NL9001752A - Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. - Google Patents
Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL9001752A NL9001752A NL9001752A NL9001752A NL9001752A NL 9001752 A NL9001752 A NL 9001752A NL 9001752 A NL9001752 A NL 9001752A NL 9001752 A NL9001752 A NL 9001752A NL 9001752 A NL9001752 A NL 9001752A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- ppm
- arom
- ethyl acetate
- compound
- yield
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 51
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 4- (substituted phenyl) -1,4-dihydropyridine Chemical class 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 27
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 10
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 9
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 8
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAZSOZFBCRSYAA-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4h-pyridine Chemical compound C1=CCC=CN1C1=CC=CC=C1 YAZSOZFBCRSYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBXMCIHCBBHGJH-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1OCC PBXMCIHCBBHGJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C=O ANWMNLAAFDCKMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1O OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTZJUQNSSLNAG-UHFFFAOYSA-N aminoethyl nitrate Chemical compound NCCO[N+]([O-])=O KZTZJUQNSSLNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008501 aminoethyl nitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000066 endothelium dependent relaxing factor Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CNC=C(C(O)=O)C1 COLPLFZHPXIFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGZMUUBPTDRQQM-UHFFFAOYSA-N 10-Bromo-1-decanol Chemical compound OCCCCCCCCCCBr LGZMUUBPTDRQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical class OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWIDMOGGFWPOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-6-formylphenoxy)ethyl nitrate Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1OCCO[N+]([O-])=O TXWIDMOGGFWPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPVATLNQFDVFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenoxy)ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCOC1=CC=CC=C1C=O ZAPVATLNQFDVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDNUTHHBJETAM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1OCCO HTDNUTHHBJETAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHPWLUYIPUQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1C=O WGHPWLUYIPUQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVVRFBDFOQERTR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)ethanol;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.OCCNCCO QVVRFBDFOQERTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMESOCYZTQLZLL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)ethyl nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 QMESOCYZTQLZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chloroethoxy)ethoxy]ethanol Chemical compound OCCOCCOCCCl KECMLGZOQMJIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNABFGDCXTTWAS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3,5-bis(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]phenoxy]acetic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1OCC(O)=O VNABFGDCXTTWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- PDVUJOQTANHIGN-UHFFFAOYSA-N 3-[3,5-bis(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]benzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 PDVUJOQTANHIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)CBr KQOQXYPZBYTICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTWMJUMZIYDTEB-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=O)=C1OCCO WTWMJUMZIYDTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGJPNWCWFRLPW-UHFFFAOYSA-N 4-[3,5-bis(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-4-yl]benzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ANGJPNWCWFRLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETOHPSSBWBMED-UHFFFAOYSA-N 4-nitrooxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCO[N+]([O-])=O ZETOHPSSBWBMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRDDPSGSHLSPL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,4-dihydropyridine Chemical class C1=CNC=CC1C1=CC=CC=C1 HCRDDPSGSHLSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000289 Esophageal Achalasia Diseases 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030136 Oesophageal achalasia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- FHCBMQARLXXESG-UHFFFAOYSA-N [3-(2-formylphenoxy)-2,2-dimethylpropyl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(C)(C)COC1=CC=CC=C1C=O FHCBMQARLXXESG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPFSVWQNGWXFC-UHFFFAOYSA-N [4-(bromomethyl)cyclohexyl]methanol Chemical compound OCC1CCC(CBr)CC1 BQPFSVWQNGWXFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 201000000621 achalasia Diseases 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCO FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMITRIIMPYSMB-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-(4-hydroxyphenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=C(O)C=C1 NVMITRIIMPYSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085304 dihydropyridine derivative selective calcium channel blockers with mainly vascular effects Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ZQXBBDCBFHYMBS-UHFFFAOYSA-N nitric acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O.OCC(O)CO ZQXBBDCBFHYMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N trans-coniferylaldehyde Natural products COC1=CC(C=CC=O)=CC=C1O DKZBBWMURDFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Reg.Nr.: 133522 ThU/SE
Nieuwe 1.4-dihvdropvridinederivaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 4-(gesubstitueerde fenyl)-l,4-dihydropyridinederivaten met één of meer nitraatesterfunkties in tenminste één van de substi-tuenten aan de fenylring. Het betreft hier de verbindingen met de formule 1 en hun zouten, in welke formule R1 een korte alkylgroep voorstelt, R2 een korte alkylgroep of CH2-S-CH2-CH2-NH2 voorstelt, R3 en R4 onafhankelijk een korte, al dan niet vertakte (bi)(cyclo)alkylgroep voorstellen, R5 en R6 onafhankelijk H, een korte al dan niet vertakte alkylgroep, een korte al dan niet vertakte alkoxy-groep, CN, N02, F, Cl of Br voorstellen, 0 n X 0, NH, CO, -0(CH2)p-C- of S voorstelt, Y 0, N, NH, S, co, CONH, C02 of een binding voorstelt, met dien verstande, dat X en Y niet tegelijkertijd 0 en/of S voorstellen, terwijl voorts als X NH is, Y geen 0, N(H) of S is, als X C=0 is, Y geen CO, C02 of CONH is, en als X 0 is, Y geen N, NH, CONH of C02 is, A een al dan niet vertakte (bi)(cyclo)alkyleen-groep of een groep met de formule [(CH2)20]q (CH2)2 voor stelt, waarbij q 1 of 2 is, n en m onafhankelijk 1, 2 of 3 zijn, Z 0 of NH voorstelt en p 1-6 is.
Er werd gevonden, dat deze nieuwe 1,4-dihydropyri-dinederivaten waardevolle eigenschappen hebben voor toepassing als geneesmiddel. Zij kunnen al dan niet symptomatisch worden toegepast bij de behandeling van ziekteprocessen bij mammalia, met name de mens, waarbij het nodig is om bijvoorbeeld a. de beschikbaarheid van zuurstof voor de weefsels te verhogen; b. de mucosa, b.v. het maagdarmslijmvlies te beschermen; c. in te grijpen in replicatiemechanismen van virussen; d. resistentie tegen oncolytica te verminderen en dus de oncolytische aktiviteit in stand te houden.
De nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten zijn op grond van hun farmacologische eigenschappen b.v. geschikt voor toepassing als geneesmiddel b.v. bij de behandeling en/of preventie van a) ischemische hartziekten (zoals angina pectoris en stille ischemie) b) hartdecompensatie, myocardinfarct of verhoogde bloeddruk (m.n. portale hypertensie) c) cerebrale thrombose en atherosclerose d) vaatspasmen en arythmieën enz.
e) aandoeningen van het maagdarmkanaal zoals achalasie, irritable bowel syndrome f) tardieve dyskinesie.
Aldus heeft de uitvinding tevens betrekking op een geneesmiddel ter behandeling van bovengenoemde aandoeningen, dat als aktieve stof een 1,4-dihydropyridinederivaat met de boven omschreven formule 1 bevat.
1,4-Dihydropyridinederivaten worden in vele octrooischriften beschreven, bijvoorbeeld in de Britse octrooischriften 1.173.862 en 1.455.502 en het Amerikaanse octrooischrift 4.472.411. Van de in deze literatuurplaatsen beschreven verbindingen is bekend, dat zij een calciumin-stroommodulerende werking hebben, die met name wordt toegepast bij de therapie van ischemische hartziekten, hypertensie en cerebrale doorbloedingsstoornissen.
Deze bekende 1,4-dihydropyridinederivaten hebben doorgaans gemeen dat zij een 4(nitrofenyl)-2,6-dimethyl- 1,4-dihydropyridine-3,5 dicarbonzure esterstructuur hebben. Voorts is bekend dat organische nitraatesters kunnen worden toegepast bij ischemische hartziekten en hartdecompensatie. Organische nitraatesters zoals glyceryltrinitraat en isosorbidedinitraat zijn al meer dan 100 resp. 50 jaar therapeutisch in gebruik.
Over de wijze waarop vaatverwijding door nitraatesters tot stand komt is gepostuleerd, dat dit o.a. veroorzaakt wordt door stikstofoxyde, NO. Van endogeen NO is bekend dat het door specifieke mediatoren zoals acetylcholine, bradykinine, serotonine, histamine, enz. uit endotheelcellen van een intacte vaatwand vrijgemaakt kan worden. Dit endogene NO, ook wel Endothelium Derived Relaxing Factor (EDRF) genoemd, zou op zijn beurt in de aangrenzende gladde spiercellen het enzym guanylaatcyclase stimuleren. O.a. door de verhoogde concentraties cyclisch GMP wordt het bestaande evenwicht in de vaatwandspanning verstoord hetgeen via een cascade van reacties uiteindelijk leidt tot relaxatie van de gladde spiercellen in de vaatwand.
Organische nitraatesters kunnen vaatverwijding totstandbrengen ook wanneer de endotheelcellaag beschadigd of verwijderd is, hetgeen verklaarbaar zou zijn door rechtstreekse vorming van NO uit deze nitraatesters.
Uit therapeutisch oogpunt kan het zinvol zijn geneesmiddelen zoals Ca-antagonisten en organische nitraatesters te combineren in doseringen, waarbij mogelijke bijwerkingen zoveel mogelijk worden vermeden en toch een klinisch optimaal resultaat wordt verkregen. Een chemische combinatie kan onder bepaalde omstandigheden worden gerealiseerd doch het is dan onvoorspelbaar wat de farmacologische en klinische eigenschappen van dergelijke verbindingen zullen zijn.
Zo is onder andere uit de Europese octrooischrif-ten 207.674 en 114.270 bekend, dat deze 1,4-dihydropyridi-ne-3,5-dicarbonzuren kunnen worden veresterd met de vrije hydroxylgroepen van bekende organische nitraatesters, zoals glycerinemononitraat, glycerinedinitraat of isosorbidemono-nitraat. In het Europese octrooischrift 207.674 is om een goede Ca-antagonistische aktiviteit te bereiken de 2-CH3-groep van nifedipine (beschreven in het Britse octrooischrift 1.173.862) vervangen door een 2-NH2-groep. De verestering heeft aan C3 en/of C5 plaats met nitroxyalkanol-derivaten.
De bloeddrukverlagende werking van een aantal in dit octrooischrift beschreven verbindingen zou gelijk zijn aan die van nifedipine, waarbij echter de werkingsintrede langzamer zou zijn dan die van nifedipine. Kwantitatieve voorbeelden van deze aktiviteit worden echter niet gegeven. Over de beïnvloeding van de contractiliteit in vivo leert deze lit er atuurp laats niets.
Het Europese octrooischrift 114.270 verestert aan C5 van de 1,4-dihydropyridinering, onder andere met isosor-bidemononitraat.
De daarbij betrokken verbindingen zouden een werking hebben op de bloedsomloop en bijvoorbeeld als antihypertensivum of coronair therapeuticum kunnen worden toegepast. Omdat het hier gaat om hybrideverbindingen van organische nitraatesters en Ca-modulerende 1,4-dihydropyri-dinen, is dit mogelijk te verwachten, maar het is experimenteel niet aannemelijk gemaakt. Eigenlijk moet men de in de Europese octrooischriften 114.270 en 207.674 beschreven verbindingen beschouwen als prodrugs van vaste combinaties van op zichzelf bekende verbindingen met hetzij Ca-antago-nistische aktiviteit, hetzij nitraataktiviteit.
Bij de in de Europese octrooischriften 206.674 en 114.270 beschreven 1,4-DHP-esters is dan overigens te verwachten, dat na omzetting van de 3- en/of 5-ester in het of de overeenkomstige carbonzuur of carbonzuren hemodyna-misch niet al te aktieve verbindingen resteren, namelijk glyceryldinitraten en glycerylmononitraten, isosorbidemono-nitraat, alsmede de inaktieve 1,4-DHP-carbonzuren.
De 1,4-dihydropyridinederivaten van de uitvinding bevatten eveneens één of meer organische nitraatestergroe- pen, maar daarbij is het 1,4-dihydropyridineskelet uit bijvoorbeeld de eerder genoemde Britse octrooischriften 1.173.862 en 1.455.502 en het Amerikaanse octrooischrift 4.472.411 intact gelaten.
Er werd in feite gevonden, dat opneming van één of meer nitraatestergroepen in 1,4-dihydropyridinederivaten ter verkrijging van een potente Ca-modulerende aktiviteit en een grote vaatverwijdende (nitraat)aktiviteit te bereiken, kan worden gerealiseerd door aan de arylring van 4-(fenyl)-1,4-dihydropyridinederivaten als substituenten één of meer al dan niet vertakte (bi)(cyclo)alkyleengroepen aan te brengen, die met één of meer nitrooxygroepen gesubstitueerd zijn.
De farmacologische experimenten, die met de nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten in vitro en in vivo zijn uitgevoerd, tonen aan, dat onder verschillende experimentele omstandigheden zowel krachtige Ca-modulerende aktiviteit als relaxerende (nitraat)aktiviteit aanwezig is. Zo kunnen de nieuwe verbindingen, bijvoorbeeld, in tegenstelling tot de pure Ca-antagonist nifedipine, in een experiment, waarbij een ratteaorta met fenylefrine gecontraheerd wordt, deze contractie voor 100% relaxeren, hetgeen wijst op additionele nitraataktiviteit.
De geneesmiddelen van de uitvinding kunnen allerlei gebruikelijke farmaceutische vormen hebben en worden op de gebruikelijke wijzen bereid.
De synthese van de nieuwe verbindingen heeft op op zichzelf bekende wijzen plaats. In bijgaande reactiesche-ma's A-H worden een aantal van deze syntheses weergegeven. In deze reactieschema's hebben Rj en R6 dezelfde betekenis als in de formule 1. R? is een formylgroep of een 1,4-dihydropyridinegroep, of een groep, die eenvoudig kan worden omgezet in een formylgroep of een 1,4-dihydropyridi-negroep. R8 is een hydroxylgroep of een met salpeterzuur veresterde hydroxylgroep.
Reactieschema A.
In reactieschema A is X een zwavel- of zuurstofatoom en is R9 een afsplitsbare groep, zoals een chloor-, broom- of joodradicaal of een sulfonzuurestergroep, enzovoort .
Deze reactie kan worden uitgevoerd in een polair oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, 2-propanol, dimethylformamide, tetrahydrofuran, enzovoort. De reactie verloopt onder invloed van een base, zoals natriumethano-laat, natriumhydride, natriumamide, kaliumcarbonaat, enzovoort. De reactietemperatuur kan variëren van -20eC tot +160°C. Als Rg in dit schema een hydroxylgroep is, kan de verbinding op bekende wijze worden omgezet in een nitraat-ester.
Schema B.
In reactieschema B kan X een zuurstof- of zwavel-radicaal, een carboxylgroep of een groep met de algemene formule 0-(CH2)p-C02 zijn.
In aanwezigheid van een quaternaire ammoniumver-binding of een sterke base kan de uitgangsverbinding van schema B met ethyleencarbonaat reageren tot hydroxylethyl-ester of -ether. Een dergelijke hydroxylverbinding kan op bekende wijze worden omgezet in een nitraatester.
Schema C.
In reactieschema C stelt X een zuurstof- of zwavelradicaal of een iminogroep voor en is s 1-6.
Bij de condensatiereactie van schema C stelt R10 een chloor- of broomradicaal voor of een hydroxylgroep, met dien verstande, dat, indien R10 een hydroxy lgroep is, deze met een carbodiimide of een chloormierezuurester moet worden "geaktiveerd" alvorens de reactie kan verlopen.
De reactie kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals dimethylformamide, azijnzuurnitril, tetrahydrofuran, dioxan, ethylacetaat, pyridine, dichloormethaan, enzovoort.
Schema D.
In reactieschema D is X een C=0 groep of een groep
met de algemene formule 0-(CH2) en is Y een zuurstofradicaal of een iminogroep.
Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie zijn bijvoorbeeld dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloor-methaan, pyridine, ethylacetaat, chloroform, azijnzuurni-tril, dioxan, enzovoort.
Alvorens de reactie kan verlopen moet de carboxyl-groep van de uitgangsverbinding worden omgezet in een zuurchloride of zuurbromide, of worden geaktiveerd, bijvoorbeeld met een carbodiimide of een chloormierenzuures-ter.
Schema E.
In reactieschema E stelt X een zuurstofradicaal of een groep met de algemene formule
voor en stelt Y een binding of een iminogroep voor.
Bij de reactie van schema E wordt het aldehyde bij een temperatuur tussen -20°C en +20°C langzaam toegevoegd aan absoluut salpeterzuur. Onder deze omstandigheden wordt een aromatische nitroverbinding verkregen. De aromatische nitrering heeft bij voorkeur plaats op de p-positie ten opzichte van de alkoxygroep.
Indien R8 een alkoholfunktie voorstelt, zal die funktie onder deze omstandigheden worden omgezet in een salpeterzuurester. Indien er tijdens deze reactie meerdere nitroverbindingen ontstaan, kunnen de produkten van elkaar worden gescheiden met kristallisatie en/of chromatografi-sche methoden.
Schema's F. G en H.
In reactieschema' s F, G en H zijn een aantal syntheses weergegeven voor de bereiding van Hantzschesters, zoals beschreven in de literatuur.
De volgende voorbeelden lichten de bereiding van de verbindingen van de uitvinding toe.
Voorbeeld I
3.5- diethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4-Γ4-(3-nitroxv-oropvl)carbvloxvlfenvl-l.4-dihvdropvridine.
Men voegde bij kamertemperatuur onder stikstof 1,8 g PC15 toe aan een geroerde oplossing van 1,3 g 4-nitroxy-boterzuur in 100 ml dichloormethaan. Na één uur werd de oplossing ingedampt en het residu toegevoegd aan een oplossing van 1,5 g 3,5-diethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-1,4-dihydropyridine en 1,5 g 4-dimethylamino-pyridine in dichloormethaan. De resulterende oplossing werd 6 uur onder terugvloeikoeling verhit, waarna het reactie-mengsel achtereenvolgens werd gewassen met verdund zoutzuur en een natriumcarbonaatoplossing. Na droging op natriumsul-faat werd de oplossing ingedampt en het residu gezuiverd door kolomchromatografie (silicagel, dichloormethaan:di-ethylether 3:1).
Opbrengst 60%.
Bruto formule C^H^N^.
Molecuulgewicht 476.
Smeltpunt 95-98°C
TLC-systeem: ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:1
Rf: 0,49.
NMR-gegevens: (CDC13) :1,22 ppm, t, J=7,3Hz, 6,0 H
(ethyl-CH3); 2,16 ppm, q, J=6,7Hz, 2,0 H (C-CH2-C) ; 2,32 ppm, s, 6,0 H (dihydroxypyridyl-CH3, 2x); 2,69 ppm, t, J=6,0HZ, 2,0 H (CH2CO) ; 4,09 ppm, q, J=7,3Hz, 4,0 H (ester CH2); 4,58 ppm, t, J=6,0Hz, 2,0 H (CH20N02); 5,00 ppm, s, 1.0 H (CH) ; 5,75 ppm, s, 0,8H (NH) ; 6,92 ppm, d, J=8,6Hz, 2.0 H (arom.H); 7,32 ppm, d, J=8,6Hz, 2,0 H (arom.H)
Voorbeeld II
3.5- dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4-Γ4-Γ(2 -nitroxyethyl)aminocarbonyl)fenyl)dihvdropyridine.
1 ml ethylchloorformiaat werd bij -10°C toegevoegd aan een oplossing van 2 g 4-(4-carboxyfenyl)-3,5-dimethoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridine en 1,27 ml triethylamine in CH2C12. Toen alles was toegevoegd werd de oplossing nog 45 minuten geroerd. Er werd 1,6 g aminoethyl-nitraat.HN03 toegevoegd, gevolgd door toevoeging van 2,75 ml triethylamine. Het resulterende mengsel werd nog 15 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat het reactiemengsel achtereenvolgens was gewassen met verdund zoutzuur en een oplossing van natriumcarbonaat, werd de oplossing op natriumcarbonaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether (60-80°).
Opbrengst 45%.
Bruto formule C20H27N3Og.
Molecuulgewicht 433.
Smeltpunt 112-116°C.
TLC-systeem: ethylacetaat
Rf: 0,67 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,33 ppm, s, 6,2H (2xCH3- dihydropyridine); 3,61 ppm, s, 6,0 H (2xCH03C0); 3,77 ppm, q, J=5,1Hz, 2,0 H (CH2-N) ; 4,62 ppm, t, J=5,lHz, 2,0 H (CH2-0); 5,03 ppm, s, 1,0 H (CH); 6,13 ppm, s, 1,0 Η (NH van dihydropyridine); 6,52 ppm, breed signaal, 1,0 H (CONH); 7,30 ppm, d, J=7,6Hz, 2,OH (arom.H); 7,58 ppm, d, J=7,6Hz, 2,OH (arom.H)
Voorbeeld lila 2- (3.5-dimethoxycarbonvl-2,6-dimethvl-l.4-dihvdro-pvridine-4-vl)fenoxvaziinzuur.
