NL8700452A - Werkwijze voor het bereiden van encainide. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van encainide. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8700452A NL8700452A NL8700452A NL8700452A NL8700452A NL 8700452 A NL8700452 A NL 8700452A NL 8700452 A NL8700452 A NL 8700452A NL 8700452 A NL8700452 A NL 8700452A NL 8700452 A NL8700452 A NL 8700452A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- encainide
- compound
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 13
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 title description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 9
- OJIIZIWOLTYOBS-UHFFFAOYSA-N encainide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 OJIIZIWOLTYOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229960004121 encainide hydrochloride Drugs 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- NVKBSSIKGBDAIE-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(OC)O.CC1=NC=CC=C1 Chemical compound S(=O)(=O)(OC)O.CC1=NC=CC=C1 NVKBSSIKGBDAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CCXFKJBMYLLRBW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]aniline Chemical compound CN1CCCCC1CCC1=CC=CC=C1N CCXFKJBMYLLRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- WQTAUJYLBBNKAJ-UHFFFAOYSA-M 1-methyl-2-[2-(2-nitrophenyl)ethenyl]pyridin-1-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WQTAUJYLBBNKAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBDVAKGHPZJLTH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCC1=CC=CC=C1 DBDVAKGHPZJLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZJOMPYEGLQVQM-UHFFFAOYSA-M 1-methylpyridin-1-ium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.C[N+]1=CC=CC=C1 QZJOMPYEGLQVQM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/02—Preparation by ring-closure or hydrogenation
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
7 ....... * VO/9007
Titel: Werkwijze voor het bereiden van encainide
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van encainide met formule I
Encainide met de chemische naam 4-methoxy-2 '~i2~ (l-methyl-2-piperidyl)ethyl] benzanilide is lid van een reeks anti-ritmisch werkende 5 2-phenethylpiperidines die amide substituenten dragen op de ortho-positie van de phenyl ring. Encainide hydrochloride wordt in de literatuur ook wel aangeduid als MJ 9067-1 (USAN en de 'ÜSP Dictionary of Drug Names', 1980, p.122, United States Pharmacopeal Convention,
Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD. 20852, Library of 10 Congress Catalog Card No. 72-88571). Momenteel wordt encainide klinisch onderzocht als effektief anti-aritmiek middel.
Tot nog toe werd de synthese van encainide en naverwante verbindingen beschreven in de hierna volgende publikaties.
Dijkstra, S.J., et al., J. Med.Chera., 16, 1015-1020, (1973).
15 S.J. Dijkstra en J.L. Minielli, US-A-3,931,195 (6 januari 1967) US-A—4,000,143 (28 Dec.1978); US-A-4,064,254 (20 Dec.1977)
Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
Een andere werkwijze, die verschilt van de in de bovenstaand 20 vermelde publikaties beschreven syntheses, wordt besfhreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.394.507 (19 juli 1983).
De onderhavige werkwijze verschilt van deze eerder beschreven werkwijze en heeft voordelen die uit de hierna volgende beschrijving van de uitvinding duidelijk zullen worden.
25 De volgende publikaties betreffen condensatie van aromatische aldehyden met gequaterniseerde α-picolinium halogeniden.
a. Horwitz, Journal of Organic Chemistry, 21, 1039-1041 (1956).
b. Stanek, et al., Chem.Abstracts, 49 314h (1955), 8700452 7 -2- c. Phillips,/Jounrnal of Organic Chemistry, 12 333-341 (1947).
De in de bovenstaand vermelde publikaties a-c vermelde en besproken condensatiewerkwijze- verloopt niet gemakkelijk met o-5 nitrobenzaldehyde, waarbij opbrengsten van slechts 40% of minder aan condensatie produkt worden verkregen.
Er is niets in een van de bovenstaand vermelde publikaties of in enige andere stand van de techniek, dat de nieuwe werkwijze volgens de onderhavige uitvinding zou kunnen suggereren of voor de hand liggend 10 maken.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van encainide met formule I, of het hydrochloride zuuradditie zout daarvan, uitgaande van a-picoline o-nitrobenzaldehy de en anisoyl chloride.
15 Het op het formuleblad weergegeven reactieschema I toont de bereiding van encainide uit gemakkelijk verkrijgbare uitgangsmaterialen onder toepassing van de onderhavige werkwijze.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe synthese van encainide. Doel van de onderhavige uitvinding was om een werkwijze 20 voor het synthetiseren van encainide te ontwikkelen met een minimaal aantal stappen en uitgaande van o-nitrobenzaldehyde dat thans als chemische stof in bulk in de handel verkrijgbaar is. Een ander doel van de uitvinding was om een werkwijze te oritwerpen die economischer was, in termen van verbruik van kostbare edelmetaal katalysatoren, 25 waarbij bekende werkwijzen, bijv. twee hydrogeneringsstappen en/of het gebruik van zowel platina als palladium vereisen. Tenslotte was een doel van de onderhavige uitvinding om een eindprodukt te verschaffen in de vorm van een zuivere witte vaste stof zonder de uiteenlopende mate van roze kleuring die het met de bekende methoden 30 verkregen produkt karakteriseerde.
De doeleinden van de onderhavige uitvinding zijn gerealiseerd met de werkwijze die hierna in detail zal worden beschreven.
De eerste stap van de in schema 1 getoonde werkwijze omvat de condensatie van o-nitrobenzaldehyde met het picolinium methyl-35 sulfaat zout (V; dat in sity gevormd wordt uit dimethyl sulfaat en a-picoline). Het voor quaternizering gebruiken van dimethyl sulfaat in plaats van de gewoonlijk toegepaste methyl halogeniden vergemakkelijkt de aldehyde + α-picoline condensatie en leidt tot zeer hoge 870 0 45 2 -3- opbrengsten van het alcoholprodukt met formule IV. Eenvoudig mengen van de reactanten in een inert organisch oplosmiddel zoals methyleen-chloride resulteert in een hoge opbrengst (92-94%) van het alcoholprodukt met formule XV dat gemakkelijk door filtratie kan worden geïsoleerd. Deze gemakkelijke condensatie met hoge opbrengst, die binnen twee uur bij kamertemperatuur wordt gerealiseerd in tegenstelling tot de condities volgens de stand van de techniek waarbij vijftig uur onder terugvloeikoeling in azijnzuur anhydride wordt gekookt, wanneer α-picoline en o-nitrobenzaldehyde worden gecondenseerd 10 lijkt te kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van dimethylsulfaat als quaternizeringsmiddel.
Om munt te slaan uit de2e significante verbetering van de produktopbrengst uit de condensatiereaktie was het nodig dat slechte resultaten in de dehydratatiestap van IV tot III worden overwonnen.
15 Pogingen om IV tot III te dehydrateren (stap 2) op een analoge wijze als de quatemaire halogenide zouten, in het bijzonder het bromide, ondervonden significante complicaties en een lage opbrengst. Vervolgens werd gevonden dat de toevoeging van een katalytische hoeveelheid kaliumacetaat aan het dehydratatiemengsel van azijnzuur en azijnzuur-20 anhydride resulteerde in een produktie van het alkeen met de formule III in een opbrengst van meer dan 90%. Dit alkeen produkt met formule III is nu zoals voorzien geschikt voor de gelijktijdige reduktie van alle drie de funktionele groepen (nitro, alkeen,pyridinium) voor de vorming van de vereiste funktionele groepen (amino, alkyleen, piperidine) van het encainide molecuul. Deze redukties worden gelijktijdig uitgevoerd in stap 3 door katalytische hydrogenering onder toepassing van platina metaalkatalysator waarbij het diamine tussenprodukt met formule II wordt verkregen. Het hydrogenerings-proces- wordt uitgevoerd met een alcoholische oplossing van de 30 verbinding met formule III, waarbij 95% ethanol de voorkeur heeft.
Het diamine produkt met formule II wordt geïsoleerd als een olie na neutralisatie en extractie met een niet mengbaar oplosmiddel als methyleen chloride. Een bijkomend voordeel is dat de uit deze stap gewonnen platina katalysator geen significante vergiftiging onder-25 vindt, zoals in de bekende werkwijzen, maar gerecirculeerd kan worden.
De laatste reaktie (stap 4) leidt tot het gewenste eind- 8700452 -4— produkt, encainide hydrochloride in de vorm van een witte vaste stof , zonder de verontreinigende roze kleur die vaak optreedt in produkten die met andere werkwijzen zijn verkregen. Gevonden werd dat deze omzetting van II tot encainide hydrochloride met hoge zuiverheid 5 kon worden uitgevoerd door eenvoudig anisoy 1 chloride toe te. voegen aan een oplossing van het diamine tussenprodukt met formule II in een geschikt organisch oplosmiddel zoals aceton, acetonitrile, of een alcohol. Een geschikt oplosmiddel is een stof waarin de verbinding met formule II en p-anicoyl chloride oplosbaar zijn 10 terwijl encainide HC1 dat niet is. Het meest geprefereerde oplosmiddel voor deze stap is aceton. Met het gebruik van alcoholen worden C2.-5 alkanolen, zoals propanol, butanol, enz. bedoeld. Deze gemakkelijke acylerings reactie verloopt ook zeer netjes, waarbij verrassenderwijze geen significante hoeveelheden van hydrochloride zoutprodukten van 15 de verbinding formule II verschijnen. Vrijgekomen HC1 wordt effektief weggevangen door de basevorm van de nieuw gevormde verbinding met formule I. Indien nodig, kan encainidevrije base met hoge zuiverheid op de gebruikelijke wijze uit het met de onderhavige werkwijze verkregen encainide hydrochloride worden verkregen. Herkristalliseerd encainide 20 hydrochloride wordt in de nieuwe werkwijze uit de verbiding met formule III verkregen in een opbrengst van 55-60%.
Kort gezegd worden de bovenstaand vermelde doeleinden door de werkwijze volgens onderhavige uitvinding gerealiseerd. De werkwijze is een nieuwe uit vier stappen bestaande werkwijze, waarbij 25 o-nitrobenzaldehyde als uitgangsmateriaal wordt gebruikt, welke werkwijze economische besparingen realiseert met de enkele katalytische hydrogeneringsstap die wordt toegepast, en een zuiver produkt levert zonder de kleurverontreinigingen die bij bekende werkwijzen vaak optreden.
30 De werkwijze volgens de uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden, gericht op voorkeursuitvoeringsvormen van de bovenstaand beschreven werkwijzestappen, nader toegelicht. De voorbeel-dienen echter niet zo te worden geconstrueerd, dat ze de omvang van de uitvinding beperken.
35 Voorbeeld 1.
1-(2-Nitrofenyl)-2- 2-(l-methyl-pyridinium Methyl Sulfatel -ethanol (IV) 878 0 452 -5-
Dimethylsulfaat (59,0 ml, 78,5 g, 0,62 mol) werd in één portie toegevoegd aan een oplossing van a-picoline (65,3 ml, 61,6 g, 0,66 mol) in 650 ml droog methyleenchlcride dat onder een stikstof-, atmosfeer werd geroerd. Een zachtjes onder drukverkoeling koken van 5 het methyleenchloride oplosmiddel was het gevolg en het reaktiemengsel werd gedurende 18 uur geroerd. Het o-nitrobenzaldehyde (95 g, 0,63 mol) werd toegevoegd en nadat het opgelost was, werd ook een kleine hoeveelheid piperidine (3,9 ml) toegevoegd. In de daarop volgende 2 uur vormde zich een vast produkt dat na afkoeling tot 5°C door filtratie 10 werd geïsoleerd. Het filtraat werd gewassen met een hoeveelheid methyleenchloride van 350 ml en werd onder verminderde druk gedroogd gedurende 6 uur bij 25°C, waarbij 214-219 g (92-94%) van de verbinding met IV werd verkregen als een kristallijne vast stof met een gebroken witte kleur. Analytisch zuiver materiaal met een smeltpunt van 157,5-15 159,5°C werd verkregen door herkristallisatie uit isopropanol-methanol.
Anal, berekend voor C^H^g^C^S (MW = 370,39): C? 48,64; H; 4,91; N: 7,56. Gevonden: C: 48,71; H: 4,91, N: 7,38.
20 Voorbeeld 2 2-(2-Nitrostyrenyl)-1-methyl-pyridinium Methyl Sulfaat (III)
Een reaciemengsel van l-(2-nitrofenyl)-2-(2-(l-methyDpyridinium methylsulfaat)-ethanol (IV; 100 g, 0,27 mol), 25 ijsazijn (400 ml), azijnzuur (anhydride 150 ml), en kalium acetaat (2 g) werd gedurende 2 uur onder drukverkoeling gekookt. (Reaktie kan worden gevolgd met behulp van TLC: silica, 10% azijnzuur in methanol). De reaktieoplossing werd gekoeld tot ongeveer 40°C en de oplosmiddelen werden onder verminderde druk verwijderd.Isopropyl 30 alcohol (600 ml) werd aan de achterblijvende gele olie toegevoegd en dit leidde tot de vorming van een lichtgele vaste stof. Dit gele mengsel werd geroerd, gekoeld tot 5°C, gefiltreerd en het zout werd gewassen met een extra hoeveelheid isopropyl alcohol van 250 ml en gedroogd onder verminderde druk gedurende 6 uur 35 bij 25°C. Men verkreeg 86-92 g (90-97%) van produkt III in de vorm van een kristallijne vaste stof met een lichtgele kleur. Analytisch 8700452 -6- zuiver materiaal met een smeltpunt van 145-146°C werd verkregen door herkristallisatie uit isopropanol-methanol.
Anal, berekend voor C^H^^OgS: C:51,12; H:4,59; N: 7,95. Gevonden: C: 50,82; H: 4,60; N: 7,90.
5 Voorbeeld 3 2-(2-Aminofenethyl)-1-methylpiperidine (II) 2-(2-Nitrostyrenyl)-1-methylpiridinium methylsulfaat (III; 25 g, 0,07 mol) en 10 g 5% pt op koolstof (50% met water bevochtigd) in 300 ml 95%ige ethanol werd in een Parr hydrogeneringskolf van 2 10 liter gebracht en gehydrogeneerd gedurende 16 uur bij een waterstof-druk van ongeveer 14 kPa. Het hydrogeneringsmengsel werd snel oranje en werd vervolgens langzaam kleurloos naarmate de organische vaste stof oplost. Katalysator werd verwijderd door filtratie en voor volgende proeven bewaard. Het filtraat werd onder verminderde druk 15 geconcentreerd tot een olie die in 50 ml water werd opgelost en basisch gemaakt werd (pH ongeveer 11) met behulp van 1/5% natrium-hydroxideoplossing. De basische waterfase werd geëxtraheerd met hoeveelheden methyleenchloride van 50 en 25 ml, de extracten werden gecombineerd en gedroogd (boven watervrij K2CO3), gefiltreerd en 20 de vaste stoffen onder verminderde druk verwijderd. Men verkreeg 14,3 g (92%) van produkt II als een amberkleurige olie. Dit diamine olie tussenprodukt (vergelijk het Amerikaanse octrooischrift 3.931.195, voorbeeld 1) werd direkt in de volgende stap van de werkwijze gebruikt.
25 Voorbeeld 4
Encainide Hydrochloride (4-Methoxy-21- 2-(l-methyl-2-piperidyl)-ethyl benzanilide Hydrochloride; I - HC1 Ongezuiverd 2-(2-aminofenethyl)-1-methylpiperidine 30 (II; 14,3 g, 0,066 mol) werd opgelost in 100 ml droge aceton en 12,1 g, 0,071 mol p-anisoyl chloride werd toegevoegd. Het reaktiemengsel werd gedurende 16 uur geroerd, tot 5°C gekoeld en gefiltreerd. Het vaste materiaal werd gewassen met 25 ml koude aceton en onder verminderde druk bij 25°C gedurende 6 uur gedroogd. De gedroogde vaste stof werd 35 herkristalliseerd uit isopropanol-methanol waarbij 15,5 g encainide 8700452 -7- hydrochloride werd verkregen met een smeltpunt van 183-185°C.
Anal, berekend voor C22H29C1N2°2: C: 67,93; H: 7,53; N: 7,20. Gevonden: C: 68,06; H: 7,60; N: 7,12. Dit vertegenwoordigt een totale opbrengst uit verbinding III van 56%.
8700452
Claims (3)
1. Werkwijze voor. het bereiden van 4-methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyljbenzanilide (I) als het hydrochloride zout met de formule I.(HCl), omvattende a) het combineren van a-picoline en dimethylsulfaat onder 5 vorming van het picolinium methyl sulfaat zout met formule (V) dat vervolgens in reaktie wordt gebracht met o-nitrobenzaldehyde onder vorming van 1-(2-nitrophenyl)-2- 2-(l-methyl)pyridinium methyl sulfaat -ethanol met formule IV; 10 b) het dehydrateren van de verbinding met formule IV door verwarming in een mengsel van azijnzuur, azijnzuur anhydride en kaliumacetaat onder vorming van 2-(2-nitro styrenyl)- 2-(1-methyl)pyridinium methyl sulfaat met formule III; 15 c) het hydrogeneren van de verbinding met formule III onder toepassing van een platina katalysator onder vorming van 2-(2-aminofenetyl)-1-methylpiperidine (formule II); en d) het laten reageren van de verbinding met de formule II met 20 anisoyl chloride in een organisch oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit aceton, acetonitrile, en een C2-5 alkanol, waarbij direkt encainide hydrochloride wordt verkregen.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de platina katalysator 25 5% pt op koolstof is.
3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de reaktie van de verbinding met formule II met anisoyl chloride wordt uitgevoerd in aceton media. 8700432
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83329586 | 1986-02-25 | ||
| US06/833,295 US4675409A (en) | 1986-02-25 | 1986-02-25 | Process for the preparation of encainide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8700452A true NL8700452A (nl) | 1987-09-16 |
Family
ID=25264016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8700452A NL8700452A (nl) | 1986-02-25 | 1987-02-24 | Werkwijze voor het bereiden van encainide. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4675409A (nl) |
| JP (1) | JPS62240659A (nl) |
| KR (1) | KR900001203B1 (nl) |
| AT (1) | AT394716B (nl) |
| AU (1) | AU597939B2 (nl) |
| BE (1) | BE1000112A5 (nl) |
| CA (1) | CA1291483C (nl) |
| CH (1) | CH671223A5 (nl) |
| DE (1) | DE3705664A1 (nl) |
| DK (1) | DK94487A (nl) |
| ES (2) | ES2002637A6 (nl) |
| FI (1) | FI85853C (nl) |
| FR (1) | FR2595353B1 (nl) |
| GB (1) | GB2187189B (nl) |
| GR (1) | GR870281B (nl) |
| HU (1) | HU196960B (nl) |
| IL (1) | IL81657A0 (nl) |
| IT (1) | IT1203501B (nl) |
| LU (1) | LU86785A1 (nl) |
| NL (1) | NL8700452A (nl) |
| PT (1) | PT84348B (nl) |
| SE (1) | SE464301B (nl) |
| ZA (1) | ZA871334B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4800226A (en) * | 1986-02-25 | 1989-01-24 | Bristol-Myers Company | Process intermediate for the preparation of encainide |
| AU2006340836A1 (en) * | 2005-11-17 | 2007-10-04 | Novartis Ag | Benzeneszkfibate salts and their use as intermediates for the synthesis of 2-[2-(1-alkyl-2-piperidyl)ethyl] cinnamanilides |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| US4064254A (en) * | 1971-03-03 | 1977-12-20 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines therapeutic process and compositions |
| CA961038A (en) * | 1971-03-03 | 1975-01-14 | Joseph L. Minielli | Substituted piperidines |
| US4000143A (en) * | 1971-03-03 | 1976-12-28 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| US4394507A (en) * | 1981-12-14 | 1983-07-19 | Mead Johnson & Company | Process for production of encainide |
-
1986
- 1986-02-25 US US06/833,295 patent/US4675409A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-02-19 GB GB8703882A patent/GB2187189B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-20 GR GR870281A patent/GR870281B/el unknown
- 1987-02-21 DE DE19873705664 patent/DE3705664A1/de active Granted
- 1987-02-23 FI FI870767A patent/FI85853C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-23 CA CA000530387A patent/CA1291483C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 KR KR1019870001563A patent/KR900001203B1/ko not_active Expired
- 1987-02-24 IT IT19475/87A patent/IT1203501B/it active
- 1987-02-24 ZA ZA871334A patent/ZA871334B/xx unknown
- 1987-02-24 IL IL81657A patent/IL81657A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 LU LU86785A patent/LU86785A1/fr unknown
- 1987-02-24 SE SE8700776A patent/SE464301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 JP JP62039320A patent/JPS62240659A/ja active Pending
- 1987-02-24 CH CH693/87A patent/CH671223A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 NL NL8700452A patent/NL8700452A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-02-24 DK DK094487A patent/DK94487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-02-24 FR FR878702406A patent/FR2595353B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-24 ES ES8700482A patent/ES2002637A6/es not_active Expired
- 1987-02-24 BE BE8700171A patent/BE1000112A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-24 PT PT84348A patent/PT84348B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-25 HU HU87722A patent/HU196960B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-25 AU AU69246/87A patent/AU597939B2/en not_active Ceased
- 1987-02-25 AT AT0041287A patent/AT394716B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-24 ES ES8701848A patent/ES2007062A6/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wu et al. | Isoquinolinium salt syntheses from cyclopalladated benzaldimines and alkynes | |
| US2957872A (en) | Phthalimidines and process for manufacturing same | |
| NL8700452A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van encainide. | |
| US4800226A (en) | Process intermediate for the preparation of encainide | |
| US3055928A (en) | Esters of 2-carbamoylbenzenesulfonic acids | |
| Pedersen | Phosphoramides—II: Synthesis of 2, 4-bis (dimethylamino) quinolines by HMPT induced ring closure of anthranilates | |
| Dhananjaya et al. | Urea as an ammonia surrogate in the Hantzsch’s synthesis of polyhydroquinolines/1, 4-dihydropyridines under Green reaction conditions | |
| US2640055A (en) | Amides | |
| DE19627424A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxyanilinen | |
| PL159098B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| US4555573A (en) | Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives | |
| US5432284A (en) | Process for the preparation of heterocyclic alkylamide derivatives | |
| JPS63275565A (ja) | ２，３，５−トリクロロピリジンの製造法 | |
| US4552967A (en) | Process for the synthesis of intermediates in the preparation of diaminopyridines | |
| Looker et al. | Aroylation by Mesyl Chloride-Carboxylic Acid Mixtures in Pyridine. Synthesis of Depside Derivatives1, 2 | |
| US5488113A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxyindole compounds | |
| US5811572A (en) | Process for the preparation of N-carboxymethyleneanthranilic acid | |
| US2697096A (en) | Processes for the production of substituted pyridinium compounds | |
| GB1565250A (en) | Dihydropimaramide derivatives | |
| US5597834A (en) | Z-benzylidene-tetrahydroquinolines and analogues thereof | |
| NL8105568A (nl) | Imidazoolderivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutisch preparaat dat deze bevat. | |
| HU186190B (en) | New, improved process for preparing encainide | |
| CN119039217A (zh) | N-烷基吡啶基季铵盐取代的重氮乙酸酯及其制备方法与应用 | |
| IL34558A (en) | A process for the preparation of 1-(o-trifluoromethylphenyl)piperazine or 1-(p-trifluoromethylphenyl)piperazine and the products thereof | |
| JPS61112067A (ja) | ３‐メチルフラボン‐８‐カルボン酸誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |