NL9001642A - Material prodn. for implant for treating damaged tissue - by shaping mixt. of biodegradable polymer, solvent, granulate and solvent for granulate, removing solvents and washing out granulate - Google Patents
Material prodn. for implant for treating damaged tissue - by shaping mixt. of biodegradable polymer, solvent, granulate and solvent for granulate, removing solvents and washing out granulate Download PDFInfo
- Publication number
- NL9001642A NL9001642A NL9001642A NL9001642A NL9001642A NL 9001642 A NL9001642 A NL 9001642A NL 9001642 A NL9001642 A NL 9001642A NL 9001642 A NL9001642 A NL 9001642A NL 9001642 A NL9001642 A NL 9001642A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- solvent
- granulate
- implant
- polymer
- tissue
- Prior art date
Links
- 239000002904 solvent Substances 0.000 title claims abstract description 73
- 239000000463 material Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000005406 washing Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 34
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 7
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 claims description 5
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 5
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims 1
- 239000012779 reinforcing material Substances 0.000 claims 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- -1 polytetramethylene adipate Polymers 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000002657 fibrous material Substances 0.000 description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 4
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- OYQYHJRSHHYEIG-UHFFFAOYSA-N ethyl carbamate;urea Chemical compound NC(N)=O.CCOC(N)=O OYQYHJRSHHYEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000921 polyethylene adipate Polymers 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N (3r,6s)-3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920003235 aromatic polyamide Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007788 roughening Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000025366 tissue development Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/26—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a solid phase from a macromolecular composition or article, e.g. leaching out
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Description
WERKWIJZE VOOR HET PRODUCEREN VAN EEN IMPLANTAAT MET BIPOREUZE STRUCTUURMETHOD FOR PRODUCING AN IMPLANT WITH BIPOROUS STRUCTURE
De uitvinding betreft een werkwijze voor het vervaardigen van materiaal voor een implantaat voor de behandeling van beschadigd kraakbeenweefsel, botweefsel, vaatweefsel en zenuwweefsel, bestaande uit een poreuze matrix van een bioafbreekbaar organisch polymeer materiaal met een biporeuze structuur.The invention relates to a method of manufacturing material for an implant for the treatment of damaged cartilage tissue, bone tissue, vascular tissue and nerve tissue, consisting of a porous matrix of a biodegradable organic polymer material with a biporous structure.
De werkwijze bestaat uit de stappen I) het brengen van een samenstelling bestaande uit de componenten A) een polymeer of een mengsel van polymeren, B) een granulaat, C) een eerste oplosmiddel voor het polymeer, dat geen oplosmiddel is voor het granulaat in een gewenste vorm en II) het vervolgens verwijderen van het eerste oplosmiddel en vervolgens III) het uitwassen van het granulaat materiaal met een tweede oplosmiddel dat geen oplosmiddel is voor het polymeerThe process consists of steps I) introducing a composition consisting of components A) a polymer or a mixture of polymers, B) a granulate, C) a first solvent for the polymer, which is not a solvent for the granulate in a desired shape and II) then removing the first solvent and then III) washing out the granulate material with a second solvent which is not a solvent for the polymer
Een dergelijk proces is bekend uit EP-A-0.277.678. Het genezingsproces van beschadigd weefsel blijkt veelal in verschillende stadia te verdelen. Vascularisatie van het beschadigde weefsel, in combinatie met ontwikkeling van regeneratief weefsel schijnt hierin een veelal essentiële lichaamsreactie.Such a process is known from EP-A-0.277.678. The healing process of damaged tissue often appears to be divided into different stages. Vascularization of the damaged tissue, in combination with regenerative tissue development, appears to be a mostly essential body response.
Bij gebruik van een implantaat voor de behandeling van beschadigd weefsel kan vascularisatie en ingroei van de verschillende celtypes in het implantaat sterk beïnvloed worden door de poriegrootte en poriegroottedistributie in het gebruikte implantaat. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat er bij gebruik van een implantaat met een poriegrootte van ongeveer 400 //m een snelle ingroei van het bindweefsel plaatsvindt. Bij reconstructieve botchirurgie wordt voor de vorming van beenachtig weefsel een poriegrootte van 150 tot 250 μια als optimaal beschouwd. Vascularisatie van een implantaat vindt vooral plaats als dit implantaat poriën van 10-60 μια bevat. Bij vaatprotheses wordt een poriegrootte van 25 tot 150 μη gebruikt waarbij de poriegrootte oploopt van de binnenzijde naar de buitenzijde.When using an implant for the treatment of damaged tissue, vascularization and ingrowth of the different cell types in the implant can be strongly influenced by the pore size and pore size distribution in the implant used. Previous research has shown that when an implant with a pore size of approximately 400 µm is used, rapid growth of the connective tissue takes place. In reconstructive bone surgery, a pore size of 150 to 250 μια is considered optimal for the formation of bony tissue. Vascularization of an implant mainly occurs if this implant contains pores of 10-60 μια. Vascular prostheses use a pore size of 25 to 150 μη with the pore size increasing from the inside to the outside.
Essentieel bij alle voorgenoemde implantaten is interconnectiviteit van de poriën in drie dimensies door het gehele implantaat. De implantaten moeten een gecontroleerde en reproduceerbare poriegrootte en poriegroottedistributie hebben.Essential to all aforementioned implants is pore interconnectivity in three dimensions throughout the implant. The implants must have a controlled and reproducible pore size and pore size distribution.
Het nadeel van het proces zoals dat in EP-A-0.277.678 is beschreven is dat de holtes van de biporeuze structuur niet allemaal optimaal met elkaar zijn verbonden. Voor optimale regeneratie van het botweefsel zouden alle poriën met hun buur-poriën verbonden moeten zijn. Deze wens wordt ook beschreven in EP-A-0.277.678 in kolom 1, regels 26-30.The drawback of the process as described in EP-A-0.277.678 is that the cavities of the biporous structure are not all optimally connected to each other. For optimal regeneration of the bone tissue, all pores should be connected to their neighbor pores. This wish is also described in EP-A-0.277.678 in column 1, lines 26-30.
De uitvinding stelt zich ten doel een werkwijze te leveren voor het produceren van een implantaat waarbij het implantaat een biporeuze structuur heeft en vrijwel alle poriën van het implantaat met elkaar zijn verbonden.The object of the invention is to provide a method for producing an implant in which the implant has a biporous structure and virtually all pores of the implant are connected to each other.
Dit wordt volgens de uitvinding bereikt doordat aan de samenstelling voor het verwijderen van het eerste oplosmiddel tevens wordt toegevoegd een derde oplosmiddel, dat een oplosmiddel is voor het granulaat.This is achieved according to the invention in that a third solvent, which is a solvent for the granulate, is also added to the composition for removing the first solvent.
Dit derde oplosmiddel wordt bij voorkeur in een zodanige hoeveelheid ten opzichte van de totale samenstelling toegevoegd, dat slechts een klein deel van ieder granulaatdeeltje oplost in het derde oplosmiddel. In het algemeen kan dit bereikt worden door slechts een kleine hoeveelheid van het derde oplosmiddel toe te voegen.This third solvent is preferably added in an amount relative to the total composition that only a small portion of each granulate particle dissolves in the third solvent. Generally, this can be achieved by adding only a small amount of the third solvent.
Door het granulaat gedeeltelijk op te lossen wordt voorkomen dat rond de granulaat-deeltjes een huid gevormd wordt die doorgangen afsluit en daarmee de totale porositeit vermindert. Dit derde oplosmiddel wordt eveneens in stap II verwijderd.By partially dissolving the granulate, a skin is prevented from forming around the granulate particles, which closes passages and thereby reduces the total porosity. This third solvent is also removed in step II.
In deze uitvinding wordt onder oplosmiddel tevens verstaan een mengsel van oplosmiddelen.In this invention, solvent also includes a mixture of solvents.
Het eerste oplosmiddel kan gekozen worden uit elk materiaal waarin het polymeer oplost en het granulaat niet. Voorbeelden zijn verbindingen zoals 1,4-dioxaan, c-hexaan, trioxaan en benzeen, en mengsels daarvan.The first solvent can be selected from any material in which the polymer dissolves and the granulate does not. Examples are compounds such as 1,4-dioxane, c-hexane, trioxane and benzene, and mixtures thereof.
Het tweede oplosmiddel kan gekozen worden uit elk materiaal waarin het granulaat oplost en het polymeer niet. Een voorbeeld is water.The second solvent can be selected from any material in which the granulate dissolves and the polymer does not. An example is water.
Door de keuze van het eerste oplosmiddel of combinatie van oplosmiddelen is de morfologie van het resulterende materiaal te beïnvloeden. Indien bijvoorbeeld een oplosmiddelmengsel wordt toegepast waarvan de componenten bij afkoelen ontmengen en waarvan het ene oplosmiddel bij afkoelen eerder in de vaste fase overgaat dan het andere, is het mogelijk dat de resulterende poriën de vorm van de vaste fase deeltjes van het ene oplosmiddel verkrijgen. Het resulterende materiaal heeft nu drie typen poriën. Indien bijvoorbeeld als eerste oplosmiddel een 50/50 v/v trioxaan/l,4-dioxaan mengsel wordt gebruikt, ontstaan in de samenstelling bij afkoeling naaldvormige kristallen ten gevolge van kristallisatie van het trioxaan.The morphology of the resulting material can be influenced by the choice of the first solvent or combination of solvents. For example, if a solvent mixture is used, the components of which dissociate on cooling and one of which, upon cooling, transitions to the solid phase rather than the other, the resulting pores may obtain the solid phase particles of the one solvent. The resulting material now has three types of pores. For example, if a 50/50 v / v trioxane / 1,4-dioxane mixture is used as the first solvent, needle-shaped crystals are formed in the composition upon cooling as a result of crystallization of the trioxane.
Het derde oplosmiddel kan gekozen worden uit alle vloeistoffen waarin het granulaat geheel of gedeeltelijk oplosbaar is. Het derde oplosmiddel kan dus gelijk zijn aan het tweede. De keuze hangt af van de keuze van polymeer en granulaat. Een voorbeeld van een derde oplosmiddel is water.The third solvent can be selected from all liquids in which the granulate is wholly or partly soluble. Thus, the third solvent can be equal to the second. The choice depends on the choice of polymer and granulate. An example of a third solvent is water.
Met een biporeuze structuur wordt in het kader van de uitvinding bedoeld een structuur bevattende twee soorten poriën, waarbij de ene soort is ontstaan ten gevolge van het verwijderen van het eerste oplosmiddel en de tweede soort is ontstaan ten gevolge van het uitwassen van het granulaat met behulp van het tweede oplosmiddel. Bij voorkeur zijn deze twee soorten poriën van een verschillende gemiddelde grootte.Within the framework of the invention, a biporous structure is understood to mean a structure containing two types of pores, one type being formed as a result of the removal of the first solvent and the second type being caused as a result of washing out the granulate by means of of the second solvent. Preferably, these two types of pores are of a different average size.
In de eerste stap van de werkwijze kan de samenstelling verwarmd worden om het oplossen van het polymeer in het eerste oplosmiddel te bevorderen. Of dit nodig is hangt af van de keuze van eerste oplosmiddel en polymeer. Vervolgens dient een fasescheiding bewerkt te worden. In het algemeen wordt dit bereikt door het oplossend vermogen van het eerste oplosmiddel te verlagen. Dit kan gebeuren door de samenstelling af te koelen, bij voorkeur tot onder het vriespunt van de oplosmiddelen.In the first step of the process, the composition can be heated to aid the dissolution of the polymer in the first solvent. Whether this is necessary depends on the choice of first solvent and polymer. Phase separation must then be processed. Generally, this is accomplished by lowering the solubility of the first solvent. This can be done by cooling the composition, preferably below the freezing point of the solvents.
Bij afkoeling van de oplossing zal, afhankelijk van de gebruikte oplosmiddelen en niet-oplosmiddelen al dan niet fasescheiding, door binodale of spinodale ontmenging, en/of eutectische kristallisatie optreden, hetgeen na verwijderen van oplosmiddel en granulaat resulteert in zeer kenmerkende poreuze structuren met, door concentratievariatie van de samenstellende componenten, regelbare porositeit.Upon cooling of the solution, depending on the solvents and non-solvents used, phase separation or not, by binodal or spinodal separation, and / or eutectic crystallization will occur, which after removal of solvent and granulate results in very characteristic porous structures with, by concentration variation of the constituent components, adjustable porosity.
üit het neergeslagen polymere materiaal dient het oplosmiddel verwijderd te worden. Als het polymeer in de oplossing uitkristalliseert of als het polymeer stabiel is ten gevolge van een hoge glasovergangstemperatuur van het polymeer, kan het oplosmiddel verwijderd worden door verdampen, zonder vormverlies van de polymere matrix. In andere gevallen dient de samenstelling eerst bevroren te worden en moet het oplosmiddel of oplosmiddelmengsel verwijderd worden door sublimatie.The solvent must be removed from the precipitated polymeric material. If the polymer in the solution crystallizes or if the polymer is stable due to a high glass transition temperature of the polymer, the solvent can be removed by evaporation, without losing the shape of the polymer matrix. In other cases, the composition must first be frozen and the solvent or solvent mixture must be removed by sublimation.
Het sublimeren van het oplosmiddel vindt plaats nadat de samenstelling is gekoeld totdat het oplosmiddel is bevroren, indien de bevroren oplossing aan een verlaagde druk wordt blootgesteld, verdampt het oplosmiddel uit de bevroren samenstelling en laat daarbij kleine poriën achter. De dichtheid van het resulterende materiaal en de grootte van de poriën hangt onder andere af van de concentratie van het polymeer in de oplossing en de snelheid van afkoelen. Sneller afkoelen zal leiden tot kleinere poriën, omdat het materiaal minder tijd heeft om tot fasescheiding over te gaan. Het is mogelijk door langzaam afkoelen en een lage concentratie aan polymeer poriën ten gevolge van de fasescheiding tot een grootte van 200 μνχ te verkrijgen, maar materiaal met een dergelijke morfologie heeft bij de meeste polymeren niet de vereiste sterkte voor chirurgische toepassingen.The sublimation of the solvent takes place after the composition is cooled until the solvent is frozen, if the frozen solution is subjected to a reduced pressure, the solvent evaporates from the frozen composition, leaving small pores. The density of the resulting material and the size of the pores depend, among other things, on the concentration of the polymer in the solution and the rate of cooling. Faster cooling will lead to smaller pores because the material has less time to phase-separate. It is possible to achieve up to a size of 200 μνχ by slow cooling and a low polymer pore concentration due to the phase separation, but material with such morphology does not have the required strength for surgical applications in most polymers.
Verdere eisen die aan een implantaat worden gesteld zijn goede mechanische eigenschappen, afwezigheid van toxische componenten, ook bij afbraak, en een reproduceerbare productiewijze.Further requirements for an implant are good mechanical properties, absence of toxic components, including degradation, and a reproducible production method.
Als bioafbreekbaar organisch polymeer matrix-materiaal voor het implantaat volgens de uitvinding kan gebruik worden gemaakt van een polyurethaan materiaal, bijvoorbeeld een polyether urethaan, een polyether ureumurethaan; een polylactide materiaal, bijvoorbeeld een poly-L-lactide, een poly-D-lactide of een poly-DL-lactide; een poly glycolide materiaal, bijvoorbeeld een poly glycolzuur; een polylacton materiaal, bijvoorbeeld een poly-5-valerolacton, een poly-e-caprolacton; een poly-hydroxy-carbonzuur materiaal, bijvoorbeeld een poly-β-hydroxyboterzuur; een polyestermateriaal, bijvoorbeeld polytetramethyleen adipaat, polyethyleenadipaat, poly-hexamethyleen glutaraat, polyethyleen tereftalaat; een hydroxy-carbonzuur copolymeer materiaal, bijvoorbeeld een lactide glycolide copolymeer, een lactide-e-caprolacton copolymeer, een S-valerolacton-s-caprolacton copolymeer, een $-hydroxy-octaanzuur-3-hydroxy-hexaanzuur copolymeer. In de copolymeren kunnen de zuivere L, D en DL stereoisomeren van lactide, of mesolactide, afzonderlijk, of als mengsel gebruikt worden. Men kan afzonderlijke polymeer materialen toepassen o£ mengsels hiervan, eventueel met nog andere biologisch afbreekbare organische polymeermaterialen, bijvoorbeeld met een polyamide materiaal. Waar in deze beschrijving gesproken wordt van een polymeer, worden ook bedoeld copolymeren of een mengsel van polymeren en/of copolymeren.As the biodegradable organic polymer matrix material for the implant according to the invention, use can be made of a polyurethane material, for example a polyether urethane, a polyether urea urethane; a polylactide material, for example a poly-L-lactide, a poly-D-lactide or a poly-DL-lactide; a poly glycolide material, for example a poly glycolic acid; a polylactone material, for example a poly-5-valerolactone, a poly-ε-caprolactone; a poly-hydroxy-carboxylic acid material, for example a poly-β-hydroxybutyric acid; a polyester material, for example, polytetramethylene adipate, polyethylene adipate, polyhexamethylene glutarate, polyethylene terephthalate; a hydroxy-carboxylic acid copolymer material, for example a lactide glycolide copolymer, a lactide-ε-caprolactone copolymer, an S-valerolactone-ε-caprolactone copolymer, a $ -hydroxy-octanoic acid-3-hydroxy-hexanoic acid copolymer. In the copolymers, the pure L, D and DL stereoisomers of lactide, or mesolactide, can be used individually or as a mixture. Individual polymer materials can be used or mixtures thereof, optionally with still other biodegradable organic polymer materials, for example with a polyamide material. Where reference is made in this description to a polymer, it also refers to copolymers or a mixture of polymers and / or copolymers.
In NL-A-87.03115 wordt een polyurethaan beschreven dat goed bruikbaar is voor de uitvinding, dat is gebaseerd op een lysine, dat bij afbraak slechts lichaamseigen, en daardoor niet toxische stoffen levert.NL-A-87.03115 describes a polyurethane which is useful for the invention, which is based on a lysine, which, when degraded, only supplies the body's own material, and therefore does not contain any toxic substances.
Het polymere materiaal kan gecombineerd worden met vezelig versterkingsmateriaal.The polymeric material can be combined with fibrous reinforcement material.
Het vezelmateriaal ter versterking en/of als stimulus voor weefselingroei kan in de vorm van losse vezels in de matrix worden opgenomen, echter ook in de vorm van een weefsel, breisel of andere samenhangende combinatie van vezels en omvat vezelmateriaal van een bioafbreekbaar organisch polymeermateriaal, bijvoorbeeld vezels van een polyurethaan materiaal, bijvoorbeeld een polyether urethaan, polyester urethaan, polyetherureum urethaan, een polyesterureum urethaan; een polylactide materiaal, bijvoorbeeld een poly-L-lactide, een poly-D-lactide, een poly-DL-lactide; een polyglycolide materiaal, bijvoorbeeld een polyglycolzuur; een polylacton materiaal, bijvoorbeeld een poly-e-caprolacton; een poly-hydroxycarbonzuur materiaal, bijvoorbeeld een poly-p-hydroxyboterzuur; een polyester materiaal, bijvoorbeeld een polyethyleen tereftalaat, een polytetramethyleen adipaat, polyethyleen adipaat, polyhexamethyleen glutaraat; een hydroxycarbonzuur copolymeermateriaal, bijvoorbeeld een lactide glycolide copolymeer, een lactide-e-caprolacton copolymeer en een 8-valerolacton-e-caprolacton copolymeer, een β-hydroxy-octaanzuur-ÉS-hydroxy-hexaanzuur copolymeer; een polyaramide materiaal, bijvoorbeeld poly-p-amino benzoëzuur. Voorts kunnen vezels van een polyamide materiaal, van collageen materiaal of van polydioxanon worden gebruikt. In de copolymeren waarin een lactide wordt gebruikt, kunnen zowel de zuivere L, D en DL stereoisomeren als mengsels van deze worden gebruikt. Bij het produceren van het vezel-materiaal kan men uitgaan van de afzonderlijke hiervoor-genoemde polymeermaterialen, maar ook van mengsels daarvan. Men kan vezels van een enkel vezelmateriaal gebruiken of mengsels van vezels van verschillende vezelmaterialen. De gebruikte vezels kunnen massief, poreus of hol zijn.The fiber material for reinforcement and / or as a stimulus for tissue ingrowth can be incorporated in the matrix in the form of loose fibers, but also in the form of a fabric, knit or other cohesive combination of fibers and comprises fiber material of a biodegradable organic polymer material, for example fibers of a polyurethane material, for example, a polyether urethane, polyester urethane, polyether urea, a polyester urea; a polylactide material, for example a poly-L-lactide, a poly-D-lactide, a poly-DL-lactide; a polyglycolide material, for example a polyglycolic acid; a polylactone material, for example a poly-ε-caprolactone; a poly-hydroxycarboxylic acid material, for example a poly-p-hydroxybutyric acid; a polyester material, for example a polyethylene terephthalate, a polytetramethylene adipate, polyethylene adipate, polyhexamethylene glutarate; a hydroxycarboxylic acid copolymer material, for example a lactide glycolide copolymer, a lactide-ε-caprolactone copolymer and an 8-valerolactone-ε-caprolactone copolymer, a β-hydroxy-octanoic-ÉS-hydroxy-hexanoic acid copolymer; a polyaramid material, for example poly-p-amino benzoic acid. In addition, fibers of a polyamide material, of a collagen material or of polydioxanone can be used. In the copolymers in which a lactide is used, both the pure L, D and DL stereoisomers and mixtures of these can be used. The fiber material can be produced from the individual polymer materials mentioned above, but also from mixtures thereof. Fibers of a single fiber material or mixtures of fibers of different fiber materials can be used. The fibers used can be solid, porous or hollow.
Het granulaat kan van organische aard zijn, bijvoorbeeld suikers zoals saccharose en lactose of bijvoorbeeld ureum, of het kan van anorganische aard zijn, bijvoorbeeld een anorganisch zout zoals NaCl, NaF, Na2S0^, KBr, of het kan een mengsel van organische en anorganische materialen zijn. Het granulaat moet oplosbaar zijn in het tweede oplosmiddel, welk niet als zodanig fungeert voor de polymeer matrix of, indien gebruikt, het vezelmateriaal. Het granulaat heeft tot doel het implantaat na uitwassen van dit materiaal een deel van de gewenste porositeit te geven.The granulate may be of an organic nature, for example sugars such as sucrose and lactose or, for example, urea, or it may be of an inorganic nature, for example an inorganic salt such as NaCl, NaF, Na 2 SO 4, KBr, or it may be a mixture of organic and inorganic materials. to be. The granulate must be soluble in the second solvent, which does not act as such for the polymer matrix or, if used, the fiber material. The purpose of the granulate is to give the implant part of the desired porosity after washing out this material.
Kenmerkend voor de implantaten geproduceerd met een werkwijze volgens de uitvinding is een bi-poreuze structuur. Hiermee wordt bedoeld dat in het implantaat poriestructuren ten gevolge van verschillende oorzaken aanwezig zijn, over het algemeen elk met een eigen poriegrootte en poriegrootteverdeling. Deze structuur is ontstaan doordat de poriën veroorzaakt door het granulaat onderling met elkaar verbonden zijn door een poreuze matrix. De naar verhouding kleinere poriën in de matrix zijn veroorzaakt door wegdampen van het eerste en het derde oplosmiddel. Het granulaat kan elke gekozen korrelgrootte en korrelgrootteverdeling hebben. Bij gebruik van een granulaat met een smalle korrelgrootteverdeling, bijvoorbeeld 200 //m + 10 yt/m, zullen de poriën, veroorzaakt door dit granulaat, een daarmee overeenkomende grootte en grootteverdeling hebben. Bij gebruik van een granulaat welk een aantal verschillende korrelgroottes, elk met een eigen korrelgrootteverdeling, bevat, bijvoorbeeld 100 μία + 10 μια, 150 yt/m + 20 μm en 200 μια + 15 μία, zullen de poriën veroorzaakt door dit granulaat ook weer een daarmee overeenkomende grootte en grootteverdeling hebben. Ook in dit geval wordt van een bi-poreuze structuur gesproken.Characteristic of the implants produced by a method according to the invention is a bi-porous structure. By this is meant that pore structures are present in the implant due to different causes, generally each with its own pore size and pore size distribution. This structure arises because the pores caused by the granulate are mutually connected by a porous matrix. The relatively smaller pores in the matrix are caused by evaporation of the first and third solvents. The granulate can have any chosen grain size and grain size distribution. When using a granulate with a narrow grain size distribution, for example 200 µm + 10 yt / m, the pores caused by this granulate will have a corresponding size and size distribution. When using a granulate containing a number of different grain sizes, each with its own grain size distribution, for example 100 μία + 10 μια, 150 yt / m + 20 μm and 200 μια + 15 μία, the pores caused by this granulate will again have corresponding size and size distribution. In this case too, a bi-porous structure is used.
Een implantaat volgens de uitvinding bestaande uit materiaal met poriën van 150-300 //m, gevormd door het granulaat, gedispergeerd in een poreuze matrix met poriën van 10-60 //m, gevormd door wegdampen van het oplosmiddel, geeft zeer goede resultaten bij reconstructieve chirurgie van kraakbeenachtig weefsel.An implant according to the invention consisting of material with pores of 150-300 / m, formed by the granulate, dispersed in a porous matrix with pores of 10-60 / m, formed by evaporation of the solvent, gives very good results at reconstructive surgery of cartilaginous tissue.
Een polymeer biporeus materiaal volgens de uitvinding blijkt het mogelijk te maken dat zelfs fibreus kraakbeenweefsel volledig ingroeit in het implantaat. Dit is verrassend, gezien het feit dat de literatuur tot nu toe nog vrijwel geen volledige ingroei van fibreus kraakbeenweefsel heeft beschreven.A polymeric biporous material according to the invention has been found to allow even fibrous cartilage tissue to fully grow into the implant. This is surprising given that the literature has so far described virtually no complete ingrowth of fibrous cartilage tissue.
Een implantaat geproduceerd met een werkwijze volgens de uitvinding is in het bijzonder geschikt voor het repareren van beschadigde menisci. Doordat meniscusverwijdering op steeds meer bezwaren stuit, krijgt reparatie steeds meer aandacht. Oppervlakkige beschadigingen genezen nog wel, maar het blijkt moeilijk om diepere meniscusbeschadigingen goed te laten genezen. Dit is waarschijnlijk te wijten aan een gebrek aan doorbloeding van het diepere weefsel en daarmee aan een gebrek aan bouwstoffen en groeifactoren in dat weefsel. Het implantaat volgens de uitvinding biedt daarvoor een oplossing door de ingroei van bloedvaten en weefsel te initiëren, met als gevolg dat ook het dieper gelegen kraakbeenweefsel regenereert. Indien het implantaat is gemaakt van een bioafbreekbaar polymeer dat langzaam desintegreert, wordt het compleet vervangen door nieuw kraakbeenweefsel. Het is hiermee mogelijk geworden meniscuskraakbeen in veel gevallen volkomen te laten genezen na een fractuur.An implant produced by a method according to the invention is particularly suitable for repairing damaged menisci. Because meniscus removal is facing more and more objections, repair is receiving increasing attention. Superficial damage still heals, but it turns out to be difficult to let deeper meniscus damage heal properly. This is probably due to a lack of blood flow to the deeper tissue and thus to a lack of building materials and growth factors in that tissue. The implant according to the invention offers a solution for this by initiating the ingrowth of blood vessels and tissue, with the result that the deeper cartilage tissue also regenerates. If the implant is made from a biodegradable polymer that slowly disintegrates, it is completely replaced by new cartilage tissue. This has made it possible in many cases to completely heal meniscal cartilage after a fracture.
Om de hechting tussen vezels en matrix te verbeteren kunnen de vezels worden voorbehandeld. Deze voorbehandeling kan bestaan uit het bekleden van de vezels met een daartoe geschikt materiaal of het door middel van een gloei-ontlading verruwen en activeren van het vezel-oppervlak.The fibers can be pretreated to improve the adhesion between fibers and matrix. This pretreatment may consist of coating the fibers with a suitable material or roughening and activating the fiber surface by means of an annealing discharge.
In het implantaat volgens de uitvinding kunnen additieven worden opgenomen die de bioafbreekbaarheid van de matrix en/of de bioafbreekbarheid van de vezels beïnvloeden. Bij gebruik van een een polyesterurethaan, een polyesterureum urethaan, een polyester of een poly(hydroxy-carbonzuur) kunnen deze additieven bestaan uit vrije carbonzuren, aminozuren of hydroxycarbonzuren, bijvoorbeeld melkzuur, glycolzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, glutaarzuur, fumaarzuur of salicylzuur.The implant according to the invention can contain additives which influence the biodegradability of the matrix and / or the biodegradability of the fibers. When using a polyester urethane, a polyester urea urethane, a polyester or a poly (hydroxy carboxylic acid), these additives may consist of free carboxylic acids, amino acids or hydroxycarboxylic acids, for example lactic, glycolic, citric, tartaric, glutaric, fumaric or salicylic acid.
Andere additieven, opgenomen in het entstuk, kunnen zijn groeifactoren, bijvoorbeeld FGF, CGF, NGF (respectievelijk "fibroblast growth factor"; "chondrocyte growth factor"; nerve growth factor"), groeistoffen, groeiremmende stoffen, antibiotica, pijnstillers, vitamines, bouwstoffen en voedingsstoffen.Other additives included in the graft may include growth factors, for example FGF, CGF, NGF ("fibroblast growth factor"; "chondrocyte growth factor"; nerve growth factor "), growth agents, growth inhibitors, antibiotics, pain killers, vitamins, building materials and nutrients.
Elk van deze additieven of elke prefereerbare combinatie kan zijn opgenomen in het matrix materiaal en/of vezelmateriaal. Afhankelijk van het te gebruiken additief en het doel daarvan kan deze ook over de poriewanden van het implantaat worden verdeeld, bijvoorbeeld door het implantaat met een oplossing van het additief te doordrenken, waarna het gedroogd wordt. Aan beide uiteinden afgesloten holle vezels, gevuld met één of meerdere additieven of een suspensie of een oplossing hiervan, kunnen ook worden gebruikt.Any of these additives or any preferred combination may be included in the matrix material and / or fiber material. Depending on the additive to be used and its purpose, it can also be distributed over the pore walls of the implant, for example by soaking the implant with a solution of the additive and then drying it. Hollow fibers closed at both ends, filled with one or more additives or a suspension or a solution thereof, can also be used.
Bij gebruik van een implantaat volgens de uitvinding voor reconstructie van beschadigd zenuwweefsel dient het implantaat, dit is de zenuwgeleider, geen andere functie dan stimulering van de samengroei van de gescheiden zenuwceldelen en het verhinderen van ingroei van bindweefsel tussen de zenuwuiteinden. Hiertoe wordt het implantaat uitgerust met een biporeuze matrix volgens de uitvinding aan de buitenkant en een niet- of minder-poreuze matrix aan de binnenzijde. Een dergelijk implantaat kan bijvoorbeeld geproduceerd worden met de zgn. 'dip-coating'-techniek, gecombineerd met de werkwijze volgens de uitvinding. Ingroei van omliggend weefsel in de biporeuze buitenzijde zorgt voor een goede fixatie van de zenuwgeleider waardoor dislocatie wordt voorkomen.When using an implant according to the invention for reconstructing damaged nerve tissue, the implant, which is the nerve conductor, serves no other function than stimulating the growth of the separated nerve cell parts and preventing the ingrowth of connective tissue between the nerve endings. For this purpose, the implant is equipped with a biporous matrix according to the invention on the outside and a non- or less-porous matrix on the inside. Such an implant can be produced, for example, with the so-called dip-coating technique, combined with the method according to the invention. Ingrowth of surrounding tissue in the biporous exterior ensures a good fixation of the nerve conductor, which prevents dislocation.
Indien de vormvastheid van een entstuk volgens de uitvinding op langere termijn van belang is, zoals het geval kan zijn bij vaatprotheses, kan in het entstuk een zeer langzaam biodegradabele of niet-biodegradabele component worden verwerkt. Ook behoud van mechanische of fysische eigenschappen kan hiertoe aanleiding geven.If the shape retention of a graft according to the invention is important in the longer term, as can be the case with vascular prostheses, a very slow biodegradable or non-biodegradable component can be incorporated in the graft. Preservation of mechanical or physical properties can also give rise to this.
De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe te worden beperkt.The invention will be elucidated by the following examples, without being limited thereto.
Voorbeeld IExample I
Bereiding van een polyurethaanmatrixPreparation of a polyurethane matrix
Aan een hoeveelheid van 30 ml 25% EstaneR 5701 FI (Goodrich, Brecksville, Ohio, USA) in 1,4-dioxaan werd toegevoegd 0,5 ml 1^0 en 6,5 ml c-hexaan.0.5 ml of 10 ^ and 6.5 ml of c-hexane were added to 30 ml of 25% EstaneR 5701 FI (Goodrich, Brecksville, Ohio, USA) in 1,4-dioxane.
De polymeeroplossing werd gemengd met 35 g saccharose kristallen (met een grootte van 100 - 300 //m). De gewichtsverhouding oplossing/sacharose was 46/54.The polymer solution was mixed with 35 g of sucrose crystals (100-300 µm in size). The solution / sucrose weight ratio was 46/54.
Het mengsel werd in een mal gegoten en bevroren bij -15 °C. De mal werd geplaatst in een vriesdroogapparaat verbonden met een vacuumpomp. De oplosmiddelen werden afgedampt bij een druk van 0,05 mBar.The mixture was poured into a mold and frozen at -15 ° C. The mold was placed in a freeze dryer connected to a vacuum pump. The solvents were evaporated at a pressure of 0.05 mBar.
Vervolgens werden de suikerkristallen verwijderd door het materiaal te wassen met ruim water gedurende 48 uur. In verschillende experimenten werd de dichtheid van het resulterende matrixmateriaal gevarieerd door de concentratie sacharose kristallen te variëren met een resulterende 3 dichtheid van 0,174 tot 0,288 g/cm .The sugar crystals were then removed by washing the material with plenty of water for 48 hours. In several experiments, the density of the resulting matrix material was varied by varying the concentration of sucrose crystals with a resulting density of 0.174 to 0.288 g / cm.
Vergelijkend experiment AComparative experiment A
De werkwijze van voorbeeld I werd herhaald waarbij het oplosmiddelmengsel geen water bevatte, maar slechts 1,4-dioxaan/c-hexaan (79/21 w/w). Het sacharose werd toegevoegd in een verhouding 1:1 w:w met de oplossing.The procedure of Example I was repeated with the solvent mixture containing no water, but only 1,4-dioxane / c-hexane (79/21 w / w). The sucrose was added in a 1: 1 w: w ratio with the solution.
Aan de verschillende materialen van voorbeeld I werden compressiemetingen gedaan. Met een Instron (4301) trekbank (cross-head snelheid 2 mm.min-^·, monsterhoogte ongeveer 9 mm, 100 N meetcel) werden de Young's modulus en de modulus bij 20 % compressie bepaald.Compression measurements were made on the different materials of Example I. The Young's modulus and the modulus at 20% compression were determined with an Instron (4301) tensile bench (cross-head speed 2 mm.min -1, sample height approximately 9 mm, 100 N measuring cell).
Van het materiaal van voorbeeld I werd de intrinsieke viscositeit bepaald in chloroform bij 25 °C met een Ubbelohe viscometer (type OA).The intrinsic viscosity of the material of Example I was determined in chloroform at 25 ° C with an Ubbelohe viscometer (type OA).
Thermische analyse werd gedaan met een Perkin Elmer DSC-7 met een scan snelheid van 10 °C/min.Thermal analysis was done with a Perkin Elmer DSC-7 at a scan rate of 10 ° C / min.
De poriestructuur van de materialen werd bestudeerd met een ISI-DS scanning electron microscope (SEM).The pore structure of the materials was studied with an ISI-DS scanning electron microscope (SEM).
Bij analyse van de SEM foto's van het materiaal van voorbeeld I blijkt dat er twee soorten poriën te onderscheiden zijn: grote en kleine. De grootte zijn het gevolg van het uitwassen van de suikerkristallen en hebben een gemiddelde diameter van 100 tot 300 //m, terwijl de kleine een gemiddelde diameter van kleiner dan 50 //m hebben en het gevolg zijn van de fasescheiding. De grote poriën staan in open verbinding met de kleine poriën.Analysis of the SEM photos of the material of Example I shows that two types of pores can be distinguished: large and small. The sizes are due to the washing out of the sugar crystals and have an average diameter of 100 to 300 µm, while the small ones have an average diameter of less than 50 µm and are due to the phase separation. The large pores are in open connection with the small pores.
Analyse van de SEM foto's van het materiaal van vergelijkend experiment A leert dat daar eveneens dezelfde twee soorten poriën in zitten, maar dat de grote poriën niet zijn verbonden met de kleine poriën. De grote poriën bezitten aan de binnenwand een dunne film die de verbinding met de kleine poriën verhindert.Analysis of the SEM photos of the material of comparative experiment A shows that it also contains the same two types of pores, but that the large pores are not connected to the small pores. The large pores have a thin film on the inner wall which prevents the connection with the small pores.
Door het gedeeltelijk oplossen van de suikerkristallen voor het neerslaan van het polymeer/suikerkristalmengsel in voorbeeld I is de vorming van een film aan de binnenkant van de grote poriën voorkomen.By partially dissolving the sugar crystals to precipitate the polymer / sugar crystal mixture in Example I, the formation of a film on the inside of the large pores is prevented.
Vergelijkend experiment BComparative experiment B
De werkwijze van voorbeeld I werd herhaald waarbij 1> 8 g van een mengsel van Estane en polylactide (PLLA van CCA in een gewichtsverhouding 95/5 werd opgelost in 1,4-dioxaan tot een gewichtspercentage van 20%.The procedure of Example I was repeated whereby 1> 8 g of a mixture of Estane and polylactide (PLLA of CCA in a weight ratio 95/5 was dissolved in 1,4-dioxane to a weight percentage of 20%.
Voorbeeld IIExample II
Dierproefevaluatie van implantatenAnimal test evaluation of implants
De materialen van voorbeeld I werden gebruikt voor dierproeven: Bij een groep honden werd in het midden van een van de laterale menisci een grote T-vormige laesie gemaakt, ongeveer ter grootte van 30 % van de meniscus. De implantaten werden op hun plaats vastgezet met gebruik van hechtdraad. Na de operatie werd de honden weer zo snel mogelijk toegestaan te lopen. In de volgende 9 tot 56 weken werden de menisci morfologisch en histologisch gevolgd.The materials of Example I were used for animal experiments: In a group of dogs, a large T-shaped lesion was made in the center of one of the lateral menisci, approximately 30% of the meniscus size. The implants were secured in place using suture. After the operation, the dogs were allowed to walk again as soon as possible. Menisci were followed morphologically and histologically in the following 9 to 56 weeks.
Het materiaal van voorbeeld I gaf goede resultaten. Deze implantaten vertoonden een snelle ingroei. Ongeveer 15 weken na implantatie werd fibreus kraakbeenweefsel gevormd, beginnende vanaf de perifere zijde van de meniscus. Na 33 weken was ongeveer 50 % van het polymeer gedegradeerd en was 100 % van alle poriën gevuld met actieve chondroblasten en fibrocartilogene matrix.The material of Example I gave good results. These implants showed rapid growth. About 15 weeks after implantation, fibrous cartilage tissue was formed, starting from the peripheral side of the meniscus. After 33 weeks, about 50% of the polymer had degraded and 100% of all pores were filled with active chondroblasts and fibrocartilogenic matrix.
Vergelijkend experiment CComparative experiment C
Het materiaal van vergelijkend experiment B werd in identieke dierproeven getest als in voorbeeld II. Het materiaal gaf een minder snelle en minder volledige ingroei van actieve chondroblasten en fibrocartilogene matrix te zien.The material of comparative experiment B was tested in identical animal experiments as in example II. The material showed less rapid and less complete ingrowth of active chondroblasts and fibrocartilogenic matrix.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9001642A NL9001642A (en) | 1990-07-19 | 1990-07-19 | Material prodn. for implant for treating damaged tissue - by shaping mixt. of biodegradable polymer, solvent, granulate and solvent for granulate, removing solvents and washing out granulate |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL9001642 | 1990-07-19 | ||
| NL9001642A NL9001642A (en) | 1990-07-19 | 1990-07-19 | Material prodn. for implant for treating damaged tissue - by shaping mixt. of biodegradable polymer, solvent, granulate and solvent for granulate, removing solvents and washing out granulate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL9001642A true NL9001642A (en) | 1992-02-17 |
Family
ID=19857436
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL9001642A NL9001642A (en) | 1990-07-19 | 1990-07-19 | Material prodn. for implant for treating damaged tissue - by shaping mixt. of biodegradable polymer, solvent, granulate and solvent for granulate, removing solvents and washing out granulate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL9001642A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687588A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-08-27 | Weidmann H Ag | Body of stable size with open pores and application for the manufacture of filters, starting material and process for manufacturing such a body |
| FR2687587A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-08-27 | Weidmann H Ag | OPEN PORES STABLE DIMENSION BODY, AND APPLICATION FOR MANUFACTURING FILTERS, STARTING SUBSTANCE, AND METHOD FOR MANUFACTURING SUCH BODY. |
-
1990
- 1990-07-19 NL NL9001642A patent/NL9001642A/en not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2687588A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-08-27 | Weidmann H Ag | Body of stable size with open pores and application for the manufacture of filters, starting material and process for manufacturing such a body |
| FR2687587A1 (en) * | 1992-02-25 | 1993-08-27 | Weidmann H Ag | OPEN PORES STABLE DIMENSION BODY, AND APPLICATION FOR MANUFACTURING FILTERS, STARTING SUBSTANCE, AND METHOD FOR MANUFACTURING SUCH BODY. |
| CH684273A5 (en) * | 1992-02-25 | 1994-08-15 | Weidmann H Ag | Porous dimensionally stable body. |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0744969B1 (en) | Biocompatible porous matrix of bioabsorbable material | |
| AU2005205829B2 (en) | Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof | |
| NL8700113A (en) | INK, SUITABLE FOR TREATMENT BY RECONSTRUCTIVE SURGERY, WITH TISSUE-SPECIFIC POROSITY, AND METHOD FOR MANUFACTURING THE ENTAGMENT. | |
| AU2004200966B2 (en) | Method of preparation of bioabsorbable porous reinforced tissue implants and implants thereof | |
| Schugens et al. | Polylactide macroporous biodegradable implants for cell transplantation. II. Preparation of polylactide foams by liquid‐liquid phase separation | |
| US10507020B2 (en) | Implantable fastener for attachment of a medical device to tissue | |
| JP2006102503A5 (en) | ||
| AU2010234800B2 (en) | Thick foams for biomedical applications and methods of making | |
| WO2015038315A1 (en) | Tubular porous foam scaffolds with gradient pores for tissue engineering | |
| NL9001642A (en) | Material prodn. for implant for treating damaged tissue - by shaping mixt. of biodegradable polymer, solvent, granulate and solvent for granulate, removing solvents and washing out granulate | |
| EP1325755B1 (en) | Process for preparing porous bioresorbable material having interconnected pores | |
| JP2007007416A (en) | Active embolization device |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |