NL8700191A - Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen. - Google Patents
Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8700191A NL8700191A NL8700191A NL8700191A NL8700191A NL 8700191 A NL8700191 A NL 8700191A NL 8700191 A NL8700191 A NL 8700191A NL 8700191 A NL8700191 A NL 8700191A NL 8700191 A NL8700191 A NL 8700191A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- immunosuppressive
- compounds
- day
- quinoline
- Prior art date
Links
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 title claims description 28
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 title claims description 28
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 29
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- -1 N-diethylsulfamoylamino Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 claims description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003084 Graves Ophthalmopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 claims description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical compound C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 89
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 56
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 47
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 47
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 17
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 14
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 14
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 7
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 7
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 7
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 6
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 6
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3C[C@@H](CSC)CN(CCC)[C@@H]3CC3=CN=C1[C]32 YYPWGCZOLGTTER-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 3
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s)-33-[(1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhexyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21,30-tri(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32- Chemical compound CCCC[C@@H](C)[C@@H](O)C1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O GEUKOOCPPICVTB-SMOCYEBVSA-N 0.000 description 2
- FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 3-[(6ar,9s,10ar)-7-propyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN([C@@H]2C2)CCC)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 FCRJELOYDVBTGW-ILZDJORESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 2
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 108010040781 dihydrocyclosporin D Proteins 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 2
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229950007140 proterguride Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 2
- 229960004558 terguride Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-30-[(1r)-1-hydroxyethyl]-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontan Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-QRVTZXGZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- DIPBYRMTSXMCIM-MOZMXQSSSA-N (6ar,9r,10ar)-n-[(e,2r,3s)-1,3-dihydroxyoctadec-4-en-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@H](CO)[C@@H](O)/C=C/CCCCCCCCCCCCC)=C3C2=CNC3=C1 DIPBYRMTSXMCIM-MOZMXQSSSA-N 0.000 description 1
- KOYMTVWMCXDJNV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(C)=CC=C1CN1C(C#N)C1 KOYMTVWMCXDJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N Cyclosporin C Natural products CC=CCC(C)C(O)C1N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C(C(C)O)NC1=O JTOKYIBTLUQVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N Mesulergine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CN(C)C3=C1 JLVHTNZNKOSCNB-YSVLISHTSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000425481 Ocys Species 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N Terguride Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NC(=O)N(CC)CC)=C3C2=CNC3=C1 JOAHPSVPXZTVEP-YXJHDRRASA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000884 anti-protozoa Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229950006651 bromerguride Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000006369 cell cycle progression Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229950003453 ciamexon Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 108010019248 cyclosporin C Proteins 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 229940084985 cyclosporine 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950006629 dosergoside Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003259 immunoinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229950008693 mesulergine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960004650 metergoline Drugs 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- BOHDKBGWKRCEIT-VQAQLOKVSA-N n-[[(6ar,10ar)-7-methyl-6,6a,8,10a-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methyl]-n-(2-azidoethyl)methanesulfonamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC([C@H]2C=C(CN(CCN=[N+]=[N-])S(C)(=O)=O)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 BOHDKBGWKRCEIT-VQAQLOKVSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029054 response to nutrient Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
. x - Inmroosuppres sieve middelen., farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen -
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op immuiEsuppressieve middelen die chinolinederivaten zijn, preparaten die ze bevatten en op werkwijzen voor het toepassen van deze middelen.
5 Men heeft nu gevonden dat chinolinederivaten met een laag molecuulgewicht een immunostppressieve werking uitoefenen en alleen of bijvoorbeeld tezamen met een immunosuppres- · sief middel, bijvoorbeeld een cyclosporine, waardoor de dosis van het immunostppressieve middel kan worden verlaagd, kunnen 10 worden toegediend.
Hierna worden deze chinolinederivaten aangeduid als verbindingen volgens de uitvinding. Een aspekt van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op het toepassen van een verbinding volgens de uitvinding bij het 15 bereiden van een immunosuppressief farmaceutisch preparaat.
Deze verbindingen kunnen bijvoorbeeld in de vorm van een vrije base of in een farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm, bijvoorbeeld het hydrochloride, maleaat of mesylaat, worden toegepast.
20 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen een kern van bijvoorbeeld tot 4 gecondenseerde ringen, waaronder het chinolinegedeelte, bevatten. De kernen kunnen substituenten , bijvoorbeeld zijketens, hebben. De kernen hebben een laag molecuulgewicht in die zin, dat elke zijketen 25 geen gecondenseerde ringen bevat.
Voorbeelden van chinolinederivaten met laag molecuulgewicht zijn benzochinolinen, in het bijzonder met formule 1, waarin de ringen A en B transgecondenseerd zijn en waarin 30 Rj en R2». elk onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom , een hydroxyl- of methoxygroep voorstellen, onder de voorwaarde dat R^ en R2 niet beide een waterstofatoom zijn, R^ een waterstofatoom of een een alkylgroepj, 870013/ - 2 - r met 1-4 koolstofatomen weergeeft, r4 -cooh, -ch2or5, -ch2cn, -con(r6)r7, -CH2SRg, -NHS02N(Rg)R1Q of -NHC0N(R9)R1Q is,
Rg een waterstofatoom of een alkylgroep 5 met 1-3 koolstofatomen voorstelt, TLj een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen , een fenylgroep of een pyridylgroep weergeeft, welke fenyl- of pyridylgroep desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, methyl of methoxy, of waarin • 10 Rg en R^ tezamen een -(CH2)^-, -(CIL,)^- of -(CH2)2-0-(CH2)2-groep vormen,
Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een pyridylgroep is, welke pyridylgroep desgewenst gesubstitueerd is door halogeen, methyl of methoxy, en 15 Rg en R^g , onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1 -3 koolstofatomen voorstellen, of tezamen of -(CH,,),.- vormen, evenals de fysiologisch-hydrolyseerbare en -aanvaardbare esters ervan.
Deze verbindingen zijn bekend uit bij-20 voorbeeld het Europese octrooischrift 77754 (A2). De aanbevolen verbinding hiervan is NjN-diethyl-N’-^OfK ,4a0( ,10a #)-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-6-hydroxy-1-propyl-3-benzo/g7 chinolinyl/sulfamide. , eveneens bekend als CV (hierna verbinding A) , bij voorkeur toegepast als het hydrochloride.
25 Aanbevolen verbindingen zijn ergot- derivaten met laag molecuulgewicht, d.w.z. verbindingen die geen peptidegedeelte op de 8-plaats bezitten , d.w.z. geen ergo-peptiden zijn. Ze kunnen bijvoorbeeld een aminogroep, bijvoorbeeld een acylamino-, ureidio- of sulfaminogroep of thio-30 methylgroep^op de 8-plaats bezitten, welke door bijvoorbeeld één of desgewenst twee alkylgroepen met 1-4 koolstofatomen kunnen zijn gesubstitueerd. Geschikt bezitten ze een enkele binding op de 9,10-plaats van de ergolinekem.
Aanbevolen verbindingen zijn 8iX -sulfamoyl-35 aminoergolinen. Deze kunnen gebaseerd zijn op formule 1a , 'waarin R^a onder andere een alkylgroep met 1-4 H 7 o 4
•V / v -< J i 'J I
-,3- *' ί koolstofatomen,
SL
Ή-2 onder andere een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en onder andere een -NHSO^NZ^C ^ _^) alkyl/2 ^ groep voorstellen.
Onder de aanbevolen voorbeelden vallen: a) 1,6-dimethyl-8^-(N,N-dimethylsulfamoylamino)-ergoline-1 (eveneens bekend als Mesulergine, hierna verbinding B genoemd) b) 6-n-propyl-8^ -(N,N-diethylsulfamoylamino)-ergoline-1 (N,N-diethyl-N'-(6-propylergolin-8D( -yl)sulfamide) bij voorkeur toegepast als het hydrochloride, eveneens bekend als CQP, (hierna verbinding C genoemd) c) N, N-diethy 1-N * - /~(8 0:)-1 -ethy 1-6-methy 1-er go lin-8-y17- 15 sulfamide bij voorkeur toegepast als het hydrochloride (hierna verbinding D genoemd)
Het meest aanbevolen voorbeeld is (b)s d.w.z. verbinding C.
Onder andere aanbevolen verbindingen vallen: 20 i) 3-(9j10-didehydro-6-methyl-ergolin-8<ii-yl)-1,1-diethyl-ureum (eveneens bekend als Lisuride, bij voorkeur toegepast als het waterstofmaleaat), ii) 6-n-propy1-8^(-methylmercaptomethyl-ergoline-1 (eveneens 25 bekend als Pergolide, bij voorkeur toegepast als het mesylaat), iii) ' transhydrolisuride, eveneens bekend als terguride met de chemische naam 3-(6-methyl-ergolin-80c-yl)-1,1-diethyl-ureum, beschreven in bv. DOS 3135305 en 3124714, 30 iv) 6-n-propyldihydro-lisuride eveneens bekend als proterguride met de chemische naam S-iö-n-propyl-ergolin-S^-yD-l, 1-diethyl-ureum, v) 6- en 2-gesubstitueerde , bijvoorbeeld 6-n.-propyl- en/of 35 2-methyl- of broomderivaten van terguride, lisuride en proterguride, bijvoorbeeld beschreven in het Europese octrooischrift 212Q6 (A.1) en 160842 (A. 1), in het bijzon- 8700191 - 4 - r ·" der de voorbeelden en farmaceutische gegevens daarvan.
Onder voorbeelden vallen 2-broomerguride, eveneens / bekend als 2-broomlisuride , bij voorkeur toegepast in de vorm van het hydrochloride.
5 vi) Metergoline, eveneens bekend als de benzylester van (+)-N- (carboxy)-1-methyl-9,1O-dihydrolysergamine.
vii) Dosergoside, eveneens bekend als N-(1S,2R,3E)-2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-3-heptadecanyl)-6-methylergoline-8-beta-carboxamide.
10 viii) FCE-21336 eveneens bekend als 1-ethy1-3-(3'-dimethylamino-propyl)-3-(6-alkyl-ergoline-8’-beta-carbonyl)-ureum^bij voorkeur toegepast als het difosfaat.
15 ix) GYKI-32887, eveneens bekend als 6-methy1-8-(N-mesyl-N-2- azidóethyl)ergoleen, bij voorkeur toegepast als het bi-maleaat, bijvoorbeeld beschreven in USP 4.299.836.
Onder groepen van verbindingen vallen verbindingen met formule 1f, waarin 20 &1' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt,
Rg* een waterstof-, chloor- of broomatoom of de methylgroep weergeeft,
Eg' een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen 25 of een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen , waarin de dubbele binding zich niet aan het koolstofatoora bevindt dat aan het stikstofatoom grenst, is en R^' een alkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een adamantylgroep, 30 fenylgroep, fenylgroep gesubstitueerd door één of een aantal leden gekozen uit de groep bestaande uit alkyl met 1-3 koolstofatomen, alkoxy met 1-3 koolstofatomen, alkylthio met 1-3 koolstofatomen, trifluormethyl , hydroxyl, nitro, amino en mono- en di-ic^^alkyl)-amino, of een fenylgroep die bevat een 35 gecondenseerde niet-aromatische, heterocyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 zuurstof- en/of zwavelatomen als heteroatomen, vóorstelt, < beschreven in GB 2-152.507 A, zie in het bijzonder de voorbeelden 8700131 * £ 3? -5-- en farmaceutische gegevens daarvan, bijvoorbeeld (5R,8S,10R)~2,6-dimethyl-8 ty. -pivaloylamino-ergoline (hierna verbinding E genoemd), bij voorkeur als het hydrochloride toegepast, en het 2-ehlnorderivaat, ^ (5R,8S,10R)-2-chloor-6-methyl-8 o(-pivaloylamino-ergoline.
Onder andere voorbeelden vallen een verbinding met formule I’T , waarin R^r' een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt, 10 R^'* een waterstof- , chloor- of broomatoom of de methylgroep weergeeft, R^” een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen of een alkenylgroep met 3-5 koolstofatomen, waarin de dubbele binding zich niet aan het koolstofatoom bevindt dat aan het stikstofatoom grenst, is en R^ een alkylgroep met 1-7 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een adamantyl- of fenylgroep of een fenylgroep die door één of een aantal leden gekozen uit de groep bestaande uit alkyl met 1-3 koolstofato- 20 men, alkoxy met 1-3 koolstofatomen, alkylthio met 1-3 koolstofatomen, trifluormethyl , hydroxyl, nitro , amino en mono- en di-(0,^-alkyl)-amino is gesubstitueerd, of een fenylgroep gecondenseerd met een niet-aromatische , heterocyclische 5“ of 6-ring met 1 of 2 zuurstof- en/of zwavelatomen als heteroatoom, voorstelt, 25 onder de voorwaarde dat indien R£11 een waterstofatoom is , R^1’ noch R^'* de methylgroep zijn ,bijvoorbeeld verbindingen waarin R^ ’’= H, = Br of in het bijzonder CH^”, R^'^CH^ en '= tert-butyl, Duitse octrooiaanvrage P 3447383.1 , op 24 december 1984 ingediend als Britse octrooiaanvrage 30 8531420, nu ter inzage gelegd als Britse octrooiaanvrage 2169291.
Van vele van de hiervoor genoemde verbindingen is vermeld dat ze prolactdie-secretieremmers zijn, waarvan enkele een zeer krachtige en langdurende werking bezitten. De werking van de verbindingen als prolactine-secretierem- 35 ..
mers kan volgens standaardproeven worden bepaald, bijvoorbeeld door verlaging van de basale serumprolactinespiegels bij mannetjesratten.
8700131 Γ ' - 6 -
De resultaten met representatieve verbindingen zijn bijvoorbeeld:
Verbinding ID50 na ^ uren 5 A 0,03 B 0,003 C 0,001
Een groep verbindingen omvat verbindingen die D0-agonisten zijn, zonder enige antagonistische werking.
10 1
Onder een andere groep verbindingen vallen die verbindingen welke serotonineagonisten zijn, bijvoorbeeld zoals geïndiceerd bij standaard in vitro bindingsproeven en door aktivering van het voor 5-HT gevoelige adenylaatcyclase van de leverbot volgens de methode van R. Markstein, Neurochemical effects of 15 .
some ergot derivates: A basis for their antiparkmson actions.
J. Neural transm 51:39 , (1981).
Onder voorbeelden van dergelijke verbindingen vallen verbinding C en pergolide . Verbinding C, pergolide en 5-HT hebben een werking van respectievelijk 90, 80 en 100 en 20 r n pÜ2 Zlog van resp. 6,9, 6,9 en 7,7^bij deze proef op adenylaatcyclase gestimuleerd door serotonine bepaald.
Zoals hierna zal worden toegelicht kan verrassenderwijze de werking van een verbinding volgens de uitvinding als een prolactine-secretieremmer dienen als een 25 leidraad wat betreft de kracht van het immunosuppressieve effekt ervan, doch , tenminste voor de voorrangsdatum van deze aanvrage, was er geen bewijs van een direkt verband tussen hun vermogen prolactinespiegels te verlagen en hun immunosuppressieve werking.
30
Inderdaad kan de werking van deze verbindingen als prolactine-secretieremmers en de langdurende werking van deze eigenschap in sterke mate de waarneming van hun interessante eigenschappen op andere gebieden hebben gemaskeerd, in het ^ bijzonder op basis van in vitro onderzoek. Op grond van een uitgebreid onderzoek van deze verbindingen volgens de - uitvinding is gebleken 8700191 „ * ·*.
-7 - dat ze bijzonder interessante immunosuppressieve eigenschappen, vaak bij lagere doses dan te verwachten was, bezitten.
De verbindingen volgens dé -uitvinding vertonen een immuno-responswerking, zoals uit standaard ex-vivo 5 en in-vivo proeven blijkt.
Proef t: anti-lichaam producerende celont-wikkeling bij muizen (PFC-proef)
De verbindingen volgens de uitvinding 10 . .
verlagen de antilichaamtiter bij SRBC (rode bloedcellen van schapen) bij plaque-vormende cel - (PFC)proeven. Deze methoden maken het bepalen van het aantal miltlymfocyten die lytische antilichamen voor de SRBC vormen en het onderscheid tussen
IgM en IgG producerende cellen mogelijk.
15 7
De intraveneuze mjektie van SRBC (5x10 ) in 0,2 ml i.v., dient als de primaire immunisatie antigeenbron bij de onderzoekingen op muizen. De muizen bij deze onderzoekingen waren vrouwtjes (C57 zwart) met een lichaamsgewicht van ongeveer 20 g. Alle dieren waren van tevoren , één dag voor de 20 SRBC behandeling, met de respectievelijke verbindingen behandeld en daarna, gedurende in totaal 6 dagen, dagelijks om 11.00 uur behandeld . De milten werden verwijderd teneinde de PFC-aantallen op het SRBC antigeen te behalen .
De miltcellen werden gesuspendeerd in 25 de Hepes-gebufferde uitgebalanceerde zoutoplossing (HBSS), één maal gewassen en weer gesuspendeerd in een volume dat was ingesteld volgens het te verwachten aantal plaque-vormende cellen . De direkte bepaling van IgM-PFC werd uitgevoerd door plaquevorming van 0,1 ml van de verdunde miltcellen 30 met 0,025 ml SRBC (30%), 0,3 ml Agar (0,5% in HBSS) en 0,025 ml complement (het serum van een guinees biggetje) en aangebracht op Petri-schalen. Een indirekte methode voor de bepaling van IgG-PFC werd uitgevoerd met een monoklonaal anti-lichaam voor de IgM (1:4 verdunning) plus een arrti-gama polyspecifiek antiserum (1:800) teneinde complement-fixatiê mogelijk te maken.De milt lymf ocy ten uit de milt van elke muis werden onderzocht teneinde de IgM-en IgG-PFC in duplo te bepalen.
8700191 Γ · -8 -
Alle platen werden 4 uren bij. 37°C geincubeerd en daarna in bevochtigde kamers gedurende een nacht bij 4°C bewaard.
De plaques werden met de hard onder toepassing van een plaque-. teller geteld.
5 Representatieve resultaten zijn:
Plaque-vormend effekt.
Proef A
.-γ. behandeling IgM % IgG 7° lU 13 (PFCxlO van controle (PFCxlO van con- per milt) per milt) trole controle 195,6 --- 46,2 15 ±33,3 ±11,6 cyclosporine* 36 mg/kg/ 98,6* 49,6 24,4* -47,2 dag s.c. +18,2 ±10,6 20 verbinding A 87,0* -55,4 13,6* “71,6 1,0 mg/kg/ ± 26,5 ±10,3 dag s.c.
22 * eveneens bekend als ciclosporine en cyclosporine A „
Proef B
behandeling IgM % 30 3 (PFCxlO van controle per milt) controle 329,6 35 cyclosporine 180,9 -45% 60 mg/kg/dag p.o, 870 0 1 9 1' m * - 9 - verbinding C 327,0 -1% 1 tng/kg/dag p.o.
verbinding C 244,4 -26% 5 0,1 mg/kg/dag p.o.
verbinding G 167,2 -49% 0,01 mg/kg/dag p.o.
10 *
Bij deze proef had verbinding A op basis van een dosis van 1 mg/kg/dag gedurende 6 dagen s.c. toegediend een effekt dat van dezelfde orde was als Cyclosporine in 36 mg/kg/dag onder dezelfde omstandigheden. Verbinding C, in een dosis 1 ζ van 0,01 mg/kg/dag p.o. gedurende 6 dagen toegediend^had een werking die van dezelfde orde was als van Cyclosporine in een dosis van 60 mg/kg/dag onder overeenkomstige omstandigheden.
Het immunosuppressieve effekt van verbinding C daalde bij hogere doseringen. De dosering van andere verbindingen volgens de 20 ...
uitvinding kan volgens routineonderzoek worden bepaald, waarbij men moet denken aan de relevante aktiviteiten van de remming van de prolactine-secretie en aan het feit dat een immunosuppressieve werking niet bij lage en hoge doses mag worden bepaald.
Voorbeelden van doseringen liggen in het trajekt van 0,01 tot 10 mg/kg, bijvoorbeeld tot 1 mg/kg p.o. en s.c.
Proef 2; gemengde lymfocytreaktieproef bij muizen „ · Het vermogen van de verbindingen.volgens de uitvinding de lymfocytenrespons op allogene stimulatie te verminderen werd gemeten volgens de gemengde lymfocyten-reaktieproef (MLR), waarbij bestraalde allogene cellen van stimulatormuizen een vermeerderende respons bij responder histo-onverenigbare cellen induceren.
Eerste variant:
Reagerende muizen (Balb/c vrouwtjes, 8-10 weken oud) werden 5 dagen sub-cutaan behandeld met de verbindingen 8700191 * * - 10 - volgens de uitvinding. Gelijke aantallen stimulatorlymfocyten van knaagdieren (van stimulator, CBA, muizen; lymfocyten die in vitro met 200 R waren bestraald) en effectorlymfocyten van de behandelde dieren of controledieren werden 5 dagen ge-5 incubeerd. Het 3H thymidine dat in lymfocyt DNA was op genomen werd als parameter voor de celvermeerdering in respons op een allogene stimulant gebruikt, (zie S.S.Rich en med., J. Exp.Medicine, (1974), 140 , 1588-1693.
De verkregen representatieve resultaten 10 zijn:
dpm X 10^/10 cellen ± SD
Controle 131192 ± 12344 15 Verbinding E in 103218 ± 21497 5 mg/kg s.c.
Verbinding E remt dus de respons met ongeveer 21%. De doseringen van andere verbindingen werden ~ door experimenteren gevonden, waarbij rekening gehouden wordt 20 met de relatieve werkingen betreffende het remmen van de prolactine-secretie en dat een immunosuppressieve werking niet bij lage of hoge doseringen mag worden bepaald.Voorbeelden van trajekten zijn bv. 1-10 mg/kg s.c.
25 Tweede variant:
Bovendien remmen de verbindingen de immuno-respons van effectorlymfocyten op histo-onverenigbare (allogene) lymfocyten volgens een variant van de hiervoor beschreven, tweeweg MLR (gemengde lymfocytenreaktie)proef.
^ Muizen van twee histo-onverenigbare stammen (Balb/c en CBA) (6-8 weken oud) werden één maal daags s.c. behandeld met een verbinding volgens de uitvinding gedurende tenminste 7 dagen. Drie uren na de laatste toediening van het geneesmiddel werden de milten verwijderd. De MLR-proef werd 35 6 uitgevoerd met 0,5 x 10 miltcellen van Balb/c muizen en 0,5 x 6 10° miltcellen van CBA muizen , waarbij de laatste met 2000 rad 8700191 - tl - waren bestraald. De miltcellen van de Balb-c muizen werden gedurende 4 dagen met de allogene CBA-miltcèllen geincubeerd.
Men voegde radioaktief thymide toe en na 16 uren werd 3 . . .
de opname van H-thymxdine xn het DNA van de mxltcellen van ^ de muis gemeten.
De resultaten verkregen met verbinding C
zijn :
Dosis Verandering t.o.v. de controle 5 mg/kg -20% 10 0,5 mg/kg -50% 0,05 mg/kg -71% (Cyclosporine 100 mg/kg) -53% 15 De doseringen van de andere verbindingen werden door experimenteren bepaald , waarbij weer rekening gehouden wordt met de relatieve werkingen betreffende het remmen van de prolactine-secretie en dat een immunosuppres-sieve werking niet bij lage en hoge doseringen mag worden 20 bepaald. Voorbeelden van trajekten zijn bijvoorbeeld 0,01 tot 10 mg/kg , bijvoorbeeld 0,01 - 1 mg/kg.
Proef 3: Freund’s adjuvans arthritis bij ratten, 25 Een proefmodel is een knaagdiermodel van de ontwikkeling van autoimmune adjuvans arthritis. Er werd een remming van de ontwikkeling van adjuvans arthritis waargenomen.
Volgens een variant werd Myobacterium Butyricum van Difco Laboratories , Detroit , Michigan bereid 50 in een emulsie met paraffin subliquidium PHHVI (Siegried
Zofingen, Zwitserland) in een concentratie van 6 mg/ml .
Gedurende de ether-anesthesie werd een volume van 0,1 ml van deze emulsie intracutaan geinjekteerd met een 21 g 1-1/2 inch naald in de basis van de staart van mannelijke Sprague-Dawley 55 ratten, (ca 150-175 g). In 95 tot 100% van de achterpoten trad bij de positieve controledieren arthritis op. De dikte 8700191 - 12 - van de achterpoten (midden-tibiaal gebied) werd gemeten met een lineaire'meter (Mitutoyo) gekoppeld aan een elektronisch digitale aflezer (Mitutoyo).
In 100% van een controlegroep werd 5 adjuvans arthritis ontwikkeld. De verbindingen volgens de uitvinding werden gedurende 7 dagen of 14 dagen met behulp van een sub-cutaan werkende osmotische pomp aan groepen van 5 dieren toegediend. Het voortschrijden van de arthritis en de remmende werking van een representatieve verbinding, 10 verbinding B , in een dosis van 0,1 mg/kg/dag , zijn :
Dikte van de achterpoot (mm)
Dag Controle Verbinding B Verbinding B
groep 7 dgn. doseren 14 dgn. doseren 15 0 6,1 6,1 6,0 3 6,2 6,2 6,2 6 6,3 6,2 6,2 9 7,0 6,5 6,7 12 7,7 6,9 7,7 20 15 7,8 7,6 7,8 18 8,9 7,9 7,9 21 9,5 · 8,2 8,2 25 De dosis van andere verbindingen kan volgens routineonderzoek worden bepaald, waarbij rekening gehouden wordt met de relatieve werkingen van de prolactine-secretieremmende werking. Voorbeelden van doses zijn die van 0,1 tot 1 mg/kg/dag s.c.
30
Proef 4: lokaal transplantaat t.o.v. de gastheer (GvH) bij ratten t
Miltcellen ( ca 1 x 102) werden genomen van 6 weken oude Wistar/Furth/ (W/F)ratten en werden geinjekteerd 35 8700131 - 13 - in de linker achterpoot van (F 344 x WF)F1 vrouwtjesratten met een gewicht van ongeveer 100 g. Vóór de injektie waren de ratten dagelijks gedurende 7 dagen behandeld met de verbinding en vervolgens nog dagelijks gedurende 3 dagen daarna. 5 Het gewichtsverschil tussen de linker en rechter lymfenklieren werd als parameter voor het beoordelen van de reaktie genomen.
De resultaten verkregen met representatieve verbindingen zijn:
Gewicht van de Gewicht van de Percentage 10 . . .
lymfenklier lymfenklier verschil
Controle verbinding A
0,01 mg/kg/dag ca 63 mg ca 50 mg - 21% 15 verbinding C 0,001 mg/kg/dag ca 33 mg 24 mg -28% 20 . .
verbinding C
0,01 mg/kg/dag ca 33 mg 19 ml -42% verbinding C 25 0,1 mg/kg/dag ca 33 mg 18 mg -45%
verbinding E
5 mg/kg/dag 30 ca 55 mg ca 39 mg -41%
Zoals kan worden vastgesteld is verbinding C op een dosis afhankelijte wijze aktief.
22 De dosis van andere verbindingen kan volgens routineonderzoek worden vastgesteld, waarbij rekening gehouden wordt met de relatieve werkingen van de prolaetine-secre-ti^remmende werking en dat een immunosuppressieve werking niet bij ^0191 - 14 - lage en hoge doseringen mag worden bepaald. Voorbeelden van doses liggen tussen ongeveer 0,001 en 5 mg/kg/dag.
Proef 5: biosynfchesesnelheid bij;ratten, ^ De verbindingen, volgens de uitvinding remmen de biosynthesesnelheid van een geschikte marker voor hormonen, mitogenen en verbindingen namelijk ornithinedecarboxylase (ODC) in de thymus, milt, beenmerg en de hypofyse voorkwab bijvoorbeeld bij de immuun gestimuleerde 10 rat.
De bij dit onderzoek toegepaste marker ter bepaling van de biosynthesesnelheid van de lymfatische en endocriene weefsels was ornithinedecarboxylase (ODC). ODC, het snelheidsbeperkende enzym bij de polyamine biosynthese, 15 . ...
„ dient als een vroegtijdige marker van de celcyclus progressie van zich vermeerderende weefsels en de toegenomen biosynthese in secernerende weefsels , in respons op voedingsstoffen of stimulerende materialen. Er is een piek- werking van ODC na de stimulering in vitro binnen 4 uren, 20 ' .
waardoor dit enzym een bruikbare intracellulaire marker voor het begrijpen van de verwantschap tussen agonisten en de doelwitweefselrespons is. De ODC-werking van lymfatische weefsels schijnt verband te houden met een funktionele respons op het immuun-systeem.
25
Volgens;·.een typische onderzoekmethode werden KFM mannetjesratten (150-175 g ) 1 dag voor de toediening van het volledige Freund's adjuvans, op een analoge wijze als hiervoor beschreven, behandeld met de verbinding volgens de uitvinding.. Het toedienen van de verbinding werd daarna één maal 30 daags herhaald,. Twee dagen later werden van de dieren de koppen afgesneden , de weefsels verwijderd en bevroren in vloeibare stikstof. De ODC aktiviteiten (pmol/30 min./mg proteïne) werden gemeten. De ODC werking werd bepaald door de vrijmaking
van 14 C0„ uit L-(1-14C)-ornithine te bepalen, zoals beschreven 35 Z
door Snyder en med. Proc. Natl.Acad.Sci. 60:1420, 1968.
8700 1 9 1 - 15 -
De resultaten verkregen met verbinding C zijn:
Controle Freund's Verbinding C
behandeling 0,01 mg/kg 0,1 mg/kg 0,5 mg/Ig 5
Thymus 291,8 253,8 98,80 171,40 177,0 SEM 32,95 24,33 24,15 19,48 53,70
Milt 24,83 34,88 12,14 34,62 37,96 SEM 3,77 6.54 1,83 5,35 11,89 ^ ® Lymf en- klieren 40,70 64,40 43,10 107,30 103,90
Beenmerg 37,20 27,10 17,40 45,80 43,40
Bijniermerg 15,50 7,40 17,10 180,0 95,0
Hypofyse voorkwab 170,40 151,30 32,60 33,70 41,20 15
Zoals blijkt remt verbinding C , in doses waarbij deze verbinding krachtige immunoremmende eigenschappen bezit, bijvoorbeeld 0,01 mg/kg , de biosynthesesnelheden. In hoge-re doses stimuleert verbinding C de ODC-werking in het bijniermerg en de immunosuppressieve werking was minder.
De toxiciteitwaarden van enkele verbindingen volgens de uitvinding zijn gepubliceerd. Deze waarden kunnen volgens routineonderzoek worden bepaald.
Toxiciteitwaarden voor representatieve verbindingen.
NTEL= geen toxisch effekt. Acute onderzoekingen werden gedurende 7 of 14 dagen na respectievelijke i.v. of p.o. toediening bepaald, tenzij anders is aangegeven.
30
Verbinding A: acute LD^q (muis) 17 mg/kg i.v. 357 mg/kg p.o.
NTEL (4 weken) ratten tussen 0,2 en 0,57 mg/kg/dag p.o.
NTEL ( 4 weken) honden tussen 0,02 en 0,06 25 mg/kg/dag p.o.
Verbinding B: overeenkomstig verbinding E
8700191 * * - 16 -
Verbinding C: acute LD5Q (muis) 45 óig/kg i.v. 69 mg/kg p.o.
NTEL ( 4 weken) ratten 0.19 mg/kg/dag p.o.
NTEL ( 4 weken) honden 0,2 mg/kg/dag p.o. Verbinding D: acute LD,-q ^ mg/kg i.v. 992 mg/kg p.o.
NTEL (26 weken) ratten tussen 5 en 17 mg/kg/ dag p.o.
NTEL (26 weken) honden tussen 0,3 mg/kg/dag p.o.
^ Verbinding E: goed vérdragen gedurende 4 weken bij toedie ning aan Beagle-honden tot 3 mg/kg daags p.o.
Gezien hun immunosuppressieve werking, zowel tegen een primair en secundair immunorespons als tegen zowel 15 · · . ...
IgM en IgG- PFC, zijn de verbindingen volgens de uitvinding bruikbaar ter voorkoming en behandeling van ziekten en aandoeningen die een vermindering van de immunorespons nodig maken, in het bijzonder die welke verlopen via de T en/of B-celleh. Ze kunnen dus worden toegepast ter onderdrukking van de vermeerdering 20 . . . .
van lymfocyten en immunocyten, bijvoorbeeld ter voorkoming van de afstoting van transplantaten, bijvoorbeeld huid-, beenmerg-en niertransplantaten, behandeling en voorkoming van transplantaat tegen gastheerziekten en in het bijzonder bij de behandeling van autoimmuunziekten.
25
De verbindingen zijn niet alleen bruikbaar bij vasculaire autoimmuunziekten, doch eveneens bij een verscheidenheid van autoimmuunziekten die verband houden met weefsels en andere organen en plaatjes.
Specifieke autoimmuunziekten waarvoor de 30 .
verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast, omvatten die welke spontaan van aard zijn (bijvoorbeeld niet door een geneesmiddel geïnduceerd) . Dergelijke autoimmuunziekten kunnen worden gekarakteriseerd door specifieke antilichamen.
Hieronder vallen al die waarvoor behandeling met Cyclosporine 35 . , .
is voorgesteld of toegepast, bijvoorbeeld aplastische anaemie, "pure red cell" anaemie, idiopathische thrombocytopenia (bijv.
8700191 - 17 - ideopathische thrombocytopenische purpura), systemische lupus erythematosa, polychondritis, sclerodermie, Wegener granulomatose, dermatomyositis, chronisch aktieve hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, syndroom van Stevens-Johnson, spruw, bijv. idiopathische 5 spruw, ziekte van Crohn, ziekte van Graves, Graves opthalmopatie, sarcoidosê , multiple sclerose, primaire biliaire cirrhose,
Diabetes mellitus type I, uveitis, bijv. uveitis posterior en uveitis anterior, nephrotische syndromen, glomerulaire nephritis, interstitiele long fibrose en arthritis psoriatica.
10 Onder bijzonder interessante indicaties vallen psoriasis en arthritis, multiple slerose, Diabetes type I, de ziekte van Grave, uveitis en myasthemia gravis.
Ze zijn verder bruikbaar voor de behandeling van ontstekingen, bijvoorbeeld arthritis en rheumatische 15 aandoeningen met een autoimmuunfaktor en verder voor de behandeling van protozoiscte infekties, bijv. malaria en schistomase.
Voor de hiervoor genoemde toepassingen zal de dosis natuurlijk variëren, afhankelijk van de wijze van 20 toediening, de toegepaste verbinding, de speciale, te behandelen, aandoening en de gewenste therapie. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten verkregen indien een voldoende dosis wordt toegediend om eai langdurige en continue remming van de prolactine-secretie tot stand te brengen, bijvoorbeeld 25 tot minder dan 2 nanogram prolactine per ml bloedplasma of in dosis tot ongeveer 2 malen hoger teneinde eventuele plotselinge prolactinegolven te onderdrukken. Verder zijn doses tot een tiende lager dan de prolactineremmende doses geïndiceerd als doeltreffend bij de immunosuppressieve indicatie.
30 Voor de grotere primaten , in het bijzonder mensen, ligt een geïndiceerde, dagelijkse dosis tussen ongeveer 0,001 en 10 mg (bijv. 0,1 tot 10 mg) p.o. voor de verbindingen volgens de uitvinding. Deze kan bijvoorbeeld geschikt in gescheiden doses tot 4 malen daags of bij voorkeur in een 35 vorm met vertraagde afgifte worden toegediend. Eenheidsdoserings- vormen bevatten bijvoorbeeld ongeveer 0,0002 tot ongeveer 10 mg van de verbindingen.
De nauwkeurige , toe te dienen, dosering 8700191 Ψ Τ’ - 18 - kan verder afhangen van de relatieve werking ten opzichte van Gyclosporine A bij de hiervoor beschreven proeven. Op deze basis is bijvoorbeeld vastgesteld dat verbinding A moét worden toegediend in een dosis van ongeveer 0,1 tot 1 mg/dag , 5 bijvoorbeeld 0,5 mg, p.o.
De aanbevolen verbinding is verbinding C. Déze oefent bij mensen een langdurig, prolactine-seeretieremmend effekt bij 0,01 mg tot 0,03 mg p.o. per dag uit.
Geïndiceerde doses voor een immunosuppressief effekt liggen tussen ^ 0,005 en 0,03 mg p.o.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zowel in de vorm van een vrije base als in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout worden toegediend. Dergelijke preparaten zijn in het algemeen bekend en kunnen ^ - op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd.
De verbindingen kunnen volgens elke gebruikelijke weg worden toegediend, in het bijzonder enteraal, bij voorkeur oraal, bijvoorbeeld in de vorm van capsules of tabletten , of , indien geschikt, parenteraal in de vorm van injekteerbare oplossingen of suspensies. 20 Een voorbeeld van een capsulepreparaat dat de verbinding A bevat is:
Verbinding A (0,1 mg base) 0,1092 mg als hydrochloride maïszetmeel 175,3908 mg 25 lactose (200 mesh) 120,0 mg siliciumdioxyde 1,5 mg magnesiumstearaat 3,0 mg
Totaal 300 mg 30
Een voorbeeld van eai capsulepreparaat dat de aanbevolen verbinding volgens de uitvinding C bevat is:
Verbinding C in de hydrochloridevorm 0,02725* mg mannitol 107,47275 mg maïszetmeel 80,0 mg siliciumdioxyde (Aerosil 200) 0,5 mg 188 mg 8700191 - 19 - (* overeenkomende met 0,025 mg vrije base)
Capsules die geringere hoeveelheden verbinding C bevatten, bijvoorbeeld 0,005 mg , kunnen op een 5 analoge wijze worden vervaardigd.
De onderhavige uitvinding verschaft eveneens een nieuwe therapeutische methode , welke omvat het gezamenlijk toedienen van i) een immunosuppressief middel, bijvoorbeeld een cyclosporine , in het bijzonder Cyclosporine en ii) een t0 verbinding volgens de uitvinding.
Onder immunosuppressieve middelen vallen azathioprine, cyclofosfamide, steroiden, bijv. methylprednisolon en Ciamexon.
De cyclosporinen omvatten een klasse 15 van structureel aparte, cyclische, poly-gemethyleerde undecapeptiden met waardevolle farmacologische, in het bijzonder immunasuppressieve , anti-inflammatore en anti-protozoiscte werking.
Het eerste geïsoleerde cyclosporine en de "moeder" verbinding van deze klasse, is het in de natuur voorkomende schimmel- 20 metaboliet Cyclosporine, eveneens bekend als cyclosporine A, waarvan de bereiding en eigenschappen zijn beschreven in het
Amerikaanse octrooischrift 4.117.118. Sinds de oorspronkelijke vondst van Cyclosporine is een grote verscheidenheid van in de natuur voorkomende cyclosporinen geïsoleerd en geïdentificeerd en 25 vele , verder niet in de natuur voorkomende, cyclosporinen zijn volgens synthetische of half-synthetische methoden of onder toepassing van gemodificeerde cultuurmethoden, bereid. De door de cyclosporinen omvatte klasse is dus nu aanzienlijk en omvat 2 bijvoorbeeld de in de natuur voorkomende cyclosporinen (Thr ).
2 2 30 (Val ) - en (Nva )-Cyclosporine (eveneens bekend als resp. de cyclosporinen C, D en G, evenals verschillende half-synthetische derivaten daarvan , zoals hun dihydroderivaten ( zoals bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.108.985; 4.210.581 en 4.220.641 ) , waaronder bijvoorbeeld (Dihydro-MeBmt )-(Val )-35 Cyclosporine (eveneens bekend als dihydrocyclosporine D) en andere al of niet in de natuur voorkomende cyclosporinen, zoals die beschreven in het Europese octrooischrift 0.058.134.81, bijvoorbeeld 8700131 - 20 - — 8 /.(D)-Ser_7 - in overeenstemming met de nu gebruikelijke nomenclatuur voor de cyclosporinen, zijn deze hierin gedefinieerd onder referentie aan de structuur van Cyclosporine (d.w.z. cyclosporine A). Dit geschiedt door eerst die resten in het 3 molecuul aan te geven die van die welke in Cyclosporine aanwezig zijn verschillen en daarna de naam "Cyclosporine" te gebruiken teneinde de overige resten die identiek zijn met die welke aanwezig zijn in Cyclosporine te karakteriseren. Cyclosporine heeft formule 2, waarin A de -MeBmt-/N-methyl-(4R)-^ 4-but-2E~en-1-yl-4-methyl-(L)threonyl7rest met formule 3 voorstelt, waarin -x-y- is -CH=CH- (trans) en B is -&-Abu-. Dientengevolge is (Thr )-Cyclosporine (cyclosporin C) de verbinding met formule 2, waarin A de hiervoor aangegeven betekenis heeft en B = -Thr- en (Dihydro-MeBrat )-(Val )-
1 C
Cyclosporine (dihydrocyclosporine D) is de verbinding met formule 2, waarin A . -dihydro-MeBmt- met formule 3 voorstelt, waarin -x-y = -Cl^-C^- en B = -Val- .
Als de "ouder” verbinding van de klasse,heeft
Cyclosporine tot nu toe de meeste aandacht getrokken. Het 20 , , · , belangrijkste gebied van klinische onderzoekingen voor
Cyclosporine is als immunosuppressief middel geweest, in het bijzonder in verband met de toepassing ervan bij ontvangers van orgaantransplantaties, bijvoorbeeld van hart, longen, gecombineerde hart- en longen, lever, nieren, pancreas, beenmerg, huid 25 . , en hoomvliestransplantaties en m het bijzonder allogene orgaantransplantaties. Op dat gebied heeft Cyclosporine een opmerkelijk succes en reputatie geboekt en het is nu in de handel verkrijgbaar en wordt op grote schaal in de kliniek toegepast.
Tegelijkertijd is de toepasbaarheid van 30 Cyclosporine voor verschillende autoimmuunziekten en ontstekingen, in het bijzonder ontstekingen met een etiologie waarbij een auto-immuuncomponmt,zoals Hj arthritis en rheumatische aandoeningen , is betrokken, intensief geweest en verslagen en resultaten in vitro, bij diermodellen en klinische onderzoekingen, zijn wijd-33 verbreid in de literatuur.
Een ander gebied van onderzoek is de potentiële toepasbaarheid als anti-parasitair middel, in het bijzon- 8700 1 3 1 - 21 - der als anti-protozoaal middel, met de mogelijke, voorgestelde toepassingen^zoals behandeling van malaria en van schistosomiase.
Andere cyclosporinen vertonen dezelfde, algehele farmacologische bruikbaarheid als Cyclosporine en verschillende voorstellen voor de toepassing, in het bijzonder bij één van de hiervoor genoemde indicaties, zijn overwegend in de literatuur te vinden.
In weerwil van de zeer grote bijdrage die Cyclosporine aan de stand der techniek heeft geleverd , in het ^ bijzonder op het gebied van de transplantaatchirurgie en in weerwil van de grote acceptatie en het succes van deze verbinding inde kliniek, is een duidelijk negatief aspekt ervan zijn vermelde orgaantoxiciteit, bijvoorbeeld hepatoxiciteit en nefrotoxiciteit. In de kliniek bleek nefrotoxiciteit in het 15 algemeen meer dan de gebruikelijke zorg te baren en hoewel het duidelijk is dat in die betrekkelijk geringe aantal gevallen waarbij zich een probleem voordoet nefrotoxiciteit in elk geval dosis-afhankelijk , reversibel en niet-progressief bij een langdurige behandeling is (klinisch is het alleen waarschijnlijk dat zich 20 een probleem, indien dit al het geval is, zal voordoen in de beginfase van de Cyclosporine therapie, bijvoorbeeld onmiddellijk na de transplantatie wanneer differentiatie tussen afstoting en nefrotoxiciteit moeilijk is ) , zullen methoden voor het verlagen van dit speciale neveneffekt en andere verwante bijwerkingen 25 ...
van orgaantoxiciteit die mogelijkerwijze zouden kunnen plaatsvinden natuurlijk zeer gunstig zijn. Afgezien dus van het algemener maken van de Cyclosporine-therapie zal het de behoeften om bij te sturen verminderen, bijvoorbeeld onmiddellijk na de transplantatie, evenals de soms optredende noodzaak van een gemengde immunosuppres-30 sieve therapie (bijvoorbeeld overgang op andere geneesmiddelen) toe te passen, bijvoorbeeld bij patiënten die duidelijke nefro- toxische reakties vertonen.
Eveneens is het zo dat terwijl individuele andere cyclosporinen dan Cyclosporine aanzienlijk minder toxische , 35 bijvoorbeeld nefrotoxische , neveneffekten dan Cyclosporine kunnen vertonen of zelfs in het algemeen dergelijke nevenreakties kunnen missen, voor zover orgaantoxiciteit een overweging voor hun 87 0 0 1 9 1 - 21*- klinische toepassing is of kan zijn, een methode voor het oplossen van dit probleem eveneens van aanzienlijk belang kan zijn.
Overeenkomstige overwegingen als hiervoor 5 besproken voor cyclosporinen gelden eveneens voor andere immuno- suppressieve middelen. Toedienig ervan leidt tot neveneffekten, bijvoorbeeld toxiciteitsmoeilijkheden, lymphoma, gewichtsverminde-ring enz.
Volgens de onderhavige uitvinding heeft 10 men nu verrassenderwijze gevonden dat de immuno-suppressieve werking van immunosuppressieve middelen, bijvoorbeeld cyclosporinen, in het bijzonder Cyclosporine , onverwachts en geschikt verhoogd kan worden door het gezamenlijk, toedienen met de verbindingen volgens de uitvinding. Meer in bet bijzonder heeft men gevonden 15 dat het gezamenlijk toedienen van immuno-suppressieve middelen en verbindingen volgens de uitvinding verrassenderwijze een grotere immunosuppressieve werking geeft dan de som van de werking van de afzonderlijke bestanddelen (super additief synergisme).
Het gezamenlijk toedienen van verbindingen 20 volgens de uitvinding met immunosuppressieve middelen verschaft dus een methode welke het mogelijk maakt aanzienlijk minder van het immunosuppressieve middel toe te passen dan anders voor de immunosuppressieve toepassing nodig zou zijn, bijvoorbeeld voor het onderdrukken van afstoting van een orgaantransplantaat, bij 25 het behandelen van een auto-immuunziekte evenals bij de behandeling van ontstekingsaandoeningen met een etologie waarbij een auto-immuun component 'te pas komt. Door het mogelijk te maken minder van hetimmunosuppressieve middel toe te passen, verschaft de onderhavige uitvinding het zeer belangrijke voordeel dat een methode 30 wordt gegeven voor het vermijden of verminderen van bijwerkingen,, bijvoorbeeld schade toebrengen aan een orgaan ten gevolge van het toedienen van een immunosuppressief middel tijdens de immunosuppressieve therapie.
Volgens het voorgaande verschaft de onderhavige 35 uitvinding een methode voor : 1. het tot stand brengen van immunosuppressie, bijvoorbeeld: 8700191 - 22 - 1.1 ter verhindering van afstoting van een transplantaat, bijvoorbeeld bij ontvangers van orgaantransplantaties, bijvoorbeeld van elk van de specifieke , hiervoor vermelde, typen, of 5 1.2 ter behandeling van auto-immuunziekten, bijvoorbeeld ter behandeling van elk van de hiervoor vermelde, specifieke auto-imauunziekten, of 2, ter behandeling van ontstekingen, in het bijzonder ontstekingsaandoeningen met een etiologie waarbij een IQ auto-immuuncomponent betrokken is , bijvoorbeeld arthritis en rheumatische aandoeningen, of 3. ter behandeling van protozoisdsinfekties, bijvoorbeeld ter behandeling van malaria, aan een patient die een dergelijke behandeling jj behoeft, welke methode het toedienen van een doeltreffende hoeveelheid van a) immunosuppressieve middelen, bijvoorbeeld cyclosporine, zoals bijvoorbeeld cyclosporine G of Cyclosporine, en 2Q b) een verbinding volgens de uitvinding, aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft , omvat.
Rekening houdende met de synergistische wisselwerking van de bestanddelen a) en b) betreffende de immuno-suppressie, zullen de hoeveelheden a) en b) die volgens de 25 speciale methode gedefinieerd onder 1 hiervoor _ of , indien het een conditie met een etiologie waarbij een auto-immuun bestanddeel is betrokken,, volgens de speciale , hiervoor onder 2 gedefinieerde, speciale methode, nodig zijn, tezamen een immuno-suppressief doeltreffende hoeveelheid bevatten. Bovendien zal in het geval dat 2q rekening moet worden gehouden met de resterende orgaantoxiciteit of andere neveneffekten van het immunosuppressieve middel L bijvoorbeeld in weerwil van de lagere doses van benodigd a) ten gevolge van het toedienen van b) 7 de benodigde hoeveelheid b) geschikt zijn om een dergelijke resterende toxiciteit te verlagen.
25 In verband met de speciale, onder 2 en 3 hiervoor gedefinieerde methoden, zal de benodigde hoeveelheid van 8700191 - 23 - a) respectievelijk 2m een doeltreffende hoeveelheid tegen ontstekingen en 3_een anti-protozoisch doeltreffende hoeveelheid bevatten en zal de benodigde hoeveelheid b) een hoeveelheid zijn die voldoende is om een eventuele orgaantoxiciteit, die anders 5 optreedt en toe te schrijven is aan a) , te verminderen.
Het zal duidelijk zijn dat de onderhavige uitvinding eveneens op te vatten is als een methode voor het verminderen van de orgaantoxiciteit, bijvoorbeeld hepatotoxiciteit, of, in het bijzonder, nefrotoxiciteit, van een verbinding a) 10 Zd.w.z. ter vermindering van schade aan het orgaan, zoals bijvoor beeld de lever , of in het bijzonder, aan de nieren , teweeg gebracht door een bestanddeel a) J bij een patient die therapeutisch met a) wordt behandeld, welke omvat het toedienen van bestanddeel b).
De synergistische wisselwerking van immuno-15 suppressieve middelen, bijvoorbeeld Cyclosporine en verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld A, in verband met de immuno-suppressieve werking, kan worden aangetoond met klinische proeven en aan de hand van dier proefmodellen, bijvoorbeeld met de gelokaliseerde transplantaat-versus-gastheerreaktie bij ratten, uit-20 gevoerd volgens de methoden beschreven door Ford en med. ,
Transplantation 10, 258-266 (1970). Volgens deze onderzoekmethode leidt de gelijktijdige behandeling met een immunosuppressief middel, bijvoorbeeld een cyclosporine, zoals Cyclosporine en verbindingen volgens de uitvinding ( met behandeling met een ver-25 binding volgens de uitvinding die begint voor het enten met stimulatorcellen ) tot een remming van de transplantaat-versus-gastheerreaktie die groter is dan de som van de waargenomen aktiviteiten indien de verbindingen afzonderlijk worden toegediend.
Bovendien geeft de combinatie van a) en b) 30 een verlaging van de antilichaamtiter voor de rode bloedcellen van schapen bij de hiervoor beschreven proef I. Zo leidt bijvoorbeeld het toedienen van 36 mg/kg/dag s.c. Cyclosporine met 0,1 mg/kg/dag van verbinding A tot een verlaging van 62,8% IgM-titer en 79,1% van de IgG-titer . De combinatie van Cyclosporine (60 mg/kg/ 35 dag p.o.) en verbinding C (0,1 mg/kg/dag p.o.) leidt tot een ver laging van 63% van de IgM-titer1
Geschikte doseringen van andere verbindingen 8700191 ** S' - 24 - volgens de uitvinding kunnen op basis van de relatieve aktiviteiten van de prolactine-secretieremmende werking worden gevonden. Voorbeelden van doses zijn van 0,1 tot 10 mg/kg/dag s.c.
Een andere proef voor het aantonen van de ^ immunosuppressieve werking van de· combinatie is :
Proef 6; het transplanteren van néonataal hartweefsel in de oren van muizen
Volgens deze in vivo proef werd de afstotings-10 tijd van getransplanteerd néonataal hartweefsel door de verbindingen volgens de uitvinding verlengd.
Volgens een methode werd een kleine incisie aan de basis van het oor van een G 57 BL muis (H-2^) aangebracht.
Stompe of fijne pincetten werden gebruikt om de dorsale huidlaag 15 los te maken van de kraakbeenlaag , teneinde een zak te vormen.
Daarna werd cfe helft van een hart genomen van. een 1 tot 2 dagen oude Balb/c muis (H—2^) in de zak gestoken. Op 6 dagen na het transplanteren en elke week daarna werd de overleving van de harttransplantatie gevolgd met microelektroden die aan elke zijde van 20 het transplantaat waren geplaatst. Er werd gebruik gemaakt van een dynograft recorder teneinde de elektrische aktiviteit afkomstig van het transplantaat te registreren . Als eindpunt van de overleving van het transplantaat werd de tijd genomen waarbij de elektrische aktiviteit verloren was gegaan. Niet-behandelde muizen 25 stootten het transplantaat na 8,5 dagen af.
Volgens dit model werd aangenomen dat een effektieve immunosuppressie had plaatsgevonden indien de afstotings-tijd was opgelopen tot tenminste 17 dagen. De tijd tot de afstoting van het hartallotransplantaat werd door de verbindingen volgens 30 de uitvinding verlengd indien de verbindingen in een dosis van 0,05 tot 0,5 mg/kg s.c. gezamenlijk met cyclosporine (18 mg/kg/dag s.c. ) werden toegediend. Bij toediening van de verbinding A in een dosis van 0,05 mg/kg/dag, s.c. was 50 % van de hart-allotransplantaten in een groep van 10 dieren nog aktief op de 35 17e dag.
Volgens de werkwijze van de onderhavige uitvinding kunnen het immunosuppressieve middel en een verbinding 8700191 - 25 - volgens de uitvinding gescheiden , op verscheidene tijden tijdens de therapie, of vrijwel gelijktijdig,worden ingediend . Zo kan men met de behandeling van een verbinding volgens de uitvinding beginnen voordat men het met immunosuppressieve middel behandelt, of 2 na het begin van de behandeling met het immunosuppressieve middel, bijvoorbeeld nadat een remissie, van de ziekte tot stand is gebracht. De onderhavige uitvinding wordt geacht al dergelijke behandelingsmethoden te omvatten en de uitdrukking "gezamenlijk toedienen" dient dienovereenkomstig te worden opgevat. In de praktijk IQ kan de methode volgens de uitvinding waarbij begonnen wordt met het toedienen van de verbinding volgens de uitvinding voor de behandeling.met een immunosuppressief middel, in'sommige gevallen en afhankelijk van bijvoorbeeld het doel van de therapie met het immunosuppressieve middel en de conditie van de te behandelen .|5 patient, vooral gunstig zijn. Zo kan het aanvangen van de behandeling met de verbinding volgens de uitvinding tot 7 daggn of meer voor het behandelen met het immunosuppressieve middel een extra en gunstig vooraf beschermend effekt tegen neveneffekten van het immunosuppressieve middel, zoals bijvoorbeeld orgaan-2o toxiciteit , bijvoorbeeld nefrotoxiciteit, opleveren.
Het is ook mogelijk dat de immunosuppressieve middelen in een normale dosis met de verbinding volgens de uitvinding wordt toegediend en dat de cyclosporine-dosis na enkele weken, bijvoorbeeld 1 maand na het starten van de therapie met 25 de verbinding volgens de uitvinding, wordt verlaagd.
De dosès van het immunosuppressieve middel die bij het uitvoeren van de werkwijze volgens de uitvinding worden toegediend zullen natuurlijk variëren, afhankelijk van in . het bijzonder het speciale , toegepaste cyclosporine, de wijze 3Q van toediening , de te behandelen aandoening ( bijvoorbeeld of de behandeling .. voor de immunosuppressie of voor een ander doel is : en indist.voor immunosuppressie wordt toegepast in verband met bijvoorbeeld een orgaantransplantatie , beenmergtransplantatie of de behandeling van een autoimmuunziekte ) , evenals het 25 gewenste effekt. Bovendien zullen de doses in het algemeen aan de individuele patiënten moeten worden aangepast, teneinde een geschikte , langdurige , geneesmiddelserumconcentratie in te stellen , bijvoorbeeld door toediening van een dagelijkse 8700191 - 26 - begin-of start- of "loading dosis", met een daarna volgende instelling van de dosis (in het algemeen verlaging ) in overeenstemming met de serumspiegels, zoals bepaald door regelmatige RIA bewaking.
5 In het algemeen worden echter , indien een immunosuppressieve behandeling is gewenst ( d.w.z. indiên er een potentiering van de werking dxr de gezamenlijk toegediende, verbinding volgens de uitvinding optreedt) bevredigende resultaten verkregen bij toediening in een doseringstrajekt van 10 ongeveer 1 tot ongeveer 25 mg/kg/dag (bijvoorbeeld in het geval van
Cyclosporine van ongeveer 5 tot ongeveer 15 mg/kg /dag ), oraal éêimaal of in gescheiden doses twee of drie malen daags aan de patient toegediend . Is een i.v. toediening gewenst , bijvoorbeeld door infuseren ( zoals bij de beginfase van de 15 behandeling) , dan zijn lagere doses, bijvoorbeeld van de orde van ongeveer 0,5 tot ongeveer 5,0 mg/kg/dag ( bijvoorbeeld in het geval van Cyclosporine van ongeveer 1 tot ongeveer 3 mg/kg/dag als begindosis , of ongeveer 2 mg/kg/dag voor een onderhoudsdosis ) algemeen geïndiceerd.
20 Wordt metde behandeling geen immunosuppressie- / ve doeleinden nagestreefd, dan worden bevredigende resultaten verkregen bij toediening in een dosistrajekt van ongeveer 5 tot ongeveer 50 mg/kg/dag (bijvoorbeeld in het geval van Cyclosporine van ongeveer 10 tot ongeveer 20 mg/kg/dag tijdens de beginfase 25 van de behandeling, onder vermindering tot een onderhoudsdosis van ongeveer 5 tot ongeveer 10 mg/kg/dag )^ oraal éénmaal of in gescheiden doses twee of drie malen daags aan een patient toegediend. Is een i.v. toediening gewenst, bijvoorbeeld via een infuus (bijvoorbeeld in de beginfase van de behandeling ) , dan zijn 30 lagere doses, bijvoorbeeld van de orde van ongeveer 1 tot ongeveer 10 mg/kg/dag (bijvoorbeeld in het geval van Cyclosporine van ongeveer 3 tot ongeveer 5 mg/kg/dag voor een begindosis of tot ongeveer 2,5 mg/kg/dag voor een onderhoudsdosis) algemeen geïndiceerd.
De bij uitvoering van de werkwijze volgens 35 de onderhavige uitvinding toe te dienen doses van de verbinding volgens de uitvinding zullen eveneens variëren, bijvoorbeeld afhanke- 8700191
Claims (8)
1. Een immunosuppressief farmaceutisch preparaat dat een chinoline met een laag molecuulgewicht bevat.
2. Farmaceutisch preparaat dat geschikt is voor immunosuppressieve therapie en voor gezamenlijke.toediening 5 met een ander immunosuppressief middel, met het kenmerk, dat dit een chinoline met laag molecuulgewicht bevat.
3. Farmaceutisch preparaat.dat geschikt is om tezamen met een ander immunosuppressief middel te worden toegediend teneinde de neveneffekten veroorzaakt door het 10 andere immunosuppressieve middel te verminderen, met het kenmerk, dat dit preparaat een chinoline met laag molecuulgewicht bevat.
4. Farmaceutisch preparaat volgens één der voorgaande conclusies ter behandeling van: aplastische anaemie, pure red cell anaemie, idiopathische 15 thrombocytopaenia, systemische lupus erythematose,polychontritis , sclerodomie, Wegener granulomatose, dermatomyositis, chronisch aktieve hepatitis, myasthenia gravis , psoriasis, syndroom van Steven-Johnson, idiopathische spruw, ziekte van Crohn , Graves opthalmopatie, sarcoidose, multiple sclerose, primaire hiliaire 20 cirrhose, Diabetes mellitus type I, uveitis posterior, nephrotische syndromen, interstitiële longfibrose en arthritis psoriatica.
5. Farmaceutische preparaat volgens één der voorgaande conclusies ter behandeling van arthritis, multiple sclerose , myasthemia gravis en psoriasis.
6. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het chinoline met laag molecuulgewicht een ergolinederivaat met laag molecuulgewicht is.
7. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies , met het kenmerk,dat men als chinoline 30 6-n-propyl-8 X-(n,N-diethylsulfamoylamino)ergoline-I toepast.
8. Preparaat volgens één der voorgaande conclusies , met het kenmerk, dat men als chinoline N,N-diethyl-N’-COX ,4aOi, 10a 3 )-1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-/6-hydroxy-1 - propyl-3-benzo/g7chinolinyl7sulfamide toepast. 35 8700 19 1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8602372 | 1986-01-31 | ||
| GB868602372A GB8602372D0 (en) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | Organic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8700191A true NL8700191A (nl) | 1987-08-17 |
Family
ID=10592282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8700191A NL8700191A (nl) | 1986-01-31 | 1987-01-27 | Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0231151A3 (nl) |
| JP (1) | JPS62190123A (nl) |
| KR (1) | KR870007126A (nl) |
| AU (1) | AU6812387A (nl) |
| BE (1) | BE1002394A3 (nl) |
| DE (1) | DE3701891A1 (nl) |
| DK (1) | DK47687A (nl) |
| FR (1) | FR2595571A1 (nl) |
| GB (2) | GB8602372D0 (nl) |
| IE (1) | IE870228L (nl) |
| IT (1) | IT1216787B (nl) |
| NL (1) | NL8700191A (nl) |
| SE (1) | SE8700361L (nl) |
| ZA (1) | ZA87712B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8702680A (nl) * | 1986-11-21 | 1988-06-16 | Sandoz Ag | Nieuwe benzogchinolinen en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze verbindingen. |
| EP0327040A3 (de) * | 1988-02-05 | 1990-11-28 | Predrag Dr.Sc. Sikiric | Verwendung von Dopamin und/oder von Dopamin-Agonisten zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung des Verdauungstrakts |
| BE1003009A5 (fr) * | 1989-02-09 | 1991-10-22 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines. |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| DE102005041613A1 (de) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Ergonex Pharma Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Karzinoid-Syndrom |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3867534A (en) * | 1972-08-07 | 1975-02-18 | Upjohn Co | Dosage regimen |
| US3928612A (en) * | 1974-10-02 | 1975-12-23 | American Home Prod | 1,2-Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-3-isoquinolinecarboxylic acid derivatives as anti-allergic agents |
| US4225600A (en) * | 1977-05-04 | 1980-09-30 | Fisons Limited | Compositions and methods for treating certain skin conditions |
| CH632161A5 (it) * | 1978-01-17 | 1982-09-30 | Siphar Sa | Composizione farmaceutica per il trattamento dell'asma. |
| DE3247514A1 (de) * | 1982-12-20 | 1984-06-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Zytostatisch wirkende kombination |
| GB8422253D0 (en) * | 1984-09-04 | 1984-10-10 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
-
1986
- 1986-01-31 GB GB868602372A patent/GB8602372D0/en active Pending
-
1987
- 1987-01-23 DE DE19873701891 patent/DE3701891A1/de not_active Withdrawn
- 1987-01-23 EP EP87810040A patent/EP0231151A3/en not_active Withdrawn
- 1987-01-27 NL NL8700191A patent/NL8700191A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-01-28 GB GB08701847A patent/GB2185886A/en not_active Withdrawn
- 1987-01-29 DK DK047687A patent/DK47687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-29 FR FR8701180A patent/FR2595571A1/fr active Pending
- 1987-01-29 AU AU68123/87A patent/AU6812387A/en not_active Abandoned
- 1987-01-29 IE IE870228A patent/IE870228L/xx unknown
- 1987-01-30 JP JP62021666A patent/JPS62190123A/ja active Pending
- 1987-01-30 BE BE8700066A patent/BE1002394A3/fr active
- 1987-01-30 IT IT8747586A patent/IT1216787B/it active
- 1987-01-30 SE SE8700361A patent/SE8700361L/ not_active Application Discontinuation
- 1987-01-30 KR KR870000800A patent/KR870007126A/ko not_active Ceased
- 1987-01-30 ZA ZA87712A patent/ZA87712B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK47687D0 (da) | 1987-01-29 |
| JPS62190123A (ja) | 1987-08-20 |
| FR2595571A1 (fr) | 1987-09-18 |
| IE870228L (en) | 1987-07-31 |
| KR870007126A (ko) | 1987-08-14 |
| SE8700361D0 (sv) | 1987-01-30 |
| EP0231151A3 (en) | 1990-04-11 |
| AU6812387A (en) | 1987-08-06 |
| BE1002394A3 (fr) | 1991-01-29 |
| GB8701847D0 (en) | 1987-03-04 |
| EP0231151A2 (en) | 1987-08-05 |
| DE3701891A1 (de) | 1987-08-13 |
| IT8747586A0 (it) | 1987-01-30 |
| DK47687A (da) | 1987-08-01 |
| ZA87712B (en) | 1988-09-28 |
| GB8602372D0 (en) | 1986-03-05 |
| GB2185886A (en) | 1987-08-05 |
| IT1216787B (it) | 1990-03-14 |
| SE8700361L (sv) | 1987-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2396982C2 (ru) | Эффективный способ использования лекарственных средств и способ предотвращения выраженности побочных эффектов | |
| US5130141A (en) | Compositions for and methods of treating muscle degeneration and weakness | |
| JPH04210915A (ja) | 神経変性疾患用治療剤 | |
| LT4516B (lt) | Rotamazės fermento inhibitoriai | |
| SK161097A3 (en) | Use of the immunophilin ligand for the preparation of agent to stimulate neuronal growth and regeneration at neuropathological conditions | |
| JP2002528497A (ja) | 偏頭痛の治療のための５ｈｔ１受容体アゴニスト及びメトクロプラミド | |
| JPH06508141A (ja) | 新規免疫抑制化合物 | |
| TWI250021B (en) | Pharmaceutical composition for use in the treatment of an inflammatory autoimmune disease or condition | |
| JP2011256195A (ja) | 虚血後腎不全の予防および処置並びに虚血腎臓の保護のためのａｔ１−レセプターアンタゴニスト | |
| JP6806685B2 (ja) | 急性放射線症候群を治療するための組成物及び方法 | |
| BR112021006033A2 (pt) | Uso de um inibidor de um transportador da família ent no tratamento de câncer e combinação do mesmo com um antagonista do receptor de adenosina | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| JP2025027020A (ja) | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ | |
| JPH04501267A (ja) | 骨髄造血の刺激に有用なヘテロアリール―３―オキソ―プロパンニトリル誘導体 | |
| NL8700191A (nl) | Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen. | |
| AU3724400A (en) | Methods and compositions for treating erectile dysfunction | |
| US6291509B1 (en) | Synergistic immunosuppressant composition containing a 2,2'-bi-1H-pyrrole compound | |
| Osterman | A COMPARISON BETWEEN PLACEBO, PIZOTIFEN AND 1‐ISOPROPYL‐3‐HYDROXY‐5‐SEMICARBAZONO‐6‐OXO‐2.3. 5.6.‐TETRAHYDROINDOL (DIVASCAN®) IN MIGRAINE PROPHYLAXIS | |
| JPWO2005007191A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| Marx | Parkinson's Disease: Search for Better Therapies: More specific drugs, without the adverse side effects of L-dopa, are one of the goals of the research | |
| Bagdy et al. | m-Chlorophenylpiperazine increases blood pressure and heart rate in pithed and conscious rats | |
| JPH05504550A (ja) | 免疫抑制剤として有用なピリミジン生合成インヒビター | |
| EP3607948A1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| CA2167842A1 (en) | Method of inhibiting the replication of human immunodeficiency viruses with substituted azaspiranes | |
| RU2494738C2 (ru) | Применение ингибиторов пкс при трансплантации |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BV | The patent application has lapsed |