Een oplossing van 5 g 2-formylfenoxyazijnzuur en 6,4 g methyl-3-aminocrotonaat in methanol werd 24 uur onder terugvloeikoeling verhit en ingedampt. Het residu werd opgelost in een oplossing van natriumcarbonaat in water. Deze oplossing werd tweemaal met ethylacetaat gewassen en aangezuurd met verdund zoutzuur tot pH 2, waarna de oplossing weer met ethylacetaat werd geëxtraheerd. De organische laag werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleum- ether 60-80.
Opbrengst 24%.
Smeltpunt 185-190°C.
1H-NMR(CDC13) : 2,32 ppm, s, 6,OH (2xCH3 dihydropy-ridine); 3,60 ppm, s, 6,OH (2xCH30) ; 4,70 ppm, s, 2,OH
(CH2) ; 5,44 ppm, s, 0,9H, (CH) ; 6,20 ppm, s, 0,9H (NH) ; 6,60-7,40 ppm, m, 5,OH (arom.H + C02H) voorbeeld lil 3,5-dimethoxycarbonyl-2,6-dimetyl-4-[2-[ (2-nitro-xyethyl)aminocarbonylmethoxy]fenyl]-1,4-dihydropyridine 1,4 ml ethylchloorformiaat werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 4,8 g 2-(3,5-dimethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridin-4-yl)fenoxyazijnzuur en 1,84 ml triethylamine in CH2C12. De oplossing werd 30 minuten geroerd, waarna een oplossing van 2,25 g aminoethylni-traat.HN03 en 1,84 ml triethylamine in CH2Cl2 werd toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd de organische laag gewassen met verdund zuur en base, op MgS04 gedroogd en ingedampt. Het residu werd gewassen met ether en gedroogd.
Opbrengst 15%.
Bruto formule C21H25N309.
Molecuulgewicht 463
Smeltpunt 160-162°C.
TLC-systeem: ethylacetaat
Rf: 0,73 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,31 ppm, 6,OH (2xCH3); 3,53-3,82 ppm, m, 8,OH (2xOCH3, CH2N) ; 4,45-4,68 ppm, m, 4,OH (2xCH20); 5,42 ppm, s, 0,9H (CH); 5,69 ppm, s, 0,9H (NH) ; 6,60-7,35 ppm, m, 4,OH (arom.H); 8,50 ppm, bs, 0,9H (CONH)
Voorbeeld IV
4—(2— Γ Γ2.2-bis(nitroxvethvU1aminocarbonvllfenvlï- 3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-l.4-dihvdropvridine.
Bereid als beschreven onder voorbeeld III uit de verbinding van voorbeeld lila en diethanolaminedinitraates- ter. HNO3
Opbrengst 44%
Bruto formule C23H28N4012
Molecuulgewicht 552
Smeltpunt 97-98°C.
TLC-systeem: ethylacetaat R ^: 0,60.
NMR-gegevens: (CDC13) : 2,30 ppm, s, 6,OH (2xCH3);
3,58 ppm, s, 6,OH (2xOCH3) ; 3,79 ppm, t, J=5,2Hz, 2,OH
(CH2N) ; 4,04 ppm, t, J=5,2Hz, 2,0H (CH2N) ; 4,58-4,81 ppm, m, 4,OH (2xCH20) ; 5,29 ppm, s, 1,0H (CH), 5,68 ppm, s, 0,9H (NH); 6,70-7,33 ppm, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld V
3.5-dimethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-Γ 3-Γ(2-nitroxvethvl)aminocarbonvl)fenvll-1.4-dihvdropvridine.
Bereid uit 4-(3-carboxyfenyl)-3,5-dimethoxycarbo-nyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydropyridine als beschreven in voorbeeld III.
Opbrengst 28%.
Bruto formule C20H23N3O8.
Molecuulgewicht 433.
Smeltpunt 116-119°C.
TLC-systeem: ethylacetaat
Rf 0,72 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,28 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,62 ppm, s, 6,OH (2xOCH3) ; 3,78 ppm, q, J=5,3Hz, 2,OH (NCH2) ; 4,64 ppm, t, J=5,3HZ, 2,OH (CH20) ; 5,04 ppm, s, 1,0H (CH) ; 6,11 ppm, s, 0,9H (NH) ; 6,64 ppm, bs, 1,0H (CONH); 7,14-7,78 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld Vla (3-(2-nitroethoxv)benzaldehvde^.
Men loste 1,42 g natrium op in 200 ml ethanol. Men voegde 7,5 g 3-hydroxybenzaldehyde en 10,5 g broomethanol toe en verhitte de resulterende oplossing 5 uur onder terugvloeikoeling. De oplossing werd gezuiverd door kolom- chromatografie (silica, CH2Cl2) .
Opbrengst 19%.
Smeltpunt: olie 1H-NMR(CDC13) : 4,30 ppm, t, J=4,5Hz, 2, OH (OCH.,) ; 4,84 ppm, t, J=4,5Hz, 2,OH (CH20N02) ; 7,06-7,80 ppm, m, 4, OH (arom.H); 9,93 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld VI
3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4-r3-(2-nitro-xvethoxy)fenvll-1,4-dihvdropyridine.
Een oplossing van 2,0 g verbinding van voorbeeld Vla en 2,2 g methyl-3-aminocrotonaat in 100 ml methanol werd 170 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na indamping werd het residu gewassen met ether en daarna gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 22%.
Bruto formule C19H22N206.
Molecuulgewicht 406.
Smeltpunt 154-157°C
TLC-systeem: diethylether
Rf 0,75 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,31 ppm, s, 6,OH (2xCH3);
3,66 ppm, s, 6,OH (2xOCH3) ; 4,17 ppm, t, J=5,2Hz, 2,1H
(0CH2) ; 4,77 pprn, t,J=5,2Hz, 1,9H (CH20N02) ; 4,97 ppm, S, 0,9H (CH) ; 5,97 ppm, S, 1,1H (NH) ; 6,56-7,26 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld Vila (2-(2-hvdroxvethoxv)benzaldehyde).
Een mengsel van 0,2 mol 2-hydroxybenzaldehyde, 0,2 mol ethyleencarbonaat en 0,3 mol tetraethylammoniumbromide werd 2 uur op 140°C verhit. Na afkoeling werd het reactie-mengsel opgenomen in ethylacetaat, met water gewassen, op MgS04 gedroogd en ingedampt. De verbinding werd gezuiverd door destillatie.
Opbrengst 70%.
Kookpunt 141-144°C (0,1 mm Hg) 1H-NMR (CDC13); 2,90 ppm, t, J=5,0Hz, 1,0H (OH); 3,96-4,23 ppm, m, 4,OH (2xCH2) ƒ 6,90-7,90 ppm, m, 4,OH (arom.H): 9,94 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld Vllb 2-(2-nitroethoxv)benzaldehyde).
Een oplossing van 5 g verbinding van voorbeeld Vila in ethylacetaat werd bij 0°C langzaam toegevoegd aan een mengsel van 3,8 ml HN03 en 13 ml azijnzuuranhydride. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel in water gegoten, 30 minuten geroerd, geëxtraheerd met ethylacetaat, gewassen met natriumcarbonaat, gedroogd op MgSO^ en ingedampt .
Opbrengst 80%.
1H-NMR(CDC13) r 4,39 ppm, t, J=4,5Hz, 2,OH (OCH2) ; 4,90 ppm, t, J=4,5HZ, 2,OH (CH20N02) ; 6,90-7,92 ppm, m, 4,OH (arom.H); 10,42 ppm, s, 1,0H (CH)
Voorbeeld VII
3,5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4- Γ2 - (2-nitro-xvethvl)fenvll-1,4-dihvdropvridine.
Een oplossing van 5 g verbinding van voorbeeld Vllb en 7 g methyl-3-aminocrotonaat in methanol werd 24 uur onder terugvloeikoeling verhit.
De oplossing werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over silica (ethylacetaat/petroleumether) en gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 15%.
Bruto formule C19H22N208.
Molecuulgewicht 406
Smeltpunt 164-165°C
TLC-systeem ether/petroleumether 60-80:2/1
Rf 0,22.
NMR-gegevens: (CDC13) : 2,27 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,58 ppm, S, 6,OH (2xOCH3) ; 4,22-4,43 ppm, m, 2, OH (OCH2) ; 4,73-4,97 ppm, m, 2,OH (CH20N02) ; 5,24 ppm, S, 1,0H (CH) ; 5,74 ppm, s, 0,9H (NH); 6,66-7,38 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld Villa 3-formvlfenoxvaziinzuur.
Een oplossing van 3-hydroxybenzaldehyde en 0,3 mol chloorazijnzuur in 300 ml 2N natriumhydroxyde werd 6 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na afkoeling werd de oplossing met zoutzuur aangezuurd en werd het precipitaat afgefiltreerd en gekristalliseerd uit ethylacetaat/petro-leumether 60-80.
Opbrengst 40%
Smeltpunt 109-112°C
1H-NMR(CDC13) : 4,65 ppm, s, 2,OH (CH2) ; 7,10-7,60 ppm, m, 4,OH (arom.H); 9,93 ppm, s, 1,0H (CH) ; 11,0 ppm, bs, 1,OH (OH).
Voorbeeld VUIb 3- (1.4-dihvdro-3,5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-pvridin-4-vl)fenoxvaziinzuur.
Een oplossing van 6,0 g verbinding van voorbeeld Villa en 7,7 g methyl-3-aminocrotonaat in methanol werd 6 uur onder terugvloeikoeling verhit en na indamping van het reactiemengsel werd het residu opgelost in ethylacetaat. Deze oplossing werd met waterig natriumcarbonaat geëxtraheerd en na aanzuring van de waterfase vormde zich een precipitaat, dat werd afgefiltreerd en gedroogd.
Opbrengst 50%
Smeltpunt 195-199°C
Voorbeeld VIII
3.5-dimethoxv-2.6-dimethvl-4-r Γ3-(2-nitroxvethvl)-aminocarbonylmethoxy]fenyll-1,4-dihvdropvridine.
Bereid uit 4 g verbinding van voorbeeld VUIb als beschreven in voorbeeld III.
Opbrengst 30%.
Bruto formule C21H25N3°9*
Molecuulgewicht 463.
Smeltpunt 120-122°C
TLC-systeem: ethylacetaat
Rf 0,73 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,30 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,51-3,80 ppm, rn, 8,8 H (2xOCH3+NCH3) ; 4,34-4,62 ppm, Ut, 4,OH (2xOCH2) ; 4,97 ppm, s, 1, OH (CH) ; 5,81 ppm, s, 1, OH (NH), 6,50-7,28 ppm, m, 5,OH (arom.H+CONH)
Voorbeeld ixa 4-formvlfenoxvaziinzuur.
Bereid uit 4-hydroxybenzaldehyde als beschreven in voorbeeld Villa.
Opbrengst 40%.
Smeltpunt 195-202°C.
1H-NMR(CDC13-DMS0) : 4,66 ppm, S, 2,OH (OCH2) ; 7,00 ppm, d, J=9,0Hz, 2,OH (arom.H); 7,80 ppm, d, J=9,0Hz, 2,OH (arom.H); 9,84 ppm, s, 1,0H (CH); 12,00 ppm, bs, 1,0H (OH)
Voorbeeld ixb 4- (3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-l.4-dihvdro-pvridin-4-vl)fenoxvaziinzuur.
Bereid uit 4 g verbinding van voorbeeld IXa als beschreven in voorbeeld VlIIb.
Opbrengst 80%.
Smeltpunt 195-199eC.
ÏH-NMR(DMSO): 2,24 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,74 ppm, s, 6, OH (2xOCH3) ; 4,58 ppm, s, 2, OH (OCH2) ; 4,82 ppm, s, 1,OH (CH); 6,64-7,08 ppm, m, 5,OH (arom.H+NH); 8,86 ppm, s, 1,OH (OH).
Voorbeeld IX
3,5-dimethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-Γ4-Γ(2-nitroxvethvl) aminocarbonvlmethoxvl fenvl-1.4-dihvdropvridi-ne.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld IXb als beschreven in voorbeeld III.
Opbrengst 72%.
Bruto formule c2iH25n3o9.
Molecuulgewicht 463.
Smeltpunt 130-132°C
TLC-systeem: ethylacetaat
Rf 0,63 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,29 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ;
3,52-3,81 ppm, m, 8,OH (2xOCH3+NCH2) ; 4,39 ppm, S, 2, OH
(OCH2C) ; 4,49 ppm, t, J=5,lHz, 2, OH (CH20N02) ; 4,93 ppm, s, 0,9H (CH) ; 5,90 ppm, s, 1,0H (NH) ; 6,60-7,30 ppm, m, 5,2H (arom.H+CONH)
Voorbeeld Xa 4-formvl-2-methoxvfenoxvaz ii nzuur.
Bereid uit 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde als beschreven in voorbeeld Villa.
Opbrengst 57%.
ÏH-NMR(DMSO): 3,88 ppm, S, 3,OH (OCH3) ; 4,84 ppm, s, 2,OH (OCH2) ; 7,06 ppm, d, J=7,6Hz, 1,0H (arom.H) ; 7,38-7,64 ppm, m, 2,OH (arom.H); 9,82 ppm, s, 1,0H (CH) ; 12,00 ppm, bs, 1, OH (OH)
Voorbeeld Xb 4- (3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-l.4-dihvdro-pyridin-4-vl)-3-methoxvfenoxyaziinzuur.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld Xa als beschreven in voorbeeld VlIIb.
Opbrengst 30%.
Smeltpunt 172-175°C.
ÏH-NMR(DMSO); 2,27 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,58 ppm, s, 6,OH (2xOCH3) ; 3,72 ppm, s, 3,OH (OCH3) ; 4,58 ppm, s, 2,OH (OCH2) ƒ 4,83 ppm, s, 1,0H (CH); 6,57-6,80 ppm, m, 4,OH (arom.H+NH); 8,84 ppm, s, 1,0H (OH).
Voorbeeld X
3,5-dimethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-Γ3-methoxv-4- Γ (2-nitroxvethvl)aminocarbonvlmethoxvlfenvll-1.4-dihvdropy-ridine.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld Xb als beschreven in voorbeeld III.
Bruto formule C22H27N3O10.
Molecuulgewicht 493.
Smeltpunt 149-150°C TLC-systeem: ethylacetaat Rf 0,63 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,31 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,56-3,92 ppm, m, 11,OH (3X0CH3+NCH2) ; 4,40-4,65 ppm, Xtl,
4,OH (2xOCH2) ; 4,86 ppm, S, 1, OH (CH) ; 6,00 ppm, S, 0,9H (NH) ; 6,68-6,96 ppm, m, 3,OH (arom.H) ; 7,50 ppm, bs, 1,0H
(CONH)
Voorbeeld Xla 2- ethoxv-6-formylfenoxvazi'ïnzuur ♦
Bereid als beschreven in voorbeeld Villa uit 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde. Gekristalliseerd uit ethylacetaat /petroleuraether 60-80.
Opbrengst 40%.
Smeltpunt 105-108°C.
1H-NMR(CDC13) : 1,50 ppm, t, J=6,9Hz, 3,OH (CH3) ; 4,11 ppm, q, J=6,9Hz, 2,OH (OCH2) ; 4,82 ppm, s, 2,OH (OCH2) ; 7,11-7,28 ppm, m, 3,OH (arom.H); 8,04 ppm, bs, l,5H (OH+H20) 7 10,14 ppm, S, 1,OH (CH)
Voorbeeld Xlb 3- ethoxv-6- (3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-1,4-dihvdropvridin-4-vl)fenoxvaziinzuur.
Bereid volgens voorbeeld Xla als beschreven in voorbeeld VlIIb. Gekristalliseerd uit ethylacetaat/petro-leumether 60-80.
Opbrengst 42%.
Smeltpunt 205-211°C.
1H-NMR (CDCl3-DMSO) : 1,21 ppm, t, J=7,lHz, 3,OH
(CCH3) ; 2,27 ppm, s, 5,8H (2xCH3) ; 3,58 ppm, s, 6,OH (2xOCH3) ; 3,97 ppm, q, J=7,lHz, 2,OH (CH2) ; 4,54 ppm, s, 2, OH (OCH2) ; 5,23 ppm, S, 0,9H (CH) ; 6,60-6,96 ppm, m, 3,1H (arom.H); 8,14 ppm, s, Ι,ΟΗ (NH); 12,00 ppm, bs, 1,0H (OH).
Voorbeeld XI
3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4- Γ3-ethoxv-2-Γ (2-nitroethvl)aminocarbonvlmethoxvlfenvll-1,4-dihvdropvri-dine.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld Xlb als beschreven in voorbeeld III.
Opbrengst 70%.
Bruto formule C23H29N3O10
Molecuulgewicht 507.
Smeltpunt 159-160°C
TLC-systeem: diethylether
Rf 0,69 NMR-gegevens: (CDC13) : 1,42 ppm, t, J=7,2Hz; 3,OH (CH3) ; 2,32 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,56-4,18 ppm, m, 10,OH (2xOCH3+NCH2+OCH2) ; 4,52-4,70 ppm, m, 4,0 H (0CH2C0+CH20N02) ; 5,21 ppm, s, 1, OH (CH) ; 5,83 ppm, s, 0,9H (NH) ; 6,57-7,00 ppm, m, 3,0H (arom.H); 8,88 ppm, bs, 1,0H (NH)
Voorbeeld Xlla 4-broom-6-formvlfenoxyaziinzuur.
Bereid uit 3-broom-6-hydroxybenzaldehyde als beschreven in voorbeeld Villa. Herkristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 35%.
Smeltpunt 159-164°C.
1H-NMR (CDCl3-DMSO) : 5,75 ppm, s, 2, OH (CH2) ; 6,90 ppm, d, J=9,0Hz; 1,0H (arom.H); 7,54-7,72 ppm, m, 1,0H
(arom.H); 7,85 ppm, d, J=2,7Hz, 1,0H (arom.H); 9,80 ppm, bs, 1,OH (OH); 10,40 ppm, s, 1,0H (CH)
Voorbeeld Xllb 4-broom-6-(3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-l.4-dihvdropvridin-4-vl)fenoxvaziinzuur.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld Xlla als beschreven in voorbeeld VlIIb.
Opbrengst 32%.
Smeltpunt 219-222°C.
ÏH-NMR(DMSO) : 2,30 ppm, S, 5,7H (2xCH3) ; 3,60 ppm, s, 6,OH (2xOCH3) ; 4,70 ppm, s, 2,OH (OCH2) ; 5,27 ppm, s, 1,OH (CH); 6,80 ppm, d, J=8,7Hz, 1,0H (arom.H); 7,12-7,40 ppm, m, 2,OH (arom.H); 8,84 ppm, s, 1,0H (NH); 9,00 ppm, bs, 1, OH (OH)
Voorbeeld XII
4 -Γ5-broom-2-Γ (2-nitroxvethvl) aminocarbonvlmetho-xvl fenvll -3,5-dimethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-l. 4-dihvdropv-ridine.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld Xllb als beschreven in voorbeeld III.
Bruto formule C21H24BrN309.
Molecuulgewicht 542
Smeltpunt 166-167°C
TLC-systeem: diethylether
Rf 0,38 NMR-gegevens: (CDCl3) : 2,32 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,50-3,80 ppm, m, 8,OH (NCH2+2xOCH3) ; 4,46-4,68 ppm, m, 4,OH (2xOCH2); 5,42 ppm, s, 1,0H(CH); 5,84 ppm, s, 1,0H (NH) ; 6,56 ppm, d, J=8,5Hz, 1,0H (arom.H); 7,08-7,35 ppm, m, 2,0Η (arom.H); 8,54 ppm, bs, 1,0H (CONH)
Voorbeeld XlIIa 2-formvlfenoxv-N-hvdroxvethvlaceetamide.
Bereid uit 2-formylfenoxyazijnzuur als beschreven in voorbeeld III.
Opbrengst 60%.
Smeltpunt 116-121ÖC.
1H-NMR(CDC13) : 3,19 ppm, bs, 1,0H (OH); 3,42-3,92 ppm, m, 4,OH (CH2-CH2); 4,60 ppm, s, 2,OH (OCH2) ; 6,82-8,20 ppm, m, 5,1H (arom.H+NH); 10,80 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld Xlllb 2- (2-formvl-4-nitrofenoxv)-N-nitroxvethvlaceet- amide.
2,9 g verbinding van voorbeeld XlIIa werd langzaam toegevoegd aan 25 ml salpeterzuur, terwijl de temperatuur tussen 0 en 5°C werd gehouden. Toen alles was toegevoegd werd de oplossing in ijswater gegoten. Het filtraat werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.
Opbrengst 76%.
Smeltpunt 113-116°C.
1H-NMR (CDCI3-DMSO) : 3,84 ppm, q, J=5,4Hz, 2,OH
(NCH2) ; 4,60 ppm, t, J=5,4Hz, 2,OH (CH20N02) ; 4,77 ppm, s, 2,OH (CH20); 7,11 ppm, d, J=9,0Hz, 1,0H (arom.H); 8,20-8,56 ppm, m, 1,8H (arom.H+NH); 8,67 ppm, d, J=2,7Hz, 1,0H
(arom.H); 10,40 ppm, s, 1,0H (CH)
Voorbeeld XIII
3.5-dimethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-Γ 5-nitro-2-Γ (2-nitroxvethyl^ aminocarbonvlmethoxvlfenvll-1,4-dihvdropv-ridine.
