NL8902155A - Plastics prods. with antithrombotic coating - contg. adenosine di:phosphatase to improve blood compatibility - Google Patents
Plastics prods. with antithrombotic coating - contg. adenosine di:phosphatase to improve blood compatibility Download PDFInfo
- Publication number
- NL8902155A NL8902155A NL8902155A NL8902155A NL8902155A NL 8902155 A NL8902155 A NL 8902155A NL 8902155 A NL8902155 A NL 8902155A NL 8902155 A NL8902155 A NL 8902155A NL 8902155 A NL8902155 A NL 8902155A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- coating
- active agent
- plastic product
- apyrase
- adenosine
- Prior art date
Links
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 title claims abstract description 39
- 239000004033 plastic Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims description 26
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 title claims description 22
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 title description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 title description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 title description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 title description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 title description 2
- 108010007730 Apyrase Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 102000007347 Apyrase Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 claims abstract description 5
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 18
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 12
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 108010019393 Fibrin Foam Proteins 0.000 description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 6
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 6
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 6
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000000585 glomerular basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 4
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073975 Brinolase Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940086617 aspergillus flavus var. oryzae protease Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0047—Enzymes, e.g. urokinase, streptokinase
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Description
Titel: Met bloed compatibel kunststofproduktTitle: Blood-compatible plastic product
De uitvinding heeft betrekking op een kunststofprodukt, voorzien van een, de compatibiliteit met bloed verbeterende coating welke een anti-thrombotisch werkzaam middel omvat, en heeft verder betrekking op een werkwijze voor het verbeteren van de compatibiliteit van een kunststofprodukt met bloed door het aanbrengen op het kunststofprodukt van een coating welke een anti-thrombotisch werkzaam middel omvat.The invention relates to a plastic product provided with a compatibility with blood improving coating comprising an anti-thrombotic active agent, and further relates to a method for improving the compatibility of a plastic product with blood by applying to the plastic product of a coating comprising an anti-thrombotic active agent.
Bij de toepassing van kunststoffen in orgaan- en weefsel-prothesen, waaronder vaatprothesen, en in voorwerpen die bij hun gebruik in aanraking komen met bloed, zoals catheterpunten en kunststofonderdelen van kleppen, wordt men geconfronteerd met de vorming van bloedstolsels aan het oppervlak van de gebruikte kunststof doordat de kunststof tot een activering van de bloedplaatjes aanleiding geeft.The use of plastics in organ and tissue prostheses, including vascular prostheses, and in articles that come into contact with blood when used, such as catheter tips and plastic valve parts, is associated with the formation of blood clots on the surface of the used plastic because the plastic gives rise to activation of the platelets.
Men heeft dit ongewenste verschijnsel bestreden door op het kunststofprodukt een coating van een anti-thrombotisch werkzaam middel aan te brengen. Als anti-thrombotisch werkzame middelen zijn voor deze toepassing o.a. heparine, al dan niet tesamen met een adjuvans zoals urokinase en albumine; fibrinolytische enzymen zoals urokinase en brinolase; inhibitors zoals aspirine, theophylline, prostaglandine en dipyridamol; ibuprofen; Evan's blue; calciumkanaalblokkers zoals verapamil en nifedipine; en albumine of albumine-immunoglobuline complexen voorgesteld (zie Ito en Imanishi, Critical Reviews in Biocompatibility 5., 1989, 45-104; alsmede Kottke-Marchant et al', Biomaterials JJ2, 1989, 147-155) .This undesirable phenomenon has been combated by applying a coating of an anti-thrombotic active agent on the plastic product. As anti-thrombotic active agents for this application are, inter alia, heparin, whether or not together with an adjuvant such as urokinase and albumin; fibrinolytic enzymes such as urokinase and brinolase; inhibitors such as aspirin, theophylline, prostaglandin and dipyridamole; ibuprofen; Evan's blue; calcium channel blockers such as verapamil and nifedipine; and albumin or albumin-immunoglobulin complexes have been proposed (see Ito and Imanishi, Critical Reviews in Biocompatibility 5., 1989, 45-104; as well as Kottke-Marchant et al, Biomaterials JJ2, 1989, 147-155).
Hoewel gunstige effecten van een dergelijke coating zijn beschreven, is echter totnogtoe het probleem van bloedplaatjesactivatie en inductie van thrombose door kunststoffen niet op een bevredigende wijze opgelost.However, while beneficial effects of such a coating have been described, the problem of platelet activation and thrombosis induction by plastics has not hitherto been satisfactorily solved.
Volgens de uitvinding is nu gevonden dat het bovengenoemde probleem kan worden opgelost door een coating aan te brengen die als anti-thrombotisch werkzaam middel een adenosinedifosfatase (ADPase) omvat.According to the invention, it has now been found that the above problem can be solved by applying a coating comprising an adenosine diphosphatase (ADPase) as an anti-thrombotic active agent.
Het is op zichzelf bekend dat adenosinedifosfatase een anti-thrombotische werkzaamheid bezit. Gewezen kan worden op een artikel van Bakker et al, J. Lab. Clin. Med. 109. 1987, 171-177 en een artikel van Poelstra et al, Ned. Tijdschr. Geneeskd. 133. 1989, 799. Daarin wordt uiteengezet, dat in de glomerulaire basaalmembraan (GBM) van de nier (van proefdieren alsook van de mens) een of meerdere enzymen met ADPase activiteit voorkomen, die, zoals experimenteel o.a. met behulp van competitieve substraatinhibitie is aangetoond, een anti-thrombotische werking uitoefenen. De activiteit van deze enzymen in de glomerulaire filtratiebarrière kan nauwkeurig worden gelocaliseerd door middel van enzymcytochemie op ultrastruktureel niveau; adenosinedifosfaat (ADP) is een thrombocyten aggregerende mediator die door geactiveerde bloedthrombocyten wordt geproduceerd. In de filtratiebarrière van de nier komt de bloedstroom in nauw contact met de filtrerende basaalmembraan. Aangezien een relatief geringe beschadiging aan de glomerulaire basaalmembraan, waarbij collageen vrijkomt, tot thrombusvorming kan leiden, lijkt de aanwezigheid van een membraangebonden anti-thrombotisch mechanisme op zijn plaats om daarmee een beginnende thrombusvorming in de glomerulaire capillairen direct in de kiem te kunnen smoren. Niet alleen in de nier, maar ook in arteriën in het algemeen wordt aan een, met de vaatwand geassocieerd adenosinefosfatase een anti-thrombotische werking toegeschreven.It is known per se that adenosine diphosphatase has anti-thrombotic activity. Reference can be made to an article by Bakker et al, J. Lab. Clin. Med. 109, 1987, 171-177 and an article by Poelstra et al, Ned. Magazine. Healed. 133. 1989, 799. It is explained that in the glomerular basement membrane (GBM) of the kidney (of experimental animals as well as of humans) one or more enzymes with ADPase activity occur, which, as has been demonstrated experimentally with the aid of competitive substrate inhibition. , have an anti-thrombotic effect. The activity of these enzymes in the glomerular filtration barrier can be accurately localized by enzyme cytochemistry at the ultrastructural level; adenosine diphosphate (ADP) is a thrombocyte aggregating mediator produced by activated blood thrombocytes. In the kidney's filtration barrier, blood flow comes into close contact with the filtering basement membrane. Since relatively minor damage to the glomerular basement membrane, which releases collagen, can lead to thrombus formation, the presence of a membrane-bound anti-thrombotic mechanism appears to be appropriate to directly nip initial thrombus formation in the glomerular capillaries. Not only in the kidney, but also in arteries in general, an adenosine phosphatase associated with the vessel wall has been attributed an anti-thrombotic action.
Hoewel derhalve bekend is dat adenosinedifosfatase een anti-thrombotische werkzaamheid vertoont, is nog niet eerder voorgesteld om een ADPase te gebruiken als (component van) een coating voor kunststoffen teneinde hun compatibiliteit met bloed te verbeteren, en is buitengewoon verrassend dat ADPasen, in tegenstelling tot andere bekende anti-thrombotisch werkzame reagentia, in staat zijn om een gewenste hoge mate van bloed-compatibiliteit te realiseren.Therefore, although adenosine diphosphatase is known to exhibit anti-thrombotic activity, it has not previously been proposed to use an ADPase as (component of) a coating for plastics to improve their compatibility with blood, and it is extremely surprising that ADPases, unlike other known anti-thrombotic active reagents are capable of achieving a desired high degree of blood compatibility.
