NL8802734A - Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo22, 3,1,04,9octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. - Google Patents
Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo22, 3,1,04,9octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8802734A NL8802734A NL8802734A NL8802734A NL8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A NL 8802734 A NL8802734 A NL 8802734A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dermatitis
- psoriasis
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 8
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 6
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims description 6
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047112 Vasculitides Diseases 0.000 claims description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 9
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 6
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 6
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 6
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 5
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 4
- -1 4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl Chemical group 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-2,3-dihydrobenzo[f]phthalazine-1,4-dione Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C2 FCFMCMQSDFZKHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- QWNZOUPBEISBKP-UHFFFAOYSA-N 7-(dimethylamino)naphthalene-1,2-dicarboxylic acid hydrazine Chemical compound NN.C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C2=CC(N(C)C)=CC=C21 QWNZOUPBEISBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N Calcimycin Chemical compound CC([C@H]1OC2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@H]([C@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CVXKHCKVSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- RQYGKZGKXDOUEO-LFZNUXCKSA-N dihydro-fk-506 Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CCC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 RQYGKZGKXDOUEO-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003953 foreskin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000019236 negative regulation of macrophage activation Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i « > • f 4 g> - Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo£22,3,1,0 ’j octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die z-e bevatten -
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe toepassing van verbindingen met formule I, waarin een desgewenst beschermde hydroxylgroep, R2 een waterstofatoom of een desgewenst 5 beschermde hydroxylgroep,
Rg een methyl-, ethyl-,propyl- of allylgroep en n 1 of 2 voorstellen en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding of een 10 dubbele binding is , in vrije vorm of in zoutvorm, voor de plaatse lijke behandeling van met ontstekingen verlopende en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane aandoeningen van via immunologie verlopende ziekten, zoals psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuse dermatitiden, 15 seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus, penphigus bullorus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema1έ, cutane eosinofilieën, lupus erythematosus en alopecia areata.
De verbindingen met formule I , hun bereiding 20 en hun immunosuppresieve en anti-micrdbLële werking zijn beschreven in bijvoorbeeld Fujisawa EP 184 162.
Er werd nu gevonden dat de verbindingen met formule I nog andere belangrijke farmacologische eigenschappen bezitten die ze geschikt maken om als farmaceutica voor andere 25 doeleinden te worden toegepast.
Het is bekend en herhaalde malen vermeld in de literatuur dat cyclosporine A (Sandimmun ), een zeer actief inmunosuppressief middel, bij plaatselijke toediening vrijwel geen werking uitoefent bij bijvoorbeeld psoriasis 30 (Lancet £l987j blz. 806; J. Invest. Dermatol. 90 /3988? 251) .
Bij onderzoek op dieren betreffende contactallergieën bij muizen en guinese biggetjes is cyclosporine A slechts actief bij plaatselijke toediening van verbindingen die tenminste 0,1 % bevatten en m .8802734 - 2 - « bij varkens is cyclosporine A inactief in preparaten met maximaal 5% cyclosporine A.
Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de verbindingen met formule I een uitstekende plaatselijke werking 5 uitoefenen. Ze zijn dus zeer doeltreffend bij varkens indien ze plaatselijk worden toegediend tegen DNFB contactallergieën. Bij muizen met een oxazolonallergie wordt een veel betere werking, met een factor van tenminste 25 , ten opzichte van cyclosporine A gevonden.
Verder oefenen de verbindingenmet formule I eveneens een werking 10 tegen ontstekingen bij plaatselijke toediening aan diermodellen van dermatitis veroorzaakt door irriterende materialen uit.
Dit is een indicatie van een algemene anti-inflammatoire werking bij epicutane toediening. Dit wordt bevestigd door de resultaten van in vitro uitgevoerde onderzoekingen: de remming van de door TPA-ge-15 induceerde PGE^^rijmaking uit macrofagen en de remming van FMLP-en , respectievelijk^door calciumionofoor A 23187 gestimuleerde oxydatieve openbreking van humane neutrofiele polymorfkernige leukocyten. De verbindingen met formule I vertonen verder een remmende werking in een celcultuur op de vermeerdering van humane 20 keratinocyten.
De verbindingen met formule I in vrije vorm of in een farmaceutisch aanvaardbare zoutvorm zijn daarom geïndiceerd voor toepassing bij plaatselijke toediening bij de therapie van inflammatoire en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane 25 aandoeningen van via immunologie verlopende ziekten, zoals psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides , seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus , epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema*s,cutane eosinofilieën, lupus 30 erythematosus en alopecia areata.
Deze werkingen blijken uit de volgende onder- zoeksystemen: 1. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening bij modellen van allergische of door allergeen geinduceer-35 de contactdermatitis ( DTH-reactie).
1.1. Oxazolonallergie (muizen):
Men bracht 10 jil van een 2%-ige oxazolon- • 880273 4 5 ' Μ - 3 - oplossing op de huid van de buik van .muizen voor sensibilisatie.
Acht dagen later stelde men ze ten tweede male bloot aan 10 jil van een 2%-ige oxazolonoplossing door toediening aan het perifere, inwendige oppervlak van de oorschelp. 20 Min en 2 uren na de tweede 5 blootstelling trad .er provocatie opj de te onderzoeken oplossing werd aangebracht op de plaats van de tweede behandeling. De beoordeling van de remming van de ontsteking met de te onderzoeken verbinding werd uitgevoerd door vergelijkirg met een niet-behandelde groep die alleen behandeld was met het oplosmiddel dat gebruikt 10 werd voor het oplossen· van de te onderzoeken verbinding. De dieren werden 24 uren na de tweede behandeling gedood en de afgescheiden oorschelpen werden gewogen . Het gewichtsverschil tussen de twee oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling; de individuele verschillen in de onderzoekgroep en in de met oplosmiddel behandelde 15 controlegroep werden statistisch vergeleken ( door eenvoudige variantanalyse met daarna de proef volgens Dunnet volgens de normale verdelingsproef indien het een normale verdeling betrof, anders met de Kruskal-Wallis1 U-proef en de Wilcoxon-Mann-Whitney's U-proef). De werking van de te onderzoeken verbinding 20 werd uitgedrukt in % , op basis van de gemiddelde waarden.
In tabel I zijn de bij dit model verkregen resultaten voor verbindingen met formule I en cyclosporine A
opgenomen. Als oplosmiddel werd ethanol gebruikt.
Tabel 1 25 Verbinding Percentage concentratie Percentage remming A 0,13 65 0,01 : 65 0,005 52 30 0,002 38 0,0005 35 B 0,005 60 35 Cyclosporine A 0,4 71 0,13 56 0,04 28 0,01 15 .8802734 t f - 4 - 1.2. DNFB allergie (varkens);
Toepassing van dinitrofluorbenzeen (DNFB); of dinitrochloorbenzeen (DNCB) voor het induceren van een contactaller-gie is een klassieke, experimentele proef die eveneens wordt 5 toegepast bij mensen (P.S. Friedmann and C. Moss, Models in
Dermatology (1987) Maibach, Lowe, Ed., deel 2, blz. 275-281, Karger-Basel). Gezien de overeenkomst tussen de huid van varkens en mensen werd een overeenkomstig model voor het plaatselijk onderzoeken van verbindingen bij varkens opgesteld. Op de eerste en 10 derde dag werden telkens 100 jil van een 10%-ig DNFB preparaat aangebracht op het inwendige oppervlak van respectievelijk de rechter en linkerdij. Op de t4e dag werd elk varken gemerkt op de rechter-en linkerzijkant van de achterkant met cirkelvormige merktekens met een middellijn van 5 cm ( 8 merktekens per dier) 15 en telkens werden 150 yil van een 0,5%-ig DNFB preparaat daarop aangebracht . De verbindingen werden in de vorm van galenische preparaten of van een oplossing onderzocht. De dragers werden telkens als placebocontroles gebruikt.
De te onderzoeken produkten werden voorzich-20 tig 4 maal aangebracht ( eerst 30 min , daarna 6 , 24 en 32 uren na het optreden van de provocatiereactie). Voor elke toediening werden de onderzoekgebieden beoordeeld wat betreft rood worden, opzwellen en consistentie. Daarna werd de verkleuring van de onderzoekgebieden kwantitatief , herhaalde malen , bepaald met 25 een reflectometer. Uit de waarden wat betreft helderheid (L*) en verzadiging (C*) werd de erytheemindex berekend met behulp van de volgende formule: 100 - L* x C* . De gemiddelde erytheemindex is een weerspiegeling van de werking volgens de volgende formule: 30 delta (placebo)-delta (proef) Percentage remming = 100 - -------------—-------------— (24,32,48,56 uren) delta (placebo) 35 delta = verschil met de beginwaarde .8802734 * - 5 -
Klinische beoordeling van de te onderzoeken gebieden geeft duidelijk de verschillen tussen de gebieden aan die met placebo en die met het te onderzoeken materiaal zijn behandeld.
Terwijl gebiadai die net placebo zijn behandeld oppervlakken geven 5 die kersenrood, verhoogd en verhard zijn, kunnen de met verbinding A als 5%-ig -preparaat ( oplossing in 15 % dimethylformamide, 42,5 % ethanol en 42,5 % propyleenglycol) behandelde oppervlakken nauwelijks van de aangrenzende normale huid worden onderscheiden.
Ze vertonen alleen een enigszins rodere kleur. Het verschil in 10 kleur kan duidelijk worden aangetoond met de reflectometer.
Dexamethason vertoont bij dit model in dezelfde concentratie en in hetzelfde preparaat slechts een zwakke werking, terwijl voor cyclosporine A in het geheel geen werking kan worden gevonden.
15 2. Bepaling van de werking na plaatselijke toediening aan het door een irriterend middel geïnduceerde dermatitis-model (muis).
2.1. Door TPA geïnduceerde dermatitis * 20 .... .. ,
Huidirritatie met TPA bij onderzoekdieren is een methode voor het onderzoeken van verbindingen wat betreft hun anti-inflammatoire werking na plaatselijke toediening (Maibach,
Lowe, Ed. Models in Dermatology, Deel 3 /1987/ blz. 86-92 , Karger-
Basel). Men diende aan NMRI-muizen 10 ul van een TPA oplossing 25 ' aan de binnen- en buitenkant van de rechter oorschelp toe (2x10 jil/ muis = 2 x 0,5 jxg TPA/muis). De linker oorschelp werd niet behandeld.
De behandeling werd 30 min na de irritatie uitgevoerd, door toediening van 2 x 10 jig van de te onderzoeken oplossing op de geïrriteerde ooroppervlakken, zoals hiervoor werd beschreven. De 30 ....
beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking met een groep waarbij de rechter oorschelp alleen met de irriterende oplossing en met het oplosmiddel dat voor de te onderzoeken verbinding werd gebruikt was behandeld. De dieren werden 6 uren na het aanbrengen van het irriterende middel gedood, de oorschelpen 35 werden afgescheiden en gewogen. Het verschil in gewicht tussen de twee .8802734 [· « « - 6 - oorschelpen werd benut voor de beoordeling , waarbij de individuele verschillen in de te onderzoeken groepen statistisch werd vergeleken met de individuele verschillen van de controlegroepen (zoals bij 1.1.). De werking van de te onderzoeken verbindingen 5 werd uitgedrukt in percenten op basis van de gemiddelde waarden.
De resultaten vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 2. Het gebruikte oplosmiddel is een mengsel van dimethylaceetamide , aceton en ethanol ( 2:4:4).
' Tabel 27.
10 _;__
Verbinding Percentage Percentage concentratie. remming A 3,6 56 15 1,2 52
Indomethacine 3,6 31 1,2 26 20 2.2. Dermatitis geïnduceerd door crotonolie .
Crotonolie wordt vaak als TPA toegepast teneinde een door een irritatiemiddel geïnduceerde dermatitis te induceren. , met behulp waarvan verbindingen kunnen worden onder-25 zocht op hun anti-inflammatoire werking (Maibach, Lowe, Ed.,
Models in Dermatology, deel 3(1987), blz. 86-92, Kargel-Basel).
Men diende aan de NMRI-muizen 15 jil 0,23%-ige crotonolie (in een mengsel van dimethylaceetamide, aceton en ethanol, 2:4:4) op het inwendige oppervlak van de rechter oorschelp toe. De behandeling 30 geschiedde gelijktijdig met de irritatie, waarbij de te onder zoeken verbinding werd opgelost in de oplossingjvan het irriterende middel dat op de betreffende plaats van het gehoororgaan: werd toegediend. De beoordeling van de te onderzoeken groep geschiedde door vergelijking van de ontsteking met een groep die alleen 35 de irriterende oplossing op de oorschelp ontving. De dieren werden 6 uren na het toedienen van het irriterende middel gedood en de oorschelpen werden afgescheiden en gewogen. Het verschil tussen de _____ .8802734 - 7 - gewichten van de twee afzonderlijke oorschelpen werd toegepast voor de beoordeling, door statistische vergelijking van de afzonderlijke verschillen in de onderzoekproef met de afzonderlijke verschillen in de controlegroep ( zoals bij 1.1.). De werking 5 van de te onderzoeken verbindingen is aangegeven in procenten op basis van de gemiddelde waarden.
De resultaten verkregen met verbinding A vergeleken met indomethacine zijn opgenomen in tabel 3.
Tabel 3 10 _
Verbinding Percentage Percentage concentratie remming A 3,6 85 1.2 64 15 0,4 52 3,6 96 1.2 63
Indomethacine 0,4 11 20 3. Remming van de oxydatieve openbreking van humane polymorfkernige neutrofiele leukocyten (remming van FMLP- of , respectievelijk, A 23187-gestimuleerde chemiluminescentie):
Polymorfkernige leukocyten ( PMNL) werden verkregen uit humaan perifeer bloed (M. Schaude en med., Mycoses 31 (5) (1988) 259-267 ). Op de dag van de proef werden stamoplossingen van de te onderzoeken verbindingen ( 500 mg/1) vers bereid in 30 5% DMSO/RPMI 1640. Ter bepaling van de chemiluminescentie (CL) met
Biolumat LB 9505 werd gebruik gemaakt van de luminéscentie-indicator DMNH. Het reactiemengsel voor de bepaling van de CL van PMNL-cellen bestond uit 200 μΐ PMNL suspensie ( 5 x 10^ cellen/ml), \
lOOjil van de respectievelijke verdunning^van het te onderzoeken 35 materiaal ^ of het oplosmiddelsysteem als controle en 25 jil DMNH
oplossing (2,5 x 10^ De CL-reactie werd gestart door toevoeging r __*4 .8802734 r , % - 8 - _6 van 100 ul van het peptide FMLP (4 x 10 M) of van het calcium-' —6 ionofoor A 23187 ( 4 x 10 M). De CL-reactie werd 20 sec bij 37°C gemeten gedurende een tijdsverloop\an 20 min. Voor de beoordeling van de resultaten werden drie parameters benut: de piekinten-5 siteit van het uitgestraalde licht, het tijdsverloop tot de piek en het oppervlak onder de reactiekromme, Als minimale remmende concentratie werd de concentratie van de te onderzoeken verbinding gekozen waarbij een significante remming van alle drie parameters kan worden waargenomen ( tabel 4).
10
Tabel 4
Verbinding MIC (pM) MIC (pM) (FMLP) (A 23187) 15 A 0,005 0,05 B 0,01 0,01 C 0,5 5 D <0,5 0,5 E <0,5 0,05 20 4« Remming van de macrofaagactivering (remming van de door TPA-geinduceerde PGE2 vrijmaking)> 25
Peritoneale exudaatcellen van NMRI muizen, die 3 dagen eerder waren behandeld met 1,5 ml thioglycolaat i.p., werden gewonnen door peritoneaal wassen, werden gewassen met deficient PBS en weer gesuspendeerd in DMEM medium aangevuld met 10%-ige g FCS. Men bracht 1 x 10 cellen over in elke holte van een plaat 30 met 24 holten en liet de cellen 4 uren bij 37°C en 5% CO2 hechten. Daarna werden de cellen 2 malen gewassen met deficient PBS.
De verkregen, meer dan 95% zuivere, macrofaagpopulatie werd gestimuleerd met TPA ( 20 pl/ 1 uur) in een DMEM-medium zonder FCS.
De geconditioneerde media werden gecentrifugeerd en de PGE9-gehalten 35 . 125 . .
werden bepaald onder toepassing van één I-radioimmunoproef.
De remming van de PGE2~vrijmaking door de te onderzoeken verbindingen .8802734 - 9 - werd gemeten als percentage remming ten opzichte van de controles.
De resultaten zijn samengevat in tabel 5: 5 Tabel 5
Verbinding Percentage remming bij 1 jiM
A 30 B 60 10 c 60 5. Remming van de vermeerderingen humane keratinocyten.
Cultures van humane keratonicyten werden verkregen door trypsinering van de humane voorhuid van pasgeborenen of werden verkregen als EpiPack van Clonetics Corp. (San Diego). De keratinocytencultures liet men groeien in cultuurkolven in een aangevuld keratinocytenmedium ( KOI). De passages 3-5 van 20 80-90%-ige confluente keratinocyten werden weer gesuspendeerd in KGM met een concentratie van 1 x 10"* cellen/ml en telkens 0,1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een microtiterplaat met 96 holten , of telkens 1 ml van deze celsuspensie werd toegevoegd aan een plaat met 24 holten in aanwezigheid van de te onderzoeken 25 verbinding. Men liet de cellen 48 uren bij 37°C en 5% C09 groeien.
3 . . ^
Gedurende de laatste 16 uren werd H-thymidine opgenomen (microtiterplaat, 1 pCi/holtë ) en de cellen werden onderzocht op hun morfologie , werden 3 malen gewassen met ijskoude, deficiënte PBS en 2 malen met trichloorazijnzuur , werden opgelost in 100 ul van 30 een 0,1 N natriumhydroxydeoplossing die 1% SDS bevatte en daarna werd de radioactiviteit gemeten.
Alternatief werden cellen van de plaat met 24 holten getrypsiniseerd (trypsine/EDTA) , onderzocht op levensvatbaarheid door uitsluiting met trypan blauw en drievoudige
OC
evenredige porties werden geteld m een celteller.
Uit de resultaten blijkt dat verbinding A een dosis_afhankelijke vermindering van de vermeerdering veroor- .8802734 0 - 10 - zaakt in het concentratietraject van 0,5 tot 5 jiM (tabel 6).
Tabel 6
Verbinding Percentage remming t.o.v, de controle 5 A 0,5 jiM 57 A 1 jiM 74 A5 pM 94
Oplosmiddel 0 10 ---—---
Afkortingen: DNFB 2,4-dinitrofluorbenzeen 1 2 DNCB dinitrochloorbenzeen TPA 12-0-tetradecanoylforbol-13-acetaat PGE2 prostaglandine E2 FMLP N-formyl-L-methionyl-L-leucyl-L-fenylalanine DTH late hypersensibiliteit 2q A 23187 calciumionofoor DMSO dimethylsulfoxide DMNH 7-dimethylaminonaftaleen-1,2-dicarbonzuur-hydrazine PMNL polymorfokernige leukocyten CL chemiluminescentie 2^ MIC minimale remmende concentratie PBS door forfaat gebufferde zoutoplossing FCS serum van een foetaal kalf SDS natriumdodecylsulfaat.
2q Verbinding A (FK 506): 17-Allyl-1,l4-dihydroxy-12-Z2”(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1- methylviny1/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-- 4 9-r 4-azatricyclo£22,3,1,0 ’„/octacos-ie-een^jB, 10,16-tetraon 25 (beschreven op blz. 32. in EP 184 162) (R^, R2 = OH ; R3 = allyl; n = 2; enkelvoudige binding) .8802734 - 11 -
Verbinding B (dihydro-FK 506): 1,14-dihydroxy-l2-/2-(4-hydroxy-3-methocycyclohexyl)-1-methyl- vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-17-propy1-11,28- 4 9 5 dioxa-4-azatricyclo/22,3,1,0 * _7octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon (beschreven op blz. 98 als voorbeeld 21 in EP 184 162) (Rj, R2 = OH; Rg = n-propyl; n * 2 ; enkelvoudige binding) 10 Verbinding C (gedehydrateerd FK 506): 17-ally1-1-hydroxy-12-/2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methyl- vinyl/-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-4- 4,9 azatricyclo/22,3,1,0 Joctacosa-14,18-dien-2,3,10,16-tetraon 15 (beschreven op blz. 95 als deel van voorbeeld 17 in EP 184 162) (Rj = OH; R2 = H; R^ = allyl; n = 2 ; dubbele binding)
Verbinding D ( diacetyl-FK 506) : 20 14-aeetoxy-l2-12-(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylvinyl7- 17-allyl-1-hydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28- - 4 9-r dioxa-4-azatricyclo£22,3,1,0 ’joctaco-18-een-2,3,10,16-tetraon 25 (beschreven op blz. 89 als deelvan voorbeeld 6 in EP 184 162) (Rj, R2 = acetoxy; R^ = allyl; n = 2 ; enkelvoudige binding)
Verbinding E (monoacetyl-FK 506: 30 12-/2-(4-acetoxy-3-methoxycyclohexyl)-1-methylviny1,/-17-ally1- 1,14-dihydroxy-23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethy1-11,28-dioxa-4-azatricyclo/22,3,1,0^* ^7octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon (beschreven op blz. 88 als voorbeeld 5 in EP 184 162) 35 (Rj = acetoxy; R2 = hydroxy; = allyl; n = 2 ; enkelvoudige binding) .
.8802734 - 12 -
Verbinding A (EK 506) is een produkt dat uit de natuur is geïsoleerd. Ze heeft een bepaalde stereochemische configuratie. Hoewel ze echter beschreven is in EP 184.162 met uitgebreide kenmerkende waarden, geeft de formule op blz. 32 in 5 EP 184.162 voor FK 506 geen enkele stereochemische configuratie aan. Er is verder geen indicatie betreffende de nauwkeurige configuratie van enige verbinding die specifiek beschreven is in EP 184.162. Aangezien er vele asymmetriecentra aanwezig zijn, omvat de formule op blz. 32 dus vele potentiële verbindingen, doch slechts 10 één ervan komt overeen met FK 506, De nauwkeurige configuratie van FK 506 is daarna gepubliceerd, bijvoorbeeld in H. Tanaka en med., J. Am. Chem. Soc. 109 (1987) 5031-5033, T. Kino en med., J. Antibiotics 40 (1987) 1249-1255 en T. Taga en med., Acta Cryst. C43 (1987) 751-753 en schijnt die van formule Ia re zijn.
15 Aangezien in EP 184.162 de bereiding van de verbindingen B, C, D en E uitgaande van FK 506 en onder toepassing van reactiestappen die niet de configuratie veranderen wordt uitgevoerd, houdt dit in dat de verbindingen B, C, D en E eveneens een configuratie overeenkomende met Ia voor de verbinding A hebben.
20 Een aspect van de uitvinding is dus het gebruik van de verbindingen met formule I in vrijevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout voor de plaatselijke behandeling van inflammatoire en zich snel uitbreidende huidziekten en van cutane uitingen van via immunologie verlopende ziekten, zoals 25 psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczema-teuze dermatitides, seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema's, cutane eosinofiliën, lupus erythematosus en alopecia areata.
30 Aanbevolen worden de verbindingen met formule I , waarin en n de hiervoor voor formule I gedefinieerde betekenissen hebben, Rg een propyl- of allylgroep en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding voorstelt , waarbij in het bijzonder verbinding A wordt aanbevolen.
35 Voor de hiervoor genoemde toepassing is de toe te passen dosis natuurlijk afhankelijk van de toe te dienen ver- .8802734 * * - 13 - binding, de wijze van toediening en het soort behandeling.
Bevredigende resultaten worden verkregen bij grotere zoogdieren door lokale toediening van een 1-3%-ige concentratie van het actieve bestanddeel een aantal malen per dag , bijvoorbeeld ^ 2 tot 5 malen daags . Voorbeelden van geïndiceerde galenische vormen zijn lotions , gelen en crèmes.
Een ander aspect van de uitvinding is een farmaceutisch preparaat voor de hiervoor beschreven plaatselijke toepassingen , dat één of een aantal verbindingen met formule ^ I in vrije vorm, en/of in de vorm van een farmaceutisch aan vaardbaar zout, desgewenst met een farmaceutisch aanvaardbare drager en/of verdunningsmiddel, bevat.
ψ .8802734
Claims (12)
1. Toepassing van een verbinding met formule I, waarin R.j een desgewenst beschermde hydroxylgroep, een waterstofatoom of een desgewenst 5 beschermde hydroxylgroep, Rg de methyl-, ethyl- , propyl- öf allylgroep en n 1 of 2 voorstellen, en het symbool van een lijmen een stippellijn een enkelvoudige binding of een dubbele 10 binding is, in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout , voor de plaatselijke behandeling van inflamma-toire of zich snel uitbreidende huidziekten of van cutane uitingen van via immunologische processen verlopende ziekten, psoriasis, atopische dermatitis, contact-dermatitis en verder eczemateuze 15 dermatitides , seborroische dermatitis , lichen planus, pemphigus, pemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angio-oedemen, vasculitiden, erythema* s^ cutane eosinofiliën , lupus erythematosus of alopecia areata.
2. Toepassing volgens conclusie 1 van een 20 verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, voor de plaatselijke behandeling van psoriasis.
3. Toepassing volgens conclusie 1 of 2 van een verbinding met formule I , waarin
25 R,j en R2 de hydroxylgroep, en R^ de allylgroep voorstellen, en n = 2 , en het symbool van een lijn en een stippellijn een enkelvoudige binding is, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout .
4. Toepassing volgens conclusie 1 of 2 van de verbinding met formule Ia , in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout.
5. Een farmaceutisch preparaat van één of .8802734 A jr * ·> - 15 - % een aantal verbindingen met formule I , zoals gedefinieerd in conclusie 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zout, voor toepassing bij de plaatselijke behandeling van inflammatoire of zich snel uitbreidende huidziekten of van 5 cutane uitingen van via immunologische processen verlopende ziekten, psoriasis, atopische dermatitis, contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides , seborraische dermatitis, lichen planus, pemphigus, phemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema's , cutane 10 eosinofiliën , lupus erythematosus of alopecia areata.
6. Preparaat volgens conclusie 5 voor toepassing bij psoriasis.
7. Preparaat volgens conclusie 5 of 6 dat 1-3% actief materiaal bevat.
8. Preparaat volgens conclusie 5 of 6 dat een lotion, gel of crème is.
9. Toepassing van een verbinding met formule I zoals gedefinieerd in conclusie 1 voor de bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel voor plaatselijke toepassing van 20 inflammatoire of zich snel uitbreidende huidziekten of van cutane uitingen van immunologisch-geinduceerde ziekten.
10. Toepassing volgens conclusie 9 voor de bereiding of vervaardiging van een geneesmiddel voor de plaatselijke behandeling van psoriasis, atopische dermatitis, 25 contactdermatitis en verder eczemateuze dermatitides, seborroische dermatitis, lichen planus, pemphigus , phemphigus bullosus, epidermolysis bullosa, urticaria, angiooedemen, vasculitiden, erythema's, cutane eosinofiliën , lupus erythematosus of alopecia areata.
11. Werkwijze als beschreven in de beschrij ving en/of voorbeelden.
12. Gevormde farmaceutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens één der voorgaande conclusies. ^ -o-o-o-Q-o-o- < 8802734
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT295287 | 1987-11-09 | ||
| AT0295287A AT400808B (de) | 1987-11-09 | 1987-11-09 | Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln |
| DE3742805 | 1987-12-17 | ||
| DE3742805 | 1987-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8802734A true NL8802734A (nl) | 1989-06-01 |
| NL195077C NL195077C (nl) | 2003-07-23 |
Family
ID=25599336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8802734A NL195077C (nl) | 1987-11-09 | 1988-11-08 | Farmaceutisch preparaat dat 17-allyl,14-dihydroxy-12-[2- (4-hydroxy-3-methocyclohexyl)-1-methylvinyl] -23,25-dimethoxy-13,19,21,27-tetramethyl-11,28-dioxa-4-azatricyclo[22,3, 1,0#4,9]octacos-18-een-2,3,10,16-tetraon bevat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050059694A1 (nl) |
| EP (2) | EP0315978B1 (nl) |
| JP (1) | JP2604834B2 (nl) |
| KR (1) | KR0133916B1 (nl) |
| AU (1) | AU619772B2 (nl) |
| CH (1) | CH677448A5 (nl) |
| CY (1) | CY1730A (nl) |
| DK (1) | DK175235B1 (nl) |
| GB (1) | GB2212061B (nl) |
| HK (1) | HK8694A (nl) |
| NL (1) | NL195077C (nl) |
| PH (1) | PH26083A (nl) |
| SE (2) | SE503236C2 (nl) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| US5519049A (en) * | 1989-06-06 | 1996-05-21 | Fisons Plc | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
| IE64214B1 (en) * | 1989-06-06 | 1995-07-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases |
| EP0406791B1 (en) * | 1989-07-05 | 1995-02-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aqueous liquid composition for external use |
| US5215995A (en) * | 1989-10-16 | 1993-06-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Hair revitalizing agent |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| US5208228A (en) * | 1989-11-13 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
| US5064835A (en) * | 1990-03-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
| KR0177158B1 (ko) * | 1990-03-01 | 1999-03-20 | 후지사와 도모기찌로 | 면역억제 활성을 갖는 트리사이클릭 화합물 함유 용액 제제 |
| WO1991013899A1 (en) * | 1990-03-12 | 1991-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclo compounds |
| EP0455427A1 (en) * | 1990-04-30 | 1991-11-06 | Merck & Co. Inc. | Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity |
| US5342935A (en) * | 1990-06-25 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
| US5190950A (en) * | 1990-06-25 | 1993-03-02 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of immunosuppressive macrolides |
| EP0474126B1 (en) * | 1990-09-04 | 1997-03-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Ointments containing tricyclic compound |
| GB2248184A (en) * | 1990-09-28 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases |
| US5143918A (en) * | 1990-10-11 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity |
| US5348966A (en) * | 1990-10-24 | 1994-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds |
| PH31204A (en) * | 1990-11-02 | 1998-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pharmaceutical composition. |
| US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
| US5565560A (en) * | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5250678A (en) | 1991-05-13 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5162334A (en) * | 1991-05-13 | 1992-11-10 | Merck & Co., Inc. | Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5189042A (en) * | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
| US5208241A (en) * | 1991-09-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5247076A (en) * | 1991-09-09 | 1993-09-21 | Merck & Co., Inc. | Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity |
| ZA926812B (en) | 1991-09-09 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity |
| US5286731A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory bowel disease |
| US5286730A (en) * | 1991-09-17 | 1994-02-15 | American Home Products Corporation | Method of treating immunoinflammatory disease |
| GB9218597D0 (en) * | 1992-08-25 | 1992-10-14 | Fisons Plc | Novel method of treatment |
| MY110603A (en) * | 1993-05-27 | 1998-08-29 | Novartis Ag | Tetrahydropyran derivatives |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| US5693648A (en) * | 1994-09-30 | 1997-12-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity |
| DE69525957T2 (de) | 1994-10-26 | 2002-11-14 | Novartis Ag | Verwendung eines ungesättigten Fettalkohols |
| JP3732525B2 (ja) * | 1998-04-27 | 2006-01-05 | アステラス製薬株式会社 | 医薬組成物 |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1603560A1 (en) * | 2003-02-06 | 2005-12-14 | Cipla Ltd. | Topical immunotherapy and compositions for use therein |
| US7186518B2 (en) * | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Dade Behring Inc. | Method and composition useful for determining FK 506 |
| CN102176913B (zh) * | 2008-10-08 | 2014-08-13 | 高田制药株式会社 | 外用的他克莫司制剂 |
| EP2308468A1 (en) * | 2009-10-08 | 2011-04-13 | Novaliq GmbH | Novel pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug |
| CN106074367A (zh) * | 2016-07-20 | 2016-11-09 | 中山大学中山眼科中心 | 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4139563A (en) * | 1977-07-01 | 1979-02-13 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-ACETYLENIC DERIVATIVES OF AMINES |
| DE2964567D1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-02-24 | Lepetit Spa | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
| US4411893A (en) * | 1981-08-14 | 1983-10-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Topical medicament preparations |
| US4556654A (en) * | 1983-06-28 | 1985-12-03 | Warner-Lambert Company | Antimicrobial substituted anthra[1,9-cd]pyrazol-6(2H)-ones |
| US4894366A (en) * | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
| CA1272953A (en) * | 1984-10-08 | 1990-08-21 | Yuji Makino | Pharmaceutical composition for external use containing active-type vitamin d.sub.3 |
-
1988
- 1988-11-07 CH CH4131/88A patent/CH677448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 GB GB8826066A patent/GB2212061B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-07 DK DK198806203A patent/DK175235B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 PH PH37779A patent/PH26083A/en unknown
- 1988-11-08 NL NL8802734A patent/NL195077C/nl not_active IP Right Cessation
- 1988-11-08 SE SE8804036A patent/SE503236C2/sv unknown
- 1988-11-08 JP JP63283524A patent/JP2604834B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-08 AU AU24902/88A patent/AU619772B2/en not_active Expired
- 1988-11-08 KR KR1019880014649A patent/KR0133916B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 EP EP88118669A patent/EP0315978B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-09 EP EP93120261A patent/EP0596541B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-01-21 HK HK86/94A patent/HK8694A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 CY CY173094A patent/CY1730A/en unknown
- 1994-07-22 SE SE9402558A patent/SE519137C2/sv unknown
-
2004
- 2004-09-24 US US10/948,188 patent/US20050059694A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0596541B1 (en) | 2000-03-15 |
| SE8804036D0 (sv) | 1988-11-08 |
| EP0315978A3 (en) | 1990-06-13 |
| SE9402558D0 (sv) | 1994-07-22 |
| JPH01157913A (ja) | 1989-06-21 |
| GB2212061B (en) | 1991-08-28 |
| SE503236C2 (sv) | 1996-04-22 |
| KR0133916B1 (ko) | 1998-04-22 |
| JP2604834B2 (ja) | 1997-04-30 |
| HK8694A (en) | 1994-02-04 |
| PH26083A (en) | 1992-02-06 |
| KR890007736A (ko) | 1989-07-05 |
| GB2212061A (en) | 1989-07-19 |
| DK620388D0 (da) | 1988-11-07 |
| CH677448A5 (nl) | 1991-05-31 |
| DK175235B1 (da) | 2004-07-19 |
| GB8826066D0 (en) | 1988-12-14 |
| EP0315978A2 (en) | 1989-05-17 |
| AU619772B2 (en) | 1992-02-06 |
| SE8804036L (sv) | 1989-05-10 |
| NL195077C (nl) | 2003-07-23 |
| SE519137C2 (sv) | 2003-01-21 |
| EP0596541A1 (en) | 1994-05-11 |
| EP0315978B1 (en) | 1994-10-26 |
| US20050059694A1 (en) | 2005-03-17 |
| CY1730A (en) | 1994-05-06 |
| AU2490288A (en) | 1989-05-11 |
| DK620388A (da) | 1989-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8802734A (nl) | Nieuwe toepassing van 11,28-dioxa-4-azatricyclo22, 3,1,04,9octacos-18-een-derivaten en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| KR20080012339A (ko) | 과증식성 상피 질환 치료 조성물 및 방법 | |
| SK279521B6 (sk) | Použitie rapamicínu | |
| WO2017042267A1 (en) | Compounds for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production | |
| Wang et al. | A new pharmacological effect of levornidazole: inhibition of NLRP3 inflammasome activation | |
| KR100694752B1 (ko) | 말초형 벤조디아제핀 수용체의 기능 장애와 연관된 질병치료용 의약을 제조하기 위한피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체의 용도 | |
| KR101332869B1 (ko) | 항-ｅｇｆｒ 치료법에 속발된 피부 발진의 예방 및 치료를위한 비타민 ｋ | |
| KR20050021464A (ko) | 피부병의 국소 치료 | |
| US5665727A (en) | Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20030171379A1 (en) | Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with Mactanamide compounds | |
| WO2004096222A1 (en) | Use of 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine, its active metabolites, isomers and salts for treating and preventing hypopigmentary disorders | |
| KR102729675B1 (ko) | 새로운 아연 복합체, 이의 제조 및 용도 | |
| DE3838035C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten | |
| DE3844904C2 (de) | Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten | |
| US6225332B1 (en) | Compositions containing histamine H2 agonists and methods of use in treating allergy and inflammation | |
| US20080004235A1 (en) | Topical compositions comprising one or more of 4-thiouridine, isomaltitol and uridine | |
| US20040147585A1 (en) | Method for the synthesis of Soritin compounds | |
| AT407957B (de) | Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| EP0499337A1 (en) | Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the treatment of skin disorders | |
| Gu et al. | 667 Targeting the JAK/STAT pathway for CTCL therapy | |
| Ponedal et al. | 670 Topical treatment for abnormal scars using spherical nucleic acids | |
| Bai et al. | 669 Paeoniflorin suppresses keratin 17 expression via NF-kB pathway and exerts anti-psoriatic effect | |
| Tordesillas et al. | 672 Pramlintide produces immunomodulatory effects on myeloid-derived suppressor cells and T-cells in squamous cell carcinoma in-vivo | |
| Larsen et al. | 671 Discovery of LEO 39652 a novel PDE4 inhibitor for topical treatment of atopic dermatitis | |
| US20030166516A1 (en) | Methods of treating, preventing, or inhibiting inflammation with exumolide compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| NP1G | Patent granted (not automatically) [patent specification modified] | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD. Effective date: 20051222 |
|
| TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: ASTELLAS PHARMA INC. Effective date: 20051222 |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20081108 |