjon. Resten ble omkrystallisert fra etanol og gav 2,7 g (53 % utbytte) 2-amlno-l*~morfolino-6-j(2'-pyridyl-morfolinometyl)-l,3,5-triazin med et smeltepunkt på 178-180°C. Preparation of the compound of formula 1: 2-amino-^-morpholino-6-(21-pyridyl-bromomethyl)-1,3,5-triazine obtained in (1) or (2) above (5.0 g) and 2 .5 g of morpholine was added to 50 ml of ethanol. The mixture was heated at reflux for 5 hours and the ethanol was distilled off. Water was added to the residue and the mixture was made alkaline with sodium carbonate, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over sodium sulfate and chloroform removed by distillation. The residue was recrystallized from ethanol to give 2.7 g (53% yield) of 2-amino-1*-morpholino-6-j-(2'-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3,5-triazine with a melting point of 178- 180°C.

Analytiske data for Cjr,H2^Nr,02 er som fblger: Analytical data for Cjr,H2^Nr,02 are as follows:

jDet oppnådde 2-amino-<1>t-morfolino-6-(2'-pyridyl-morfolinometyl)-l>3»5-triazin ble opplost i etanol. En beregnet mengde N-svovelsyre ble tilsatt til lbsningen. Losningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Omkrystallisering av resten f fra etanol gav et sulfat av 2-amino-lt-morfolino-6-(21 -pyridylmorf olinometyl)-1,3»5-triazin med et dekomponeringspunkt på |217-219°C. The obtained 2-amino-<1>t-morpholino-6-(2'-pyridyl-morpholinomethyl)-1>3»5-triazine was dissolved in ethanol. A calculated amount of N-sulfuric acid was added to the solution. The solvent was removed by distillation under reduced pressure. Recrystallization of the residue f from ethanol gave a sulfate of 2-amino-1-morpholino-6-(21-pyridylmorpholinomethyl)-1,3»5-triazine with a decomposition point of |217-219°C.

i in

i Eksempler 2- Mh in Examples 2- Mh

På samme måte som i eksempel 1 ble forbindelsene med formel 11 fremstilt og ble omsatt med aminene med formel 111. Reaksjons-<;>betingelsene og de oppnådde forbindelser med forme]. 1 er vist i tabellene 11 og 111. Reaksjonstemperaturen var tilbakelbpstemp-eraturen for det brukte løsningsmiddel eller romstemperatur. Tabell IV viser fremstillingen av forbindelsene med formel 11 som |er angitt i tabell 11. In the same way as in Example 1, the compounds of formula 11 were prepared and were reacted with the amines of formula 111. The reaction conditions and the obtained compounds of formula]. 1 is shown in Tables 11 and 111. The reaction temperature was the return temperature of the solvent used or room temperature. Table IV shows the preparation of the compounds of formula 11 which are indicated in Table 11.

i in

De folgende forbindelser ble oppnådd på liknende måte The following compounds were obtained in a similar manner

Eksempel >+5 Example >+5

Fremstilling av forbindelsen med formel 11. Preparation of the compound of formula 11.

(1) N'-metylbiguanidhydroklorid (1 5,0 g) ble tilsatt til en natriummetylatlosning fremstilt fra 3,67 g natrium ig 1^0 ml vannfri metanol. Ved tilstning av 19,5 g etyl-2-pyridyl-bromacetat ble blandingen behandlet på samme måte som i eksempel 1. Omkrystallisering fra etanol gav 5»2 g (21,7 % utbytte) 2-amino-^-metylamino-6-(2<*->pyridylbrommetyl)-l,3,5-triazin med smeltepunkt på 16<*>+ - 165°C (dekomponering). (1) N'-methylbiguanide hydrochloride (15.0 g) was added to a sodium methylate solution prepared from 3.67 g of sodium in 1^0 ml of anhydrous methanol. By adding 19.5 g of ethyl 2-pyridyl bromoacetate, the mixture was treated in the same way as in example 1. Recrystallization from ethanol gave 5.2 g (21.7% yield) of 2-amino-^-methylamino-6- (2<*->pyridylbromomethyl)-1,3,5-triazine with a melting point of 16<*>+ - 165°C (decomposition).

De analytiske data for Cj qK^1N^Br er som folger: The analytical data for Cj qK^1N^Br are as follows:

(2) N<*->metylbiguaniddihydroklorid (3,76 g) ble suspendert i 5ml metanol og 11,5 ml 10 %- ig natriummetylatlosning og 3»33 g metyl-2-pyrldylasetat ble tilsatt til suspensjonen. Blandingen ble behandlet på samme måte som i eksempel 1. Omkrystallisering fra metanol gav 0,88 g (20,3 %. utbytte) 2-amino-lf-metylamino-6-2'-pyridylmetyl)-1,3,5-triazin. (2) N<*->methylbiguanide dihydrochloride (3.76 g) was suspended in 5 ml of methanol and 11.5 ml of 10% sodium methylate solution and 3.33 g of methyl 2-pyridyl acetate were added to the suspension. The mixture was treated in the same manner as in Example 1. Recrystallization from methanol gave 0.88 g (20.3% yield) of 2-amino-1f-methylamino-6-2'-pyridylmethyl)-1,3,5-triazine .

De analytiske data for C, QH12ND er som folger: The analytical data for C, QH12ND are as follows:

Det ovenfor oppnådde 2-amino-^—metylamino-6-(2, -pyridylmetyl)-1,3,5-triazin ble bromert på samme måte som i eksempel 1. De utfelte krystaller ble omkrystallisert fra etanol og gav 2-amino-^-metylamino-6-(2<*->pyridyl-brommetyl)-l,3,5-triazin med smeltepunkt på lSk - 165°C (dekomponering). The 2-amino-^-methylamino-6-(2,-pyridylmethyl)-1,3,5-triazine obtained above was brominated in the same manner as in Example 1. The precipitated crystals were recrystallized from ethanol and gave 2-amino- ^-Methylamino-6-(2<*->pyridyl-bromomethyl)-1,3,5-triazine with a melting point of 1Sk - 165°C (decomposition).

De analytiske data for C^H^N^Br er som folger: The analytical data for C^H^N^Br are as follows:

Fremstilling av forbindelsen med formel 1: Preparation of the compound of formula 1:

Til 30 ml etanol ble tilsatt 1,2 g 2-amino-lf-metylamino-6-(2<1->pyridylbrommetyl)-l,3,5-triazin og 0,7 g morfolin og blandingen ble oppvarmet i 5 timer ved tilbakelop. Behandlingen ble utfort som i eksempel 1. Påfolgende omkrystallisering fra etylacetat gav 0,6 g (^8,5 % utbytte) krystaller med et smeltepunkt på 17I+ - 175°C. Det oppnådde produkt ble overfort til sulfatet ved en vanlig metode og omkrystallisert fra metanol. Det ble oppnådd 2^amino-lt-metylamino-6-(2'-pyridyl-morfolinometyl)-1,3>5-triazinsulfat med et dekomponeringspunkt på 218 - 219°C. To 30 ml of ethanol was added 1.2 g of 2-amino-1f-methylamino-6-(2<1->pyridylbromomethyl)-1,3,5-triazine and 0.7 g of morpholine and the mixture was heated for 5 hours at backflow. The treatment was carried out as in example 1. Subsequent recrystallization from ethyl acetate gave 0.6 g (8.5% yield) of crystals with a melting point of 17I+ - 175°C. The product obtained was transferred to the sulfate by a conventional method and recrystallized from methanol. 2-Amino-1-methylamino-6-(2'-pyridyl-morpholinomethyl)-1,3>5-triazine sulfate was obtained with a decomposition point of 218-219°C.

De analytiske data for C^H^N^O'B^SO^ er som folger: The analytical data for C^H^N^O'B^SO^ are as follows:

Claims

Analogous process for the preparation of triazine derivatives with hypotensive and/or diuretic action and with the general formula

where each of R^ and R^, which may be the same or

different, is a hydrogen atom or a C-^ g alkyl-,

C1+_r7 cycloalkyl, allyl, phenyl or benzyl group,

or together with the nitrogen atom to which they belong

bound, forms an unsubstituted 5-8 membered heterocyclic ring, which next to the nitrogen atom only contains

carbon atoms or carbon atoms and a ring oxygen

atom or another ring nitrogen atom,

Rg and Ry form together with the nitrogen atom to which

they are bonded, a heterocyclic ring as indicated above, and R 1 is an unsubstituted phenyl or pyridyl group, or an acid addition salt thereof, characterized in that a compound with it. general formula (II)

where X is a halogen atom, and

, R^ and R^ are as defined above,

reacted in a manner known per se in an inert solvent, e.g. ethanol or methyl cellosolve, with an amine of the formula R^R^NH, where Rg and R^ are as defined above.