Een oplossing van 3 g verbinding van voorbeeld Xlllb en 2,2 g methyl-3-aminocrotonaat in methanol werd 5 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na concentratie van het reactiemengsel onder verlaagde druk en koeling in ijs kristalliseerde de verbinding.
Opbrengst 22%.
Bruto formule C^H^^O.,.,
Molecuulgewicht 508.
Smeltpunt 189-192°C
TLC-systeem ethylacetaat
Rf 0,64 NMR-gegevens: (DMSO): 2,35 ppm, s, 5,8H (2xCH3); 3,38-3,70 ppm, m, 8,OH (2xOCH3+NCH2); 4,58 ppm, t, J=5,2Hz, 2,OH (CH20N02) ; 4,73 ppm, s, 2,OH (OCH2) ; 5,32 ppm, s, 1,0H (CH) ; 7,00 ppm, d, J=9,9Hz, 1,0H (arom.H); 7,88-8,07 ppm, m, 2, OH (arom.H) ; 8,23 ppm, bs, 1,0H (CONH) ; 8,93 ppm, s, 0,9H (NH)
Voorbeeld XIVa 2-(2-nitroxvethoxvï-5-nitrobenzaldehvde.
5 g verbinding van voorbeeld Vila werd toegevoegd aan salpeterzuur terwijl de temperatuur beneden -5°C werd gehouden. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel nog 5 minuten geroerd en daarna in ijswater gegoten. Na extractie met ethylacetaat werd de organische laag gewassen met verdunde natriumcarbonaatoplossing, gedroogd op MgS04 en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylace-taat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 80%.
1H-NMR(CDC13) : 4,53 ppm, t, J=4,5Hz, 2,OH (fenyl-0CH2) ; 4,94 ppm, t, J=4,5Hz, 2,OH (CH20N02) ; 7,12 ppm, d, J=9,4Hz, 1,OH (arom.H); 8,42 ppm, dubbel doublet, Jl=9,4Hz, J2=3,lHz, 1,OH (arom.H); 9,65 ppm, d, J=3,lHz, 0,9H (arom.H); 10,44 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld XIV
3.5-dimethoxycarbonyl-2.6-dimethyl-4- Γ2- (2-nitro-xyethoxy)-5-nitrofenvn-1.4-dihvdropvridine.
Een oplossing van 4 g verbinding van voorbeeld XIVa en 4 g methyl-3-aminocrotonaat in methanol werd 30 uur onder terugvloeikoeling verhit. De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica, ethylacetaat:petroleum-ether 60-80/1:1) en uit methanol gekristalliseerd.
Opbrengst 21%.
Bruto formule C19H21N3O10.
Molecuulgewicht 451
Smeltpunt 214-215°C
TLC-systeem diethylether
Rf 0,80 NMR-gegevens: (CDC13): 1,63 ppm, s, 2,OH (H20);
2,33 ppm, s, 5,9H (2xCH3) ; 3,58 ppm, s, 6,2H (2xOCH3) ; 4,25-4,45 ppm, m, 2,OH (fenylOCH2) ; 4,77-4,97 ppm, m, 2,OH
(CH20N02) ; 5,32 ppm, s, 1, OH (CH) ; 5,75 ppm, bs, 1, OH (NH) ; 6,80 ppm, d, J=9,0Hz, 1,OH (arom.H); 7,92-8,21 ppm, m, 2,OH (arom.H)
Voorbeeld XVa 3-chloor-6-f 2-hvdroxvethoxv)benzaldehvde.
Bereid uit 25 g 3-chloor-6-hydroxybenzaldehyde, 14 g ethyleencarbonaat en 45 g tetraethylammoniumbromide als beschreven in voorbeeld Vila.
De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica, ethylacetaat:petroleumether 60-80/2:1).
Opbrengst 60%.
Smeltpunt 65-68°C.
H-NMR(CDC13) : 2,87 ppm, bs, 0,8H (OH); 3,90-4,32 ppm, m, 4,OH (CH2CH2); 6,84-7,84 ppm, m, 3,OH (arom.H); 10,34 ppm, s, 1,OH (CH)
Voorbeeld XVb 3- chloor-6-(2-nitroxvethoxv)benzaldehvde.
Bereid uit 8 g verbinding van voorbeeld XVa, 5 ml salpeterzuur en 12,5 ml azijnzuuranhydride als beschreven in voorbeeld Vllb. De verbinding werd gezuiverd door chromatograf ie (silica, CH2C12) .
Opbrengst 60%.
H-NMR(CDC13) : 4,34 ppm, t, J=4,5Hz, 1,9H (fenylOCH2) ; 4,90 ppm, t, J=4,5Hz, 1,9H (CH20N02) ; 6,80-7,87 ppm, m, 3,OH (arom.H); 10,34 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld XV
4- r3-chloor-6-(2-nitroxvethoxv)fenvll-3,5-dimetho-xvcarbonyl)-2,6-dimethvl-l.4-dihvdropyridineethvlacetaat♦
Een oplossing van 8,5 g verbinding van voorbeeld XVb en 8 g methyl-3-aminocrotonaat in 200 ml methanol werd 50 uur onder terugvloeikoeling verhit. De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica, ethylacetaat:petro-leumether 60-80/1:2).
Gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 15%.
Bruto formule c23h29cin2o10.
Molecuulgewicht 528,5.
Smeltpunt 150-152°C
TLC-systeem ethylacetaatrpetroleumether 60-80/1:1
Rf 0,55
NMR-gegevens: (CDC13): 1,26 ppm, t, J=7,2Hz, 3,OH
(CH3ethylacetaat); 2,05 ppm, s, 3,OH (CH3ethylacetaat); 2,29 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,60 ppm, s, 6,1H (2xOCH3) ; 4,00-4,32 ppm, m, 4,1H (fenylOCH2+CH2ethylacetaat); 4,74-4,93 ppm, m, 2,OH (CH20N02) ; 5,20 ppm, s, 1,0H (CH); 5,73 ppm, bs, 0,9H (NH); 6,58-7,23 ppm, m, 3,OH (arom.H).
Voorbeeld XVI
3.5-diethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-Γ4-(2-nitroxv-ethoxv)fenvll-1,4-dihvdropyridine.
Een oplossing van 5 g 4-(2-nitroxyethoxy)benzalde-hyde en 6,1 g ethyl-3-aminocrotonaat in 100 ml ethanol werd 20 uur onder terugvloeikoeling verhit.
De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica, CH2C12) .
Gekristalliseerd uit diethylether/petroleumether 60-80.
Opbrengst 45%.
Bruto formule C21H26N2°8·
Molecuulgewicht 434.
Smeltpunt 122-125°C
TLC-systeem ethylacetaatrpetroleumether 60-80/1:1
Rf 0,34
NMR-gegevens: (CDC13): 1,21 ppm, t, J=7,2Hz, 6,OH
(2xethylCH3); 2,28 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,92-4,26 ppm, m, 6,2H (fenylOCH2+2xethylCH2) ; 4,66-4,86 ppm, m, 2,OH (CH20N02) ; 4,93 ppm, s, 1,0H (CH); 5,66 ppm, bs, 1,1H (NH) ; 6,72 ppm, d, J=8,6Hz, 2,OH (arom.H); 7,20 ppm, d, J=8,6Hz, 2,OH (arom.H)
Voorbeeld XVXia 2- (2-hvdroxvethoxv)-3-methoxvbenzaldehyde.
Bereid als beschreven in voorbeeld Vila.
Opbrengst 70%.
Kookpunt0<1 140 °C
1H-NMR(CDC13) : 3,21 ppm, t, J=5,8Hz, 0,9H (OH); 3,79-4,38 ppm, m, 7,OH (CH2CH2,CH3) ; 7,07-7,58 ppm, m, 3,OH (arom.H); 10,34 ppm, 0,9H (CH)
Voorbeeld XVIIb 3- methoxv-2-(2-nitroxvethoxv^benzaldehvde.
Bereid als beschreven in voorbeeld Vllb. Gezuiverd door chromatografie (silica, ethylacetaatrpetroleumether 60-80/2:3). Gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleum-ether 60-80.
Opbrengst 50%.
Smeltpunt 70-71°C
1H-NMR(CDC13) ; 3,90 ppm, s, 3,OH (CH3) ; 4,37-4,56 ppm, m, 2,OH (OCH2) ; 4,74-4,95 ppm, m, 2,OH (CH20N02); 7,14-7,56 ppm, m, 3,OH (arom.H); 10,44 ppm, s, 1,0H
Voorbeeld XVII
3.5-dimethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4-Γ3-methoxv-2-(^-nitroxvethoxv^ fenvll-l.4-dihvdropvridine.H2O Bereid als beschreven in voorbeeld VII.
Gezuiverd door chromatografie (silica, ethylacetaatrpetroleumether 60-80/1:2). Gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 30%.
Bruto formule C20H24N2O9.
Molecuulgewicht 454 Smeltpunt 122-123°C
TLC-systeem ethylacetaatrpetroleumether 60-80/1:1 Rf 0,62 NMR-gegevens: (CDC13) : 1,91 ppm, s, 1,9H (H20) ;
2,28 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,61 ppm, s, 6,OH (2xesterCH3); 3,82 ppm, s, 3,OH (etherCH3) ; 4,21-4,38 ppm, m, 2,OH
(fenylOCH2) ; 4,81-5,00 ppm, m, 2,OH (CH20N02) ; 5,31 ppm, s, 1,OH (CH); 6,07 ppm, bs, 0,9H (NH); 6,66-7,10 ppm, m, 3,OH (arom.H)
Voorbeeld XVIIIa 3-ethoxv-2-(hvdroxvethoxv)benzaldehvde.
Een mengsel van 40 g 3-ethoxysalicylaldehyde, 22 g thyleencarbonaat en 40 g tetraethylammoniumbromide werd 4 uur op 140°C verhit. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd ethylacetaat aan het reactiemengsel toegevoegd, de vaste stof afgefiltreerd, het filtraat gewassen met water en de organische fase op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd onder verlaagde druk gedestilleerd.
Opbrengst 70%.
Kookpunt01 140-145°C.
1H-NMR(CDC13) : 1,50 ppm, t, J=7,0Hz, 3, OH (CH3) ; 3,77-4,40 ppm, m, 7,OH (3xCH2,OH) ; 6,90-7,53 ppm, m, 3,OH (arom.H); 10,32 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld XVIIIb 3-ethoxv-2-(2-nitroxvethoxy)benzaldehvde.
Een mengsel van 2 ml salpeterzuur en 5 ml azijn-zuuranhydride werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 5 g verbinding van voorbeeld XVIIIa in ethylacetaat. Na 5 minuten roeren werd 100 ml water aan het reactiemengsel toegevoegd en het resterende mengsel nog 30 minuten geroerd. De organische fase werd gewassen met waterig na-triumcarbonaat, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt.
Opbrengst 70%.
1H-NMR(CDC13) : 1,46 ppm, t, J=7,0Hz, 3,OH (CH3) ; 4,13 ppm, q, J=7,0Hz, 2, OH (ethylCH2) ; 4,38-4,63 ppm, m, 2,OH (CH2C0N02) ; 4,82-5,00 ppm, m, 2, OH (CH20N02) ; 7,04-7,54 ppm, m, 3,OH (arom.H); 10,44 ppm, s, 0,9H (CH)
Voorbeeld XVIII
3.5-dimethoxvcarbonyl-2.6-dimethvl-4- Γ3-ethoxv-2-(2-nitroxvethoxv)fenyl]-1.4-dihydropyridine.H..0
Een oplossing van 4,5 g 3-ethoxy-2-nitroxyethoxy-benzaldehyde en 4,7 g methyl-3-aminocrotonaat in 100 ml methanol werd 140 uur onder terugvloeikoeling verhit. De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:1) en gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 20%.
Bruto formule C2rH28N20 10·
Molecuulgewicht 468.
Smeltpunt 108-110°C.
TLC-systeem ethylacetaatrpetroleumether 60-80/1:1
Rf 0,68
NMR-gegevens: (CDC13) : 1,43 ppm, t, J=7,2Hz, 3,OH
(etherCH3) ; 1,60 ppm, s, 1,8H (H20) ; 2,29 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 3,62 ppm, S, 6,OH (2xOCH3) ; 4,04 ppm, q, J=7,2Hz, 2,OH (ethylCH2); 4,17-4,37 ppm, m, 2,OH (CH2C0N02); 4,81-4,98 ppm, m, 2,OH (CH20N02); 5,26 ppm, s, 1,0H (CH); 5,69 ppm, bs, 0,9H (NH); 6,62-6,96 ppm, m, 3,OH (arom.H)
Voorbeeld XlXa 5-broom-2-(2-hvdroxvethoxv)benzaldehvde.
Bereid als beschreven in voorbeeld Vila. Gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat).
Opbrengst 60%.
Smeltpunt 70-74°C.
1H-NMR(CDC13) : 2,45 ppm, bs, 1,1H (OH); 3,96-4,34 ppm, m, 4,OH (CH2CH2); 6,93 ppm, d, J=8,8Hz, 1,0H (arom.H); 7,65 ppm, dubbel doublet, Jl=8,8Hz, J2=2,5Hz, 1,0H (arom.H); 7,92 ppm, d, J=2,5Hz, 1,0H (arom.H); 10,40 ppm, s, 0,8H (CHO)
Voorbeeld xixb 5-broom-2-(2-nitroxvethoxv)benzaldehvde.
Bereid als beschreven in voorbeeld Vllb. Gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:2).
Opbrengst 43%.
1H-NMR(CDC13) : 4,31-4,52 ppm, m, 2,OH (CH2C0N02) ; 4,82-5,05 ppm, m, 2,OH (CH20N02) ƒ 6,92 ppm, d, J=9,0Hz, 1,0H (arom.H); 7,97 ppm, dubbel doublet, Jl=9,0Hz, J2=2,5Hz, 1,0H (arom.H); 7,97 ppm, d, J=2,5Hz, 1,0H (arom.H); 10,40 ppm, s, 1,OH (CHO)
Voorbeeld XIX
4-r5-broom-2-(2-nitroxvethoxv) fenvll-3.5-dimetho-xvcarbonvl-2,6-dimethvl-l,4-dihvdropvridine
Bereid als beschreven in voorbeeld XVIII. Gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleum-ether 60-80/1:2).
Opbrengst 20%.
Bruto formule C19H21BrN208.
Molecuulgewicht 485.
Smeltpunt 157-159°C.
TLC-systeem ethylacetaatipetroleumether 60-80/1:1
Rf 0,62 NMR-gegevens: (CDC13) : 2,31 ppm, s, 6,0H(2xCH3); 3,63 ppm, S, 6, OH (2x0CH3) ; 4,14-4,33 ppm, m, 2, OH (CH2C0N02) ; 4,76-4,96 ppm, m, 2,OH (CH20N02) ; 5,24 ppm, s, 1, OH (CH) ; 5,65 ppm, bs, 0,9H (NH) ; 6,64 ppm, d, J=8,8Hz, 1,0H (arom.H); 7,14-7,42 ppm, m, 2,OH (arom.H)
Voorbeeld XXa 2-Γ 2-Γ2-(2-hvdroxvethoxv)ethoxvlethoxvlbenzalde- hvde.
Een oplossing van 10 g natriumzout van salicylal-dehyde en 10 g 2-[2-(2-chloorethoxy)ethoxy]ethanol in dimethylformamide werd 50 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na indamping werd het residu opgelost in ethylacetaat en de oplossing gewassen met water, op magnesiumsul-faat gedroogd en ingedampt. De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat).
Opbrengst 34%, olie.
1H-NMR(CDC13) : 3,00 ppm, bs, 1,1H (OH); 3,30-4,40 ppm, m, 12,5H (6xCH2) ; 6,80-8,00 ppm, m, 4,OH (arom.H); 10,58 ppm, s, 1,OH (CHO)
Voorbeeld XXb 2-Γ 2-Γ 2-(2-nitroxvethoxv)ethoxvlethoxvlbenzalde- hvde.
Bereid als beschreven in voorbeeld Vllb. Gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:1).
Opbrengst 76%, olie.
1H-NMR(CDC13) : 3,58-4,04 ppm, m, 8,OH (CH2-0- CH2CH2-0-CH2) ; 4,18-4,40 ppm, m, 2,OH (fenylOCH2) ; 4,54-4,76 ppm, m, 2, OH (CH20N02); 6,92-7,99 ppm, m, 4,OH (arom.H); 10,52 ppm, S, 0,9H (CHO)
Voorbeeld XX
3.5- diethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-(2-r2-r2-(2-nitroxvethoxv)ethoxvlethoxvlfenvl)-1.4-dihvdropvridine.
Bereid als beschreven in voorbeeld VII. Gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:1).
Opbrengst 20%.
Bruto formule C25H34N2O10.
Molecuulgewicht 522.
Smeltpunt 93-95°C.
TLC-systeem ethylacetaat:petroleumether 60-80/2:1. Rf 0,52
NMR-gegevens: (CDC13): 1,19 ppm, t, J=7,0Hz, 6,OH
(2xOCCH3) ; 2,24 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,35-4,22 ppm, m, 14,OH (fenyl-0-(CH2CH2)2-0-CH2,2xesterCH2); 4,56-4,76 ppm, m, 2,OH (CH20N02); 5,10 ppm, s, 1,0H (CH); 6,54 ppm, bs, 0,9H (NH); 6,74-7,40 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld XXI
3.5- diethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4-Γ 2-(2-nitroxy- ethoxv^ fenvll-1,4-dihydropyridine.
Een oplossing van 5 g verbinding van voorbeeld Vllb en 6,1 g ethyl 3-aminocrotonaat in ethanol werd 44 uur onder terugvloeikoeling verhit. De verbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleum-ether 60-80/1:2) en gekristalliseerd uit ethylacetaat/pe-troleumether 60-80.
Opbrengst 24%.
Bruto formule C21H26N2°8*
Molecuulgewicht 434.
Smeltpunt 138-139°C.
TLC-systeem ethylacetaatrpetroleumether 60-80/1:1
Rf 0,64
NMR-gegevens: (CDC13) : 1,16 ppm, t, J=7,2Hz, 6,OH
(2xesterCH3) ; 2,29 ppm, s, 6,OH (2xCH3) ; 4,02 ppm, g, J=7,2Hz, 4,OH (2xesterCH2) ; 4,14-4,32 ppm, m, 2,OH (CH2C0N) ; 4,73-4,90 ppm, m, 2,OH (CH2ON) ; 5,21 ppm, S, 1,0H (CH) ; 5,60 ppm, bs, 1,OH (NH); 6,68-7,40 ppm, m, 4,OH (arom.H).
Voorbeeld XXlla 2-(2.2-dimethvl-3-hvdroxvpropoxv)benzaldehvde.
Een oplossing van 20 g salicylaldehyde, 30 g 3-broom-2,2-dimethylpropanol en 22 g kaliumcarbonaat in DMF werd 24 uur onder terugvloeikoeling verhit. Na indamping werd het residu opgelost in ethylacetaat en met water gewassen. De organische fase werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silica; dichloormethaan).
Opbrengst 25%.
1H-NMR(CDC13) : 1,06 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 2,60 ppm, bs, 1, OH (OH); 3,60 ppm, s, 2, OH (hydroxylCH2) ; 3,90 ppm, s, 2,OH (fenoxyCH2); 6,90-7,90 ppm, m, 4,OH (arom.H); 10,40 ppm, s, 1,OH (CHO)
Voorbeeld XXIIb 2-(2,2-dimethvl-3-nitroxvpropoxy)benzaldehyde.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld XXIIa als beschreven in voorbeeld Vllb. Gezuiverd door chromatografie (silica; dichloormethaan).
Opbrengst 82%.
1H-NMR(CDC13) : 1,20 ppm, s, 6,OH (2xCH3), 3,90 ppm, S, 2,OH (fenoxyCH2) , 4,46 ppm, s, 2,OH (CH20N) ; 6,88-7,98 ppm, m, 4,OH (arom.H); 10,50 ppm, s, 1,0H (CHO)
Voorbeeld XXII
3.5-diethoxycarbonyl-2.6-dimethvl-4-Γ2-(2.2-dimethvl-3-nitroxvpropoxv)fenvll-1,4-dihvdropvridine.
Bereid uit de verbinding van voorbeeld XXIIb en ethyl-3-aminocrotonaat als beschreven in voorbeeld VII. Gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petro-leumether 60-80/1:4). Het residu, verkregen na indamping van de frakties met de zuivere verbinding, werd behandeld met petroleumether 40-80, waarop het verstarde.
Opbrengst 20%.
Bruto formule C24H32N208
Molecuulgewicht 476
Smeltpunt 97-98°C.
TLC-systeem ethylacetaat:petroleumether 60-80/2:5
Rf 0,35
NMR-gegevens: (CDC13): 0,97-1,32 ppm, m, 12,OH
(2xOCCH3,CC(CH3)2C) ; 2,23 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,78 ppm, s, 2,OH (fenoxyOCH2); 3,87-4,27 ppm, m, 4,OH (2xesterCH2); 3,64 ppm, s, 2,OH (CH2ON) ; 5,36-5,56 ppm, m, 2,OH (CH,NH) ; 6,60-7,38 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld XXIIIa g-acetvl-fi-r2-(2,2-dimethvl-3-nitroxvproPoxv)fenvll acrvlaat.
Een oplossing van 6,5 g verbinding van voorbeeld XXIIb, 3 g methylacetoacetaat, 0,2 ml piperidine en 0,6 ml azijnzuur werd 3 uur verhit in een Dean Stark-inrichting. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met verdund zoutzuur en waterig natriumcarbonaat, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silica; petroleumether 60-80:ethyacetaat/-4:1) .
Opbrengst 90%.
1H-NMR(CDC13, cis-isomeer) : 1,18 ppm, s, 6,OH
(CC(CH3)2C); 2,30 ppm, s, 3, OH (CH3CO) ; 3,79-3,93 ppm, m, 5,OH (fenoxy CH2,OCH3) ; 4,47 ppm, s, 2,OH (CH2ON) ; 6,83-7,10 ppm, m, 2,OH (arom.H) ; 7,24-7,54 ppm, m, 2,OH (arom.H); 8,10 ppm, s, 1,OH (CH)
1H-NMR(CDCl-j, trans-isomeer) : 1,18 ppm, s, 6,OH
(CC(CH3)2C); 2,26 ppm, s, 3,OH (CH3CO); 3,73-3,93 ppm, m, 5, OH (fenoxy CH2,OCH3); 4,46 ppm, s, 2, OH (CH2ON) ; 6,80-7,11 ppm, m, 2,OH (arom.H); 7,26-7,54 ppm, m, 2,OH (arom.H); 8,00 ppm, s, 1,OH (C)
Voorbeeld XXIII
2.6-dimethvl-4-Γ 2-(2.2-dimethvl-3-nitroxvpropoxv)-f enyl) -3-ethoxvcarbonvl-5-methoxycarbonvl-l. 4-dihvdropvri-dine.H-,0
Een oplossing van 6 g verbinding van voorbeeld XXIIIa en 2,2 g ethyl 3-aminocrotonaat werd 18 uur in 2-propanol onder terugvloeikoeling verhit. De titelverbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:-petroleumether 60-80/1:40) en gekristalliseerd uit metha-nol/water.
Opbrengst 59%.
Bruto formule c23h32n2o9.
Molecuulgewicht 480.
Smeltpunt 55-56°C.
TLC-systeem ethylacetaat:petroleumether 60-80/2:5
Rf 0,35
NMR-gegevens: (CDC13) : 1,00-1,30 ppm, m, 9,OH
(CC(CH3)2C, OCCH3) ; 2,25 ppm, d, J=l,5Hz, 6,0Η (2xCH3) ; 3,56 ppm, s, 3,OH (esterCHj); 3,79 ppm, s, 2,OH (fenoxyCH2);
3,86-4,25 ppm, m, 2,OH (esterCH2) ; 3,66 ppm, d, J=2,3Hz, 2,OH (CH20N) ; 5,43 ppm, S, 1,0H (CH) ; 5,70 ppm, bs, 1,0H
(NH); 6,68-7,40 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld XXIVa 4-broommethvl-(trans)-cvclohexvlmethanol.
Een oplossing van 60 g 1,4-(trans)-cyclohexyldime-thanol in 300 ml 48% broomwaterstofzuur werd 20 uur op 90°C verhit, terwijl deze oplossing continu werd geëxtraheerd met petroleumether 100-140. Na afkoeling van het reactie-mengsel werd de petroleumether 100-140 afgedampt en het residu gezuiverd door destillatie onder verlaagde druk.
Opbrengst 50%.
Kookpunt 150°C (10 mm Hg) 1H-NMR(CDC13) : 0,72-2,26 ppm, m, 10,OH (cyclohexyl H); 3,25-3,58 ppm, m, 5,OH (BrCH2,CH2OH)
Voorbeeld XXIVb 2-Γ f4-hvdroxvmethvl-(trans)-cvclohexvDmethoxvl-benzaldehvde.
Een mengsel van 13 g salicylaldehyde, 20 g verbinding van voorbeeld XXIVa en 5,8 g kaliumhydroxyde in 100 ml dimethylsulfoxyde werd 4 uur onder verhitting op 130°C geroerd. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd het mengsel met water verdund en het resulterende mengsel met diethyl-ether geëxtraheerd. Na af damping van de ether werd het residu gezuiverd door chromatografie (silica; ethylace-taat:petroleumether 60-80/1:2).
Opbrengst 38%.
0,85-2,11 ppm, m, 11,0 H (cyclohexyl H,0H) ; 3,50 ppm, d, J=5,6Hz, 2,OH (hydroxy-CHz) ; 3,92 ppm, d, J=5,6Hz, 2,OH (fenoxy-CH2) ; 6,87-7,92 ppm, m, 4,OH (arom.H); 10,53 ppm, s, 1,OH
voorbeeld XXivc 2-Γ(4-nitroxvmethvl-f trans)-cvclohexvl)methoxvl-benzaldehvde.
Een mengsel van 11,1 ml azijnzuuranhydride en 4,6 ml salpeterzuur werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 8,0 g verbinding van voorbeeld XXIVb in ethylacetaat. Toen alles was toegevoegd werd het mengsel nog 15 minuten geroerd en daarna in water gegoten. Dit mengsel werd 1 uur geroerd en daarna geëxtraheerd met ethylacetaat. Na droging en afdamping van het ethylacetaat werd het residu gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:4).
Opbrengst 76%.
1H-NMR(CDC13) : 0,80-2,17 ppm, m, 10,0H (cyclohexyl H) ; 3,88 ppm, d, J=5,4Hz, 2,OH (fenoxy-CH2); 3,92 ppm, d, J=5,8Hz, 2, OH (CH20N02) ƒ 6,87-7,95 ppm, m, 4, OH (arom.H) ƒ 10,53 ppm, s, 1,0H (CH)
Voorbeeld XXIV
3.5-diethoxvcarbonvl-2,6-dimethvl-4-Γ2-Γ(4-nitro-xvmethvl-(trans^ -cvclohexvDmethoxvl fenvll -1.4-dihvdropvri-dine
Een oplossing van 3,3 g verbinding van voorbeeld XXIVc en 4,4 g ethyl 3-aminocrotonaat werd 26 uur onder terugvloeikoeling verhit. De titelverbinding werd gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:3) en bij -20°C gekristalliseerd uit methanol.
Opbrengst 20%.
Bruto formule c27h36n2o8.
Molecuulgewicht 516
Smeltpunt 78-80°C
TLC-systeem ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:2
Rf 0,60
NMR-gegevens: (CDC13): 0,88-1,37 ppm, m, 9,OH
(2xesterCH3,3xcyclohexyl H); 3,51-2,17 ppm, m, 7,OH (7xcy-clohexyl H) ; 2,26 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,73 ppm, d,
J=6,0Hz, 2,OH (fenoxyCH2); 4,03 ppm, q, J=7,0Hz, 4,OH
(2xesterCH2) ; 4,31 ppm, d, J=5,8Hz, 2,OH (CH20N02); 5,25 ppm, s, 1,OH (CH); 5,56 ppm, bs, 0,9H (NH); 6,65-7,32 ppm, m, 4,OH (arom.H)
Voorbeeld XXVa 10-broomdecanol.
Een oplossing van 50 g 1,10-decaandiol in 300 ml 48% waterig broomwater stof zuur werd 24 uur op 90°C verhit terwijl de oplossing continu werd geëxtraheerd met petro-leumether 100-140. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de petroleumetheroplossing ingedampt en het residu gezuiverd door destillatie.
Kookpunt 121-124°C (0,1 mm Hg).
Opbrengst 69%.
1H-NMR(CDC13) : 0,98-2,20 ppm, m, 17,OH (C-(CH2)8_ COH) ; 3,43 ppm, t, J=6,9Hz, 2,OH (OCH2) ; 3,65 ppm, t, J=6,2Hz, 1,9H (BrCH2)
Voorbeeld XXVb 2-(10-hvdroxvdecvloxv)benzaldehvde.
Een mengsel van 12,2 g salicylaldehyde, 23,7 g verbinding van voorbeeld XXVa en 6,6 g kaliumhydroxyde in 100 ml dimethylsulfoxyde werd 4 uur onder roeren op 140°C verhit. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd de oplossing met water verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische oplossing werd op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silica; dichloormethaan).
Opbrengst 44%.
1H-NMR(CDC13) : 1,20-2,00 ppm, m, 17,OH (C-(CH2)8-
COH); 3,66 ppm, t, J=6,1Hz, 2,OH (hydroxy-CH2); 4,09 ppm, t, J=6,5Hz, 2,OH (fenoxy-CH2); 6,90-7,95 ppm, m, 4,OH
(arom.H); 10,52 ppm, s, 1,0H (CH)
Voorbeeld XXVc 2-(10-nitroxvdecvloxv)benzaldehvde.
Een mengsel van 5,0 ml salpeterzuur en 12,1 ml azijnzuuranhydride werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 11,0 g verbinding van voorbeeld XXVb in ethylacetaat. Toen alles was toegevoegd werd de oplossing nog 15 minuten geroerd en daarna in water gegoten. Dit mengsel werd 1 uur geroerd en vervolgens met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische oplossing werd met waterig natriumcar-bonaat gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie (silica; ethylacetaattpetroleumether 60-80/1:4).
Opbrengst 75%.
1H-NMR(CDC13) : 0,80-2,23 ppm, m, 16,OH (C-(CH2)8- C) ; 4,10 ppm, t, J=6,lHz, 2,OH (fenoxy-CH2) ; 4,46 ppm, t, J=6,5Hz, 2,OH (CH20N02); 6,92-7,92 ppm, m, 4,OH (arom.H) ; 10,53 ppm, s, 1,OH (CHO)
Voorbeeld xxv 3.5-diethoxvcarbonvl-2.6-dimethvl-4-f 2-(10-nitro-xvdecvloxv)fenvll-1.4-dihvdropvridine.
Bereid uit 4,0 g verbinding van voorbeeld XXVc en 4,0 g ethyl 3-aminocrotonaat als beschreven in voorbeeld XXI. Gekristalliseerd uit ethylacetaat/petroleumether 60-80.
Opbrengst 20%.
Bruto formule C29H42N208.
Molecuulgewicht 546.
Smeltpunt 91-93°C.
TLC-systeem ethylacetaat:petroleumether 60-80/1:3.
Rf 0,33
NMR-gegevens: (CDC13): 1,02-2,00 ppm, m, 22,OH
(OC(CH2)8CO, 2xesterCH3, J=7,0Hz); 2,27 ppm, s, 6,OH (2xCH3); 3,78-4,21 ppm, m, 6,OH (fenoxy-CH2, 2xesterCH2, J=7,0Hz); 4,47 ppm, t, J=6,5Hz, 2,OH (CH20N02) ; 5,22 ppm, s, 1,OH (CH) ; 5,63 ppm, bs, 0,9H (NH) ; 6,67-7,39 ppm, m, 4,OH (arom.H).
Claims (4)
1. 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat het de formule 1 heeft, waarin R, een korte alkylgroep voorstelt, R2 een korte alkylgroep of CH2-S-CH2-CH2-NH2 voorstelt, R3 en R4 onafhankelijk een korte, al dan niet vertakte (bi)(cyclo)alkylgroep voorstellen, R5 en R6 onafhankelijk H, een korte al dan niet vertakte alkylgroep, een korte al dan niet vertakte alkoxy-groep, CN, N02, F, Cl of Br voorstellen, 0 X 0, NH, CO, -0(CH2)p-C- of S voorstelt, Y 0, N, NH, S, CO, CONH, C02 of een binding voorstelt, met dien verstande, dat X en Y niet tegelijkertijd 0 en/of S voorstellen, terwijl voorts als X NH is, Y geen 0, N(H) of S is, als X 0=0 is, Y geen CO, C02 of CONH is, en als X 0 is, Y geen N, NH, CONH of C02 is, A een al dan niet vertakte (bi)(cyclo)alkyleen-groep of een groep met de formule [ (CH2)20]q(CH2)2 voorstelt, waarbij q 1 of 2 is, n en m onafhankelijk 1, 2 of 3 zijn, Z 0 of NH voorstelt en p 1-6 is, of een zout van een dergelijke verbinding is.
2. Werkwijze voor het bereiden van een 1,4-dihydropyridinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, als gedefinieerd in conclusie 1, of een zout daarvan bereidt op een voor analoge verbindingen bekende wijze.
3. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als aktieve stof een verbinding met de formule l, als gedefinieerd in conclusie 1 of een zout daarvan bevat.
4. Gebruik van een verbinding of geneesmiddel volgens één der voorgaande conclusies voor het behandelen van hart- en vaatziekten, aandoeningen van het maagdarmka-naal of tardieve dyskinesie.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9001752A NL9001752A (nl) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
| FI930429A FI930429A7 (fi) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | Uusia 1,4-dihydropyridiinijohdannaisia |
| PCT/EP1991/001442 WO1992002503A1 (en) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives |
| CA002088251A CA2088251A1 (en) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | 1-4-dihydropyridine derivatives |
| JP3512770A JPH05509094A (ja) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体 |
| US07/965,270 US5378718A (en) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| AU82801/91A AU655192B2 (en) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives |
| EP91913914A EP0541634A1 (en) | 1990-08-02 | 1991-07-31 | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| IL99030A IL99030A0 (en) | 1990-08-02 | 1991-08-01 | 1,4-dihydropyridine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| ZA916058A ZA916058B (en) | 1990-08-02 | 1991-08-01 | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives |
| NZ239234A NZ239234A (en) | 1990-08-02 | 1991-08-02 | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmcaeutical compositions |
| IE275491A IE912754A1 (en) | 1990-08-02 | 1991-08-02 | Novel 1,4-dihydropyridine derivatives |
| NO930306A NO180084C (no) | 1990-08-02 | 1993-01-29 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridinderivater |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9001752A NL9001752A (nl) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
| NL9001752 | 1990-08-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001752A true NL9001752A (nl) | 1992-03-02 |
Family
ID=19857506
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001752A NL9001752A (nl) | 1990-08-02 | 1990-08-02 | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5378718A (nl) |
| EP (1) | EP0541634A1 (nl) |
| JP (1) | JPH05509094A (nl) |
| AU (1) | AU655192B2 (nl) |
| CA (1) | CA2088251A1 (nl) |
| FI (1) | FI930429A7 (nl) |
| IE (1) | IE912754A1 (nl) |
| IL (1) | IL99030A0 (nl) |
| NL (1) | NL9001752A (nl) |
| NO (1) | NO180084C (nl) |
| NZ (1) | NZ239234A (nl) |
| WO (1) | WO1992002503A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA916058B (nl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995013812A1 (de) * | 1993-11-17 | 1995-05-26 | Byk Nederland Bv | Verwendung substituierter 1,4-dihydropyridine zur senkung des augeninnendruckes |
| AU8430098A (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-14 | Ing-Jun Chen | Guaiacoxypropanolamines with alpha/beta-adrenergic blocking activity |
| SE0301010D0 (sv) * | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP2797597B1 (en) | 2011-12-28 | 2020-02-26 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| PT3141542T (pt) | 2011-12-28 | 2020-06-16 | Global Blood Therapeutics Inc | Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos |
| AU2014237340C1 (en) | 2013-03-15 | 2018-11-08 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US10100043B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-16 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| ES2890077T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-01-17 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| AU2014237330A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-17 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| PL3102208T5 (pl) | 2014-02-07 | 2024-10-14 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Krystaliczny polimorf wolnej zasady 2-hydroksy-6-((2-(1-izopropylo-1h-pirazol-5-ilo)pirydyn-3-ylo)metoksy)benzaldehydu |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| PL3383392T3 (pl) | 2015-12-04 | 2025-11-17 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Schematy dawkowania dla 2-hydroksy-6-((2-(1-izopropylo-1H-pirazol-5-ilo)pirydyn3-ylo)metoksy)benzaldehydu |
| TWI663160B (zh) | 2016-05-12 | 2019-06-21 | 全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| ES2966707T3 (es) | 2018-10-01 | 2024-04-23 | Global Blood Therapeutics Inc | Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis |
| CN117466805A (zh) * | 2023-09-25 | 2024-01-30 | 广东石油化工学院 | 化学反应型荧光探针HClO-1及制备与其在次氯酸检测中的应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| GB1455502A (en) * | 1973-02-20 | 1976-11-10 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 1,4-dihydropyridine derivatives |
| JPS58185562A (ja) * | 1982-04-22 | 1983-10-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| DE3248548A1 (de) * | 1982-12-29 | 1984-07-05 | Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen | Acylderivate von 1,4:3,6-dianhydro-hexiten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ES8708211A1 (es) * | 1985-06-14 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de 4-(fenil sustituido)-1,4-dihidropiridina. |
| DE3521761A1 (de) * | 1985-06-19 | 1987-01-02 | Bayer Ag | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPH02501736A (ja) * | 1986-12-24 | 1990-06-14 | ベリンガー マンハイム イタリア エッセ ピ ア | 新規なアラルキル‐１，４‐ジヒドロピリジンおよびその製造法、ならびにそれを含有する製薬組成物 |
| DE3833893A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte |
| DE3833892A1 (de) * | 1988-10-05 | 1990-04-12 | Bayer Ag | Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
-
1990
- 1990-08-02 NL NL9001752A patent/NL9001752A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-07-31 EP EP91913914A patent/EP0541634A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-31 JP JP3512770A patent/JPH05509094A/ja active Pending
- 1991-07-31 WO PCT/EP1991/001442 patent/WO1992002503A1/en not_active Ceased
- 1991-07-31 CA CA002088251A patent/CA2088251A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-31 AU AU82801/91A patent/AU655192B2/en not_active Ceased
- 1991-07-31 US US07/965,270 patent/US5378718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-31 FI FI930429A patent/FI930429A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-08-01 IL IL99030A patent/IL99030A0/xx unknown
- 1991-08-01 ZA ZA916058A patent/ZA916058B/xx unknown
- 1991-08-02 NZ NZ239234A patent/NZ239234A/en unknown
- 1991-08-02 IE IE275491A patent/IE912754A1/en unknown
-
1993
- 1993-01-29 NO NO930306A patent/NO180084C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5378718A (en) | 1995-01-03 |
| IE912754A1 (en) | 1992-02-12 |
| AU655192B2 (en) | 1994-12-08 |
| FI930429L (fi) | 1993-02-01 |
| FI930429A0 (fi) | 1993-02-01 |
| NZ239234A (en) | 1994-06-27 |
| NO930306D0 (no) | 1993-01-29 |
| AU8280191A (en) | 1992-03-02 |
| JPH05509094A (ja) | 1993-12-16 |
| FI930429A7 (fi) | 1993-02-01 |
| ZA916058B (en) | 1992-06-24 |
| NO180084C (no) | 1997-02-12 |
| CA2088251A1 (en) | 1992-02-03 |
| NO930306L (no) | 1993-01-29 |
| NO180084B (no) | 1996-11-04 |
| IL99030A0 (en) | 1992-07-15 |
| WO1992002503A1 (en) | 1992-02-20 |
| EP0541634A1 (en) | 1993-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL9001752A (nl) | Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten. | |
| NL9001955A (nl) | Nieuwe thiazolidinederivaten. | |
| DE3787346T2 (de) | Dihydropyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung. | |
| EP0145434A2 (en) | Novel dihydropyridine derivatives and process for preparing the same | |
| RU2036922C1 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция | |
| EP0296316A1 (de) | 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere | |
| FR2566404A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| KR900005956B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법 | |
| JPH0629244B2 (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4672071A (en) | Antihypertensive dihydropyridine compositions, optical isomers and intermediates | |
| Ogawa et al. | Mild and facile cleavage of 2-cyanoethyl ester using sodium sulfide or tetrabutylammonium fluoride. Synthesis of 1, 4-dihydropyridine monocarboxylic acids and unsymmetrical 1, 4-dihydropyridine dicarboxylates | |
| AU736253B2 (en) | Novel pentaerythritol derivatives, preparation and use thereof and intermediates for the synthesis thereof | |
| US5262429A (en) | Aryl-quinolyl-substituted 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| EP0290885A2 (en) | 1,4:3,6-Dianhydrosorbitol 2-mono-nitrate and 5-mononitrate esters, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| SU1250170A3 (ru) | Способ получени дихлоргидрата пирбутерола | |
| KR800001593B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| WO1995011893A1 (en) | Compounds and methods for synthesizing pantethine, pantetheine and derivatives thereof | |
| EP0070401A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Isosorbid-2-acylaten | |
| JPH07126251A (ja) | １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 | |
| FR2588003A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine-sulfone, procedes de preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| EP0127150A2 (en) | 2,6-Disubstituted-1,4-dihydropyridine derivative, process for the preparation of the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS62286990A (ja) | ４−（置換フエニル）−１，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS6097955A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 | |
| HK1005726B (en) | Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use | |
| FR2544311A2 (fr) | Forme medicamenteuse de theophylline a action prolongee |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |