NL8802441A

NL8802441A - Nieuwe tertiobutylderivaten van benzylideenkamfer, werkwijze voor het bereiden daarvan, toepassing van die derivaten als anti-oxydantia alsmede farmaceutische en kosmetische samenstellingen die ze bevatten.

Info

Publication number: NL8802441A
Application number: NL8802441A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1987-10-05
Filing date: 1988-10-05
Publication date: 1989-05-01
Also published as: JP2682659B2; AU2335588A; GB2210617B; GB8823205D0; LU87008A1; AU615219B2; JPH01121235A; BE1002220A3; FR2624508A1; IT1234218B; DE3833706C2; GB2210617A; DE3833706A1; CA1305492C; US4952391A; CH675580A5; FR2624508B1; US5000961A; IT8867891A0

Description

h « VO 1273

Nieuwe tertiobutylderivaten van benzylideenkamfer, werkwijze voor het bereiden daarvan, toepassing van die derivaten als anti-oxydantia alsmede farmaceutische en kosmetische samenstellingen die ze bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe tertiobutylderivaten van benzylideenkamfer, op de bereiding daarvan en op hun toepassing als anti-oxydantia, zoals in kosmetische samenstellingen voor dagelijks gebruik of tegen 5 zonnebrand en in farmaceutische samenstellingen voor de preventieve behandeling van ontstekingen en allergieën van de huid of van bepaalde vormen van kanker.

Het is bekend dat de huid gevoelig is voor zonnestralen, die een gewone zonnesteek of erytheem kunnen 10 veroorzaken, maar ook meer of minder zware verbranding.

Nochtans hebben de zonnestralen ook nog andere nadelige effecten, zoals het verlies van elasticiteit van de huid en het verschijnen van rimpels, die leiden tot vroegtijdige veroudering. Soms kan men zelfs dermatosen 15 waarnemen. Een extreem geval is het ontstaan van huidkanker bij bepaalde personen.

Het is eveneens wenselijk om het haar goed te beschermen tegen fotocheiriische afbraak, teneinde tint-verandering, ontkleuring en achteruitgang van de mecha-20 nische eigenschappen te vermijden.

Daarnaast weet men dat de componenten die in kosmetische preparaten worden gebruikt, niet steeds voldoende stabiel zijn tegen licht en ontleden door de inwerking van lichtstralen.

25 Het is welbekend dat hét meest gevaarlijke deel van de zonnestralen wordt gevormd door de ultraviolette stralen met een golflengte beneden 400 nm. Men weet ook dat, vanwege het bestaan van de ozonlaag in de aardatmosfeer, welke laag een deel van de zonnestralen absor-30 beert, de ondergrens van de ultraviolette straling die het aardoppervlak bereikt is gelegen bij ongeveer 280 nm.

Het lijkt bijgevolg wenselijk om te beschikken over verbindingen die in staat zijn om de ultraviolette stralen .8802441 * « -2- in een ruim golflengtegebied gaande van 280-400 nm te absorberen, nl. zowel de UV-B stralen met een golflengte tussen 280 en 320 nm, die een overwegende rol spelen bij het ontstaan van zonne-erytheem, als de ÜV-A stralen met 5 een golflengte tussen 320 en 400 nm, die de huid bruin doen worden, maar de huid ook doen verouderen en het ontstaan van de erytheemreactie bevorderen of deze reactie versterken bij bepaalde personen, of zelfs oorzaak of medeoorzaak kunnen zijn van fototoxische of fotoallergische reacties.

10 Tijdens haar onderzoek heeft aanvraagster nieuwe derivaten van benzylideenkamfer gevonden, die beantwoorden aan de formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een t-butylrest voorstelt, R^ een rechte of vertakte C^-Cg-alkylrest of een 15 rechte of vertakte C^-Cg alkoxyrest voorstelt, en R2 en Rg een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstellen, met dien verstande dat ten minste één van de groepen R2 en Rg een hydroxylgroep voorstelt.

Behalve goede filtrerende eigenschappen in het golf-20 lengtegebied gaande van 280-380 nm, bezitten de hierboven genoemde verbindingen tevens op verrassénde wijze uitstekende eigenschappen als anti-oxydantia ten opzichte van de peroxydatie van poly-onverzadigde lipiden en eveneens ten opzichte van stoffen die onderhevig zijn aan thermisch 25 of fotogeïnduceerde oxydatiereacties (zoals proteïnen, · polymeren ...).

Men weet namelijk dat de peroxydatie van lipiden de vorming impliceert van intermediaire vrije radicalen, die de celmembranen beschadigen en o.a. bestaan uit fosfo-30 lipiden, en die met name verantwoordelijk zijn voor de verouderingsverschijnselen van de huid (A.L. TAPPEL in "Federation Proceedings" 3_2, No. 8, augustus 1973).

Het is buitengewoon belangrijk om te beschikken over verbindingen die tegelijk filtrerende eigenschappen in een 35 ruim gebied bezitten en anti-oxyderende eigenschappen, die het filtereffect potentialiseren. Dergelijke verbindingen « 8862441 -3- < kunnen het mogelijk maken om bijvoorbeeld beter de strijd aan te gaan tegen de voortijdige veroudering van de huid die veroorzaakt wordt door de peroxydatie van in de huid aanwezige lipiden.

5 Dergelijke verbindingen kunnen het ook mogelijk maken om een betere conservering te verzekeren van kosmetische samenstellingen die een vetfase bevatten, door het ransig worden te vermijden van de daarin aanwezige onverzadigde lipiden, die van dierlijke oorsprong kunnen zijn, zoals 10 lanoline, cetine (spermaceti), bijenwas, perhydrosqualeen, schildpadolie, of plantaardig, zoals olijfolie, ricinusolie, maïsolie, zachte-amandelolie, avocaatolie, karitê-olie, zonnebloemolie, soja-olie, arachide-olie, gehydroge-néerde kokos- of palmolie, etherische vetzuren, zoals 15 vitamine F en bepaalde etherische oliën die aanwezig zijn in parfums, zoals citroen- of lavendelolie.

Aanvraagster heeft tevens op bijzonder verrassende wijze gevonden, dat de verbindingen met de hierboven genoemde formule 1 kunnen worden gebruikt voor de preventieve 20 behandeling van huidontstekingen en -allergieën, en ook voor het voorkomen van bepaalde soorten kanker.

Behalve goede filtrerende en anti-oxyderende eigenschappen, bezitten de verbindingen volgens de uitvinding een uitstekende oplosbaarheid in vet milieu alsmede een 25 zeer goede thermische en fotochemische stabiliteit.

Deze verbindingen bezitten tevens het voordeel dat zij niet toxisch of irriterend zijn en perfect onschadelijk zijn voor de huid.

Zij kunnen in een gelijkwaardige verdeling worden 30 opgenomen in de gebruikelijke kosmetische dragers welke in staat zijn een continue film te vormen, en in het bijzonder in vette dragers, en kunnen aldus op de huid worden aangebracht voor het vormen van een doelmatige beschermende film.

De onderhavige uitvinding heeft derhalve betrekking 35 op verbindingen met de hierboven genoemde formule 1.

.8802441 -4-

In die formule kan bijvoorbeeld een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tertio-butyl- of 1,1,3,3-tetramethylbutylgroep betekenen of ook een methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxy-, pentyloxy-, 5 hexyloxy-, heptyloxy- of octyloxygroep.

Als voorkeursverbindingen volgens de algemene formule 1 kunnen worden genoemd: - 3'-t-butyl-21-hydroxy-51-methoxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 31-t-butyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzylideen-d,1-kamfer, 10 - 3',51-di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzylideen-d-kamfer, - 3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 31,5'-di-t-butyl-2'-hydroxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 31-t-octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzylideen-d,1-kamfer.

De verbindingen met de formule 1 worden verkregen uit 15 synthetische kamfer (d,1-kamfer) of uit natuurlijke kamfer (d-kamfer) door condensatie met een aromatisch aldehyde met de formule 2 van het formuleblad, waarin R, R^, R£ en R^ de hierboven weergegeven betekenissen hebben.

De aldehyden met de formule 2 worden volgens bekende 20 methoden bereid.

De condensatie van het aldehyde met de formule 2 aan de kamfer kan volgens één van de volgende twee procédé's worden uitgevoerd:

Eerste procédé 25 De condensatie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een alkalimetaalalcoholaat, zoals natriummethylaat of kalium» t-butylaat, in een oplosmiddel zoals tolueen, bij de reflux-temperatuur van het oplosmiddel. De condensatie kan eveneens worden uitgevoerd in aanwezigheid van een anorganische 30 base, zoals een amidide of een hydride van een alkalimetaal, in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals dimethoxyethaan, bij de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

Tweede procédé

De condensatie van het aldehyde met de formule 2 aan 35 de kamfer wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een boraan met de formule 3 van het formuleblad, waarin R^ een C^-C^.- *0802441 -5- alkylgroep en R^ een C^-C^-alkylgroep voorstellen. Deze verbinding wordt verkregen volgens de werkwijze beschreven door L.H. TOPORCER e.a., J. Am. Chem. Soc. 87, 1236 (1965). Het afscheiden en zuiveren zijn niet nodig om de condensatie 5 van het aldehyde met de formule 2 aan de kamfer uit te voeren.

De condensatiereactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 140-160°C zonder oplosmiddel.

De onderhavige uitvinding heeft dus tevens betrekking 10 op de werkwijze voor het bereiden van de nieuwe verbindingen met de formule 1.

Een ander onderwerp van deze uitvinding is een kosme-tische samenstelling die, in een kosmetisch aanvaardbare drager bevattende tenminste een vetfase, een doelmatige 15 hoeveelheid van ten minste één derivaat van benzylideen-kamfer met de hierboven genoemde formule 1 bevat.

De kosmetische samenstelling volgens de uitvinding kan worden gebruikt als beschermende samenstelling voor de menselijke opperhuid of het haar of als samenstelling tegen 20 z onnebrand.

De onderhavige uitvinding heeft tevens als doel een werkwijze voor het beschermen van de huid of het haar, natuurlijk of gesensibiliseerd ten opzichte van zonnestraling, bestaande uit het aanbrengen op de huid of op het 25 haar van een doelmatige hoeveelheid van ten minste één verbinding met de formule 1, opgenomen in een kosmetisch aanvaardbare drager die ten minste één vetfase bevat.

Men verstaat onder "gesensibiliseerd haar" haar dat een permanentbehandeling heeft ondergaan of een verfbehan-30 deling of een ontkleuring.

De uitvinding heeft ook betrekking op een al dan niet gekleurde kosmetische samenstelling, die is gestabiliseerd tegen het licht en/of oxydatie, welke samenstelling een doelmatige hoeveelheid van ten minste één derivaat van 35 benzylideenkamfer met de hierboven genoemde formule 1 bevat.

.8802441 -6-

Wanneer de kosmetische samenstelling wordt gebruikt als samenstelling om de menselijke opperhuid te beschermen tegen ultraviolette stralen, dan kan de kosmetische samenstelling volgens de uitvinding voorkomen in de meest uit-5 eenlopende vormen die gewoonlijk worden toegepast voor een dergelijk type samenstelling. Zij kan met name voorkomen in de vorm van olie-achtige of oleoalcoholische lotions, emulsies zoals een crème of een melk, oleoalcoholisch, alcoholische of hydroalcoholische gels, vaste staven, of 10 als aerosol.

De samenstelling kan kosmetische toevoegstoffen bevatten, die gewoonlijk in een dergelijk type van samenstelling worden gebruikt , zoals verdikkingsmiddelen, zachtmakende middelen, bevochtigers, oppervlakte-actieve stoffen, conser-15 veermiddelen, anti-schuimmiddelen, parfums, oliën, wassen, lanoline, drijfmiddelen, kleurstoffen en/of pigmenten met als functie om de samenstelling zelf te kleuren of de huid, of elk ander ingrediënt dat gewoonlijk in kosmetica wordt gebruikt.

20 De verbinding met de formule 1 kan aanwezig zijn in gewichtshoeveelheden gelegen tussen 0,1 en 2%, berekend op het totale gewicht van de kosmetische samenstelling voor het beschermen van de menselijke opperhuid.

Als solubiliserend oplosmiddel kan men gebruik maken 25 van een olie, een was en in het algemeen van elk vet materiaal, een monoalcohol of een lagere polyol of mengsels daarvan. De monoalcoholen of polyolen met een bijzondere voorkeur zijn ethanol, isopropanol, propyleenglycol, glycerol en sorbitol.

30 Een uitvoeringsvorm van de uitvinding is een emulsie in de vorm van een beschermende crème of melk omvattende, behalve de verbinding met de formule 1, vetalcoholen, esters van vetzuren en met name triglyceriden van vetzuren, vetzuren, lanoline, natuurlijke of synthetische oliën of wassen 35 en emulgeermiddelen, in aanwezigheid van water.

o 8802441 -7-

Een andere uitvoeringsvorm bestaat uit olie-achtige lotions op basis van natuurlijke of synthetische oliën en wassen, lanoline en esters van vetzuren, met name triglyce-riden van vetzuren, of uit oleoalcoholische lotions op 5 basis van een lagere alcohol zoals ethanol of een glycol zoals propyleenglycol en/of een polyol zoals glycerol, en oliën, wassen en esters van vetzuren, zoals tryglyceriden van vetzuren.

De kosmetische samenstelling volgens de uitvinding 10 kan eveneens een alcoholische gel zijn omvattende één of meerdere lagere alcoholen of polyolen zoals ethanol, propyleenglycol of glycerol, en een verdikkingsmiddel zoals silica. De oleoalcoholische gels bevatten bovendien een olie of een natuurlijke of synthetische was.

15 De vaste staven bestaan uit wassen en natuurlijke of synthetische oliën, vetalcoholen, esters van vetzuren, lanoline en andere vette stoffen.

De onderhavige uitvinding betreft tevens kosmetische samenstellingen tegen zonnebrand, die ten minste één ver-20 binding met de formule 1 bevatten en die andere filter-stoffen UV-B en/of UV-A kunnen bevatten.

In dit geval is de hoeveelheid filter met de formule 1 gelegen tussen 0,2 en 15 gew.%, waarbij de totale hoeveelheid filters aanwezig in de samenstelling tegen zonnebrand, 25 namelijk de verbinding met de formule 1 en eventueel de ' andere filterstoffen, is gelegen tussen 0,5 en 15 gew.%, berekend op het totale gewicht van de samenstelling tegen zonnebrand.

In het geval van een samenstelling die is uitgevoerd 30 als aerosol, maakt men gebruik van de klassieke drijfmiddelen, zoals alkanen, fluoralkanen en chloorfluoralkanen.

Wanneer de kosmetische samenstelling volgens de uitvinding bestemd is om natuurlijk of gesensibiliseerd haar te beschermen tegen UV-stralen, kan deze samenstelling de 35 vorm hebben van een shampoo, een lotion, gel of emulsie om te spoelen, aan te brengen voor of na de behandeling met . 8802.441 -8- shampoo, voor of na het verven of het ontkleuren, voor of na het permanenten, een coifferende of behandelende lotion of gel, een lotion of gel om te borstelen of te watergolven, een haarlak, een permanentsamenstelling, of een samenstel-5 ling voor het verven of het ontkleuren van haar. Deze samenstelling kan, behalve de verbinding volgens de uitvinding, diverse soorten toevoegstoffen bevatten, die in een dergelijk type samenstelling wordt gebruikt, zoals oppervlakte-actieve stoffen, verdikkingsmiddelen, polymeren, verzach-10 tingsmiddelen, conserveermiddelen, schuimstabilisatoren, elektrolyten, organische oplosmiddelen, silicoonderivaten, oliën, wassen, anti-vetstoffen, kleurstoffen en/of pigmenten met als functie om de samenstelling zelf te kleuren of het haar te verven, of elke andere comppnent die gewoonlijk 15 wordt gebruikt in het gebied van de haarbehandeling en -verzorging.

De samenstelling bevat 0,25-2 gew.% van de verbinding met de formule 1.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op 20 kosmetische samenstellingen die ten minste één verbinding met de formule 1 bevatten als middel ter bescherming tegen ultraviolette stralen en als anti-oxydant, welke samenstellingen dan samenstellingen zijn om op het haar te worden aangebracht, zoals haarlakken, lotions voor het watergolven, 25 eventueel behandelend of losmakend, shampoos, shampoos met verfwerking, samenstellingen om het haar te verven, of welke samenstellingen produkten zijn voor de nagelverzorging, zoals nagellak, crèmes en oliën voor de behandeling van de huid, produkten voor het aanbrengen van een onderlaag op de 30 huid, lippenstiften, samenstellingen voor de huidverzorging, zoals oliën of crèmes voor het bad, alsmede iedere andere kosmetische samenstelling die vanwege de aard van zijn componenten, problemen kan opleveren betreffende de stabiliteit tegen het licht en/of de oxydatie tijdens het bewaren.

35 Dergelijke samenstellingen bevatten 0,1-2 gew.% van de verbinding met de formule 1.

*8802441 -9-

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze om kosmetische samenstellingen te beschermen tegen ultraviolette stralen en oxydatie, welke werkwijze bestaat uit het aanbrengen van een doelmatige hoeveelheid van ten 5 minste één verbinding met de formule 1 in die samenstellingen.

Een ander doel van de uitvinding is het gebruik als anti-oxydantia van de verbindingen met de formule 1.

Nog een ander doel van de uitvinding is het gebruik 10 van de verbindingen met de formule 1 als filter voor zonnestralen met een breed absorptiegebied in het golflengte-gebied van 280-380 nm.

De uitvinding heeft tevens betrekking op de toepassing van de verbindingen volgens de formule 1 als kosme-15 tische produkten.

Zoals eerder is aangegeven, heeft aanvraagster tijdens haar onderzoek tevens gevonden, dat de verbindingen met de formule 1 een interessante farmacologische activiteit bezitten in het gebied van de preventieve behandeling van 20 huidontstekingen en -allergieën, en tevens kunnen worden gebruikt voor de preventie van bepaalde kankers.

De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op de toepassing van de verbinding volgens de formule 1 als geneesmiddel.

25 De uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceu tische samenstelling die een doelmatige hoeveelheid van ten minste één verbinding volgens de formule 1 bevat als actief bestanddeel, in een niet-giftige drager of excipiens.

De farmaceutische samenstelling volgens de uitvinding 30 kan oraal of topisch worden toegediend.

Voor de orale toediening kan de farmaceutische samenstelling de vorm hebben van tabletten, gelules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, emulsies enz. Voor het topisch aanbrengen kan de farmaceutische samenstelling 35 volgens de uitvinding de vorm hebben van een zalf, crème, pommade, oplossing, lotion, gel, spray, suspensie enz.

.8802441 -10-

Deze geneesmiddelsamenstelling kan inerte of farmacologisch actieve toevoegstoffen bevatten, in het bijzonder hydraterende stoffen, antibiotica, ontstekings-werende stoffen, steroïden of niet-sterolden, carotenoïden, stoffen 5 tegen psoriasis, enz.

Deze samenstelling kan tevens stoffen bevatten om de smaak of de geur te verbeteren, stabiliserende stoffen, stoffen om de vochtigheid te regelen, stoffen om de pH te regelen, stoffen om de osmotische druk te modificeren, 10 emulgatoren, stoffen met een plaatselijk verdovende werking, tampons enz.

De samenstelling kan ook worden uitgevoerd in op zichzelf bekende vormen met een vertragende werking of waarbij progressieve vrijmaking plaatsvindt.

15 De samenstelling met de formule 1 volgens de uitvin ding is in de farmaceutische samenstellingen aanwezig in hoeveelheden gelegen tussen 0,01 en 80 gew.%, berekend op het totale gewicht van de samenstelling, en bij voorkeur in hoeveelheden tussen 0,1 en 20 gew.%.

20 Bij de therapeutische toepassing wordt de behandeling bepaald door de arts en kan die behandeling variëren afhankelijk van de leeftijd, het gewicht en de reactie van de patiënt, alsmede van de ernst van de symptomen.

Wanneer de verbindingen met de formule 1 langs orale 25 weg worden toegediend, is de dosering in het algemeen gelegen tussen 0,1 en 50 mg/kg/dag en bij voorkeur tussen 0,2 en 20 mg/kg/dag. De duur van de behandeling is variabel volgens de ernst van de symptomen en kan tussen 1 en 25 weken bedragen, continu of discontinu.

30 De samenstellingen voor topische aanbrenging bevatten bij voorkeur 0,25-4 gew.% van de verbinding met de formule 1.

Als drager of excipiens van de farmaceutische samenstelling volgens uitvinding kan men alle gebruikelijke niet-giftige dragers of excipientia gebruiken.

35 De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, die geen beperkende betekenis hebben.

<. 8802441 -11-

Bereidingsvoorbeelden Voorbeeld I

Bereiding van 31-t-butyl-21-hydroxy-51-methoxy-3-benzyli-deen-d,1-kamfer met de formule 4 van het formuleblad 5 Men loste 21 g (0,138 mol) d,l-kamfer op in 100 ciri* dimethoxyethaan, dat was gedroogd over een moleculaire zeef van 4 A. Men voegde 6,35 g (0,276 mol) natriumhydride toe en men verwarmde één uur onder reflux.

Men voegde druppelsgewijs 24 g (0,115 mol) 3-t-butyl-10 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde toe, dat was opgelost in 3 80 cm 1,2-dimethoxyethaan. Men verwarmde gedurende 3 uren onder reflux. Na afkoelen werd het reactiemengsel in water gegoten. Men zuurde aan door toevoeging van chloorwaterstof-zuur van 10%. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, 15 gewassen met water en herkristalliseerd uit absolute ethanoL Men verkreeg 12,35 g (31%) van het beoogde produkt, dat de volgende karakteristieken bezat: - uiterlijk: gele kristallen

- smeltpunt: 223°C

20 - elementaire analyse: ^22Η30^3 C % H % 0 % berekend 77,15 8,83 14,01 gevonden 76,87 8,83 13,88 - UV-spectrum (methanol): 25 NnaXj^ = 297 nm ε = 15700 \r1aX2 - 365 nm ε = 10460 - RMN-spectrum (80 MHz) (CDCl^ + DMSO dg): conform de verwachte structuur.

Voorbeeld II

30 Bereiding van 3'-t-butyl-21-hydroxy-51-methyl-3-benzyli-deen-d,1-kamfer met de formule 5 van het formuleblad

Deze verbinding werd verkregen volgens de wijze van werken beschreven in voorbeeld I, waarbij evenwel 3-t-butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd vervangen door 3-t-35 butyl-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde.

.8802441 -12-

Het verkregen produkt bezat de volgende karakteristieken: - uiterlijk: gele kristallen

- smeltpunt: 213°C

5 - elementaire analyse: ^2^30^2 C % H % 0 % berekend 81,18 8,98 9,83 gevonden 81,39 9,04 9,92 - UV-spectrum (methanol) 10 ^max^ = 295 nm ε = 14600 λπΐ3Χ2 = 335 nm ε = 8470 - RMN-spectrum 1H (80 MHz) (CDC13 + DMSO dg) conform de verwachte structuur.

\

Voorbeeld III

15 Bereiding van 31,5'-di-t-butyl-41-hydroxy-3-benzylideen-kamfer met de formule 6 van het formuleblad a) eerste bereidingsmethode: (afgeleid van natuurlijke kamfer) 3

Men loste 50 g (0,328 mol) d-kamfer op in 400 cm 20 1,2-dimethoxyethaan. Men voegde 17,5 g natriumhydride (0,73 mol) toe en men bracht op reflux gedurende één uur. Men voegde 70 g (0,3 mol) 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzalde-hyde toe en men verwarmde onder reflux gedurende 10 uren·.

Na afkoelen werd het reactiemilieu geleidelijk verdund met 3 3 25 100 cm ethanol, vervolgens met 100 cm water. Men zuurde aan door toevoeging van chloorwaterstofzuur van 10%. Het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd. Na herkristallisatie uit isopropylether en daarna uit ethanol verkreeg men 54,5 g (rendement 49%) van 30 het verwachte produkt, dat de volgende karakteristieken bezat: - uiterlijk: witte kristallen

- smeltpunt: 186°C

- elementaire analyse C25H36°2 © 860244 1 -13- C % Η % O % berekend 81,47 9,84 8,68 gevonden 81,40 9,87 8,79 - UV-spectrum (chloroform) λ „ __c ε = 23000 max : 325 nm 5 - RMN-spectrum (80 MHz) (CDCl^ + DMSO dg): conform de verwachte structuur, b) tweede bereidingsmethode: (afgeleid van synthetische kamfer) 3

Aan 500 cm 1M oplossing van triëthylboraan in hexaan 10 voegde men bij 0°C 41 g (0,4 mol) pivalinezuur toe. Na 15 minuten roeren bij 0°C liet men de temperatuur op omgevingstemperatuur komen, waarna men 28 g (0,19 mol) d,l-kamfer en 44,5 g (0,19 mol) 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzaldehyde toevoegde.

15 De hexaan werd gedestilleerd en men verwarmde op 150-160°C gedurende 3 uren. Men destilleerde de vluchtige produkten af onder verminderde druk (1995 Pa.s daarna 13 Pa.s).

3

Het reactiemengsel werd verdund met 200 cm ethyl-20 acetaat. De organische fase werd gewassen met water, daarna gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd onder verminderde druk. Na herkristallisatie uit isopropylether verkreeg men 50,1 g (rendement 72%) van het beoogde produkt, dat de volgende karakteristieken bezat: 25 - uiterlijk: witte kristallen

- smeltpunt: 158°C

- elementaire analyse: ^25^26^2 C % H % 0 % berekend 81,47 9,84 8,68 30 gevonden 81,37 9,84 8,78 - UV-spectrum (chloroform) λ = 323 nm ε = 24200 max . 1„ (80 MHz) (CDC1, + DMSO dj - RMN-spectrum H 3 6 conform de verwachte structuur.

.8802441 -14-

Voorbeeld IV

Bereiding van 31,51-di-t-butyl-21-hydroxy-3-benzylideen-d,l-kamfer met de formule 7 van het formuleblad

Deze verbinding werd verkregen volgens de wijze van 5 werken beschreven in voorbeeld I, waarbij evenwel 3-t-butyl-2-hydroxy-5-methoxy-benzaldehyde werd vervangen door 3,5-di-t-butyl-2-hydroxybenzaldehyde.

Het verkregen produkt bezat de volgende karakteristieken:

10 - smeltpunt: 220°C

- elementaire analyse: Col.Ho,0o J 25 36 2 C % H % 0 % berekend 81,47 9,85 8,68 gevonden 81,29 9,79 8,89 15 - UV-spectrum (dichloormethaan) \nax^ : 292 nm ’ εχ : 13000 \nax2 : 330 nm * ε9 : 7500 z 1 20 - RMN-spectrum H (80 MHz) (CDC13 + DMSO dg) conform de verwachte structuur.

Voorbeeld V

Bereiding van 31-t-octyl-21-hydroxy-5'-methyl-3-benzyli-deen-d,1-kamfer met de formule 8 van het formuleblad 25 Deze verbinding werd verkregen volgens de wijze van werken beschreven in voorbeeld I, waarbij evenwel 3-t-butyl-2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde werd vervangen door 3-t-octyl-2-hydroxy-5-methylbenzaldehyde.

Het verkregen produkt bezat de volgende karakteris-30 tieken:

- smeltpunt: 176°C

- elementaire analyse: C % H % 0 % berekend 81,62 10,01 8,36 35 gevonden 81,84 9,95 8,51 .880£44f -15- - UV-spectrum (dichloormethaan) . \nax^ : 293 nm • ε1 : 12000 *^max2 : 335 nm 5 . e 2 : 6460 - RMN-spectrum (80 MHz) (CDCl^ + DMSO dg): conform de verwachte structuur.

Toepassinqsvoorbeelden Voorbeeld I: olie tegen zonnebrand 10 Men mengde de volgende ingrediënten door eventueel te verwarmen op 40-45°C om ze homogeniseren: - verbinding van voorbeeld III 0,6 g - benzoaat van alcoholen met C^2~cis' on<^er de naam "FINSOLV TN" in de handel gebracht 15 door FINETEX 30,0 g - zonnebloemolie 20,0 g - parfum 1,0 g - cyclisch dimethylpolysiloxaan, onder de naam "VOLATILE SILICONE 7207" in de handel gebracht 20 door UNION CARBIDE qsp 100 g

Men kon de verbinding van voorbeeld III vervangen door die van voorbeeld IV.

Voorbeeld II: gel ter bescherming van de huid Men bereide de volgende gel: 25 - verbinding van voorbeeld III 0,12 g - polyacrylzuur verknoopt met een polyfunctionele stof, onder de naam "CARBOPOL 934" in de handel gebracht door GOODRICH 0,8 g - glycerol 12,0 g 30 - ethanol 15,0 g - conserveermiddel 0,2 g - parfum 0,2 g - triethanolamine qs pH 5,3 - gedemineraliseerd water qsp 100 g

-S&0244T

-16-

Men loste het filter op in het mengsel van ethanol en glycerol; men voegde het water, het conserveermiddel en het parfum toe. In deze waterige fase werd Carbopol op homogene wijze gedispergeerd en men bracht de pH op 5,3 met 5 behulp van het triëthanolamine.

Voorbeeld III; staaf tegen zonnebrand

Men bereide een vaste staaf met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld III 1,0 g 10 - ozokeriet "SP 1020" (STRAHL & PITSCH) 20,0 g - bijenwas 7,0 g - olie-alcohol 12,0 g - gehydrogeneerde lanoline "HYDROLAN H" (ONYX CHEMICAL) 8,0 g 15 - lanolineolie "ARGONOL 60" (WESTBROOK LANOLIN) 8,0 g - carnaubawas 1,0 g - benzoaat van alcoholen met C^2~Ci5 "FINSOLV TN" (FINETEX) 17,0 g - octamethylcyclotetrasiloxan "ABIL K4" 20 (GOLDSCHMIDT) 3,0 g - vaselineolie qsp 100 g

Men smolt de verschillende compohenten bij 70-75°C ter verkrijging van een vloeibare fase, waarin men het filter oploste. Men goot deze oplossing in vormen en met 25 liet afkoelen.

Voorbeeld IV: melk tegen zonnebrand - verbinding van voorbeeld III 0,25 g - benzylideenkamfer 2,0 g - mengsel van esters van vetzuren, polyglycerol- 30 esters en gesiliconiseerde oppervlakte-actieve stoffen "ABIL WS08" (GOLDSCHMIDT) 5,0 g - witte vaseline 2,0 g - bijenwas 2,5 g - benzoaat van alcoholen met 35 "FINSOLV TN" (FINETEX) 19,0 g .8802441 -17- - glycerol 5,0 g - natriumchloride 2,0 g - parfum 0,4 g - conserveermiddel 0,2 g 5 - gedemineraliseerd water qsp 100 g

Het ging daarbij om een emulsie water-in-olie.

Men loste de filterstoffen op in de vette stoffen en het emulgeermiddel en men verwarmde op 70-80°C; men verwarmde de waterige fase, bestaande uit water, natriumchloride en 10 glycerol, op dezelfde temperatuur; men voegde onder krachtig roeren de waterige fase toe aan de vetfase, waarna men onder matig roeren liet afkoelen, en rond 40°C voegde men het parfum en het conserveermiddel toe.

Voorbeeld V: melk tegen zonnebrand 15 - verbinding van voorbeeld III 1,5 g - p-methoxycinnamaat van 2-ethylhexyl "PARSOL MCX” (GIVAUDAN) 3,5 g - 2-hydroxy-4-methoxybenzofenon "UVINUL M40" 1,0 g - cetylalcohol 1,0 g 20 - oleocetylalcohol met 30 mol ethyleenoxyde "MERGITAL OC 30" (HENKEL) 5,0 g - stearylalcohol 4,0 g - synthetische olie met de formule: c15h31cooch2-ch-ch2och2-ch-c4h9 2,0 g OH C~Hc 25 - 90/10 mengsel van 2-ketostearyl-2-ethylhexa- noaat en isopropylmyristaat "CERAMOLL" (Créations Aromatiques) 2,0 g - vaselineolie 8,0 g - propyleenglycol 4,0 g 30 - conserveermiddel 0,2 g - parfum 0,4 g - gedemineraliseerd water qsp 100 g

Het ging daarbij om een emulsie olie-in-water.

Men loste de filterstoffen op in de vette stoffen bij een 35 temperatuur van ongeveer 70-80°C; men verwarmde de waterige c&8§2441 -18- fase, bestaande uit water, propyleenglycol en het emulgeer-middel, op dezelfde temperatuur en men voegde onder krachtig roeren de vetfase toe aan de waterfase, waarna men onder matig roeren liet afkoelen en men het conserveermiddel en 5 de parfum toevoegde bij een temperatuur van 40°C.

Voorbeeld VI: crème tegen zonnebrand

Men bereide op dezelfde wijze als in voorbeeld V de volgende crème, bestaande uit een emulsie olie-in-water, waarvan de waterfase bestond uit water, sorbitol, natrium-10 lactaat en het emulgeermiddel, en waarin men het methyl-sulfaat van 4-[(2-oxo-3-bornylideen)methyl]fenyltrimethyl-ammonium oploste: - verbinding van voorbeeld III 0,5 g - methylsulfaat van 4-[(2-oxo-3-bornylideen)methyl] 15 fenyltrimethylammonium 4,0 g - natriumlactaat van 60% 1,0 g - mengsel van cetylstearylalcohol en oxyethyleen- cetylstearylalcohol met 33 mol ethyleenoxyde "SINNOWAX A0" (HENKEL) 7,5 g 20 - cetylalcohol 1,0 g - myristinealcohol "SIPOL Cl4" (HENKEL) 0,6 g - sorbitol van 70% 3,0 g - isopropylpalmitaat 10,0 g - vaselineolie 7,0 g 25 - conserveermiddel 0,2 g - parfum 0,6 g - gedemineraliseerd water qsp 100 g

Voorbeeld VII: olie tegen zonnebrand

Men mengde de volgende ingrediënten door eventueel 30 te verwarmen op 40-45°C teneinde te homogeniseren: - verbinding van voorbeeld II 0,2 g - p-methylbenzylideenkamfer 2 g - parfum qs - isopropylmyristaat qsp 100 g 35 Men kon de verbinding van voorbeeld II vervangen door die van voorbeeld V.

. 8&02441 -19-

In de navolgende voorbeelden VIII en IX werden de verbindingen volgens de uitvinding gebruikt als anti-oxy-dantia om het ransig worden van de samenstellingen te verhinderen.

5 Voorbeeld VIII: verzorqingscrème

Men bereide op dezelfde wijze als in voorbeeld IV de volgende crème bestaande uit een emulsie water-in-olie, waarvan de waterfase bestond uit water, ascorbinezuur, EDTA, glutathion en citroenzuur: 10 - magnesiumianolaat 14,4 g - lanolinealcohol 3,6 g - zonnebloemolie 40,0 g - isopropylmyristaat 8,0 g - ozokeriet 4,0 g 15 - vitamine F 2,0 g - ascorbinezuur 0,5 g - lecithine van soja 5 g - verbinding van voorbeeld III 0,25g - ascorbylpalmitaat 1,0 g 20 - glutathion 0,1 g - N-acetylcysteïne 0,05 g - citroenzuur 0,05g - ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) 0,15g - parfum 0,8 g 25 - methylparahydroxybenzoaat 0,3 g - water qsp 100 g

Voorbeeld IX: olie voor het gezicht en het lichaam

Men mengde de volgende ingrediënten door eventueel te verwarmen op 40-45°C om ze te homogeniseren: 30 - karitëolie 2,0 g - zonnebloemolie 31,8 g - vitamine F 2,0 g - sojaolie 32,0 g - verbinding van voorbeeld I 0,1 g 35 - citroenzuur 0,05g c 8802441 -20- - ascorbylpalmitaat 1,0 g - N-acetylcysteïne 0,1 g - ethyleendiaminetetra-azijnzuur (EDTA) 0,15g - lecithine van soja 0,1 g 5 - arachideolie qsp 100 g

Farmaceutische samenstellingen om topisch te worden aangebracht

Voorbeeld X: verzachtende zalf (Om aan te brengen op een geïrriteerde huid 10 teneinde de irritatie weg te nemen) - verbinding van voorbeeld III 2,00 g - vloeibare vaselineolie 9,10 g - silica onder de naam "AEROSIL 200" in de handel gebracht door DEGUSSA 9,20 g 15 - isopropylmyristaat qsp 100 g

Voorbeeld XI: crème (olie-in-water) met ontstekinq-werende werking - verbinding van voorbeeld IV 3,00 g - natriumdodecylsulfaat 0,80 g 20 - glycerol 2,00 g - stearylalcohol 20,00 g - triglyceride van caprinezuur/caprylzuur, onder de naam "MIGLYOL 812" in de handel gebracht door DYNAMIT NOBEL 20,00 g 25 - conserveermiddelen qs - gedemineraliseerd water qsp 100 g

Voorbeeld XII: verzachtende gel - verbinding van voorbeeld V 1,00 g - hydroxypropylcellulose onder de naam "KLUCEL HF" 30 in de handel gebracht door HERCULES 2,00 g - ethanol 70,00 g - water qsp 100 g c 88 0 244 1

Claims

1. Derivaat van benzylideenkamfer, met het kenmerk, dat het derivaat beantwoordt aan de formule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een t-butylgroep voorstelt, een rechte of vertakte C^-Cg-alkylgroep of een 5 rechte of vertakte C^-Cg-alkoxygroep voorstelt, en R2 en Rg een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstellen, met dien verstande dat ten minste éên van de groepen R2 en Rg een hydroxylgroep voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 de verbinding is gekozen uit: - 3'-t-butyl-2'-hydroxy-5'-methoxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 3'-t-butyl-21-hydroxy-5'-methyl-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 3',5'-di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzylideen-d-kamfer, - 31,51-di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, 15 - 31,5'-di-t-butyl-21-hydroxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 31-t-octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzylideen-d,1-kamfer.

3. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat een aromatisch aldehyde met de formule 2 van het formule- 20 blad, waarin R, R^, R2 en Rg de in conclusie 1 weergegeven betekenis hebben, wordt gecondenseerd aan synthetische kamfer (d,1-kamfer) of aan natuurlijke kamfer (d-kamfer).

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de condensatie van het aldehyde met de formule 2 aan de kamfer 25 wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een alkalimetaalalcoho-laat, zoals natriummethylaat of kalium-t-butylaat, in een oplosmiddel zoals tolueen, bij de refluxtemperatuur van het oplosmiddel.

5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat 30 de condensatie van het aldehyde met de formule 2 aan de kamfer wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een minerale base, zoals een alkalimetaalamidide of -hydride, in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals dimethoxyethaan, bij de refluxtemperatuur van het oplosmiddel. c 8802441 -22- /

6. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de condensatie van het aldehyde met de formule 2 aan de kamfer wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een boraan met de formule 3 van het formuleblad, waarin een C^-Cg-alkyl- 5 groep voorstelt en R,- een C^-C^-alkylgroep voorstelt, bij een temperatuur van 140-160°C zonder oplosmiddel.

7. Kosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat die samenstelling een doelmatige hoeveelheid van ten minste één verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 bevat 10 in een kosmetisch aanvaardbare drager die tenminste een vetfase bevat.

8. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat die samenstelling als verbinding met de formule 1 ten minste één verbinding bevat die is gekozen 15 uit: - 3'-t-butyl-21-hydroxy-51-methoxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 31-t-butyl-2'-hydroxy-51-methyl-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 3',5'-di-t-butyl-41-hydroxy-3-benzylideen-d-kamfer, - 3^51-di-t-butyl-4'-hydroxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, 20 - 3',51-di-t-butyl-21-hydroxy-3-benzylideen-d,1-kamfer, - 3'-t-octyl-2'-hydroxy-5'-methyl-3-benzylideen-d,1-kamfer.

9. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat die samenstelling voorkomt in de vorm van een olie-achtige of oleoalcoholische lotion, een emul- 25 sie, een oleoalcoholische, alcoholische of hydro-alcoho-· lische gel, een vaste staaf of een aerosol.

10. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat die samenstelling bovendien kosmetische toevoegstoffen bevat, die zijn gekozen uit verdikkingsmid- 30 delen, verzachtingsmiddelen, vochtaantrekkende middelen, oppervlakte-actieve stoffen, conserveermiddelen, anti-schuimmiddelen, parfums, oliën, wassen, lanoline, lagere monoalcoholen en polyolen, drijfmiddelen, kleurstoffen en pigmenten. . 88 0 2441 -23-

11. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 9 of 10, met het kenmerk, dat die samenstelling een samenstelling is voor het beschermen van de menselijke opperhuid en 0,1-2 gew.% verbinding met de formule 1 bevat.

12. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 9 of 10, welke samenstelling de vorm heeft van een samenstelling tegen zonnebrand, met het kenmerk, dat de samenstelling 0,2-15 gew.% verbinding met de formule 1 bevat.

13. Kosmetische samenstelling tegen zonnebrand volgens 10 conclusie 12, met het kenmerk, dat die samenstelling bovendien een filterstof voor UV-B en/of UV-A stralen bevat.

14. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 7 of 8, bestemd om te worden aangebracht op het haar, met het kenmerk, dat de samenstelling de vorm heeft van een shampoo, 15 lotion, gel of emulsie om te spoelen, een coifferende of behandelende lotion of gel, een lotion of gel om te bor-, stelen of te watergolven, een haarlak, een permanentsamen-stelling, een samenstelling om te verven of een samenstelling om te ontkleuren, en 0,25-2 gew.% verbinding met 20 de formule 1 bevat.

15. Kosmetische samenstelling volgens conclusie 7 of 8, welke samenstelling de vorm heeft van een al dan niet gekleurde kosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat de samenstelling bestaat uit een samenstelling voor het 25 haar, een produkt voor de nagelverzorging of een samenstelling voor de verzorging en de behandeling van de huid, en 0,1-2 gew.% verbinding met de formule 1 bevat.

16. Werkwijze voor het beschermen van de huid en natuurlijk of gesensibiliseerd haar tegen ultraviolette stralen, 30 met het kenmerk, dat op de huid of op het haar een doelmatige hoeveelheid van een kosmetische samenstelling wordt aangebracht, die ten minste één derivaat van benzylideen-kamfer met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 bevat.

17. Werkwijze om een kosmetische samenstelling te bescher-35 men tegen ultraviolette stralen en oxydatie, met het kenmerk, dat in die samenstelling een doelmatige hoeveelheid van ten „ 8102.441 -24- minste één verbinding met de formule 1 wordt opgenomen.

18. Toepassing van ten minste één verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 als anti-oxydant.

19. Toepassing van ten minste één verbinding met de for-5 mule 1 volgens conclusie 1 of 2 als kosmetisch produkt.

20. Toepassing van ten minste één verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 als zonnefilter met een ruim absorptiegebied, absorberend in het golflengtegebied van 280-380 nm.

21. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 ten gebruike als geneesmiddel.

22. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 ten gebruike bij de preventieve behandeling van ontstekingen en allergieën van de huid.

23. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 ten gebruike om bepaalde soorten kanker te voorkomen.

24. Farmaceutische samenstelling, met het kenmerk, dat de samenstelling een doelmatige hoeveelheid van ten minste één verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 bevat 20 in een niet-giftige drager of een niet-giftig excipiens.

25. Farmaceutische samenstelling bestemd om topisch te worden aangebracht en voorkomend in de vorm van Crème, zalf, pommade, oplossing, gel, lotion, spray, suspensie, met het kenmerk, dat die samenstelling ten minste één ver- 25 binding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 bevat.

26. Farmaceutische samenstelling bestemd om oraal te worden toegediend in de vorm van tabletten, gelules, dragees, siropen, suspensies, oplossingen, emulsies, met het kenmerk, dat die samenstelling ten minste één verbinding met de 30 formule 1 volgens conclusie 1 of 2 bevat.

27. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat de samenstelling de actieve verbinding met de formule 1 bevat in hoeveelheden gelegen tussen 0,25 en 4 gew.%, berekend op het totale gewicht van de samen- 35 stelling. o 88 02441 \ -25-

28. Farmaceutische samenstelling volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de actieve verbinding met de formule 1 wordt toegediend in doses gelegen tussen 0,1 en 50 mg/kg/dag en bij voorkeur tussen 0,2 en 20 mg/kg/dag.

29. Toepassing van een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of 2 voor het bereiden van een geneesmiddel bestemd voor de preventieve behandeling van ontstekingen en allergieën van de huid.

30. Toepassing van een verbinding met de formule 1 volgens 10 conclusie 1 of 2 voor het bereiden van een geneesmiddel bestemd voor de preventieve behandeling van bepaalde soorten kanker. .8802441