De uitvinding verschaft dus een kunststofprodukt, voorzien van een, de compatibiliteit met bloed verbeterende coating welke een anti-thrombotisch werkzaam middel omvat, welk kunststofprodukt volgens de uitvinding gekenmerkt wordt doordat de coating een adenosine-difosfatase als anti-thrombotisch werkzaam middel omvat.The invention thus provides a plastic product provided with a compatibility with blood improving coating comprising an anti-thrombotic active agent, the plastic product according to the invention characterized in that the coating comprises an adenosine diphosphatase as an anti-thrombotic active agent.
In beginsel kan elk bestaand adenosine-difosfatase worden gebruikt, waaronder met de vaatwand geassocieerde ADPasen en met de glomerulaire basaalmembraan van de nier geassocieerde ADPasen van de mens of van dieren. Adenosine-difosfatasen kunnen betrekkelijk gemakkelijk volgens op zichzelf bekende technieken uit geschikte organen of weefsels worden geïsoleerd, bijv. uit met ultrasone trilling behandelde basaalmembranen van nierweefsel. Verrassenderwijze is echter gebleken dat ook ADPasen van plantaardige herkomst met succes kunnen worden toegepast als middel om de compatibiliteit van kunststoffen met bloed te verbeteren. Omdat ADPasen van plantaardige herkomst veel gemakkelijker toegankelijk zijn en in grotere hoeveelheden ter beschikking staan, heeft het volgens de uitvinding de voorkeur dat de coating als anti-thrombotisch werkzaam middel een plantaardig adenosine-difosfatase omvat.In principle, any existing adenosine diphosphatase can be used, including vascular wall associated ADPases and glomerular basement membrane of renal human or animal ADPases. Adenosine diphosphatases can be isolated relatively easily from known organs or tissues by known techniques, e.g., from ultrasound-treated basement membranes of renal tissue. Surprisingly, however, it has been found that ADPases of vegetable origin can also be used successfully as a means of improving the compatibility of plastics with blood. Since ADPases of vegetable origin are much more easily accessible and are available in larger quantities, it is preferred according to the invention that the coating as an anti-thrombotic active agent comprises a vegetable adenosine diphosphatase.
Een geschikt voorbeeld van een ADPase van plantaardige herkomst, dat volgens de uitvinding kan worden gebruikt, is van de aardappel afkomstig apyrase (zie Methods in Enzymology II, 1955, blz. 591-593). Apyrase bevat overigens naast ADPase, dat een Ca++ onafhankelijk enzym is, ook een Ca++ afhankelijke adenosine-trifosfatase activiteit(ATPase). De proefondervindelijk vastgestelde verbetering van de bloedcompatibiliteit van met apyrase gecoate kunststoffen kan echter eenduidig worden toegeschreven aan het ADPase, omdat voor de uitvoering van (in de voorbeelden nader beschreven) wisselperfusie experimenten met bloedplaatjes en ADP gebruik is gemaakt van citraat plasma, d.w.z. een Ca++ vrij milieu. Apyrase is een gemakkelijk in de handel verkrijgbaar produkt.A suitable example of a plant-derived ADPase that can be used according to the invention is potato-derived apyrase (see Methods in Enzymology II, 1955, pp. 591-593). Apyrase also contains besides ADPase, which is a Ca ++ independent enzyme, also a Ca ++ dependent adenosine triphosphatase activity (ATPase). However, the experimental improvement in blood compatibility of apyrase-coated plastics can be unequivocally attributed to the ADPase, because platelet plasma and ADP were used for carrying out exchange perfusion experiments (described in more detail in the examples), ie a Ca ++ free environment. Apyrase is an easily commercially available product.
Een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt dan ook gekenmerkt doordat de coating als anti-thrombotisch werkzaam middel apyrase uit de aardappel omvat.A preferred embodiment of the invention is therefore characterized in that the coating as an anti-thrombotic active agent comprises potato apyrase.
Hoewel bij de uitvinding in ruime zin sprake is van een kunststofprodukt, zonder beperkingen ten aanzien van de aard van de kunststof, zal de uitvinding vooral toepassing vinden bij kunststoffen, die gebruikt worden in produkten welke met bloed in aanraking kunnen komen. Daarbij kan in het bijzonder worden gedacht aan produkten, waarin de kunststof een poly-urethaan of een polymelkzuur polymeer is. Als voorbeelden van dergelijke kunststofprodukten, die bij gebruik met bloed in aanraking komen, kunnen vaat- of orgaanprothesen, catheter-punten, en kunststofonderdelen van kleppen worden genoemd.Although the invention broadly refers to a plastic product, without limitations as to the nature of the plastic, the invention will find application especially with plastics used in products that can come into contact with blood. In particular, products in which the plastic is a polyurethane or a polylactic acid polymer can be considered. As examples of such plastic products which come into contact with blood when used, there may be mentioned vascular or organ prostheses, catheter tips, and valve plastic parts.
De uitvinding verschaft verder een werkwijze voor het verbeteren van de compatibiliteit van een kunststofprodukt met bloed door het aanbrengen op het kunststofprodukt van een coating welke een anti-thrombotisch werkzaam middel omvat, ' welke werkwijze volgens de uitvinding hierdoor gekenmerkt wordt, dat men een coating aanbrengt die een adenosine-difosfatase als anti-thrombotisch werkzaam middel omvat.The invention further provides a method for improving the compatibility of a plastic product with blood by applying to the plastic product a coating comprising an anti-thrombotic active agent, the method according to the invention characterized in that a coating is applied comprising an adenosine diphosphatase as an anti-thrombotic active agent.
Het aanbrengen van een coating die een ADPase omvat, kan volgens op zichzelf bekende methoden worden uitgevoerd. Het is bijv. mogelijk om het te bekleden kunststofoppervlak onder te dompelen in, of op een willekeurig andere wijze in aanraking te brengen met een oplossing van het ADPase (bijv. apyrase) in een fysiologisch zoutoplossing, gevolgd door drogen (al dan niet aan de lucht) bij niet al te sterk verhoogde temperaturen (bij voorkeur een temperatuur van ten hoogste 37 a 40 °C).The application of a coating comprising an ADPase can be carried out by methods known per se. It is possible, for example, to immerse the plastic surface to be coated in, or to contact it in any other way with a solution of the ADPase (e.g. apyrase) in physiological saline, followed by drying (with or without the air) at not very elevated temperatures (preferably a temperature of at most 37 to 40 ° C).
De uitvinding zal verder aan de hand van enkele voorbeelden nader worden toegelicht, waarbij evenwel moet worden opgemerkt dat de voorbeelden louter ter toelichting bedoeld zijn en de uitvinding geenszins beperken.The invention will be further elucidated with reference to a few examples, however it should be noted that the examples are purely illustrative and in no way limit the invention.
VoorbeeldenExamples
In vivo experimenten in de ratIn vivo experiments in the rat
In vitro werden stukjes Spongostan (circa 2,5 mgr) (Spongostan is een gelatine preparaat gebruikt voor bloedstelping, zie Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28ste druk, 1982) geincubeerd met ADPase (Apyrase Sigma, USA) 50 UIn vitro, pieces of Spongostan (approximately 2.5 mgr) (Spongostan is a gelatin preparation used for hemostasis, see Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 28th edition, 1982) incubated with ADPase (Apyrase Sigma, USA) 50 U
per ml in steriel fysiologisch zout, of met fysiologisch zoutoplossing zonder Apyrase. Na ca. 3 uur incubatie bij 4°C werden de gecoate en niet-gecoate materialen gedroogd op filtreerpapier (37°C) en operatief in het peritoneum van geanaestheseerde ratten (van inbred en outbred stammen PVC/c resp. Wistar) ingebracht, waarna experimenteel een inwendige bloeding werd veroorzaakt door verwijdering van een fragment van de middelste leverkwab. Na deze operatie werden de proefdieren na 24, 48 en 72 uur opgeofferd en de thrombusvorming rond de ingebrachte Spongostan-fragmenten werd microscopisch en histologisch bestudeerd (fig. 1)per ml in sterile physiological salt, or with physiological saline without Apyrase. After about 3 hours of incubation at 4 ° C, the coated and uncoated materials were dried on filter paper (37 ° C) and surgically introduced into the peritoneum of anesthetized rats (of inbred and outbred strains PVC / c and Wistar), after which experimental internal bleeding was caused by removal of a fragment of the middle liver lobe. After this operation, the test animals were sacrificed at 24, 48 and 72 hours and the thrombus formation around the introduced Spongostan fragments was examined microscopically and histologically (Fig. 1)
Hetzelfde werd uitgevoerd met fragmenten van vaat-prothesemateriaal 0,5 cm lengte 1.6 mm diameter (bestaande uit poly-L-lactide en polyurethaan): in hetzelfde proefdier werden zowel met Apyrase gecoate als ongecoate fragmenten ingebracht, zodat thrombusvorming in en rond de kunststoffragmenten na verschillende tijden kon worden bestudeerd. Alle met Apyrase gecoate kunststoffragementen (n = 10) tonen na macroscopische injectie een duidelijk verminderde thrombusvorming aan Apyrase gecoate oppervlakken, met name 24 uur en 48 uur na contact met bloed in het proefdier. Na 72 uur waren deze verschillen macroscopisch minder duidelijk. Histologisch onderzoek echter toonde over de gehele periode 24 t/m 72 uur duidelijk verminderde thrombusvorming in het kunstweefsel (fig. 2).The same was done with fragments of vascular prosthesis material 0.5 cm length 1.6 mm diameter (consisting of poly-L-lactide and polyurethane): both Apyrase-coated and uncoated fragments were introduced into the same animal, so that thrombus formation in and around the plastic fragments could be studied at different times. All Apyrase-coated plastic fragments (n = 10) show a markedly reduced thrombus formation on Apyrase-coated surfaces after macroscopic injection, particularly 24 hours and 48 hours after contact with blood in the animal. After 72 hours, these differences were less clear macroscopically. Histological examination, however, showed markedly reduced thrombus formation in the artificial tissue over the entire period from 24 to 72 hours (Fig. 2).
In vivo experimenten in chinchillaIn vivo experiments in chinchilla
Vervolgens werden bij konijnen (chinchilla) poly-L-lactide vaatprothesen aangelegd in de arteria carotis, zowel links als rechts (n=3). Eén van beide prothesen werd steeds gecoat met Apyrase (20 uur, 4°C, 50 U Apyrase per ml steriel fysiologisch zout) en één prothese met fysiologisch zoutoplossing zonder apyrase. Nadat beiderzijds de prothesen waren ingehecht (end to end anastomose) en de circulatie in de arteriae carotides weer was aangesloten werden na 60 minuten de prothesen uitgenomen waarna intravasale thrombose met behulp van scanning electronenmicroscopie werd bestudeerd. Ook hier bleek een dramatisch verschil tussen met apyrase gecoate en niet gecoate prothesen aantoonbaar (fig. 3).Next, poly-L-lactide vascular prostheses were applied in rabbits (chinchilla) in the carotid artery, both left and right (n = 3). One of the two prostheses was always coated with Apyrase (20 hours, 4 ° C, 50 U Apyrase per ml sterile physiological salt) and one prosthesis with physiological saline without apyrase. After the prostheses had been sutured on both sides (end-to-end anastomosis) and the circulation in the carotid artery was reconnected, the prostheses were taken out after 60 minutes and intravascular thrombosis was examined by scanning electron microscopy. Here, too, a dramatic difference between apyrase-coated and uncoated prostheses was demonstrated (fig. 3).
Ook in vitro bleek de thrombusvorming rond kunststof-fragmenten in humaan bloed relatief veel later op te treden na coating van het materiaal met Apyrase, terwijl ook plaatjes adhesie geringer bleek te zijn aan met Apyrase gecoate nylon fragmenten dan aan ongecoate fragmenten na perfusie in vitro met humaan citraat bloed.Also in vitro, thrombus formation around plastic fragments in human blood appeared to occur relatively much later after coating the material with Apyrase, while platelet adhesion was also found to be less on Apyrase coated nylon fragments than on uncoated fragments after perfusion in vitro with human citrate blood.
Omdat met name bij thrombusvorming de eerste uren cruciaal zijn voor het verdere verloop van de intravasale stolling lijkt de toepassing van ADPase bevattende enzym-preparaten, b.v. Apyrase, van groot belang als coatingsenzym voor vaatprothesen en andere in de reconstructieve chirurgie gebruikte biomaterialen.Since the first hours are crucial for the further course of the intravascular coagulation, especially in thrombus formation, the use of ADPase-containing enzyme preparations, e.g. Apyrase, of great importance as a coating enzyme for vascular prostheses and other biomaterials used in reconstructive surgery.
Figuurbeschri-ivina gicu.,.1Figure description gicu., 1
Lichtmicroscopische opnamen van Spongostan fragmenten 24 uur na inhechting in het peritoneum van de rat.Light microscopic images of Spongostan fragments 24 hours after insertion into the rat peritoneum.
a) ongecoat fragment; aan het oppervlak is een stolsel waarneembaar waarin ontstekingscellen zijn gemigreerd (pijl). In de holten van het kunstweefsel zijn fibrinedraden zichtbaar met enkele ontstekingscellen (pijlpunten) HE xl40.a) uncoated fragment; a clot in which inflammatory cells have migrated is visible at the surface (arrow). In the cavities of the artificial tissue, fibrin threads are visible with some inflammatory cells (arrowheads) HE xl40.
b) Spongostan fragment gecoat met Apyrase, geen stolsels aan het oppervlak waarneembaar en minder fibrine deposities in het kunstweefsel. HE xl40.b) Spongostan fragment coated with Apyrase, no clots visible on the surface and less fibrin depositions in the artificial tissue. HE xl40.
c) Spongostan fragment zonder coating. HE x224.c) Spongostan fragment without coating. HE x224.
d) Spongostan fragment na coating met Apyrase. HE x224. Fijn draderige fibrine deposities zoals aanwezig zonder coating (in fig. c) ontbreken.d) Spongostan fragment after coating with Apyrase. HE x224. Finely stringy fibrin depositions as present without coating (in fig. C) are missing.
F la, . 2.F la,. 2.
Polymelkzuur fragmenten 72 uur na inhechting aan het peritoneum van de rat.Polylactic acid fragments 72 hours after attachment to the rat peritoneum.
a) Met Apyrase gecoat vaatprothese fragment. Geen aggregaten van fibrine bloedplaatjes en aanwezig noch in het lumen noch aan de buitenzijde (wel influx van ontstekingscellen in de vaatwand).a) Apyrase-coated vascular prosthesis fragment. No aggregates of fibrin platelets and present neither in the lumen nor on the outside (influx of inflammatory cells in the vessel wall).
b) Ongecoat vaatprothese fragment. Zoals aan de buitenkant als in het lumen bevinden zich stolsels met ontstekingscellen en erythrocyten.b) Uncoated vascular prosthesis fragment. As on the outside as in the lumen, clots with inflammatory cells and erythrocytes are located.
Fier. 3Fier. 3
Scanning elecronenmicroscopische opnamen van polymelkzuur vaatprothesen 60 minuten na aansluiting van de circulatie.Scanning electron microscopic images of polylactic acid vascular prostheses 60 minutes after connection of the circulation.
a) Na coating met Apyrase zie de relatief geringe fibrinethrombus depositie in het lumen van de prothese.a) After coating with Apyrase see the relatively low fibrin thrombus deposition in the lumen of the prosthesis.
E = endotheel van de arteria carotis links/ L = lumen van de vaatprothese; pijl = anastomose 1 cm = 199 μπι b) Detail fig. 3a.E = endothelium of the left carotid artery / L = lumen of the vascular prosthesis; arrow = anastomosis 1 cm = 199 μπι b) Detail fig. 3a.
c) Vaatprothese en fragment van rechter arteria carotis zonder coating; het lumen is bezet met duidelijke fibrinestolsels.c) Vascular prosthesis and fragment of right carotid artery without coating; the lumen is covered with clear fibrin clots.
E = endotheel van de arteria carotis rechts; L = lumen van de vaatprothese; pijl = anastomose d) Detail fig. 3b.E = endothelium of the right carotid artery; L = lumen of the vascular prosthesis; arrow = anastomosis d) Detail fig. 3b.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8902155A NL8902155A (en) | 1989-08-25 | 1989-08-25 | Plastics prods. with antithrombotic coating - contg. adenosine di:phosphatase to improve blood compatibility |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8902155 | 1989-08-25 | ||
| NL8902155A NL8902155A (en) | 1989-08-25 | 1989-08-25 | Plastics prods. with antithrombotic coating - contg. adenosine di:phosphatase to improve blood compatibility |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8902155A true NL8902155A (en) | 1991-03-18 |
Family
ID=19855222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8902155A NL8902155A (en) | 1989-08-25 | 1989-08-25 | Plastics prods. with antithrombotic coating - contg. adenosine di:phosphatase to improve blood compatibility |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL8902155A (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000935A1 (en) * | 1991-07-11 | 1993-01-21 | British Technology Group Ltd. | Implant materials |
| US5674725A (en) * | 1991-07-11 | 1997-10-07 | British Technology Group Limited | Implant materials having a phosphatase and an organophosphorus compound for in vivo mineralization of bone |
-
1989
- 1989-08-25 NL NL8902155A patent/NL8902155A/en not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993000935A1 (en) * | 1991-07-11 | 1993-01-21 | British Technology Group Ltd. | Implant materials |
| US5674725A (en) * | 1991-07-11 | 1997-10-07 | British Technology Group Limited | Implant materials having a phosphatase and an organophosphorus compound for in vivo mineralization of bone |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Olsson et al. | On the blood compatibility of end-point immobilized heparin | |
| Wendel et al. | Coating-techniques to improve the hemocompatibility of artificial devices used for extracorporeal circulation | |
| CA2133974C (en) | Fibrin coated polymer surfaces | |
| Stanley et al. | Enhanced patency of small-diameter, externally supported Dacron iliofemoral grafts seeded with endothelial cells | |
| US4280954A (en) | Crosslinked collagen-mucopolysaccharide composite materials | |
| Kottke-Marchant et al. | Effect of albumin coating on the in vitro blood compatibility of Dacron® arterial prostheses | |
| US4960423A (en) | Method of enhancing the attachment of endothelial cells on a matrix and vascular prosthesis with enhanced anti-thrombogenic characteristics | |
| US5298255A (en) | Antithrombic medical material, artificial internal organ, and method for production of antithrombic medical material | |
| Ekdahl et al. | Complement inhibition in biomaterial-and biosurface-induced thromboinflammation | |
| KR20010079758A (en) | Composition comprising heparin as a non-thrombogenic surface coating agent | |
| Spaet et al. | Vascular Endothelial Damage and Thrombosis¹ | |
| De Somer et al. | Phosphorylcholine coating offers natural platelet preservation during cardiopulmonary bypass | |
| Addonizio et al. | Platelets and extracorporeal circulation | |
| Kuitunen et al. | Cardiopulmonary bypass with heparin-coated circuits and reduced systemic anticoagulation | |
| Keogh et al. | Biocompatibility of sulphonated polyurethane surfaces | |
| Arnander et al. | Long-term stability in vivo of a thromboresistant heparinized surface | |
| JP3597474B2 (en) | Blood affinity surface and production method thereof | |
| NL8902155A (en) | Plastics prods. with antithrombotic coating - contg. adenosine di:phosphatase to improve blood compatibility | |
| Thomson et al. | Cell seeding for small diameter ePTFE vascular grafts: a comparison between adult human endothelial and mesothelial cells | |
| Dryjski et al. | Uptake and inhibition of thrombin by the vascular wall | |
| Baufreton et al. | Measures to control blood activation during assisted circulation | |
| EP2793909B1 (en) | An aqueous solution comprising a macromolecular conjugate of heparin for the treatment of blood vessels | |
| Jensen et al. | Prostacyclin is produced from endothelial cell-seeded grafts: an experimental study in sheep | |
| Moreira et al. | Analysis of cellular morphology, adhesion, and proliferation on uncoated and differently coated PVC tubes used in extracorporeal circulation (ECC) | |
| Mohammad | Extracorporeal thrombogenesis: mechanisms and prevention |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1B | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |