NL8502928A

NL8502928A - Therapeutisch afgiftesysteem voor het colon.

Info

Publication number: NL8502928A
Application number: NL8502928A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1984-10-26
Filing date: 1985-10-25
Publication date: 1986-05-16
Also published as: FR2572281B1; AU4888685A; AU587997B2; CA1255562A; ES548199A0; GB2166052A; BE903516A; JP2773857B2; FR2572281A1; IT8567905A0; GB2166052B; DE3538040A1; GB8525243D0; JPS61103821A; US4693895A; IT1182634B; CH669908A5; ES8605976A1

Description

* - τ Ν.Ο. 33 MO -1-

Therapeutisch afgiftesysteem voor het colon.

De uitvinding heeft betrekking op de toediening van een heilzaam werkzaam middel aan een tevoren gekozen gebied van het maagdarmkanaal, in het bijzonder het colon. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een nieuwe en nuttige osmotische afgifte-inrichting alsmede 5 op een werkwijze voor de afgifte van een heilzaam middel aan het colon via de orale route. De uitvinding heeft ook betrekking op laminaten die gebruikt kunnen worden voor het vervaardigen van de osmotische afgifte-systemen.

Er bestaat een kritische en continue behoefte aan een afgifte-10 systeem voor de orale toediening van een heilzaam middel in het colon.

Het orale afgiftesysteem is nodig en zou van bijzondere waarde zijn bij de behandeling van kwalen, ziekten of ontstekingen van het colon, waarbij een op het colon gerichte toediening van een heilzame werkzame stof vereist is. Dit betekent dat het orale afgiftesysteem een therapeutische 15 waarde zou moeten hebben, waarbij de therapie een plaatselijke toediening aan het colon van een heilzaam middel op een zieke plaats van het colon indiceert. Er bestaat ook een kritische en continue behoefte aan een oraal afgiftesysteem, dat een werkzaam middel afg?tft voor de syste-mische absorptie van het werkzame middel uit het colon. De behoefte aan 20 een dergelijk afgiftesysteem bestaat wanneer het therapeutisch geïndiceerd Ts de systemische absorptie van het werkzame middel gedurende een tevoren bepaalde tijdsduur te vertragen. In het bijzonder bestaat behoefte aan een systeem, dat het werkzame middel afgeeft op ongeveer het moment dat therapie voor een patiënt nodig is. Een oraal afgiftesysteem, dat een 25 werkzaam middel voor systemische absorptie alleen in het colon op een tevoren bepaalde tijd afgeeft, zou een praktische waarde hebben bij de behandeling van patiënten met asthma, arthritis of ontstekingen. Het afgiftesysteem zou bijvoorbeeld oraal bij het naar bed gaan aan de patiënt kunnen worden toegediend, waarbij het systeem gedurende de nacht 30 door de maag en de darmen kan gaan en dan in het colon terechtkomt, waarbij het in de ochtend het werkzame middel in het colon begint af te geven, waarbij het de patiënt de gewenste therapie op het geschikte tijdstip verschaft.

Voor de onderhavige uitvinding werden tabletten, capsules en derge-35 lijke oraal toegediend voor het afgeven van een werkzaam middel over het gehele maagdarmkanaal. Bij een aantal geneesmiddelen wordt echter een aanzienlijke hoeveelheid van het door de tabletten en capsules afgegeven middel door de maag gelnaktiveerd wegens het zure en enzymatische milieu van de maag. Bovendien worden de meeste middelen uit dergelijke onmiddel- 3502 92 8 ; f -2- lijke afgifte-vormen in de dunne darm gemetaboliseerd of geabsorbeerd. Derhalve is slechts een zeer kleine hoeveelheid van het werkzame middel beschikbaar voor het verschaffen van een therapeutisch resultaat in het colon. De afgifte van werkzame middelen via het rectum onder toepassing 5 van suppositaria of clisma’s leidt vaak tot succesvolle therapie van het colon, maar rectale toediening is niet geriefelijk en onaangenaam en wordt door de patiënten niet gemakkelijk geaccepteerd.

Gezien het vorenstaande zal het onmiddellijk duidelijk zijn dat er behoefte bestaat aan een oraal systeem, dat het begin van de afgifte 10 vertraagt gedurende een periode die het systeem nodig heeft om het colon te bereiken. Een dergelijke tijdsduur komt overeen met de periode die het systeem nodig heeft om door de maag en de dunne darm te gaan en de afgifte van het werkzame middel te laten beginnen op ongeveer het moment dat het systeem in het colon aankomt.

15 Het is een doel van de onderhavige uitvinding een nieuw osmotisch afgiftesysteem te verschaffen voor de afgifte van een nuttig middel ter verkrijging van een heilzaam effect, welk afgiftesysteem niet de nadelen bezit van de bekende afgiftesystemen.

Het is een ander doel van de uitvinding een osmotisch afgifte-20 systeem te verschaffen voor de geregelde afgifte van een heilzaam middel aan het colon, welk afgiftesysteem een vooruitgang op het gebied van de voor het colon specifieke therapie betekent.

Het is een verder doel van de onderhavige uitvinding een oraal osmotisch afgiftesysteem te verschaffen, dat is vervaardigd in de vorm van 25 een osmotische inrichting voor de afgifte van een heilzaam middel aan het colon van het maagdarmkanaal van mens of dier voor zowel plaatselijke als systemische therapie.

Verder heeft de uitvinding ten doel een osmotische inrichting te verschaffen, waarbij het begin van de afgifte van middel uit het systeem 30 wordt vertraagd gedurende een periode, die ongeveer overeenkomt met de tijd die het osmotische systeem nodig heeft om door de maag en de dunne darm te gaan.

Voorts heeft de uitvinding ten doel een osmotisch systeem met vertraagde afgifte te verschaffen, dat langs orale weg kan worden gebruikt 35 voor de plaatselijke colontherapie.

Verder heeft de uitvinding ten doel een osmotisch systeem met vertraagde afgifte te verschaffen, dat kan worden gebruikt voor de afgifte S 5 0 2 92 8 -3- ‘ * • van een geneesmiddel in het colon voor de systemische absorptie daaruit.

Vervolgens heeft de uitvinding ten doel een orale osmotische inrichting te verschaffen, die bestaat uit een compartiment, dat wordt omgeven door een eerste wand, die is gevormd uit een halfdoorlatende samen-5 stelling, en door een tweede wand, die is gevormd uit een vloeistof niet doorlatende samenstelling, die een zich oplossende osmotische.stof bevat, waarbij de inrichting een osmotische doorgang door beide wanden bezit.

Verder heeft de uitvinding ten doel een osmotische inrichting te 10 verschaffen, die bestaat uit een compartiment, dat is omgeven door een inwendige wand, die is gevormd uit een halfdoorlatende samenstelling, een middenwand, die is gevormd uit een vloeistof niet doorlatende samenstelling, die een zich oplossende-'osmotische - stof bevat, en een uitwendige wand, die is gevormd uit een enterische samenstelling, en een 15 doorgang door de wanden voor de afgifte van geneesmiddel uit de osmotische inrichting.

Vervolgens heeft de uitvinding ten doel laminaten te verschaffen, die gebruikt kunnen worden voor de vervaardiging van osmotische afgifte-systemen.

20 Andere doelen, kenmerken, aspekten en voordelen van de uitvinding zullen de deskundige duidelijk zijn uit de gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, de tekeningen en de conclusies.

In de tekeningen, die niet op schaal zijn getekend maar dienen ter toelichting van de diverse uitvoeringsvormen van de uitvinding, hebben 25 de figuren de volgende betekenissen:

Fig. 1 is een aanzicht van een osmotisch afgiftesysteem dat bestemd is voor de orale toediening van een heilzaam middel zoals een geneesmiddel aan het gebied van het colon van het maagdarmkanaal.

fig. 2 toont een opengewerkt beeld van de osmotische afgifte-30 inrichting volgens figuur 1, waarbij een uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt weergegeven, die een gelamineerde wand omvat, welk systeem kan worden toegepast voor de afgifte van een heilzaam middel in het colon; fig. 3 toont een opengewerkt beeld van het osmotische afgifte-35 systeem volgens figuur 1 voor het veraanschouwelijken van een uitvoeringsvorm van de uitvinding, die een drie lagen bevattende gelamineerde wand omvat, welk systeem kan worden toegepast voor de afgifte van een heilzaam middel aan het colon; fig.4 veraanschouwelijkt een laminaat dat de struktuur van het os-40 motische systeem volgens de lijn 4-4 van figuur 2 definieert en

Xjr ^ V/ SÓt μ· V

i f -4- fig. 5 veraanschouwelijkt een laminaat dat de struktuur van de osmotische inrichting volgens de lijn 5-5 van figuur 3 definieert; de figuren 6, 8 en 10 tonen de afgiftesnelheid in mg per uur van een werkzaam middel voor een reeks afgifte-inrichtingen volgens de uit-5 vinding en de figuren 7, 9 en 11 tonen de opstarttijd van de afgifte van het middel van een reeks inrichtingen volgens de uitvinding.

In de tekeningen, die voorbeelden van afgiftesystemen volgens de uitvinding tonen en die niet als beperkend dienen te worden opgevat, 10 wordt een voorbeeld van een osmotische inrichting weergegeven in figuur 1 en aangeduid door het cijfer 10. Het osmotische systeem 10 is in figuur 1 weergegeven als een voor orale toediening geschikte osmotische inrichting en omvat een lichaamsdeel 11, een wand 12 en een doorgang 13 in wand 12.

15 In figuur 2 wordt het osmotische systeem gedeeltelijk opengewerkt weergegeven voor het veraanschouwelijken van de struktuurelementen van de osmotische inrichting 10. In figuur 2 omvat het systeem 10 het lichaam 11, de wand 12, de osmotische doorgang 13 en een inwendig compartiment 14. De osmotische doorgang 13 gaat door wand 12 en verbindt 20 het inwendige compartiment 14 met de buitenzijde van het systeem 10.

De wand 12 van het in figuur 2 weergegeven osmotische systeem omvat een uit twee lagen gevormd laminaat, namelijk een binnenlaag 15 en een buitenlaag 17» Binnenlaag 15 grenst aan compartiment 14 en buitenlaag 16 grenst aan de buitenzijde van het osmotische systeem 10 en ligt op af-25 stand van compartiment 14. Zoals wordt getoond in figuur 2 omvat de laag 15 een halfdoorlatende samenstelling, die doorlatend is voor de doorgang van een in de gebruiksomgeving aanwezige uitwendige vloeistof en deze laag is nagenoeg niet-doorlatend voor de doorgang van een werkzaam middel zoals een geneesmiddel. De laag 15 is nagenoeg inert, deze 30 behoudt zijn fysische en chemische samenhang tijdens de afgifte van een heilzaam middel en is niet toxisch voor mens en dier. De laag 15 vormt een laminair samenstel met de laag 16. De laag 16 bestaat uit een poly-mere samenstelling, die niet-toxisch, nagenoeg niet-erodeerbaar in de gebruiksomgeving en nagenoeg niet-doorlatend voor de doorgang van een 35 heilzaam middel zoals een geneesmiddel is en deze laag is matig doorlatend voor de doorgang van in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof.

De laag 16 bestaat uit een andere polymere samenstelling dan de samenstelling die de laag 15 vormt. De laag 16 omvat verder een groot aantal Λ osmotische afzonderlijke depots 17, die een^zic^og^ossende/stof ("solute") bevat- 40 ten. De depots 17 van zich oplossende/stof zijn over de gehele poly- 8502 92 8 -5- * ♦ mere laag 16 verdeeld en de depots 17 zijn nagenoeg geheel omgeven en in-gekapseld door laag 16, welke de depots 17 in een vaste eenheidslaag 16 bindt. De polymeersamenstelling van de laag 16 omgeeft de depots 17 afzonderlijk, zodat elk depot 17 is ingekapseld door een polymeerlaag. Het 5 osmotische middel in de depots 17 is volgens een thans voorkeur verdie- oplossende nende uitvoeringsvorm aanwezig als een osmotisch effektieve zich"*stof oplossende gewoonlijk als het zout van een dergelijke zichVIslof. De laag 16 bevat 5-75 gew.% afzonderlijke depSts van 0,1-250^um (gemiddelde diameter van het oppervlak).

10 Compartiment 14 bevat volgens een bepaalde uitvoeringsvorm een door stippen weergegeven heilzaam middel 18, dat oplosbaar tot zeer oplosbaar in een in compartiment 14 opgenomen uitwendige vloeistof is, en het vertoont een osmotische drukgradiënt door wand 12 naar een uitwendige vloeistof 19, aangegeven door stippellijnen, die in compartiment 14 15 wordt opgenomen. Volgens een andere uitvoeringsvorm bevat compartiment 14 een heilzaam middel 18, dat een beperkte oplosbaarheid in de in compartiment 14 opgenomen vloeistof 19 bezit en in dit geval vertoont het een beperkte osmotische drukgradiënt door wand 12, in hoofdzaak halfdoorlatende laag 15 naar de uitwendige vloeistof 19. In deze laatste uitvoerings-20 vorm wordt heilzaam middel 18 eventueel gemengd met een osmotisch middel 20, aangegeven door golflijntjes, dat oplosbaar is in de uitwendige vloeistof en een osmotische drukgradiënt door wand 12 naar een uitwendige vloeistof vertoont.

In figuur 3 wordt een ander osmotisch systeem 10 volgens de uitvin-25 ding weergegeven. In figuur 3 wordt een deel van het systeem 10 opengewerkt weergegeven, waarbij een deel van wand 12 bij 21 is weggenomen. In figuur 3 omvat het systeem 10 het lichaam 11, de wand 12, de osmotische doorgang 13 en het inwendige compartiment 14. De wand 12 van de in figuur 3 weergegeven inrichting omvat een laminaat, dat aanvankelijk uit 30 drie lagen bestaat, namelijk een binnenlaag 15, een middenlaag 16 en een buitenlaag 22. De binnenlaag 15 grenst aan compartiment 14 en de buiten-laag^evindt zich aan de buitenzijde van het systeem. De laag 15 is gevormd uit een halfdoorlatende samenstelling die doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, en is in hoofdzaak niet-doorlatend 35 voor de doorgang van werkzaam middel 18. De laag 15 is in aanraking met en vormt een laminair samenstel met de laag 16. De laag 16 bestaat uit een polymeersamenstelling die nagenoeg niet-doorlatend voor de doorgang van een heilzaam middel is en bevat verdeeld daarin een groot aantal de-Λ osmotische pots 17 van zich oplossendeYstof. De laag 22 bestaat uit een enterisch 40 materiaal dat niet oplost of uiteenvalt in de maag gedurende een periode, 8302 92 8 * ? -6- dat de osmotische inrichting in de maag verblijft, en de enterische laag dient uiteen te vallen wanneer het osmotische systeem eenmaal in de dunne darm is gekomen. Het compartiment 14 van de osmotische inrichting 10 bevat een heilzaam middel 18 en eventueel een osmotisch effektieve 5 verbinding 19. Tijdens het bedrijf, wanneer de osmotische inrichting 10 zich in de gebruiksomgeving bevindt en heilzaam middel 18 afgeeft, bevat het osmotische compartiment 14 ook opgenomen uitwendige vloeistof 20. In het algemeen wordt de wand 12 gevormd door een halfdoorlatende laag met een dikte van 25-500^um, een osmotische laag met een dikte van 25-300^um 10 en een enterische laag met een dikte van 25-200^um.

In figuur 4 wordt een doorsnede volgens de lijn 4-4 van figuur 2 weergegeven. In figuur 4 wordt de wand 12 weergegeven, die bestaat uit een halfdoorlatende laag 15 als laminair samenstel met de osmotische laag 16, waarbij zich in de gehele laag 16 osmotische depots 17 homogeen 15 of heterogeen gedispergeerd bevinden.

In figuur 5 wordt een doorsnede langs de lijn 5-5 van figuur 3 weergegeven. In figuur 5 wordt een wand 12 weergegeven, die bestaat uit drie lagen, die met elkaar in aanraking zijn en een laminair samenstel vormen. Zoals weergegeven, omvat wand 12 de halfdoorlatende laag 15, osmotische 20 laag 16 met osmotische depots 17 en enterische laag 22.

Het in de figuren 1-3 weergegeven osmotische afgiftesysteem 10 kan in vele uitvoeringsvormen worden vervaardigd die geschikt zijn voor orale toepassing voor de toediening van lokaal of systemisch werkende therapeutische medikamenten in het colon van het maagdarmkanaal. Het orale 25 systeem kan diverse gebruikelijke vormen en afmetingen bezitten? het kan bijvoorbeeld bezitten /rond zynggen diameter van ongeveer 3-14 mmlf^or het kan zich in een capsule bevinden met afmetingen van driemaal nul tot nul en van 1 tot 8. In deze vormen kan het systeem 10 worden aangepast voor de toediening van een heilzaam middel aan mensen en warmbloedige zoogdieren.

30 Volgens de uitvinding is de halfdoorlatende laag ï£gevormd uit een materiaal, dat geen nadelige invloed heeft op het heilzame middel en op de ontvanger van dat middel. Het halfdoorlatende laag vormende materiaal is een polymeersamenstelling, die doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof zoals water en water bevattende biologische vloei- 35 stoffen, terwijl het in hoofdzaak niet-doorlatend is voor heilzame midde-zi£b oplossende len eü^osmotische middelen. De selektief halfdoorlatende materialen die de halfdoorlatende laag 16 vormen, zijn materialen die onoplosbaar zijn in lichaamsvloeistoffen en ze kunnen niet worden geërodeerd. Typische selektieve materialen voor het vormen van laag 16 zijn halfdoorlatende 40 polymeren, die ook bekend zijn als osraose-membranen. Tot de halfdoorla- 8302928 * * ' -7- tende polymeren behoren cellulose-acylaat, cellulosediacylaat, cellulose-triacylaat, cellulose-ester, cellulose-ether en cellulose-esterether. Representatieve halfdoorlatende polymeren zijn cellulose-acetaat, cellu-losediacetaat, cellulosetriacetaat, dimethylcellulose-acetaat, cellulose-5 acetaatpropionaat, cellulose-acetaatbutyraat en dergelijke. Halfdoorla tende polymeren zijn bijvoorbeeld bekend uit de Amerikaanse octrooi-schriften 3-173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006, 3.546,142, 3.845.770, 3.916.899, 4.036.228 en 4.111.202. zich oplossend^

De laag 16, die depots 17 van een osmotisch effektieve'f stof bevat-10 ten, wordt gevormd uit een polymeer, dat de depots 17 op zodanige wijze afzonderlijk omgeeft en insluit, dat elk depot 17 wordt ingekapseld door een laag van het polymeer, dat de laag 16 vormt. Het voor het vormen van de laag 16 gebruikte polymeer is nagenoeg niet-toxisch, wordt in aanzienlijke mate niet geërodeerd, is niet-doorlatend voor de doorgang van ge-15 neesmiddelformulering en is matig doorlatend voor de doorgang van in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof. Tijdens het bedrijf, wanneer de laag 16 zich in de vloeibare gebruiksomgeving bevindt, diffundeert de vloeistof in de polymeerlaag 16 en wordt in de depots 17 opgenomen, waarbij de daarin aanwezige osmotische verbinding wordt opgelost. De snelheid 20 van de vloeistof opname in de depots 17 is afhankelijk van de osmotische zich oplossende drukgradiënt, die door het osmotische middel m de depots 17 door de wand van die depots naar de uitwendige vloeistof wordt^uitgegefend. Naarmate vloeistof wordt opgenomen in depot 17, lost het de zich^stof continu op en vult het het depot 17 continu, waarbij de daarin gevormde op-25 lossing een hydrostatische druk in depot 17 teweegbrengt. Deze druk wordt uitgeoefend tegen de polymeerwand, waardoor deze breekt en een opening wordt gevormd. Het proces wordt herhaald tijdens de periode, gedurende welke de laag 16 wordt blootgesteld aan vloeistof. Wanneer vloeistof in het volgende depot wordt opgenomen, wordt dit met oplossing gevuld en 30 treedt breuk op. De vorming van openingen is continue en door de inwendige progressieve vorming van openingen in de laag 16 wordt door laag 16 een raster of vloeistofkanaal gevormd door met elkaar in aanraking zijnde openingen. De kanalen verschaffen een reeks vloeistofwegen voor uitwendige vloeistof om door de halfdoorlatende laag 15 te stromen, waardoor een 35 vloeistofbron voor de werking van de halfdoorlatende laag 15 wordt ver schaft.

Voorbeelden van materialen voor het vervaardigen van laag 16 zijn polyalkenen, polyvinylverbindingen, polyethenen, polypropenen, poly-styrenen, polyacrylonifcrilen, polyvinylideenhalogeniden en copolymeren 40 ervan. Typische materialen voor het vervaardigen van laag 16 zijn etheen-

8 ς fl ? o ? S

W %ƒ tqr uw V v * -8- vinylestercopolymeren met een estergehalte van 4-80% zoals etheen-vinyl- acetaatcopolymeer, etheen-vinylhexanoaatcopolymeer, etheen-vinylpropio- naatcopolymeer, etheen-vinylbutyraatcopolymeer, etheen-vinylpentanoaat- copolymeer, etheen-vinyltrimethylacetaatcopolymeer, etheen-vinyldi- 5 ethylacetaatcopolymeer, etheen-vinyl-3-methylbutanoaatcopolymeer, etheen- « vinyl-3-dimethylbutanoaatcopolymeer, en etheen-vinylbenzoaatcopolymeer. Andere voorbeelden van materialen die geschikt zijn voor het vormen van laag 16 zijn acrylonitrile-raethylvinylether, vinylchloride-diethylfuma-raat, week gemaakt polyvinylchloride, week gemaakte polyamiden, poly-10 isopreen, polymethylmethacrylaat, polyisobuteen in enige mate verknoopt polyvinylpyrrolidon, vinyl-diethylfumaraat copolymeer, etheen-propeen-copolymeer en dergelijke. Zich oplossende osmotische stoffen, zoals toegepast voor het onderhavige doel, zijn volgens een voorkeursuitvoeringsvorm zouten en zich oplossende stoffen in iontoestand, die nagenoeg niet 15 door polymeer diffunderen; vergelijk Biological Sciences, Molecules to Man, van Welch c.s., biz. 157 en 158, 1968, uitgegeven door Houghton Mifflin Company, Boston.

De polymere materialen zijn bekend en bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.190.642 en in het Handbook of Common Polymers 20 Scott c.s., 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland.

Laag 22 wordt vervaardigd uit enterische materialen, die niet oplossen of uiteenvallen in de maag tijdens de periode, gedurende welke het osmotische systeem door de maag gaat. De enterische materialen, die geschikt zijn voor het vormen van de enterische laag 22, zijn bijvoor-25 beeld (a} enterische materialen, die in de dunne darm door enzymen kunnen worden afgebroken; (b) enterische materialen, die een ioniseerbaar poly-zuur bevatten en (c) enterische materialen, die bestaan uit een polymeer met een lange keten met een ioniseerbare carboxylgroep en dergelijke.

Tot representatieve enterische materialen behoren: (d) een ftalaat, 30 zoals cellulose-acetylftalaat, cellulosediacetylftalaat, cellulosetri-acetylftalaat, cellulose-acetaatftalaat, hydroxypropylmethylcellulose-ftalaat, natriumcellulose-acetaatftalaat, cellulose-esterftalaat, cel-lulose-etherftalaat, methylcelluloseftalaat, cellulose-ester-etherfta-laat, hydroxypropylcelluloseftalaat, alkalimetaalzouten van cellulose-35 acetaatftalaat, aardalkalimetaalzouten van cellulose-acetaatftalaat, calciumzout van cellulose-acetaatftalaat, ammoniumzout van hydroxypro-pylmethylcelluloseftalaat, cellulose-acetaathexahydroftalaat, hydroxy-propylmethylcellulosehexahydroftalaat, polyvinylacetaatftalaat en dergelijke, (e) keratine, keratine-sandarac-tolu, salol, salol β -naftylben-40 zoaat en acetotannine, salol met Perubalsem, salol met tolu, salol met

$3Ö 9 Q9 S

Va· ia· -8a- * * mastiekgom, salol en stearinezuur en salol en^éellafc; (f) geformaliseerd eiwit, geformaliseerde gelatine en geformaliseerde verknoopte gelatine en uitwisselingsharsen; (g) myristinezuur-gehydrogeneerde won-derolie-cholesterol, stearinezuur-schapetalg, stearinezuur-tolubalsera 5 en stearinezuur-wonderolie; (h) Éfiellsh , met ammoniak behandelde ^ellajb, met ammoniak behandelde ^Eella£-salol, J^Ée/llafc-wolvet, 8E, *) O ^ q **> £. ± ü -9- $hella£-acetylalkohol, iiiellafc-stearinezuur-tolubalsem, en shellac-en-butylstearaat; (i) abiëtinezuur, methylabiëtaat, benzoïne, tolubalsem, sandarac, mastiek met tolu en mastiek met acetylalkohol; (j) cellulose-acetaat met ^hella£, zetmeelacetaatftalaat, polyvinylzuuracetaat, 5 2-ethoxy-5-(2-hydroxyethoxymethyl)-celluloseftaalzuur, zuurftalaten van koolhydraten, zeine, alkylhars-onverzadigde vetzuren-Shellafc, colopho-nium, mengsels van zeine en carboxymethylcellulose en dergelijke. De enterische materialen worden beschreven in Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1965, 13de druk, blz. 604-605, uitgegeven door Mack Publishing 10 Co., Eaton, Pa.

zich oplossende

De osmotisch effektieve verbinding, die eenYosmotisch effektieve oplosstof is en zich bevindt in laag 16 en daarin depots 17 vormt, is bijvoorbeeld een in water oplosbaar anorganisch zout of een in water oplosbaar organisch zout, welke zouten bijvoorbeeld kunnen zijn: magne-15 siumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumcarbonaat, natriumsulfiet, lithiumsulfaat, natriumsulfaat, zich oplossende kaliumwaterstoffosfaat, cholinechloride en dergelijke. DeVosmotisch ef- zich oplossende fektieve stof kan ook als deVosmotisch effektieve stof 18 in compartiment 14 worden gebruikt voor de afgifte van geneesmiddelen met een beperkte 20 oplosbaarheid in water. De osmotisch effektieve verbindingen zijn bijvoorbeeld bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 4.177.256 en 4.449.983.

De uitdrukking osmotische doorgang, die in deze beschrijving wordt gebruikt, omvat middelen en methoden die geschikt zijn voor de afgifte 25 van een heilzaam middel 19 uit compartiment 15. De osmotische doorgang of opening zal door de gelamineerde wand gaan en voor verbinding met compartiment 15 zorgen. Tot de uitdrukking ö$°g£p|nS" behoren ook doorgangen, die worden gevormd door mechanisch boren*1riet behulp van een laser door de gelamineerde wand. In het algemeen zal de doorgang voor 30 het doel van de uitvinding een maximale dwarsdoorsnede A bezitten die wordt gedefinieerd door de vergelijking b y Qv Y T ( 1 \

F * t X DS 1 J

waarin L de lengde van de doorgang is, Qv/t de massa-afgiftewaarde van middel D, die per tijdseenheid wordt afgegeven, is, D de diffusie- 35 coëfficiënt van het middel in de afgegeven stof bevattende oplossing is, S de oplosbaarheid van het middel in de vloeistof is en F een waarde van ongeveer 2 - 1000 heeft, waarbij deze osmotische doorgang een minimum gebied A_ bezit, dat wordt gedefiniëerd door de vergelijking 8502 328 -ld- x 8 x Xfc-J (2) waarin L de lengte van de doorgang is, v/t het volume van het per tijdseenheid af gegeven middel is, die TC* 2* 14 is, i^de viskositeit is van de oplossing die wordt afgegeven en 4P het hydrostatische drukverschil is 5 tussen het inwendige en het uitwendige van het compartiment en een waarde van maximaal 20 atmosfeer heeft. De dimensies van de osmotische doorgang worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.916.8999· • De in deze beschrijving en in de bijbehorende conclusies gebruikte uitdrukking heilzaam middel omvat geneesmiddelen, die een farmacologische 10 werking bezitten en die bij afgifte in het colon een lokaal of een systemisch heilzaam therapeutisch effekt opleveren. Tot de werkzame stoffen, die kunnen worden afgegeven, behoren anorganische en .organische heilzame werkzame verbindingen, zoals materialen die inwerken op het zenuwstelsel, hypnotica, sedativa, fysische stimulantia, tranquilizers, 15 anti-convulsiva, spierrelaxantia, middelen tegen zweren, anti-asthmatische middelen, CNS-stimulantia, anti-parkinsonmiddelen, analgetica, anti-inflammatoire middelen, anesthetica, anti-microbiële middelen, anti-pyretica en dergelijke. De heilzame middelen zijn in de geneeskunde be-

&U - v . O

-11- V v kend, bijvoorbeeld uit Pharmaceutical Sciences van Remington, 14e druk, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pa.; American Drug Index, 1976, uitgegeven door J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa;

The Drug,. The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 5 1974-1976, van Falconer et al., uitgegeven door Saunder Company, Phila delphia, Pa. en Medical Chemistry, 3e druk, Volumes 1 en 2, van Burger, uitgegeven door Wiley-Interscience, New York.

De osmotische inrichtingen volgens de uitvinding worden als volgt vervaardigd: volgens een uitvoeringsvorm wordt het geneesmiddel met de 10 andere bestanddelen gemengd door malen in een kogelmolen, kalanderen, roeren en persen tot een tevoren gekozen vorm, die overeenkomt met de vorm van de uiteindelijke osmotische inrichting. Het half-doorlatende materiaal, dat de eerste laag vormt, kan worden aangebracht door dompelen, vormen, of door besproeien van het geperste mengsel. Een werk- .

15 wijze voor het aanbrengen van een wandvormend materiaal is het lucht-suspensie-proces. De lucht-suspensie—techniek kan worden gebruikt voor het vervaardigen van een wand die uit één enkele laag wordt gevormd, of die uit verscheidene lagen wordt gevormd. Dit proces wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241; J. Am.Pharm.Assoc., Vol.48, 20 blz. 451-459, 1959 en in ibid. Vol. 49, blz. 82-84, 1960. Werkwijzen voor het meten van de diameter van het oppervlak van zich oplossende stoffen worden beschreven in Amer.Chem.Soc., Vol. 60, blz. 309-319, 1938;

The Surface Chemistry of Solids, van Gregg, 2e druk, 1961, uitgegeven door Reinhold Corp., New York; Absorption, Surface Area and Porosity, 25 van Gregg et al, 1967, uitgegeven door Academic Press, New York;

Physical Absorption of Gases van Yound et al., 1962, uitgegeven door Butterworth & Co., London; en Fine Particle Measurements, van Valla, 1959, uitgegeven door Macmillan, New York. De osmotische druk van de zich oplossende stoffen kan worden gemeten in een in de handel vermeet 30 knjgbare osmometer, die de dampdrukverschillenvtussen zuiver water en de oplossing, die de te analyseren zich oplossende - stof bevat, en volgens gebruikelijke thermodynamische principes wordt de dampdrukverhouding omgerekend in een osmotisch drukverschil. Een osmometer die kan worden gebruikt voor osmotische drukmetingen, wordt aangeduid als Model 302B 35 Vapor Pressure Osmometer, vervaardigd door de Hewlett Packard Co.,

Avondale, Pa..Voorschriften voor het meten van de vorming van openingen zich oplossend in laag 16 doorYösmotisch middel, die een hydrostatische druk in depot 17 teweegbrengen, die de samenhangende kracht van het polymeer overschrijdt, waarbij vloeistofkanalen worden gevormd, kunnen worden bepaald 40 door meting van de drukafwijking en het mechanische gedrag en worden be- 850 2 92 8 , -12- schreven in Modern Plastics, VdL 41, blz. 143-144, 146 en 182, 1964; Handbook of Common Polymers, van Scott et al., blz. 588-609, 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio; Machine Design, blz. 107-111, 1975; J.Sci. Instruments, Vol. 42, blz. 591-596, 1965, en door het meten 5 van mechanische strek-spanningspatronen van polymeren onder toepassing van de Instron Testing Machine, verkrijgbaar bij de firma Instron Corp., Canton, Mass., en onder toepassing van de methoden, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.177.256; 4.190.642; 4.298.003 en 4.265.874.

10 Voorbeelden van oplosmiddelen die geschikt zijn voor het vervaar digen van de wanden zijn inerte anorganische en organische oplosmiddelen, die geen nadelige invloed hebben op de wand vormende materialen, het heilzame middel, de andere middelen en de uiteindelijke inrichting. Tot de oplosmiddelen behoren in het algemeen water bevattende oplosmid-15 delen, alkoholen, ketonen, esters, ethers, alifatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, cycloalifatische aromatische oplosmiddelen, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels ervan. Typische oplosmiddelen zijn acetaat, ethylacetaat, methylisobutylketon, n-hexaan, ehtyleengly-colmonoethylacetaat, koolstoftetrachloride, dichloormethaan, dichloor-20 ethaan, dichloorpropaan, cyclohexaan, mengsels zoals aceton en water, aceton en methanol, aceton en ethanol, dichlöormetaan en methanol, di-chloorethaan en methanol, en mengsels ervan.

Het volgende voorbeeld dient louter ter toelichting van de onderhavige uitvinding en beperkt de oravang van de uitvinding op generlei wijze 25 terwijl dit voorbeeld en andere equivalenten ervan de deskundige duidelijk zullen zijn in het licht van de onderhavige beschrijving, de tekeningen en de conclusies.

Een orale osmotische inrichting voor de afgifte van 5-araino-salicylzuur aan het colon wordt als volgt vervaardigd: er wordt een 30 formulering van heilzaam middel vervaardigd, dat in het compartiment van een osmotische inrichting kan worden gebracht, door 200 rag 5-aminosali-cylzuur, 20 mg lactose, 10 mg polyvinylpyrrolidon, 20 mg natriumchloride en 3 mg magnesiumstearaat grondig te mengen en vervolgens het homogene mengsel samen te persen tot een Hprecompartiment" vormende werkzame-stof-'35 formulering. Vervolgens wordt de samengeperste werkzame-stófformulering in een lucht-suspensiemachine gebracht en bekleed met een halfdoorlatende laminaat vormende samenstelling. De halfdoorlatende laminaat vormende samenstelling bevat 80 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 39»8 gew.% en 20 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 40 32 gew.%. De halfdoorlatende laag wordt aangebracht uit een oplosmiddel- ö ii y 2 9 2 8 v . -13- mengsel, dat dichloormethaan en 95 gew.%s ethanol in een gewichtsverhouding van 80:20 bevat. Het met een halfdoorlatende laag beklede compartiment wordt gedurende de nacht bij 50°C in een stoof met geforceerde lucht gedroogd.

5 Vervolgens wordt een suspensie van etheen-vinylacetaat copolymeer met een vinylacetaatgehalte van 40% bereid door het copolymeer te mengen met dichloormethaan en daaraan 35 g natriumchloride toe te voegen. Vervolgens wordt het op bovenbeschreven wijze bereide, met een halfdoorlatende laag beklede compartiment ondergedompeld in de copoly-. ^ zich oplossende 10 meersuspensie en wordt een laag van het copolymeer, dat het osootish ak- middel·..natriumchloride bevat, als bekleding op het uitwendige oppervlak van het halfdoorlatende cellulose-acetaat aangebracht. Het gelamineerde beklede compartiment wordt gedurende ongeveer 18 uren in een oven met gestuwde lucht bij 50°C gedroogd. Vervolgens wordt een enterische laag 15 aangebracht door de met twee lagen beklede, gelamineerde compartimenten in een schaal te brengen, die shellafc bevat. In de schaal wordt een hoeveelheid shellakgegoten (ü.S.P.-kwaliteit) die voldoende is om het gehele oppervlak van de etheen-vinylacetaatcopolymeerlaag grondig te bevochtigen. Nadat het gehele oppervlak met de shellak is bekleed worden 20 de met shellafc. beklede geneesraiddelcompartimenten uit de schaal verwijderd en bij 50°C gedroogd. Vervolgens worden de droge geneesmiddel-compartimenten opnieuw in de schaal gebracht en wordt meer shella<k aan de schaal toegevoegd en wordt nog een bekleding aangebracht voor het vormen van de laag. De drie lagen omvattende compartimenten worden ge-25 durende één week bij 50°C gedroogd in een stoof met gestuwde lucht.

Vervolgens wordt een osmotische doorgang met behulp van een laser door . de drie lagen geboord, waardoor het compartiment met de buitenzijde van de inrichting wordt verbonden. De osmotische doorgang heeft een diameter van 0,23 mm voor de afgifte van het geneesmiddel uit de in- .

30 richting.

Het boven beschreven voorschrift wordt gevolgd voor de vervaardiging van een reeks geneesmiddelafgifte-inrichtingen, die worden gekarakteriseerd door een vertraagde opstarttijd van de geneesmiddelafgif-te. Er wordt bijvoorbeeld een osmotische inrichting vervaardigd met een 35 compartiment met een gewicht van 781,5 mg, dat cimetidine-hydrochloride bevat, waarbij de formulering bestaat uit 76,5 gew.% cimetidine, en 16,5 gew.% HCl^O, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon, 2 gew.% natriumcarboxy-methylcellulose en 1 gew.% magnesiumstearaat. De halfdoorlatende bin-nenlaag weegt 47,8 mg en bestaat uit 29,2 gew.% cellulose-acetaat met 40 een acetylgehalte van 32%, 30,8 gew.% cellulose-acetaat met een acetyl- . 8502928 9 -14- gehalte van 39,8%, 20 gew.% ciznetidine-HCl-HgO, 14 gew.% hydroxypropyl-methylcellulose en 6 gew.% polyethyleenglycol 4000. De buitenlaag weegt 28.4 mg en bestaat uit 55 gew.% calciumsulfaat en 45 gew.% ethylcellu-lose. De afgiftesnelheid van de inrichting wordt weergegeven in figuur 5 6. De inrichting vertoont een opstarttijd van vier uren, zoals blijkt uit figuur 7. In de grafieken geven de staven de minimale en de maximale variatie bij de meting op de aangegeven tijd weer.

Er wordt een andere inrichting vervaardigd, die bestaat uit een compartiment met een gewicht van 781,5 mg en cimetidinehydrochloride 10 bevat, waarbij de formulering bestaat uit 76,5 gew.% cimetidine en 16.5 gew.% HCl-HgO, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon, 2 gew.% natriumcarboxy-methylcellulose en 1 gew.% magnesiumstearaat. De inwendige, halfdoorlatende laag weegt47,8 rag en bevat 29,2 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 32%, 30,8 gew.% cellulose-acetaat met een acetylge- 15 halte van 39,8%, 20 gew.% cimetidine-HCl-iy), 14 gew.% hydroxypropyl-methylcellulose en 6 gew.% polyethyleenglycol 4000. De buitenlaag weegt 53,4 mg en bestaat in hoofdzaak uit 55 gew.% calciumsulfaat en 45 gew.% ethylcellulose. De afgiftesnelheid van de afgifte-inrichtingen wordt weergegeven in figuur 8. De inrichting vertoont een opstarttijd van de 20 afgifte van ongeveer acht uren, zoals blijkt uit figuur 9, aangezien de buitenlaag ongeveer tweemaal zo dik is.

Er wordt nog een afgifte-inrichting vervaardigd, die bestaat uit een compartiment met een gewicht van 781,5 mg en cimetidinehydrochloride bevat, waarbij de formulering bestaat uit 76,5 gew.% cimetidine en 25 16,5 gew.% HCl-HgO, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon, 2 gew.% natriumcarboxy- methylcellulose en 1 gew.% magnesiumstearaat. De aan het compartiment grenzende binnenlaag weegt 47,8 mg en bestaat uit 29,2 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 32%, 30,8 gew.% cellulose-acetaat met een acetylgehalte van 39,8%, 20 gew.% cimetidine-HCl-^O, 14 gew.% hy-30 droxypropylmethylcellulose en 6 gew.% polyethyleenglycol 4000. De buitenlaag weegt 23,6 mg en bestaat uit 20 gew.% ethyleenvinyl-acetaatcopoly-meer met een vinylacetaatgehalte van 40%, 35 gew.% ethylcellulose en 45% gew.% calciumsulfaat. De afgiftesnelheid van de inrichting wordt weergegeven in figuur 10. De inrichting vertoont een opstarttijd van de 35 afgifte van tien uren, zoals blijkt uit figuur 11.

In de nieuwe osmotische systemen volgens de uitvinding worden middelen toegepast voor het verkrijgen van nauwkeurige afgiftesnelheden in de gebruiksomgeving, terwijl tegelijkertijd de samenhang en het karakter van het systeem behouden blijven.

8502 92 8

Claims

1. Osmotische inrichting voor de afgifte van een geneesmiddel aan een biologische ge bruiks omgeving, met het kenmerk, dat deze inrichting omvat: (a) een gevormde gelamineerde wand omvattende : (1) een eerste 5 laag bestaande uit een halfdoorlatende samenstelling; en (2) een tweede zich oplossend laag bestaande uit een polymeer en een^osmotisch middel, welke laag doorlaatbaar is voor de doorgang van vloeistof; waarbij deze gelamineerde wand omgeeft en begrenst: (b) een compartiment, dat een dosis van een formulering van een 10 heilzame stof bevat en (c) afgiftemiddelen in de gelamineerde wand die het compartiment en de buitenzijde van de osmotische inrichting verbinden voor de afgifte van werkzame-stofformulering uit de inrichting naar de gebruiksomgeving.

2. Osmotische inrichting volgens conclusie 1, met het 15 kenmerk, dat de inrichting een derde laag omvat, welke laag een enterische samenstelling bevat.

3. Osmotische inrichting volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de gebruiksomgeving het maagdarmkanaal is en dat, wanneer de inrichting in het maagdarmkanaal in bedrijf is, de derde laag 20 erodeert in de dunne darm, een groot aantal vloeistofwegen in situ in de tweede laag wordt gevormd en vloeistof door de eerste laag in het compartiment wordt opgenomen in een mate, die door het osmotische evenwicht wordt bepaald met een snelheid, die door de doorlatendheid van de eerste laag en de osmotische drukgradiënt door de eerste laag wordt bepaald, 25· waarbij een werkzame stof bevattende oplossing wordt gevormd, die door de afgiftemiddelen uit de inrichting wordt af gegeven.

4. Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de eerste laag grenst aan het compartiment en dat de derde laag grenst aan de buitenzijde van de 30 inrichting.

5. Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de eerste laag wordt ge vormd uit cellulose-acylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, cellulose-ester, cellulose-ether, cellulose-ester-ether, cellulose- 35 acetaat, cellulosediacetaat en cellulosetriacetaat.

6. Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de derde laag wordt gevormd uit cellulose-acetylftalaat, cellulosediacetylftalaat, cellulosetriacetyl-ftalaat, cellulose-acetaatftalaat, hydroxypropylmethylcelluloseftalaat, 8502 92 8 i -16- cellulose-esterftalaat, cellulose-etherftalaat, natriumcellulose-acetaat-ftalaat, methylcelluloseftalaat en hydroxypropylcelluloseftalaat.

7· Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het laminaat is gevormd uit 5 polyalkeen, polyvinyl, polystyreen, ethyleen-vinylacetaat-copolymeer, po-lyacrylonitril, ethylcellulose en/of polyvinylideenhalogenide.

8. Osmotische inrichting volgens een of meer der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat de tweede laag een zich oplossend osmotisch effektief middel zoals een anorganisch zout en/of 10 een organisch zout bevat. 850 2 3 2 3