NL9900008A - Bacampicillin prepn. from ampicillin via enamine - Google Patents
Bacampicillin prepn. from ampicillin via enamine Download PDFInfo
- Publication number
- NL9900008A NL9900008A NL9900008A NL9900008A NL9900008A NL 9900008 A NL9900008 A NL 9900008A NL 9900008 A NL9900008 A NL 9900008A NL 9900008 A NL9900008 A NL 9900008A NL 9900008 A NL9900008 A NL 9900008A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- reaction
- bromo
- diethyl carbonate
- preparation
- bromide
- Prior art date
Links
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 title abstract description 7
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 title abstract description 7
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 title abstract 4
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 title description 3
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 title description 3
- -1 1-ethoxycarbonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims abstract description 30
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 28
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- AGGRKOLHRCSNQD-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl carbonobromidate Chemical compound CC(Br)OC(Br)=O AGGRKOLHRCSNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical class NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical group [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 2
- ZYSAVXVGWOCMMF-UHFFFAOYSA-N bromo formate Chemical class BrOC=O ZYSAVXVGWOCMMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 abstract description 22
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical class N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 15
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Br RKRZYVQFKUXDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 5
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 4
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005967 Finkelstein reaction Methods 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 3
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 3
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetrabutylurea Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)N(CCCC)CCCC SNDGLCYYBKJSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N bioresmethrin Chemical compound CC1(C)[C@H](C=C(C)C)[C@H]1C(=O)OCC1=COC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 VEMKTZHHVJILDY-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;hydrobromide Chemical compound [Br-].CCCC[NH3+] SXGBREZGMJVYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- DVBJBNKEBPCGSY-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 DVBJBNKEBPCGSY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Inorganic materials [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 BXEMXLDMNMKWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003513 tertiary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FLYWOGRYUZXTIZ-UHFFFAOYSA-N tetraazanium;tetrabromide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-] FLYWOGRYUZXTIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
- C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Description
Middel voor de invoering van l-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-groepen, alsmede bereiding en toepassing daarvanMeans for introducing 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl groups, as well as preparation and use thereof
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding die geschikt is voor gebruik bij de invoering van l-(ethoxycarbonyloxy)ethylgroepen, in het bijzonder in penicilline- en cefalosporinederivaten, alsmede op een werkwijze ter bereiding daarvan en op een werkwijze waarbij deze verbinding wordt toegepast.The invention relates to a new compound suitable for use in the introduction of 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl groups, in particular in penicillin and cephalosporin derivatives, as well as a method of preparation thereof and a method using this compound.
Penicillinen zijn veelzijdige geneesmiddelen met als gemeenschappelijke structuureenheid het 6-aminopenicillaanzuur (6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-l-aza-bicyclo[3.2.0]heptaan-2-carbonzuur, zie formule 1 van het formuleblad). De 6-aminogroep kan een verscheidenheid aan substituenten bevatten, en de 2-carbonzuurgroep is dikwijls veresterd. Een veel voorkomende estergroep is de 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-ester, zoals in het geval van bacampicilline. Cefalosporinen hebben een vergelijkbare structuureenheid (7-amino-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycIo[3.2.0]hept-2-een-2-carbonzuur, zie formule 2 van het formuleblad), die ook verder gesubstitueerd kan zijn en waarvan de 2-carbonzuurgroep ook veresterd kan zijn.Penicillins are versatile drugs with the common structural unit 6-aminopenicillanic acid (6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid, see formula 1 of the formula sheet). The 6-amino group can contain a variety of substituents, and the 2-carboxylic acid group is often esterified. A common ester group is the 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester, as in the case of bacampicillin. Cephalosporins have a similar structural unit (7-amino-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-carboxylic acid, see formula 2 of the formula sheet), which is also further substituted and of which the 2-carboxylic acid group can also be esterified.
De invoering van de (ethoxycarbonyloxy)ethyl-groep geschiedt tot nu toe gewoonlijk met behulp van α-chloor-diethylcarbonaat. Zo wordt in DE-A-2345236 de omzetting van tetra-alkylammoniumbromide-zouten van 6-aminopenicillaanzuren met α-chloor-diethylcarbonaat beschreven. Uit DE-A-2656062 is het bekend 6-penicillaanzuren zelf te veresteren, bij voorbeeld met α-chloor-diethylcarbonaat, in een tweefasensysteem met een faseoverdrachtskatalysator. De bekende werkwijzen hebben als nadeel dat de opbrengsten matig zijn en dat zij op diverse gecompliceerde penicilline- en cefalosporine-derivaten niet rechtstreeks toepasbaar zijn.The introduction of the (ethoxycarbonyloxy) ethyl group has hitherto usually been effected with the aid of α-chloro-diethyl carbonate. For example, DE-A-2345236 describes the reaction of tetraalkylammonium bromide salts of 6-aminopenicillanic acids with α-chloro-diethyl carbonate. From DE-A-2656062 it is known to esterify 6-penicillanic acids themselves, for example with α-chloro-diethyl carbonate, in a two-phase system with a phase transfer catalyst. The known methods have the drawback that the yields are moderate and that they are not directly applicable to various complicated penicillin and cephalosporin derivatives.
Gevonden is nu een nieuwe verbinding, alsmede een werkwijze ter bereiding daarvan, namelijk α-broom-diethylcarbonaat (CH3-CHBr-0-C0-0-CH2CH3), die bijzonder geschikt blijkt voor de verestering van complexe carbonzuren zoals penicillaanzuren in hoge opbrengst en met grote zuiverheid.A new compound has now been found, as well as a process for its preparation, namely α-bromo-diethyl carbonate (CH3-CHBr-O-CO-O-CH2CH3), which appears to be particularly suitable for the esterification of complex carboxylic acids such as penicillanic acids in high yield and with great purity.
De uitvinding heeft allereerst betrekking op deze nieuwe verbinding. Verder heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze ter bereiding van deze verbinding en op de toepassing van deze verbinding bij de versiering van penicilline- en cefalosporine-derivaten.The invention first of all relates to this new compound. The invention further relates to a method of preparing this compound and to the use of this compound in the decoration of penicillin and cephalosporin derivatives.
Het α-broomdiëthylcarbonaat kan bereid worden door reactie van het overeenkomstige α-chloordiëthylcarbonaat met natriumbromide, zoals in voorbeeld I is toegelicht.The α-bromo-diethyl carbonate can be prepared by reacting the corresponding α-chlorodiethyl carbonate with sodium bromide, as illustrated in Example I.
De nieuwe verbinding α-broomdiëthylcarbonaat van de uitvinding, nieuwe en inventieve werkwijzen ter bereiding ervan en het gebruik ervan bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-amino-peniciIIaanzuur, penicillinen zoals penicilline G, penicilline V en ampicilline, en cefalosporinen, zullen nu mee gedetailleerd beschreven worden.The novel compound α-bromo-diethylcarbonate of the invention, new and inventive methods for its preparation and its use in the preparation of the ethoxycarbonyloxyethyl esters of 6-amino-penicillanic acid, penicillins such as penicillin G, penicillin V and ampicillin, and cephalosporins will now be included. be described in detail.
Het α-broomdiëthylcarbonaat kan volgens een verder aspect van de uitvinding, waarop later wordt teruggekomen, gebruikt worden bij de synthese van a-(ethoxycarbonyl)-ethylesters van 6-amino-penicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, bijvoorbeeld het antibioticum bacampicilline. a-Broomdiëthylcarbonaat kan derhalve met voordeel gebruikt worden bij de bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicilline G, penicilline V en ampicilline.The α-bromo-diethylcarbonate may be used in the synthesis of α- (ethoxycarbonyl) -ethyl esters of 6-amino-penicillanic acid, penicillins and cephalosporins, for example the antibiotic bacampicillin, according to a further aspect of the invention which will be discussed later. Therefore, α-bromo-diethyl carbonate can be used advantageously in the preparation of the ethoxycarbonyloxyethyl esters of 6-aminopenicillanic acid, penicillin G, penicillin V and ampicillin.
Volgens de uitvinding worden twee nieuwe en inventieve werkwijzen, hierna aangeduid als werkwijze A en werkwijze B verschaft voor de bereiding van a-broomdiëthylcarbonaat.According to the invention, two new and inventive methods, hereinafter referred to as Method A and Method B, are provided for the preparation of α-bromo-diethyl carbonate.
A. De eerste van deze werkwijzen, werkwijze A, omvat de trappen: (a) reactie van aceetaldehyde met carbonylbromide onder vorming van een a-broomethyl-broomformiaat en (b) reactie van het α-broomethyl-broomformiaat met ethanol onder vorming van het gewenste a-broomdiëthylcarbonaat.A. The first of these methods, Method A, comprises the steps: (a) reaction of acetaldehyde with carbonyl bromide to form an α-bromoethyl bromoformate and (b) reaction of the α-bromoethyl bromoformate with ethanol to form the desired α-bromo diethyl carbonate.
Derhalve kan de werkwijze A volgens de uitvinding worden samengevat door de reactievergelijking met fig. 2 van het formuleblad. Het a-broomethyl-broomformiaat is op zichzelf een nieuwe verbinding.Therefore, the method A according to the invention can be summarized by the reaction comparison with Figure 2 of the formula sheet. The α-bromoethyl bromoformate is a new compound in itself.
De reactie tussen aceetaldehyde en carbonylbromide wordt het meest geschikt uitgevoerd bij aanwezigheid van een katalysator, die bijvoorbeeld een tertiair amine (bijvoorbeeld een tertiair alifatisch amine, een tertiair gemengd alkyl/arylamine of een tertiair aromatisch amine), tertiair fosfine, amide, gesubstitueerd ureum of thioureum, fosforzuuramide, tertiair oxonium- of sulfoniumzout of een quatemair ammonium- of fosfoniumzout, kan zijn. Voorbeelden van katalysatoren, die voor toepassing bij werkwijze A volgens de uitvinding de voorkeur verdienen, omvatten pyridine, dimethylformamide, tetra-n-butylureum, hexamethylfosforzuurtriamide en benzyltrimethylammoniumbromide.The reaction between acetaldehyde and carbonyl bromide is most suitably carried out in the presence of a catalyst containing, for example, a tertiary amine (e.g. a tertiary aliphatic amine, a tertiary mixed alkyl / arylamine or a tertiary aromatic amine), tertiary phosphine, amide, substituted urea or thiourea, phosphoric acid amide, tertiary oxonium or sulfonium salt or a quaternary ammonium or phosphonium salt. Examples of preferred catalysts for use in process A of the invention include pyridine, dimethylformamide, tetra-n-butyl urea, hexamethylphosphoric acid triamide, and benzyl trimethyl ammonium bromide.
De katalysator wordt op geschikte wijze in een hoeveelheid van 0,05 tot 0,5, bij voorkeur van 0,05 tot 0,15 mol katalysator per mol aldehyde gebruikt,The catalyst is suitably used in an amount of from 0.05 to 0.5, preferably from 0.05 to 0.15 moles of catalyst per mole of aldehyde,
De reactie tussen aceetaldehyde en carbonylbromide wordt op geschikte wijze uitgevoerd bij aanwezigheid van een oplosmiddel, dat bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, zoals tolueen of een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, koolstoftetrachloride of chloorbenzeen, kan zijn. De reactie tussen het aceetaldehyde en carbonylbromide wordt op geschikt wijze uitgevoerd bij een temperatuur van -40 tot 120°C, bij voorkeur 0-40°C. Het carbonylbromide zal gewoonlijk in molaire overmaat ten opzichte van het aldehyde gebruikt worden, op geschikte wijze in een molaire overmaat van 10 tot 100%, bij voorkeur van 20 tot 50%.The reaction between acetaldehyde and carbonyl bromide is suitably carried out in the presence of a solvent, which may be, for example, an aromatic hydrocarbon such as toluene or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, carbon tetrachloride or chlorobenzene. The reaction between the acetaldehyde and carbonyl bromide is suitably carried out at a temperature of -40 to 120 ° C, preferably 0-40 ° C. The carbonyl bromide will usually be used in molar excess over the aldehyde, suitably in a molar excess of 10 to 100%, preferably 20 to 50%.
Het tussenproduct α-broomethyl-broomformiaat, bereid bij trap (a) van werkwijze A volgens de uitvinding, behoeft niet voorafgaande aan de reactie met ethanol te worden geïsoleerd en in feite verdient het in het algemeen de voorkeur dit niet te doen. Derhalve wordt volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding, het bij trap (a) verkregen reactiemengsel van overmaat carbonylbromide bevrijd, bijvoorbeeld door onder verminderde druk te verwarmen of door met stikstof door te spoelen. Het onzuivere α-broomethyl-broomformiaat bevattende reactiemengsel wordt vervolgens met een overmaat van de alcohol omgezet. De reactie ka doelmatig worden uitgevoerd dor het mengsel onder terugvloeiing te verhitten tot de ontwikkeling van waterstofbromide ophoudt of door een tertiaire base aan het mengsel toe te voegen en indien noodzakelijk dit te verwarmen. Eventueel achterblijvende katalysator van trap (a) of het complex daarvan met carbonylbromide lijkt de daarop volgende reactie niet te belemmeren en lijkt in sommige gevallen gunstig.The intermediate α-bromoethyl-bromoformate prepared in step (a) of process A of the invention does not need to be isolated prior to reaction with ethanol and in fact it is generally preferred not to do so. Therefore, according to a preferred embodiment of the invention, the reaction mixture obtained in step (a) is freed from excess carbonyl bromide, for example by heating under reduced pressure or by purging with nitrogen. The crude α-bromoethyl-bromoformate-containing reaction mixture is then reacted with an excess of the alcohol. The reaction can be conveniently run by refluxing the mixture until hydrogen bromide evolution ceases or by adding a tertiary base to the mixture and heating it if necessary. Any remaining catalyst from step (a) or its complex with carbonyl bromide does not appear to interfere with the subsequent reaction and appears favorable in some cases.
Het verkregen onzuivere α-broomdiethylcarbonaat kan op gebruikelijke wijze uit het reactiemengsel door gefractioneerde destillatie onder verminderde druk worden afgescheiden.The crude α-bromo-diethyl carbonate obtained can be separated from the reaction mixture in the usual manner by fractional distillation under reduced pressure.
Werkwijze A wordt in de voorbeelden II en III toegelicht.Method A is illustrated in Examples II and III.
B. De tweede werkwijze, werkwijze B, van de uitvinding voor de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat wordt in voorbeeld IV toegelicht.B. The second method, Method B, of the invention for the preparation of α-bromo-diethyl carbonate is illustrated in Example IV.
Werkwijze B van de uitvinding heeft betrekking op verbeteringen in en met betrekking tot de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat volgens een modificatie van de Finkelstein-reactie, d.w.z. door reactie van een alkylchloride of aralkylchloride (of een verbinding, die een dergelijke groep bevat) met een alkalimetaalbromide of een alkalimetaaljodide ter vervanging van de chloorsubstituent door resp. een broom- of jood-substituent; of door de reactie van een alkylbromide of aralkylbromide (of een verbinding, die een dergelijke groep bevat) met een alkalimetaaljodide om de broomsubstituent door een joodsubstituent te vervangen.Method B of the invention relates to improvements in and with regard to the preparation of α-bromo-diethyl carbonate according to a modification of the Finkelstein reaction, ie by reaction of an alkyl chloride or aralkyl chloride (or a compound containing such a group) with a alkali metal bromide or an alkali metal iodide to replace the chlorine substituent with resp. a bromine or iodine substituent; or by the reaction of an alkyl bromide or aralkyl bromide (or a compound containing such a group) with an alkali metal iodide to replace the bromine substituent with an iodine substituent.
De Finkelstein-reactie is geschikt, aangezien de verkregen jodiden in het algemeen reactiever zijn dan de bromiden, die op hun beurt reactiever zijn dan de chloriden. In sommige gevallen zijn slechts katalytische hoeveelheden van het alkalimetaalbromide of -jodide noodzakelijk en reageert de verkregen meer reactieve soort met het gewenste substraat onder regeneratie van het alkalimetaalbromide of -jodide, waardoor de reactie wordt voortgezet.The Finkelstein reaction is suitable since the iodides obtained are generally more reactive than the bromides, which in turn are more reactive than the chlorides. In some cases, only catalytic amounts of the alkali metal bromide or iodide are necessary and the resulting more reactive species reacts with the desired substrate to regenerate the alkali metal bromide or iodide, thereby continuing the reaction.
Niet alle eventueel gesubstitueerde alkylchloriden of arylalkylchloriden ondergaan de reactie en in het bijzonder is het moeilijk gebleken de reactie uit te voeren met α-chlooresters en a-chloorcarbonaten, d.w.z verbindingen waarin het chlooratoom aan een koolstofatoom is gebonden, dat op zijn beurt gebonden is aan een van de einden van een -C(0)-0-groep. Een voorbeeld van een dergelijk a-chloorcarbonaat is α-chloordiëthylcarbonaat, dat een bekend tussenproduct is bij de bereiding van ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur en van penicillinen, zoals hiervoor beschreven.Not all optionally substituted alkyl chlorides or arylalkyl chlorides undergo the reaction, and in particular it has proved difficult to carry out the reaction with α-chloro esters and α-chlorocarbonates, ie compounds in which the chlorine atom is bonded to a carbon atom, which in turn is bonded to one of the ends of a -C (0) -0 group. An example of such α-chlorocarbonate is α-chloroethyl diethyl carbonate, which is a known intermediate in the preparation of ethoxycarbonyloxyethyl esters of 6-aminopenicillanic acid and of penicillins, as described above.
Volgens de uitvinding werd nu gevonden, dat dit probleem kan worden overwonnen, door de reactie uit te voeren onder toepassing van een oplosmiddelsysteem in twee fasen, waarvan één fase water en de andere fase met water niet mengbaar organisch oplosmiddel is, bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator.According to the invention, it has now been found that this problem can be overcome by carrying out the reaction using a two-phase solvent system, one phase being water and the other phase being water-immiscible organic solvent, in the presence of a phase transfer catalyst .
Volgens de werkwijze B van de uitvinding wordt derhalve een werkwijze verschaft voor de bereiding van α-broomdiëthylcarbonaat door reactie van a-chloordiëthylcarbonaat met een alkalimetaalbromide, welke werkwijze wordt gekenmerkt, doordat de reactie wordt uitgevoerd in een oplosmiddelsysteem in twee fasen, dat water en een met water niet mengbaar organisch oplosmiddel bevat bij aanwezigheid van een fasenoverdrachtskatalysator.According to the process B of the invention, there is therefore provided a process for the preparation of α-bromo-diethyl carbonate by reaction of α-chlorodiethyl carbonate with an alkali metal bromide, which process is characterized in that the reaction is carried out in a two-phase solvent system comprising water and a water-immiscible organic solvent in the presence of a phase transfer catalyst.
Tot geschikte met water niet mengbare organische oplosmiddelen voor toepassing volgens de uitvinding behoren gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld gehalogeneerde alkanen zoals dichloormethaan en aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen Tot geschikte fasenoverdrachtskatalysatoren behoren quatemaire ammoniumzouten, bijvoorbeeld tetraalkylammoniumzouten, zoals cetyltrimethylammoniumbromide en tetra-n-butylammoniumwaterstofsulfaat. Het alkalimetaalbromide kan bijvoorbeeld natrium, kalium of lithiumbromide zijn, waarbij lithiumbromide de voorkeur verdient.Suitable water-immiscible organic solvents for use in accordance with the invention include halogenated hydrocarbons, for example, halogenated alkanes such as dichloromethane and aromatic hydrocarbons, such as toluene. Suitable phase transfer catalysts include quaternary ammonium salts, such as tetraalkylammonium bromide and tetra-n-butyl sulfate. The alkali metal bromide can be, for example, sodium, potassium or lithium bromide, with lithium bromide being preferred.
Derhalve wordt bij werkwijze B van de uitvinding a-chloordiëthyl-carbonaat in een oplosmiddelsysteem in twee fasen, waarvan een fase water en de andere fase een met water niet mengbaar organisch oplosmiddel is, omgezet met een alkalimetaalbromide, zoals een bromide van Na, K en Li, onder vorming van a-broomdiëthylcarbonaat. Het alkalimetaal dat de voorkeur verdient is Li.Thus, in process B of the invention, a-chloroethyl diethyl carbonate in a two-phase solvent system, one phase of which water and the other phase is a water-immiscible organic solvent, is reacted with an alkali metal bromide, such as a bromide of Na, K and Li to form α-bromo-diethyl carbonate. The preferred alkali metal is Li.
In verband met werkwijze B werd gevonden, dat lithiumbromide met voordeel gebruikt kan worden bij een gebruikelijke Finkelstein-reactie (d.w.z. een onder toepassing van een organisch oplosmiddelsysteem in een enkele fase), bijvoorbeeld om een α-chloorcarbonaat te halogeneren. Deze werkwijze is in voorbeeld X vermeld.In connection with method B, it has been found that lithium bromide can be used advantageously in a conventional Finkelstein reaction (i.e. one using a single phase organic solvent system), for example to halogenate an α-chlorocarbonate. This method is mentioned in Example X.
Dienovereenkomstig verschaft de uitvinding eveneens volgens een verdere uitvoeringsvorm daarvan de werkwijze voor de bereiding van a*broomdiëthyl-carbonaat, met het kenmerk, dat α-chloordiëthylcarbonaat met lithiumbromide wordt omgezet.Accordingly, according to a further embodiment thereof, the invention also provides the process for the preparation of α-bromo-diethyl carbonate, characterized in that α-chlorodiethyl carbonate is reacted with lithium bromide.
Tot geschikte oplosmiddelen voor een dergelijke werkwijze behoren lagere alifatische alcoholen, lagere alifatische ketonen, lagere alifatische ethers en lagere alifatische amiden van mierenzuur.Suitable solvents for such a process include lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones, lower aliphatic ethers and lower aliphatic amides of formic acid.
Het aspect van de uitvinding, dat betrekking heeft op het gebruik van de nieuwe verbinding α-broomdiëthylcarbonaat voor de bereiding van ethoxycarbonyl-oxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen zal nu beschreven wordenThe aspect of the invention which relates to the use of the novel compound α-bromo-diethylcarbonate for the preparation of ethoxycarbonyloxyethyl esters of 6-aminopenicillanic acid, penicillins and cephalosporins will now be described
Samenvattend omvat dit aspect van de uitvinding 1. het gebruik van α-broomdiëthylcarbonaat bij de bereiding van de ethoxycarbonylethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen zoals penicilline G, penicilline V en ampicilline, en cefalosporinen, 2. een werkwijze ter bereiding van de ethoxycarbonyloxyethylesters van 6-aminopenicillaanzuur, penicillinen en cefalosporinen, gekenmerkt door een reactie van 6-aminopenicillaanzuur (6-apa), het penicilline of het cefalosporine, of een zout daarvan, met α-broomdiëthylcarbonaat onder vorming van de ethoxycarbonyl-oxyethylester van resp. het 6-aminopenicillaanzuur, het penicilline en het cefalosporine, 3. de verbetering bij de veresteringsreactie tussen een a-halogeen-diëthylcarbonaat en 6-apa, een penicilline of een cefalosporine, welke verbetering het gebruik omvat van een quatemaire ammoniumverbinding bij de veresteringstrap, waarbij deze quatemaire ammoniumverbinding aanwezig is in een hoeveelheid van 1-25, bij voorkeur 1-10% van de equimolaire hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid 6-apa, penicilline of cefalosporine.In summary, this aspect of the invention includes 1. the use of α-bromo-diethyl carbonate in the preparation of the ethoxycarbonylethyl esters of 6-aminopenicillanic acid, penicillins such as penicillin G, penicillin V and ampicillin, and cephalosporins, 2. a method of preparing the ethoxycarbonyloxyethyl aminopenicillanic acid, penicillins and cephalosporins, characterized by a reaction of 6-aminopenicillanic acid (6-apa), the penicillin or the cephalosporin, or a salt thereof, with α-bromo-diethyl carbonate to form the ethoxycarbonyl-oxyethyl ester of resp. the 6-aminopenicillanic acid, the penicillin and the cephalosporin, 3. the improvement in the esterification reaction between an α-halo-diethyl carbonate and 6-apa, a penicillin or a cephalosporin, the improvement comprising the use of a quaternary ammonium compound in the esterification step, wherein this quaternary ammonium compound is present in an amount of 1-25, preferably 1-10% of the equimolar amount with respect to the amount of 6-apa, penicillin or cephalosporin.
De ethoxycarbonyloxyethylester in het bijzonder van 6-apa en van penicilline G worden gebruikt, zoals in de techniek bekend, voor de bereiding van elke gewenste, bijvoorbeeld ten dele synthetische penicilline-ester, door acylering van de 6-aminogroep na verwijdering van de zijketen in bijvoorbeeld de verkregen penicilline-G-ester.The ethoxycarbonyloxyethyl ester, in particular of 6-apa and of penicillin G, are used, as known in the art, for the preparation of any desired, for example partly synthetic penicillin ester, by acylation of the 6-amino group after removal of the side chain in for example, the penicillin G ester obtained.
Dit aspect van de uitvinding heeft betrekking op verbeteringen in en met betrekking tot de bereiding van esters door de reactie van zouten van carbonzuren met a-broomdiëthylcarbonaat.This aspect of the invention relates to improvements in and with regard to the preparation of esters by the reaction of carboxylic acid salts with α-bromo-diethyl carbonate.
De reactie van metaalzouten van carbonzuren met alkylhalogeniden of arylalkylhalogeniden onder vorming van esters is bekend.The reaction of metal salts of carboxylic acids with alkyl halides or arylalkyl halides to form esters is known.
Echter zijn de opbrengsten niet bijzonder hoog en vereist de reactie in het algemeen forcerende omstandigheden, zoals hoge temperaturen en/of uitgebreide reactietijden. Deze forcerende omstandigheden beperken de synthetische bruikbaarheid van de reactie en de commerciële toepasbaarheid ervan o voor warmte gevoelige en labiele stoffen zoals pyrethroïden, prostaglandinen, peptiden, penicillinen en cefalosporinen.However, the yields are not particularly high and the reaction generally requires forcing conditions such as high temperatures and / or extended reaction times. These forcing conditions limit the synthetic utility of the reaction and its commercial utility o heat sensitive and labile substances such as pyrethroids, prostaglandins, peptides, penicillins and cephalosporins.
In het Britse octrooischrift 1.443.738 wordt het gebruik van een quatemair ammoniumzout van penicillinen en cefalosporinen in plaats van een metaalzout daarvan voor de bereiding van esters van penicillinen en cefalosporinen beschreven.British Patent 1,443,738 describes the use of a quaternary ammonium salt of penicillins and cephalosporins instead of a metal salt thereof for the preparation of esters of penicillins and cephalosporins.
De bereiding van het quatemaire ammoniumzout van het zuur kan tijdrovend en duur zijn. Zoals echter in het Britse octrooischrift 1.443.738 beschreven, is het niet noodzakelijk eerst het quatemaire ammoniumzout van een penicilline of cefalosporine te bereiden, maar kan de reactie worden uitgevoerd door een metaalzout van het carbonzuur, d.w.z. het 6-apa, penicilline of cefalosporine met het alkyl- of aryl-alkylhalogenide bij aanwezigheid van een quatemair ammoniumzout, anders dan het zout van het carbonzuur, om te zetten.The preparation of the quaternary ammonium salt of the acid can be time consuming and expensive. However, as described in British Patent 1,443,738, it is not necessary to first prepare the quaternary ammonium salt of a penicillin or cephalosporin, but the reaction can be carried out by a metal salt of the carboxylic acid, ie the 6-apa, penicillin or cephalosporin with converting the alkyl or aryl alkyl halide in the presence of a quaternary ammonium salt other than the carboxylic acid salt.
Volgens de onderhavige uitvinding werd nu gevonden, dat het niet noodzakelijk is dit quatemaire ammoniumzout in een stoechiometrische hoeveelheid met betrekking tot het carbonzuur, d.w.z. 6-apa, penicilline of cefalosporine toe te passen, maar dat een kleinere dan stoechiometrische hoeveelheid met betrekking tot het carbonzuur, bijvoorbeeld het 6-apa, penicilline of cefalosporine, voldoende zal zijn.According to the present invention, it has now been found that it is not necessary to use this quaternary ammonium salt in a stoichiometric amount with respect to the carboxylic acid, ie 6-apa, penicillin or cephalosporin, but that a smaller than stoichiometric amount with respect to the carboxylic acid , for example, the 6-apa, penicillin or cephalosporin will suffice.
Volgens de uitvinding wordt derhalve een werkwijze verschaft voor de bereiding van een ethoxycarbonyloxyethylester van 6-apa, een penicilline of een cefalosporine door reactie van een metaalzout van het 6-apa, penicilline of cefalosporine met de α-halogeendiëthylcarbonaat bij aanwezigheid van een quatemair ammoniumzout (anders dan een zout van het carbonzuur), waarbij de quatemaire ammoniumverbinding in een minder dan stoechiometrische hoeveelheid met betrekking tot het 6-apa, penicilline of cefalosporine aanwezig is.According to the invention there is therefore provided a process for the preparation of an ethoxycarbonyloxyethyl ester of 6-apa, a penicillin or a cephalosporin by reaction of a metal salt of the 6-apa, penicillin or cephalosporin with the α-halo-diethyl carbonate in the presence of a quaternary ammonium salt ( other than a salt of the carboxylic acid), wherein the quaternary ammonium compound is present in a less than stoichiometric amount with respect to the 6-apa, penicillin or cephalosporin.
Volgens de uitvinding wordt tussen 1% en 25% van een equivalent van het quatemaire ammoniumzout gebruikt voor elk equivalent van het metaalzout van het carbonzuur en meer bij voorkeur tussen 1% en 10% van een equivalent van het quatemaire ammoniumzout wordt gebruikt.According to the invention, between 1% and 25% of an equivalent of the quaternary ammonium salt is used for each equivalent of the metal salt of the carboxylic acid, and more preferably, between 1% and 10% of an equivalent of the quaternary ammonium salt is used.
Het quatemaire ammoniumzout van het carbonylzuur wordt op geschikte wijze bereid door reactie van een metaalzout van het carbonzuur met een quatemair ammoniumzout van een zuur anders dan het carbonzuur, gewoonlijk een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur.The quaternary ammonium salt of the carboxylic acid is suitably prepared by reacting a metal salt of the carboxylic acid with a quaternary ammonium salt of an acid other than the carboxylic acid, usually an inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or sulfuric acid.
Geschikte metaalzouten van carbonzuren voor de toepassing volgens het onderhavige aspect van de uitvinding (hetzij als voorproducten van het quatemaire ammoniumzout van het carbonzuur of als zodanig) zijn alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten zoals natrium-, kalium-, lithium-, magnesium- en calcium-zouten. Geschikte quatemaire ammoniumzouten van zuren anders dan het carbonzuur (voor toepassing hetzij als voorproducten van de quatemaire ammoniumzouten van de carbonzuur of als zodanig) zijn bijvoorbeeld tetraalkyl-ammoniumzouten zoals tetra-n-butylammoniumbromide en cetyltrimethyl-ammo-niumbromide en quatemaire pyridiniumzouten, zoals cetylpyridinium-bromide. Tot geschikte halogeniden behoren fluoriden, chloriden, bromiden en jodiden, bij voor-keur geactiveerde fluoriden of geactiveerde chloriden of bromiden of jodiden.Suitable metal salts of carboxylic acids for use in the present aspect of the invention (either as precursors of the quaternary ammonium salt of the carboxylic acid or as such) are alkali or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, lithium, magnesium and calcium salts . Suitable quaternary ammonium salts of acids other than the carboxylic acid (for use either as precursors to the quaternary ammonium salts of the carboxylic acid or as such) include, for example, tetraalkyl ammonium salts such as tetra-n-butylammonium bromide and cetyl trimethyl ammonium bromide and quaternary pyridinium pyridine, such as cetyl pyridine bromide. Suitable halides include fluorides, chlorides, bromides and iodides, preferably activated fluorides or activated chlorides or bromides or iodides.
De veresteringsreactie volgens dit aspect van de uitvinding kan bij aanwezigheid of bij afwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Tot geschikte oplosmiddelen behoren lagere alifatische alcoholen, lagere alifatische ketonen, lagere alifatische amiden van mierenzuur en diëthylsulfoxide. Ook kan, wanneer geen oplosmiddel wordt gebruikt, een overmaat van het estervormende halogenide worden gebruikt, in het bijzonder wanneer dit bij de temperatuur van de reactie een vloeistof is.The esterification reaction according to this aspect of the invention can be carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents include lower aliphatic alcohols, lower aliphatic ketones, lower aliphatic amides of formic acid and diethyl sulfoxide. Also, when no solvent is used, an excess of the ester-forming halide can be used, especially when it is a liquid at the temperature of the reaction.
Bij het hiervoor beschreven aspect van de uitvinding, dat betrekking heeft op het gebruik van α-broomdiëthylcarbonaat bij de bereiding van ethoxycarbonyl-oxyethyl-esters van 6-apa, penicillinen en cefalosporinen, is het gebruik van een katalysator naar keuze. Ongeveer equimolaire hoeveelheden van het quatemaire ammoniumzout van het carbonzuur en het estervormende halogenide kunnen bij de reactie gebruikt worden. Bij voorkeur wordt tussen 5% en 100% overmaat van het estervormende halogenide voor elk equivalent van het zout van het carbonzuur gebruikt en meer bij voorkeur wordt de overmaat tussen 20% en 60% van het estervormende halogenide gebruikt.In the above-described aspect of the invention, which relates to the use of α-bromo-diethylcarbonate in the preparation of ethoxycarbonyloxyethyl esters of 6-apa, penicillins and cephalosporins, the use of a catalyst is optional. About equimolar amounts of the quaternary ammonium salt of the carboxylic acid and the ester-forming halide can be used in the reaction. Preferably, between 5% and 100% excess of the ester-forming halide is used for each equivalent of the salt of the carboxylic acid, and more preferably, the excess is used between 20% and 60% of the ester-forming halide.
De verbeteringen bij de veresteringswerkwijzen van de uitvinding zijn bijzonder geschikt voor de bereiding van de esters van 6-apa, penicillinen en cefalosporinen en derhalve kan volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding het carbonzuur de formule 1 of 2 bezitten, waarin R1 een waterstof of een acylgroep, in het bijzonder een gesubstitueerde acetylgroep zoals een fenylacetyl-, a-amino-fenylacetyl-, α-amino-p-hydroxyfenylacetyl-, fenoxyacetyl-, a-carboxy-fenylacetyl- of a-carboxy-3-thiënylacetylgroep, of, wanneer het carbonzuur de formule 2 heeft, een groep met formule 3 waarin R3 een waterstofatoom of een de aminogroep beschermende groep is, zoals een benzyloxycarbonyl-, trimethylsilyl- of Λ tert.butyloxycarbonylgroep, en R een waterstofatoom, een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep), een gesubstitueerde alkylgroep, bijvoorbeeld hydroxymethyleen-, alkoxy- of arylalkoxymethyleen- of acetoxymethyleengroep) of een acetoxy- of gesubstitueerde acetoxygroep (bijvoorbeeld een alkylacetoxy-, arylacetoxy- of arylalkylacetoxygroep of de groep C6H5.CHOH.CO-) is.The improvements in the esterification processes of the invention are particularly suitable for the preparation of the esters of 6-apa, penicillins and cephalosporins, and therefore, according to a preferred embodiment of the invention, the carboxylic acid may have the formula 1 or 2, wherein R 1 is a hydrogen or an acyl group in particular a substituted acetyl group such as a phenylacetyl, α-amino-phenylacetyl, α-amino-p-hydroxyphenylacetyl, phenoxyacetyl, α-carboxy-phenylacetyl or α-carboxy-3-thienylacetyl group, or, when the carboxylic acid has formula 2, a group of formula 3 wherein R 3 is a hydrogen atom or an amino group protecting group, such as a benzyloxycarbonyl, trimethylsilyl or of tert.butyloxycarbonyl group, and R is a hydrogen atom, an alkyl group (e.g. a methyl group), a substituted alkyl group, for example hydroxymethylene, alkoxy or arylalkoxymethylene or acetoxymethylene group) or an acetoxy or substituted acetoxy group (e.g. an alkyl acetoxy, aryl acetoxy or aryl alkyl acetoxy group or the group C6H5.CHOH.CO-).
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding voor de bereiding van esters van penicillinen en cefalosporinen is het toegepaste quatemaire ammoniumzout tetra- en butylammoniumbromide.According to a preferred embodiment of the invention for the preparation of esters of penicillins and cephalosporins, the quaternary ammonium salt used is tetra- and butylammonium bromide.
VOORBEELD 1EXAMPLE 1
Bereiding van α-broomdiëthvlcarbonaat (zie fig. 1 van het formuleblad) 102,9 g Natriumbromide opgelost in 600 ml aceton werd gedurende 2-3 uren bij omgevingstemperatuur (20-25°C) omgezet met 152,6 g a-chloordiethylcarbonaat opgelost in 100 ml aceton. Vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk bij lage temperatuur, maximaal 35°C, geconcentreerd tot een ten dele vaste massa werd verkregen. Het reactiemengsel werd vervolgens met H20/diëthyIether verdeeld. De water bevattende fase werd afgescheiden en werd vervolgens tweemaal met 400 ml diëthylether geëxtraheerd.Preparation of α-bromo-diethylcarbonate (see figure 1 of the formula sheet) 102.9 g of sodium bromide dissolved in 600 ml of acetone were reacted for 2-3 hours at ambient temperature (20-25 ° C) with 152.6 g of a-chlorodiethyl carbonate dissolved in 100 ml of acetone. The mixture was then concentrated under reduced pressure at a low temperature, maximum 35 ° C, until a partially solid mass was obtained. The reaction mixture was then partitioned with H 2 O / diethyl ether. The aqueous phase was separated and then extracted twice with 400 ml diethyl ether.
De gecombineerde organische fasen, die het a-broomdiëthylcarbonaat bevatten, werden gewassen met 800 ml H20 1000 ml van een 1%'s oplossing van natriummetabisulfaat in water 1000 ml van een verzadigde NaCl-oplossingThe combined organic phases containing the α-bromo-diethyl carbonate were washed with 800 ml of H 2 O 1000 ml of a 1% aqueous solution of sodium metabisulfate 1000 ml of a saturated NaCl solution
De organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en werd vervolgens bij lage temperatuur, maximaal 35°C, onder verminderde druk geconcentreerd onder vorming van het titelproduct (60%) in de vorm van een vloeistof, die aanvankelijk kleurloos of enigszins lichtbruin was.The organic phase was dried over magnesium sulfate and then concentrated at low temperature, maximum 35 ° C, under reduced pressure to give the title product (60%) as a liquid, which was initially colorless or slightly light brown.
Het product werd direct bij de veresteringstrap volgens voorbeeld II gebruikt.The product was used directly in the esterification step of Example II.
VOORBEELD IIEXAMPLE II
Een mengsel van 44 g (1 mol) aceetaldehyde, 300 ml koolstoftetrachloride en 235 g (1,25 mol) vers gedestilleerd carbonylbromide werd tot 0°C gekoeld en door uitwendige koeling gedurende de toevoeging in 1 uur van 11,9 g (0,15 mol) pyridine op deze temperatuur gehandhaafd.A mixture of 44 g (1 mole) of acetaldehyde, 300 ml of carbon tetrachloride and 235 g (1.25 mole) of freshly distilled carbonyl bromide was cooled to 0 ° C and by external cooling during the hour addition of 11.9 g (0. 15 mol) pyridine is maintained at this temperature.
Het mengsel liet men op omgevingstemperatuur komen en vervolgens werd tot 50°C verwarmd en gedurende een periode van 3 uren, gedurende welke periode een neerslag ontstond, werd deze temperatuur gehandhaafd.The mixture was allowed to warm to ambient temperature then warmed to 50 ° C and maintained for a period of 3 hours during which period a precipitate formed.
De verdamping van het reactiemengsel onder verminderde druk bij 50°C gaf een ten dele vaste olieachtige massa, die gemakkelijk bij verwarming en verhitting onder terugvloeiing in 92 g (2 mol) ethanol oploste. Na nog 2 uren verwarming onder terugvloeiing werd de overmaat ethanol onder verminderde druk verwijderd en werd het residu met 100 ml water en 200 ml dichloormethaan fijngewreven.Evaporation of the reaction mixture under reduced pressure at 50 ° C gave a partially solid oily mass, which readily dissolved in 92 g (2 mol) of ethanol under reflux upon heating and heating. After a further 2 hours of reflux, the excess ethanol was removed under reduced pressure and the residue was triturated with 100 ml of water and 200 ml of dichloromethane.
Afscheiding van de organische laag en gefractioneerde destillatie leverde 130 g (opbrengst 66%) zuiver ethyl-a-broomethylcarbonaat met een kookpunt van 90-92°C bij 6,0 kPa en in alle opzichten identiek met een authentiek monster.Separation of the organic layer and fractional distillation gave 130 g (yield 66%) of pure ethyl α-bromoethyl carbonate, boiling at 90-92 ° C at 6.0 kPa and identical in every respect with an authentic sample.
VOORBEELD IIIEXAMPLE III
Een mengsel van 44 g (1 mol) aceetaldehyde, 300 ml dichloormethaan en 17,9 g (0,1 mol) hexamethylfosforzuurtriamide werd tot -10°C gekoeld en 207 g (1,1 mol) pas gedestilleerd carbonylbromide werd geleidelijk in een periode van 4 uren toegevoegd gedurende welke tijd de temperatuur tot 10°C kon stijgen.A mixture of 44 g (1 mol) acetaldehyde, 300 ml dichloromethane and 17.9 g (0.1 mol) hexamethylphosphoric acid triamide was cooled to -10 ° C and 207 g (1.1 mol) freshly distilled carbonyl bromide was gradually introduced over a period of 4 hours during which time the temperature could rise to 10 ° C.
Vervolgens werd het mengsel onder voorzichtige terugvloeiing (ongeveer 40°C) gedurende 4 uren verwarmd. Nog steeds onder terugvloeiing werd voorzichtig 69 g (1,0 mol) ethanol in 1 uur toegevoegd en het verwarmen onder terugvloeiing werd nog 1 uur voortgezet.Then, the mixture was heated under gentle reflux (about 40 ° C) for 4 hours. Still under reflux, 69 g (1.0 mole) of ethanol was cautiously added over 1 hour and reflux was continued for 1 more hour.
Gefractioneerde destillatie van het verkregen mengsel leverde direct 114 g (opbrengst 58%) zuiver ethyl -a-broomethylcarbonaat.Fractional distillation of the resulting mixture directly yielded 114 g (58% yield) of pure ethyl a-bromoethyl carbonate.
De authenticiteit van het gevormde ethyl-a-broomethylcarbonaat werd bevestigd door analyse en onafhankelijke synthese op de volgende wijze.The authenticity of the ethyl-α-bromoethyl carbonate formed was confirmed by analysis and independent synthesis in the following manner.
118 g (1,0 mol) diethylcarbonaat werd geroerd en tot tussen 110°C en 120°C verhit en belicht met een wolffaamdraadlamp van 150 Watt. 96 g (0,6 mol) broom werd druppelsgewijze in 3 tot 4 uren toegevoegd met een zodanige snelheid dat het mengsel niet verder dan een Iichtoranje kleur verkleurde. Nadat de toevoeging van broom voltooid was, werd het mengsel tot omgevingstemperatuur gekoeld en werd 20 g natriumwaterstofcarbonaat toegevoegd.118 g (1.0 mol) of diethyl carbonate was stirred and heated to between 110 ° C and 120 ° C and exposed with a 150 Watt wolfhamp wire lamp. 96 g (0.6 mol) of bromine was added dropwise over 3 to 4 hours at a rate such that the mixture did not discolour beyond a light orange color. After the addition of bromine was completed, the mixture was cooled to ambient temperature and 20 g of sodium hydrogen carbonate were added.
Destillatie en fractionering van het verkregen mengsel gaf 84,2 g (opbrengst 70%) authentiek ethyl-a-broomethylcarbonaat met een kookpunt van 87-88°C bij 5,3 kPa.Distillation and fractionation of the resulting mixture gave 84.2 g (70% yield) of authentic ethyl α-bromoethyl carbonate, bp 87-88 ° C at 5.3 kPa.
VOORBEELD IVEXAMPLE IV
Een mengsel van 43 g (0,5 mol) lithiumbromide, 15,3 g (0,1 mol) ethyl-a-chloorethylcarbonaat, 100 ml water, 100 ml dichloormethaan en 1,5 g cetyltrimethylammoniumbromide werd 24 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. De water bevattende laag werd verwijderd en vervangen door een verse oplossing van 26 g (0,3 mol) lithiumbromide in 40 ml water, die 1 g cetyltrimethylammoniumbromide bevatte. Na nog eens 24 uren roeren, gedurende welke tijd de temperatuur tot 35°C steeg, werd de organische laag afgescheiden, gedroogd en onder verminderde druk gedestilleerd onder vorming, na herhaalde fractionering, van de nieuwe verbinding ethyl-a-broomethylcarbonaat (15,0 g, opbrengst 76%) met een kookpunt van 90-92°C bij 4,65 kPa.A mixture of 43 g (0.5 mol) of lithium bromide, 15.3 g (0.1 mol) of ethyl α-chloroethyl carbonate, 100 ml of water, 100 ml of dichloromethane and 1.5 g of cetyltrimethylammonium bromide was stirred at ambient temperature for 24 hours. The aqueous layer was removed and replaced with a fresh solution of 26 g (0.3 mol) of lithium bromide in 40 ml of water containing 1 g of cetyl trimethyl ammonium bromide. After stirring for an additional 24 hours, during which time the temperature rose to 35 ° C, the organic layer was separated, dried and distilled under reduced pressure to form, after repeated fractionation, the new compound ethyl-a-bromoethyl carbonate (15.0 g, yield 76%) with a boiling point of 90-92 ° C at 4.65 kPa.
Gevonden: C 30,7 H 4,8 Br 40,1%Found: C 30.7 H 4.8 Br 40.1%
Berekend: C 30,5 H 5,6 Br 40,6%Calculated: C 30.5 H 5.6 Br 40.6%
Het NMR spectrum vertoonde de volgende pieken: 1,2-1,6 (3H, triplet) -CHi.Cfo 2,0 - 2,2 (3 H, doublet) -CH.Chj 4,1-4,5 (2H, kwartet) -CH?.Chi 6,5 6,8 (1H, kwartet) -CH.CHjThe NMR spectrum showed the following peaks: 1.2-1.6 (3H, triplet) -CHi.Cfo 2.0-2.2 (3H, doublet) -CH.Chj 4.1-4.5 (2H , quartet) -CH? .Chi 6.5 6.8 (1H, quartet) -CH.CHj
VOORBEELD VEXAMPLE V
17,4 g (0,2 mol) lithiumbromide werden in 150 ml dimethylformamide opgelost en het mengsel werd tot omgevingstemperatuur gekoeld. 30,5 g (0,2 mol) ethyl-a-chloorethylcarbonaat werden toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Het neergeslagen lithiumchloride werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder verminderde druk gedestilleerd, waarbij na zorgvuldige fractionering ethyl-a-broomethylcarbonaat verkregen werd in een opbrengst van 76%, betrokken op gewonnen ethyl-a-chloorethylcarbonaat.17.4 g (0.2 mol) of lithium bromide were dissolved in 150 ml of dimethylformamide and the mixture was cooled to ambient temperature. 30.5 g (0.2 mol) of ethyl α-chloroethyl carbonate were added and the mixture was stirred at ambient temperature for 24 hours. The precipitated lithium chloride was filtered off and the filtrate was distilled under reduced pressure to obtain ethyl α-bromoethyl carbonate in a yield of 76%, based on recovered ethyl α-chloroethyl carbonate, after careful fractionation.
VOORBEELD VIEXAMPLE VI
De authenticiteit van de voorafgaande nieuwe verbinding ethyl-a-broomethylcarbonaat werd bevestigd door de volgende onafhankelijke synthese:The authenticity of the previous new compound ethyl-α-bromoethyl carbonate was confirmed by the following independent synthesis:
Een mengsel van 35 g (0,3 mol) diethylcarbonaat in 50 ml koolstoftetra-chloride en 0,1 g a-azoisobutyronitrii (AIBN) werd onder voorzichtige terugvloeiing verwarmd en 28,6 g (0,1 mol) dibroomdimethylhydantoïne werden in kleine fracties gedurende 8 uren tezamen met een verdere hoeveelheid van 8 x 0,05 g AIBN verhit: er diende voor gezorgd te worden, dat vrij broom niet in het reactiemengsel accumuleerde. Aan het einde van de reactie werd het mengsel aan een gefractioneerde destillatie onder verminderde druk onderworpen, waarbij zuiver 32,3 g (opbrengst 82%) ethyl-a-broomethylcarbonaat werd verkregen, dat in alle opzichten identiek was met het product van de voorbeelden IX en X.A mixture of 35 g (0.3 mole) of diethyl carbonate in 50 ml of carbon tetrachloride and 0.1 g of a-azoisobutyronitrile (AIBN) was heated under reflux and 28.6 g (0.1 mole) of dibromo-dimethylhydantoin in small fractions heated for 8 hours together with a further 8 x 0.05 g of AIBN: care should be taken to ensure that free bromine does not accumulate in the reaction mixture. At the end of the reaction, the mixture was subjected to fractional distillation under reduced pressure to obtain pure 32.3 g (82% yield) of ethyl α-bromoethyl carbonate, which was identical in all respects to the product of Examples IX. and X.
VOORBEELD VIIEXAMPLE VII
Benzvlpenicilline-ethoxvcarbonvloxvethvlesterBenzyl penicillin-ethoxylcarbonflx-ethyl ester
Een mengsel van 7,4 g (20 mmol) kaliumpenicilline G, 4,6 g (30 mmol) ethyl-a-chloorethylcarbonaat, 0,8 g (2,5 mmol) tetra-n-butylammoniumbromide en 80 ml aceton werd geroerd en gedurende 4 uren onder voorzichtige terugvloeiing verhit.A mixture of 7.4 g (20 mmol) of potassium penicillin G, 4.6 g (30 mmol) of ethyl α-chloroethyl carbonate, 0.8 g (2.5 mmol) of tetra-n-butylammonium bromide and 80 ml of acetone was stirred and heated under reflux for 4 hours.
Overmaat aceton werd onder verminderde druk verwijderd en het residu werd met ijskoud water en methylisobutylketon fijngewreven. Verdamping van het gedroogde methylisobutylketon onder verminderde druk gaf een ten dele kristallijne olie (3,8 g), die na samenwrijven met ethanol 0,9 g witte kristallen van de a-(ethoxycarbonyloxy)ethylester van penicilline G afscheidde met een zuiverheid van 98-99% volgens hoge druk vloeistofchromatigrafie.Excess acetone was removed under reduced pressure and the residue triturated with ice cold water and methyl isobutyl ketone. Evaporation of the dried methyl isobutyl ketone under reduced pressure gave a partly crystalline oil (3.8 g) which separated after rubbing with ethanol 0.9 g of white crystals of the α- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester of penicillin G with a purity of 98- 99% by high pressure liquid chromatography.
Gevonden: C 43,0 H 7,4 N 7,7%Found: C 43.0 H 7.4 N 7.7%
Berekend: C 43,3 H 7,4N 8,0%Calculated: C 43.3 H 7.4N 8.0%
VOORBEELD VIIIEXAMPLE VIII
Benzvlpenicilline-ethoxvcarbonvloxvethvlesterBenzyl penicillin-ethoxylcarbonflx-ethyl ester
Voorbeeld VII werd herhaald onder toepassing van 5,9 g (30 mmol) ethyl-a-broomethylcarbonaat in plaats van ethyl-a-chloorethylcarbonaat, waarbij na verdamping van het methylisobutylketon 6,0 g van een ten dele kristallijne olie werden verkregen. Samenwrijven van deze olie met warme ethanol gevolgd door afkoeling gaf witte kristallen (2,5 g, opbrengst 25%) van de a-(ethoxycarbonyloxy) ethylester van penicilline G.Example VII was repeated using 5.9 g (30 mmol) of ethyl α-bromoethyl carbonate in place of ethyl-α-chloroethyl carbonate to yield 6.0 g of a partially crystalline oil after evaporation of the methyl isobutyl ketone. Trituration of this oil with warm ethanol followed by cooling gave white crystals (2.5 g, yield 25%) of the α- (ethoxycarbonyloxy) ethyl ester of penicillin G.
Voorbeeld IXExample IX
Benzvlpenicilline-ethoxvcarbonvloxvethvlester 25,08 g (66,7 mmol) kaliumbenzylpenicillinaat, 0,50 g (6,0 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en 2,15 g (6,67 mmol) tetrabutylammoniumbromide werden voorzichtig in 41 ml dichloormethaan geroerd en tot 40°C verwarmd. Wanneer deze temperatuur was bereikt werden 17,16 g (86,7 mmol) a-broomdiëthylcarbonaat toegevoegd en werd de suspensie gedurende 4,0 uren geroerd. Er werd 30 ml water toegevoegd, gevolgd door een anorganisch zuur tot een pH van ongeveer 5. Het mengsel werd ongeveer 4 uren geroerd, gedurende welke periode 4% natriumhydroxide werd toegevoegd om de pH tussen 2,5 en 3,0 te houden. Vervolgens werden 50 ml dichloormethaan toegevoegd en kreeg het mengsel de gelegenheid gedurende enkele minuten te scheiden. De organische fase werd met 65 ml water gewassen en werd vervolgens onder verminderde druk verdampt. Het aldus verkregen olieachtige product werd in 100 ml dichloormethaan opgelost en opnieuw ingedampt. De achterblijvende olie werd in dichloormethaan tot een totaal volume van 100 ml opgelost.Benzyl penicillin ethoxycarbonyl flax ester 25.08 g (66.7 mmol) potassium benzyl penicillinate, 0.50 g (6.0 mmol) sodium hydrogen carbonate and 2.15 g (6.67 mmol) tetrabutyl ammonium bromide were gently stirred in 41 ml dichloromethane and to 40 ° C heated. When this temperature was reached, 17.16 g (86.7 mmol) of a-bromo-diethyl carbonate were added and the suspension was stirred for 4.0 hours. 30 ml of water was added, followed by an inorganic acid to a pH of about 5. The mixture was stirred for about 4 hours, during which time 4% sodium hydroxide was added to keep the pH between 2.5 and 3.0. Then 50 ml of dichloromethane were added and the mixture was allowed to separate for several minutes. The organic phase was washed with 65 ml of water and then evaporated under reduced pressure. The oily product thus obtained was dissolved in 100 ml of dichloromethane and evaporated again. The residual oil was dissolved in dichloromethane to a total volume of 100 ml.
Hogedrukvloeistofchromatografie-analyse van de dichloormethaanoplossing liet een opbrengst van benzylpenicilline-ethoxycarbonyloxyethylester van 96-97% zien.High pressure liquid chromatography analysis of the dichloromethane solution showed a 96-97% yield of benzylpenicillin ethoxycarbonyloxyethyl ester.
VOORBEELD XEXAMPLE X
Benzvlpenicilline-ethoxvcarbonvloxvethvlester 5,02 g (13,3 mmol) kaliumbenzylpenicillinaat en 2,99 g (38,3 mmol) kalium-waterstofcarbonaat in 13,5 ml dimethylsulfoxide werden voorzichtig in een ijsbad geroerd. 3,70 g (18,6 mmol) α-broomdiëthylcarbonaat werd in 30-40 min. onder toepassing van een spuitpomp toegevoegd. Het roeren werd vervolgd, terwijl het reactiemengsel in het ijsbad werd gehouden. Hogedruk-vloeistofchromatografïe-analyse liet zien, dat een opbrengst van ongeveer 70% van de benzylpenicilline-ethoxycarbonyloxyethylester in 5-10 min. was verkregen.Benzyl penicillin ethoxycarbonyl flax ester 5.02 g (13.3 mmol) potassium benzyl penicillinate and 2.99 g (38.3 mmol) potassium hydrogen carbonate in 13.5 ml dimethyl sulfoxide were gently stirred in an ice bath. 3.70 g (18.6 mmol) of α-bromo-diethyl carbonate were added over 30-40 min using a syringe pump. Stirring was continued while the reaction mixture was kept in the ice bath. High pressure liquid chromatography analysis showed that about 70% yield of the benzylpenicillin ethoxycarbonyloxyethyl ester was obtained in 5-10 min.
VOORBEELD XIEXAMPLE XI
Benzvlpenicilline-ethoxvcarbonvloxvethvlester 47,03 g (125 mol) kaliumbenzylpenicillinaat, 0,94 g (11 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en 2,01 g. (6,25 mmol) tetrabutylammoniumbromide werden voorzichtig in 77 ml aceton geroerd en tot 40°C verwarmd. Wanneer deze temperatuur was bereikt werd 26,06 g (131 mmol) a-broomdiethylcarbonaat toegevoegd en werd de suspensie 4,5 uren geroerd.56 ml Water werden toegevoegd, gevolgd door een anorganisch zuur tot een pH van ongeveer 5. Het mengsel werd ongeveer 3 uren geroerd, gedurende welke tijd natriumhydroxide (4%) werd toegevoegd om de pH tussen 4,5 en 4,8 te handhaven. Vervolgens werden 100 ml butylacetaat toegevoegd en het mengsel kreeg de gelegenheid enkele minuten te scheiden. De organische fase werd met 80 ml water gewassen en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het achterblijvende olieachtige product werd in dichloormethaan tot een totaal volume van 250 ml opgelost.Benzylpenicillin-ethoxycarbonyl-flaxester 47.03 g (125 mol) of potassium benzylpenicillinate, 0.94 g (11 mmol) of sodium hydrogen carbonate and 2.01 g. (6.25 mmol) tetrabutyl ammonium bromide were gently stirred in 77 ml acetone and heated to 40 ° C. When this temperature was reached, 26.06 g (131 mmol) of a-bromo-diethyl carbonate was added and the suspension was stirred for 4.5 hours. 56 ml of water were added, followed by a mineral acid to a pH of about 5. The mixture was approximately Stirred for 3 hours, during which time sodium hydroxide (4%) was added to maintain the pH between 4.5 and 4.8. Then 100 ml of butyl acetate was added and the mixture was allowed to separate for a few minutes. The organic phase was washed with 80 ml of water and then evaporated under reduced pressure. The residual oily product was dissolved in dichloromethane to a total volume of 250 ml.
Hogedruk-vloeistofchromatografie-analyse van de dichloormethaan-oplossing liet een opbrengst van benzylpenicilline-ethoxycarbonyloxyethylester van 98-99% zien.High pressure liquid chromatography analysis of the dichloromethane solution showed a 98-99% yield of benzylpenicillin ethoxycarbonyloxyethyl ester.
VOORBEELD XIIEXAMPLE XII
Proeven voor de verestering van ampicilline "dane" zout met ethylacetoacetaat volgens voorbeeld IV.Tests for the esterification of ampicillin "dane" salt with ethyl acetoacetate according to example IV.
Resultaten: verkregen 16,1 g van een wit kristallijn product smeltpunt 144-148 °C (Tottoli apparaat) IR/DLC conform k.f. 0,35% pH 3,55 (2% oplossing in water) gehalte 95,2% totaal achtergebleven oplosmiddel 3,5%Results: obtained 16.1 g of a white crystalline product melting point 144-148 ° C (Tottoli device) IR / DLC conforming to k.f. 0.35% pH 3.55 (2% solution in water) content 95.2% total residual solvent 3.5%
Modificaties: de toevoeging van chloordiëthylcarbonaat wordt in twee fasen uitgevoerd: eerste fase 9 g onmiddellijk; tweede fase andere 9 g na 2 uren.Modifications: the addition of chloro-diethyl carbonate is carried out in two stages: first stage 9 g immediately; second stage another 9 g after 2 hours.
3 uren laten verwarmen tot 45°C Resulaten: verkregen 13,7 g kristallijn beige product smeltpunt 143-146°C (Tottoli-apparaat) IR/DLC conform k.f. 0,2% ph 3,43 (2% oplossing in water) gehalte 94,8% achtergebleven oplosmiddelen 2,6%Allow to heat for 3 hours at 45 ° C. Results: obtained 13.7 g of crystalline beige product melting point 143-146 ° C (Tottoli device) IR / DLC according to k.f. 0.2% ph 3.43 (2% solution in water) content 94.8% residual solvents 2.6%
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9900008A NL9900008A (en) | 1982-06-29 | 2000-07-04 | Bacampicillin prepn. from ampicillin via enamine |
Applications Claiming Priority (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22141/82A IT1190897B (en) | 1982-06-29 | 1982-06-29 | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THE 1-ETHOXYCARBONYLOXYETHYL ACID ACID 6- (D (-) - ALPHA AMINOALPHA-PHENYLACETAMIDE) -PENICILLANIC |
| IT2214182 | 1982-06-29 | ||
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8226751 | 1982-09-20 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8228622 | 1982-10-06 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB8232629 | 1982-11-16 | ||
| GB838300331A GB8300331D0 (en) | 1983-01-07 | 1983-01-07 | Preparation of bromo carbonates |
| GB8300331 | 1983-01-07 | ||
| NL8302286 | 1983-06-28 | ||
| NL8302286A NL194081C (en) | 1982-06-29 | 1983-06-28 | Method for preparing bacampicillin. |
| NL9900008 | 2000-07-04 | ||
| NL9900008A NL9900008A (en) | 1982-06-29 | 2000-07-04 | Bacampicillin prepn. from ampicillin via enamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9900008A true NL9900008A (en) | 2000-12-01 |
Family
ID=27546823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9900008A NL9900008A (en) | 1982-06-29 | 2000-07-04 | Bacampicillin prepn. from ampicillin via enamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL9900008A (en) |
-
2000
- 2000-07-04 NL NL9900008A patent/NL9900008A/en active Search and Examination
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5144057A (en) | Process for the production of 3-oxocarboxylic acid esters | |
| CA2039306C (en) | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics | |
| NL9900008A (en) | Bacampicillin prepn. from ampicillin via enamine | |
| KR890001147B1 (en) | Preparation method of 2-substituted or unsubstituted aminocarbonyl oxyalkyl-1,4-dihydropyridines | |
| CA1236450A (en) | Synthesis route for bacampicillin | |
| US4820857A (en) | α-bromodiethylcarbonate | |
| CA1339620C (en) | The preparation of an ester of penicilling. | |
| JPH0214358B2 (en) | ||
| FI66617C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-AMINOPENICILLANSYRA 7-AMINOCEFALOSPORANSYRA OCH DESS DERIVAT I 3-STAEAENINGEN | |
| NL8302286A (en) | METHOD FOR PREPARING ANTIBIOTICS. | |
| GB2123821A (en) | ???-Halogeno diethyl carbonates and their use in the preparation of antibiotics | |
| KR870001806B1 (en) | Process for preparing antibiotics | |
| CS251086B2 (en) | Method of g-penicilin's ethoxycarbonyloxyethylester production | |
| JPS6183188A (en) | Manufacture of penicillin | |
| KR100212489B1 (en) | Process for producing 2-ethylhexyl-p-methoxysinnamate | |
| GB2125807A (en) | Preparation of penicillin and cephalosporin compounds and novel intermediates useful therein | |
| JPS5916879A (en) | Production of n-substituted imidazole | |
| JPS6150954B2 (en) | ||
| JPS6248642A (en) | Production of alkoxypropyl chloride | |
| JP2814285B2 (en) | Allenyl β-lactam compound and method for producing the same | |
| IE56713B1 (en) | Alpha-bromodiethylcarbonate and its use in the preparation of antibiotics | |
| JP3242253B2 (en) | Method for producing azoalkane derivatives | |
| JPS6254303B2 (en) | ||
| JPH078860B2 (en) | Pyrazole derivative and method for producing the same | |
| NZ216265A (en) | Alpha-bromodiethylcarbonate and its manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |