NL8502495A

NL8502495A - Nieuwe steroiden en werkwijze voor de bereiding ervan.

Info

Publication number: NL8502495A
Application number: NL8502495A
Authority: NL
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1984-09-12
Filing date: 1985-09-12
Publication date: 1986-04-01
Also published as: GB8522576D0; HUT38953A; GB2165543B; GB2165543A; US4668437A; CA1247079A; JPS61112095A; DD237511A1; IT1188190B; FR2570076B1; HU196433B; CS257790B2; BE903194A; DE3532634A1; FR2570076A1; IT8522124A0; CS647385A2

Description

NL 33.032-Kp/vöM

* i - 1 -

Nieuwe sterolden en werkwijze voor de bereiding ervan.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe stero- iden, meer in het bijzonder op nieuwe pregneenderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 1 R een C-j_^-alkylgroep is; 5 R2 een waterstofatoom of een C2-4-alkanoylgroep voorstelt; r3 een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een C2_4-alkanoyloxygroep voorstelt; A een ring met de algemene formule 1a of een 10 ring met de algemene 1b voorstelt, waarin 4 R een waterstofatoom of een methylgroep is; 5 R een hydroxylgroep, een C2_4-alkanyloxygroep of een C. --alkoxygroep is; 6 R een hydroxylgroep, een C2_4~alkanoyloxygroep, 15 een C^g-alkoxygroep, een oxogroep. of een C2_2-alkyleendithiogroep voorstelt; waarbij de'stippellijn evt. êën of meer extra valentiebindingen voorstelt, onder voorbehoud, dat wanneer de stippellijn 20 tussen CQ en C.. een extra valentiebinding is R·3 een waterstofatoom voorstelt; terwijl de golflijn aangeeft, dat de gegeven substituent aan het koolstofatoom gebonden kan zijn op twee alternatieve ruimtelijke manieren, 25 alsmede op hun stereoisomeren en op het mengsel van dergelijke stereoisomeren.

De verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad (de verbindingen volgens de uitvinding) zijn waardevolle tussenprodukten, bijv. voor de synthese van be-30 kende biologisch werkzame 21-hydroxyprogesteronderivaten (zoals deoxycorticosteron en zijn acetaat), alsmede voor de synthese van corticosteroïden, die aan het -koolstofatoom een dihydroxyacetonzijketen bezitten.

’ De opbouw van· de C^-substituent, die karakte- 35 ristiek is voor pregnanen en corticosteroïden, kan o.a. worden fi * ? 2 λ e

^ w * 4 & Q

i , - 2 - verkregen langs verbindingen, die verkregen zijn door de condense tier eac tie van 17-ketosteroïden met een geschikt reagens alsmede door de verdere omzetting van de aldus verkregen verbindingen.

5 Uit de literatuur zijn diverse op dit principe berustende methoden bekend.

G. Neef e.a. /Chem. Ber. 113, 1184 (1980)J beschrijft de condensatie van 17-ketosteroïden met behulp van methoxyazijnzuurester. G. Haffer e.a. /Chem. Ber. 111, 1533 10 (19 78) __7 vermeldt de condensatie van 17-ketosteroïden met cyanoazijnzuurester; alsmede de condensatie van 17-ketostero-iden met een isocyanoazijnzuurester, die werd gepubliceerd door twee verschillende teams /Ü. Schöllkopf en K. Hantke: Chem. Ber. 109, 3964 (1976); L. Nedelec e.a.: J. Che. Soc.

15 Chem. Commun. 1981, 115/.

Pregnaantussenprodukten kunnen ook worden verkregen door condensatie van 17-ketosteroïden met resp. ethyl-trichlooracetaat of methoxydichlooracetaat /A.R. Daniewski en W. Wojciechowska: J. Org. Chem. £7, 2993 (1982); idem: 20 Synthesis 1984 , 132?- D.H.R. Barton e.a. /J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981 , 774/ beschrijft de condensatie van 17-ketosteroïden met diethyl-a-isocyanoethylfosfonaat, alsmede de verdere omzetting van de verkregen 17(20)-pregneenderivaten. Dezelfde auteurs 25 beschrijven een pregnaansynthese, gebaseerd op een tussenpro-dukt, verkregen door de condensatie van dehydroepiandrosteron met nitromethaan [3. Chem. Soc. Chem.Commun. 1982, 55V·

De boven vermelde methoden hebben als gemeenschappelijk aspect, dat de condensatie uitgevoerd dient te 30 worden in aanwezigheid van een base (of, in geval van di-chloor- en trichlooracetaatesters, onder gebruikmaking van diethylaluminiumchloride te samen met zink).

Verrassenderwijze is thans gevonden, dat 17-ketosteroïden gecondenseerd kunnen worden met 2-fenyl-2-35 oxazolin-4-on met formule 3 van het formuleblad, onder oplevering van nieuwe azlactonderivaten met de algemene formule 4 1 3 van het formuleblad, waarin R en R de boven vermelde betekenissen hebben, in een goede opbrengst, wanneer de reactie 85 02 49 5 .. * Jk - 3 - wordt uitgevoerd in aanwezigheid van titaantetrachloride, waarna het aldus verkregen complex wordt ontleed door toevoeging van pyridine. Een dergelijk type omzetting van 17-keto-sterorden was tot nu toe niet bekend.

5 De azlactonring van de derivaten met de algemene formule 4 van het formuleblad kan worden geopend (gesplitst) met een alkalimetaal lager alkoxide, onder oplevering van de nieuwe alkyl-20-acylamino-pregn-17-een-21-oaatesters met de algemene formule 5 van het formuleblad in praktisch kwantita-10 tieve hoeveelheden. Na reductie van de estergroep en eventueel na acylering worden de verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad in goede opbrengsten verkregen.

Gebaseerd op deze feiten gaat het volgens een ander aspect van de uitvinding om het verschaffen van een werk- 15 wijze voor de bereiding van de nieuwe pregneenderivaten met 12 3 de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R , R , R , 4 5 6 ring A en daarin R , R en R , alsmede de betekenis van de stippel- en golflijnen de boven gegeven definities hebben, alsmede hun stereoisomeren, alsmede het mengsel van deze 2-0 stereoisomeren, met het kenmerk, dat a) een alkyl-20-acylamino-pregn-17-een-21-oaat met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R^, R^, ring A en daarin R^, R5 en R^ en de betekenis van de stippel- en golflijnen 7 25 dezelfde zijn als boven vermeld en R een C^-alkylgroep voorstelt, wordt gereduceerd met een complex aluminiumhydride, of b) een 17-(fenyloxazolin-41-ylideen)-androsteen- derivaat met de algemene formule 4 van het 1 3 30 formuleblad, waarin R , R , ring A en daarin 4 5 6 R , R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde definities hebben, wordt omgezet met een alkalimetaal-C^^" alkoxide, gevolgd door reduc.tie van de aldus 35 verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R , ring A en 4 5 6 daarin R , R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen 3 hebben, R een waterstofatoom of een hydro- 85 02 49 5 i * 7 - 4 - xylgroep voorstelt en R een C^-j-alkylgroep is, wordt omgezet met een complex aluminium-hydride, of c) een 17-ketosteroïdederivaat met de algemene 1 3 5 formule 2 van het formuleblad, waarin R , R , 4 5 6 ring A en daarin R , R en R , alsmede de stippellijnen de boven vermelde definities hebben, wordt omgezet met een azlactonderi- vaat met de formule 3 van het formuleblad in 10 aanwezigheid van titaantetrachloride, gevolgd door behandeling van het reactiemengsel met een organische base, dan door omzetting van het aldus verkregen 17-(fenyloxazolin-4'- ylideen)-androsteenderivaat met de algemene 1 3 15 formule 4 van het formuleblad, waarin R , R , 4 5 6 ring A en daarin R , R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen hebben, met een alkalimetaal-C^-alkoxide, gevolgd door reductie van de aldus 20 gevormde verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R , ring A en 4 5 6 daarin R , R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen 3 hebben, R een waterstofatoom of een hydro- 7 25 xylgroep voorstelt en R een C1_3~alkylgroep is, met een complex aluminiumhydride, dan eventueel acylering van de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad volgens één van de 13 4 methoden a) of b) of c), waarin R , R , ring A en daarin R , 5 6 3 0 R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde 2 betekenissen hebben, terwijl R een waterstofatoom voorstelt, met een geactiveerd derivaat van een C2_^-alkaancarboxylzuur en/of omzetting van de alkyleendithiogroep van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, die boven is 12 3 35 verkregen, waarin R , R , R de boven vermelde betekenissen hebben, ring A een groep met de algemene formule 1b voorstelt, 4 R en de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen g hebben, terwijl R een ^^-alkyleendithiogroep voorstelt, in 8502 49 5 - mi - 5 - een oxogroep op een op zichzelf bekende wijze door hydrolyse of door oxidatieve of alkylerende hydrolyse en/of de structurele isomeren van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, die boven is verkregen, desgewenst worden 5 gescheiden.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt 2-fenyl-2-oxazolin-5-on, dat bereid kan worden door dehydratatie van hippurinezuur /M. Crawford en ff.T. Little: J. Chem. Soc. 1959 729? geconden-10 seerd met 17-ketosteroIden in aanwezigheid van titaantetrachloride als condensatiemiddel. Deze condensatie wordt bij voorkeur uitgevoerd door druppelsgewijze toevoeging van een oplossing, die het ketosteroïde en een overmaat (bijv. 5-50 %) 2-fenyl-2-oxazolin-5-on in tetrahydrofuran bevat, aan een 15 oplossing van 1-30 equivalenten, bij voorkeur 3-12 equivalenten, van titaantetrachloride in koolstoftetrachloride, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van een organische base, bij voorkeur pyridine in een equivalente hoeveelheid van of een geringe overmaat van het gebruikte-titaantetrachloride. Na 20 voltooiing van de reactie wordt het mengsel ontleed door toevoeging van water of een waterige natriumchloride-oplossing, waarna het produkt door extractie wordt geïsoleerd. De aldus verkregen 17-oxazolinylideensteroïden met de algemene formule 4 van het formuleblad worden geïsoleerd in de vorm van een 25 mengsel van hun geometrische isomeren (Z/E). Deze isomeren kunnen worden gescheiden door toepassing van chromatografie-of omkristallisatiemethoden, doch dit is niet noodzakelijk voor het uitvoeren van de volgende stap van de synthese.

In de volgende stap van de werkwijze volgens de 30 uitvinding wordt de azlactonring van de verbindingen met de algemene formule 4 van het formuleblad gesplitst (geopend) met behulp van een alkalimetaal lager alkoxide, onder oplevering van alkylpregneen-21-oaatesters met de algemene formule 5 van het formuleblad. Bij voorkeur wordt deze reactie uitgevoerd 35 onder gebruikmaking van natriummethoxide in methanol als oplosmiddel. Natriummethoxide wordt gewoonlijk in een overmaat gebruikt, ofschoon deze reactie ook verloopt indien het natriumhydroxide gebruikt wordt in een hoeveelheid lager dan 8502 49 5 4 - 6 - 1 equivalent. De verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad worden in kwantitatieve hoeveelheden verkregen. Het is vanzelfsprekend dat wanneer men een verbinding met de algemene formule 4 van het formuleblad gebruikt als een 5 mengsel van isomeren, de verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad eveneens verkregen wordt in de vorm van een mengsel van de Z/E-isomeren; terwijl bij het openen van de azlactonring van een afzonderlijk zuiver stereoisomeer de overeenkomstige sterisch uniforme verbinding met de algemene 10 formule 5 van het formuleblad wordt verkregen.

De carboalkoxygroep in de verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad kan worden gereduceerd door toepassing van een complex aluminiumhydride, bijv.

1 ithiumaluminiumhydride, diisobutylaluminiumhydride of natrium-15 bis(methoxy-ethoxy)aluminiumhydride. Deze reductie kan bij voorkeur worden uitgevoerd door toepassing van het laatst genoemde reductiemiddel in een hoeveelheid van 2-10 equivalenten, bijv. in tolueen als oplosmiddel, terwijl de reductie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijv. tetrahydrofuran.

20 Na voltooiing van de reactie wordt de overmaat reductiemiddel ontleed door toevoeging van een lagere alifatische alcohol, terwijl na verdunning met water het produkt door extractie wordt geïsoleerd.

Door reductie van een stereoisomeer mengsel van 25 de verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad wordt de verbinding, met de algemene formule 1 van het formuleblad verkregen in de vorm van een mengsel van de Z/E-isomeren; terwijl bij reductie van een afzonderlijk zuiver stereoisomeer een sterisch uniforme verbinding met de algemene formule 1 van 30 het formuleblad wordt verkregen.

Het bij de reductie verkregen isomere mengsel kan eventueel worden gescheiden door toepassing van chromato-grafie en/of omkristallisatie.

De 11- en 21-hydroxylgroep van de verbindingen 35 met de algemene formule 1 van het formuleblad, bereid onder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding, kan eventueel worden geacyleerd op een op zichzelf bekende wijze; de 3-thioketalsusbstituent kan ook op bekende wijze worden ge- 8502495 * ' * % - 7 - hydrolyseerd /zee bijv. B.T. Gröbel en D. Seebach: Synthesis 1977, 352?· Deze omzettingen maken eveneens deel van de werkwijze volgens de uitvinding uit.

De bij de werkwijze volgens de uitvinding toege-5 paste uitgangsmaterialen met de algemene formule 2 van het formuleblad, bijv. dehydroepioandrosteronacetaat, 1,4-andro-stadieen-3,17-dion, 11β-hydroxy-4-androsteen-3/17-dion of estron-3-methylether zijn bekend en in de handel verkrijgbaar.

De diverse onbekende androsteendion-3-ethyleendithioacetaal- 10. derivaten kunnen op voor analoge verbindingen bekende wijze worden beschreven, zoals beschreven door /J.R. Williams en G.M. Sarkisian: Synthesis, 1974, 327.

Het uitgangsmateriaal met de algemene formule 3 van het formuleblad, 2-fenyl-2-oxazolin~5-on is eveneens 15 bekend /J. Chem. Soc. 1959, 729/.

De uitvinding wordt in detail geïllustreerd met behulp van de volgende niet limitatieve voorbeelden. /De 1

belangrijke H-NMR-gegevens zijn gegeven als dppm-eenheden; de R^-waarden zijn vermeld voor een silicagellaag van 0,2 mm 20 in dikte (Kieselgel 60, Merck) ; de vlekken werden gedetecteerd door besproeiing met zwavelzuur en verhitting tot 100°<2Λ7 VOORBEELD I

Bereiding van 20-benzoylamino-5,17-pregnadieen-3β,21-diol.

25 Trap a)

Bereiding van 17-(2’-fenyl-5,-oxo-2,-oxazolin-41-ylideen)-5-androsteen-36-olacetaat.

Een oplossing van 6,6 ml (60 mmol) titaantetra-chloride in 13 ml koolstoftetrachloride werd toegedruppeld 30 aan 40 ml droog tetrahydrofuran bij 0-5°C onder roeren gedurende 30 min. Dan werden 6,6 g (20 mmol) dehydroepiondroste-ronacetaat en 3,54 g (22 mmol) 2-fenyl-2-oxazolin-5-on, opgelost in 40 ml tetrahydrofuran, toegedruppeld in ca. 20 min., terwijl na 10 min. roeren in verloop van 90-120 min. 10 ml 35 pyridine druppelsgewijs werd toegevoegd. Vervolgens liet men de temperatuur van het mengsel tot kamertemperatuur opkomen, waarna men het mengsel na 2 uur liet ontleden door toevoeging van 100 ml van een ijskoude 10 % natriumchloride-oplossing.

85 02 49 5 è « - 8 -

Het produkt werd drie keer geëxtraheerd met telkens 60 ml dichloormethaan, waarna de organische oplossing tot neutraal - werd gewassen met water, gevolgd door drogen en indampen. Het kristallijne residu (9,9 g) werd met diisopropylether gewassen 5 onder oplevering van 7,8 g (82 % opbrengst) van het beoogde produkt in de vorm van een mengsel van de Z- en E-isomeren, smp.: 182-185°C.

IR (KBr): 1790 cm”1 (CO, ring), 1730 cm"1 (CO, acetaat), 1660 (C = N).

10 1H-NMR (CDC13): 1,06 (s, 6H, H-18,19); 2,03 (s, 3H, Ac); 4,60 (m, 1H, H-3); 5,40 (m, 1H, H-6).

Trap b)

Bereiding van methy1-3 β-hydroxy-2 0-b enzoy1amino-15 5,17-pregnadieen-21-oaat.

Er werd 12,44 g (26,3 mmol) 17-(2,-fenyl-5,~ oxo-2'-oxazolin-4 *-ylideen)-5-androsteen-38-olacetaat /bereid als beschreven in trap a)_7 druppelsgewijs onder roeren aan een oplossing toegevoegd, die was bereid uit 1,2 g natrium in 20 160 ml methanol. De aanvankelijke suspensie loste binnen enkele minuten op. Na roeren gedurende 40 min. bij kamertemperatuur werd het mengsel uitgegoten in 400 ml ijskoud water, waarna het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Na drogen werd 12,0 g (98 % opbrengst) van 25 het beoogde produkt verkregen in de vorm van een mengsel van de Z- en E-isomeren, smp. 138-140°C. De isomeren werden gescheiden met behulp van een silicagelkolom, onder gebruikmaking van een 3 : 1-mengsel van chloroform en ethylacetaat als eluens, onder oplevering van het E-isomeer met een R^-waarde 30 van 0,49, smp.: 140-141°C en het Z-isomeer met een R^-waarde van 0,35, smp.: 246-247°C.

IR (KBr): 3460 en 3380 cm"1 (OH, NH), 1705 cm"1 (CO), 1650 cm 1 (amide I).

Z-isomeer: 1H-NMR (CDC13): 0,95 (s, 6H, H-18, 35 19); 3,63 (s, 3H, 0CH3); 5,30 (m, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, NH).

E-isomeer: 1H-NMR (CDC13): 1,00 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H-19); 3,4 (m, 1H, H-3); 8502495 «I . % - 9 - 3,73 (s, 3H, OCH3) ; 5,30 (in, 1H, H-6); 7,2 (b, 1H, NH).

Trap c)

Bereiding van 20-benzoylamino-5,17-pregnadieen-5 30-21-diol.

Er werd 33,5 g (116 mmol) natrium-bis(methoxy-ethoxy)-aluminiumhydride in de vorm van een 70 % tolueenop-lossing verdund met 75 ml tolueen, waarna de verkregen oplossing druppelsgewijs werd toegevoegd aan een oplossing van 10 5,97 g (12,8 mmol) methyl-38-hydroxy-20-benzoylamino-5,17-pregnadieen-21-oaat /bereid op de in trap b) beschreven wijze7 in 100 ml droog tetrahydrofuran onder roeren onder stikstof bij -10°C. Het aanvankelijk ontstane neerslag is later in het verloop van de reactie opgelost. Het reactiemengsel werd 15 gedurende nog eens een uur bij -5°C geroerd, waarna de overmaat van het reductiemiddel werd ontleed door druppelsgewijze toevoeging van 24 ml ethanol. Het mengsel werd tot eenderde van zijn volume ingedampt, waarna het residu werd opgenomen in 300 ml 20 % waterige kaliumnatriumtartraatoplossing. Het 20 produkt werd vervolgens vier keer geëxtraheerd met telkens 100 ml ethylacetaat, waarna de organische fase tot neutraal werd gewassen met een 10 % waterige natriumchloride-oplossing, gevolgd door drogen en indampen. Na wassen van het kristallij-ne residu op het filter met behulp van 5 ml diisopropylether, 25 werd 5,0 g (89 % opbrengst) van het beoogde produkt verkregen in de vorm van een mengsel van de Z/E-isomeren, smp.: 183— 185°C.

IR (KBr): 3200-3500 cm-1 (OH + NH), 1640 cm"1 (amide I) .

30 1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6): 0,76 (s, 3H, H—18)y 1,00 (s, 3H, H-19); 5,30 (m, 1H, H-6).

Het produkt van dit voorbeeld kon op de volgende manier worden omgezet in 5-pregneen-38,21-diol-20-on of 5-35 pregneen-38,21-diol-20-on-3,21-diacetaat, die bekende tussen-produkten zijn voor de opbouw van de corticoïdale zijketen /Helv. Chim. Acta 39, 359 (1951)_7· 8502 49 5 * i - 10 -

Trap t) ·

Bereiding van 5-pregneen-33,21-diol-20-on-21- benzoaat.

Een suspensie van 8,75 g (20 mmol) 20-benzoyl-5 amino-5,17-pregnadieen-33,21-diol in 175 ml 90 % azijnzuur werd gedurende 2 uur tot terugvloeilng verhit, onder oplevering van een heldere oplossing. Na afkoelen werd de oplossing uitgegoten in 2 1 ijskoude 10 % natriumchloride-oplossing. Het neerslag werd afgefiltreerd, met water tot neutraal gewassen 10 en gedroogd, onder oplevering van 9,11 g van een ruw produkt, dat een mengsel was van het beoogde produkt met 5-pregneen-33,21-diol-20-on-3-acetaat-21-benzoaat.

Dit ruwe produkt werd onderworpen aan chromato-grafie in een silicagelkolom, onder gebruikmaking van een 158:1: 1-mengsel van benzeen/ethylacetaat/aceton als eluens. In de fracties was 5-pregneen-33,21-diol-20-on-3-acetaat-21-benzoaat aanwezig met een R^-waarde Van ca. 0,9, terwijl na indampen van de fracties 3,08 g (34 % opbrengst) van een kristallijn produkt met een smeltpunt van 161-162°C achter-20 bleef.

Na indampen van de fracties met een -waarde van ca. 0,5 werd 5,34 g (58 % opbrengst) van het beoogde kristallijne produkt verkregen, smp.ï 180-181°C, /a_7D = +55,9° (c = 0,5 in chloroform) .

25 Trap 2)

Bereiding van 5-pregneen-33,21-diol-20-on.

Er werd 15 g kaliumwaterstofcarbonaat, opgelost in 28 ml water, toegevoegd aan een suspensie van 5 g van het ruwe produkt (met daarin de boven genoemde twee componenten) 30 (bereid op de boven beschreven wijze) in 200 ml methanol. Het mengsel werd gedurende 3 uur tot terugvloeilng verhit, waarna het oplosmiddel werd afgedampt. Het residu werd opgenomen in 300 ml water en vervolgens drie keer geëxtraheerd met telkens 150 ml dichloormethaan. De organische fase werd twee keer met 35 telkens 100 ml van een verzadigde natriumchloride-oplossing gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd onderworpen aan chromatografie in een silicagelkolom, waarbij gebruik werd gemaakt van een 8:1: 1-mengsel van benzeen/ethylacetaat/ 8502 49¾ » « - 11 - aceton als eluens, onder oplevering van 2,24 g van het beoogde produkt in kristallijne vorm, smp.: 174-176°C, l\7 = +9,0°

(c = 1,0 in chloroform). D

Trap 3) 5 Bereiding van 5-pregneen-3B,21-diol-20-on-3,21- diacetaat.

Een oplossing van 1 g (3 mmol) 5~pregneen-3 β,21-diol-20-on /bereid op de in trap 2) beschreven wijze/ in 10 ml azijnzuur en 2 ml azijnzuuranhydride werd bij kamertemperatuur 10 gedurende 5 uur geroerd met 0,1 g p-tolueensulfonzuur. Dan werd het mengsel uitgegoten in 100 ml ijswater, het precipitaat werd afgefiltreerd, met water tot neutraal gewassen en gedroogd, onder oplevering van 1,24 g (99 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 167-168°C (na omkristalliseren uit 15 methanol), / a_?D = +24,1° (c = 0,5 in chloroform).

VOORBEELD II

Bereiding van 20-benzoylamino-5,17-pregnadieen- 3 β,21-dioldiacetaat.

Er werd 3,5 g 20 benzoylamino-5,17-pregnadieen-20 36,21-diol /bereid op de in voorbeeld I, trap c) beschreven wijze? opgelost in een mengsel van 35 ml benzeen, 14 ml pyridine en 8 ml azijnzuuranhydride. De oplossing werd gedurende 24 uur tot 60°C verhit, gevolgd door verdunning met 50 ml benzeen, achtereenvolgens wassen met 10 % natriumchloride-25 oplossing, dan met verzadigde waterige natriumwaterstofcarbo-naatoplossing en wederom met natriumchloride-oplossing, gevolgd door drogen en tot droog indampen. Aan het residu werd 20 ml methanol toegevoegd en vervolgens afgedampt. Het kristallijne residu werd behandeld met diisopropylether en 30 gefiltreerd, onder oplevering van 4,2 g (100 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 148-150°C.

VOORBEELD III

Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-pregnadieen-3-onethyleendithioacetaal.

35 Trap a)

Bereiding van 17-(2,-fenyl-5,-oxo-2'-oxazolin- 4 *-ylideen)-4-androsteen-3-onethyleendithio-acetaal.

859 2 49 5 * > - 12 -

Een oplossing van 13,6 ml (123 mmol) titaan-tetrachloride in 25 ml koolstoftetrachloride werd druppelsgewijs toegevoegd aan 60 ml tetrahydrofuran bij 0-5°C gedurende 30 min. Vervolgens werd een oplossing van 7,4 7 g (20,6 mmol) 5 4-androsteen-3,17-dion-3-ethyleen-dithioacetaal /J.J. Williams en G.M. Sarkisian: Synthesis, 1974, 327 en 3,7 g (23 mmol) 2-fenyl-2-oxazolin-5-on in 40 ml tetrahydrofuran druppelsgewijs aan het mengsel bij dezelfde temperatuur toegevoegd, terwijl na 15 min. 20 ml pyridine in verloop van 2 uur drup-10 pelsgewijs werd toegevoegd. De temperatuur van het reactie-mengsel liet men tot kamertemperatuur opkomen, terwijl na 2 uur het reactiemengsel werd ontleed door toevoeging van 200 ml ijskoude natriumchloride-oplossing. Het produkt werd geëxtraheerd en wel drie maal met telkens 100 ml dichloor-15 methaan, waarna de organische oplossing met natriumchloride-oplossing tot neutraal werd gewassen, werd gedroogd en ingedampt. Het olieachtige residu werd onderworpen aan chromato-grafie in een kolom, die 600 g silicagel bevatte onder gebruikmaking van een 96 : 4-mengsel van benzeen en aceton 20 als eluens. Voorafgaande aan het in de kolom brengen kristalliseerde een deel van het produkt (2,22 g, smp.: 266-267°C) uit. Dit produkt is het grootste deel van het geometrische isomeer, dat in het gegeven systeem meer polair is.

Het mengsel van de isomeren verliet de kolom 25 als één fractie. Na indampen werd 4,87 g van het beoogde produkt verkregen, smp.: 217-219°C. De totale opbrengst bedroeg 68 %.

IR (KBr): 1785 cnf1 (CO, ring), 1650 cm-1 (C=N).

1H-NMR (CDC13): 1,05 (s, 6H, H-18, 19); 3,3 30 (m, 4H, SCH,), 5,42 (3, 1H, H-4) .

Trap b)

Bereiding van methyl-20-benzoylamino-4,17- pregnadieen-3-onethyleen-dithioacetaal-21-oaat. 35 Portiegewijs werd 7,10 g (14 mmol) 17—(2* — fenyl-5'-oxo-2'-oxazolin-4'-ylideen)-4-androsteen-3-on-ethyleendithioacetaal /bereid op de in trap) hierboven beschreven wijze7 onder roeren toegevoegd aan een oplossing, 8502 49 5 « · - 13 - bereid uit 0,39 g natrium en 50 ml methanol bij kamertemperatuur. Aan de verkregen suspensie werd 40 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Tijdens de reactie werd een oplossing verkregen.

Na 90 min. werd het reactiemengsel uitgegoten in 1800 ml 5 water, waarna het kristallijne neerslag werd afgefiltreerd.

Het natte produkt werd opgelost in ethylacetaat, met water neutraal gewassen, waarna de oplossing boven watervrij magne-siumsulfaat werd gedroogd en ingedampt, onder oplevering van 7,56 g (93 % opbrengst) van een schuimachtig produkt, dat na 10 behandeling met diisopropylether kristallijn werd, smp.: 144-146°C, een mengsel van de Z- en E-isomeren.

IR (KBr) : 3420 cm"1 (NH) ; 1720 cm"1 (CO), 1660 cm (amide I) .

1H-NMR (CDC13): 0,96 + 1,03 + 1,10 (3 x s, 6H, 15 H-18, 19); 3,72 + 3,65 (2 x s, 3H, 0CH3); 5,45 (s, 1H, H-4); 7,2 (b, 1H, NH).

Trap c)

Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-20 pregnadieen-3-on-ethyleendithioacetaal.

Er werd 2,66 g (4,9 mmol) methyl-20-benzoyl-amino-4,17-pregnadieen-3-on-ethyleendithioacetaal-21-oaat /bereid op de in trap b) beschreven wijze7 gereduceerd op de in voorbeeld I, trap c) beschreven wijze. Het reactiemengsel 25 werd op dezelfde wijze opgewerkt, onder oplevering van 2,52 g (100 % opbrengst) van het beoogde olieachtige produkt. De isomeren werden via chromatografie in een silicagelkolom gescheiden, onder gebruikmaking van een 3 : 1-mengsel van chloroform en ethylacetaat als eluens. Na omkristalliseren 30 uit ethylacetaat bleek het isomeer met de R^-waarde van ca.

0,6 (0,87 g opbrengst) te smelten bij 220-222°C.

IR (KBr): 3440 cm"1 (OH), 3250 cm"1 (NH), 1650 -1 cm (amide I) .

^-NMR (CMSO-dg) : 0,97 (s, 3H, H-18); 1,01 (s, 35 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, OCH2), 5,40 (s, 1H, H-4).

Na omkristalliseren uit ethylacetaat bleek het andere isomeer met een R^-waarde van 0,3 (0,80 g opbrengst) 8502 495 * - 14 - te smelten bij 197-198,5°C.

IR (KBr); 3330 cm"1 (OH); 3150 cm"1 (NH), 1640 cm 1 (amide I).

1H-NMR (CDC13): 0,93 (s, 3H, H—18); 1,00 (s, 5 3H, H-19); 4,15 (s, 2H, OCH2); 5,45 (s, 1H, H-4).

VOORBEELD IV

Bereiding van 20 benzoylamino-21-hydroxy-4,17- pregnadieen-3-on-ethyleendithioacetaal.

10 Er werd 5,46 g (10,8 mmol) 17-(21-fenyl-51- oxo-2'-oxazolin-41-ylideen)-4-androsteen-3-on-ethyleendithioacetaal /bereid op de in voorbeeld III, trap a) beschreven wijze7 tot reactie gebracht met natriummethoxide op de in voorbeeld III, trap b) beschreven wijze. Het ruwe produkt 15 werd opgelost in 200 ml benzeen, waarna het met water tot neutraal werd gewassen, gevolgd door indampen van de oplossing tot droog. Het olieachtige residu werd opgelost zonder omkristalliseren in tetrahydrofuran en vervolgens gereduceerd op de in voorbeeld III, trap c) beschreven wijze. De overmaat 20 van het ruductiemiddel werd ontleed door toevoeging va,n ethanol, waarna het mengsel tot ca. eenderde van zijn volume werd ingedampt, gevolgd door opnemen van het residu in 200 ml 20 % kaliumnatriumtartraatoplossing en door extractie van het produkt in ethylacetaat. De organische fase werd tot neutraal 25 gewassen onder gebruikmaking van waterige natriumchloride-oplossing, waarna de organische fase werd gedroogd en ingedampt. Het aldus verkregen kristallijne residu van 5,0 g werd, terwijl het op het filter aanwezig was, met diisopropylether gewassen, onder oplevering van 4,61 g van het beoogde produkt, 30 smp.ï 168-170°C, hetgeen identiek is aan het mengsel van isomeren, bereid op de in voorbeeld III, trap c) beschreven wijze.

Het produkt van dit voorbeeld kon bijv. op de volgende manier worden omgezet in het bekende deoxycortico-35 steron of zijn acetaat met een mineralocorticoïde effect.

Trap a)

Bereiding van 21-benzoyloxy-4-pregneen-3,20- dion-3-ethyleendithioacetaal.

85 02 4 9 5 4 \ * - 15 -

Een suspensie van 9,6 g (18,8 mmol) 20-benzoyl-amino-21-hydroxy-4,17-pregnadieen-3-on-ethyleendithioacetaal in 160 ml 90 % azijnzuur werd gedurende 2 uur tot terugvloei-ing verhit, vervolgens afgekoeld en uitgegoten in 2 1 10 % 5 ijskoude waterige natriumchloride-oplossing onder roeren. Het neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd, onder oplevering van 6,96 g (72 % opbrengst) van het beoogde produkt. Smp.: 179-181°C (na omkristalliseren uit ethylacetaat).

Trap b) 10 Bereiding van 4-pregneen-3,20-dion-21-olbenzo- aatdeoxycorticosteronbenzoaat.

Een suspensie van 6,60 g (12,92 mmol) 21-benzoyl-oxy-4-pregneen-3,20-dion-3-ethyleendithioacetaal in 40 ml tetrahydrofuran werd toegevoegd aan een suspensie van 5,6 g 15 rood mercury-oxide en 3,3 ml boortrifluoridediethyletheraat· in 31 ml 85 % waterig tetrahydrofuran onder krachtig roeren bij kamertemperatuur. Na 20 min. roeren werd het reactiemeng-sel gemengd met 400 ml dichloormethaan, gevolgd door affiltreren. Het filtraat werd achtereenvolgens gewassen met een 20 10 % waterige kaliumcarbonaatoplossing, dan met verzadigde waterige natriumchloride-oplossing, gevolgd door drogen en indampen, onder oplevering van 4,76 g van een kristallijn residu. Dit produkt werd onderworpen aan chromatografie in een silicagelkolom, onder gebruikmaking van een 8:1:1-25 mengsel van benzeen/ethylacetaat/aceton als eluens, onder oplevering van 4,24 g (76 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 205-207°C.

Trap c)

Bereiding van 4-pregneen-3,20-dion-21-ol(deoxy-30 corticosteron).

Een oplossing van 7,5 g kaliumwaterstofcarbo-naat in 14 ml water werd toegevoegd aan de suspensie van 2,5 g (5,7 mmol) 4-pregneen-3,20-dion-2T-olbenzoaat in 100 ml methanol, waarna het mengsel gedurende 3 uur tot terugvloei-35 ing werd verhit. Vervolgens werd het oplosmiddel afgedampt, waarna het residu werd opgenomen in 150 ml water. Het produkt werd drie keer geëxtraheerd met telkens 80 ml ethylacetaat, waarna de organische fase met water werd gewassen, gedroogd 8502 495 - 16 - en ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en diisopropylether, onder oplevering van 1,89 g (99 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 132-135°C, /q_7D = +175,2° (c = 0,5 in ethanol).

5 Trap d)

Bereiding van 4-pregneen-3,20-dion-21-olacetaat- (deoxycorticosteronaσetaat) .

Er werd 1,16 g (3,5 mmol) 4-pregneen-3,20-dion-21-ol /Bereid op de in trap c) beschreven wijze? geacetyleerd 10 op de in voorbeeld II beschreven wijze, onder oplevering van 1,16 g (89 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 156-158°C, /o_7d = +174° (c = 1,0 in dioxaan).

VOORBEELD V

Bereiding van 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,17-15 pregnadieen-3-on-ethyleendithioacetaal.

Er werd 6,58 g 20-benzoylamino-21-hydroxy-4, 1 7-pregnadieen-3 -on-ethyleendithioacetaal (bereid op de in voorbeeld IV beschreven wijze) geacetyleerd op de in voorbeeld II beschreven wijze, onder oplevering van 6,35 g (89 % 20 opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 101°C.

VOORBEELD VI

Bereiding van 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,7- pregnadieen-3-on.

Een suspensie van 2,45 g 20-benzoylamino-21-25 acetoxy-4,17-pregnadieen-3-on-ethyleendithioacetaal (bereid op de in voorbeeld V beschreven wijze) in 8,9 ml tetrahydro-furan werd druppelsgewijs toegevoegd aan een suspensie van 1,94 g rood merduri-oxide en 1,12 ml boortrifluoridediethyl-etheraat in 11 ml van een 85 % waterig tetrahydrofuran bij 3 0 kamertemperatuur onder krachtig roeren. Na 30 min. werd aan het reactiemengsel onder roeren 40 ml dichloormethaan toegevoegd, waarna het mengsel werd gefiltreerd via Hyflo Super Cel (Fluka) filter. Het filtraat werd eerst met 10 % waterige kaliumcarbonaatoplossing en dan met waterige natriumchloride-35 oplossing gewassen, gevolgd door drogen en indampen, onder oplevering van 1,60 g (smp.: 101-103°C) van een kristallijn residu. Dit produkt werd onderworpen aan chromatografie in een silicagelkolom, onder gebruikmaking van een 3 : 1-mengsel 8502 495 - 17 - van chloroform en ethylacetaat als eluens. Het mengsel van isomeren werd opgevangen in de vorm van één enkele fractie met een R^-waarde van ca. 0,35. Van het beoogde produkt werd 1,25 g verkregen, smp.: 107-110°C.

5 IR (KBr) : 3300 cm“1 (NH) , 1730 cnf* (acetyl), _i 1660 cm (CO + amide I) .

1H-NMR (CDC13): 1,08 en 0.97 (2 x s, 3H, H-18); 1,15 (s, 3H, H-19); 2,02 en 2,00 (2 x s, 3H, Ac); 4,83 en 4,60 10 (2 x s, 2H, CH20); 5,66 (s, 1H, H-4); 7,25 (b, 1H, NH).

VOORBEELD VII

Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrieen-3-on-ethyleendithioacetaal.

15 Trap a)

Bereiding van 4,9-androstadieen-3,17-dion-3-ethyleendithioacetaal.

Er werd 13,8 g 4,9-androstadieen-3,17-dion opgelost in een mengsel van 12,4 ml 1,2-ethaandithio en 550 ml 20 methanol onder verhitting, waarna de oplossing werd afgekoeld tot 25°C, gevolgd door toevoeging onder roeren van 12 ml boortrifluoridediethyletheraat. De temperatuur van het reac-tiemengsel werd onder mild koelen gehouden op 25°C. Na enkele minuten sloeg een kristallijne stof neer. Na roeren gedurende 25 15 min. bij kamertemperatuur werd de suspensie afgekoeld in een ijs-waterbad, terwijl na 1 uur het neergeslagen produkt door afzuigen werd afgefiltreerd en vervolgens met een geringe hoeveelheid methanol gewassen. Het aldus verkregen produkt (13,25 g) werd omgekristalliseerd uit ethanol, onder 30 oplevering van 11,5 g van het beoogde produkt, smp.: 179-180°C, ^a_?D = +233,6° (c = 1 in chloroform).

Trap b)

Bereiding van 17-(2,-fenyl-5'-oxo-2,-oxazolin-41-ylideen)-4,9-androstadieen-3-onethyleendi-3 5 thioac etaal.

De in voorbeeld III, trap a) beschreven werkwijze werd herhaald, onder gebruikmaking van 3,27 g (9 mmol) 4,9-androstadieen-3,17-dion-3-ethyleendithioacetaal ^/bereid 85 02 495 - 18 - op de in trap a) beschreven wijze/ als uitgangsmateriaal. Het ruwe produkt werd onderworpen aan chromatografie in een silicagelkolom onder gebruikmaking van een 96 : 4-mengsel van benzeen en aceton als eluens, onder oplevering van 3,58 g 5 (78 % opbrengst) van het beoogde produkt met een Rf-waarde van ca. 0,8-0,9, in de vorm van een mengsel van twee isomeren, smp.s 178-179°C.

IR (KBr): 1790 cm"1 (Co, ring), 1650 cm"1 (C=N).

1H-NMR (CDC13) ï 1,03 (s, 3H, H-18); 1,20 (s, 3H, 10 ' H-19); 5,45 (m, 2H, H-4, 11).

Trap c)

Bereiding van methyl-20-benzoylamino-4,9,17- pregnatrieen-3-on-ethyleendithioacetaal-21-oaat.

De in voorbeeld III, trap b) beschreven werk-15 wijze werd herhaald, onder gebruikmaking van 4,54 g (9 mmol) 17-(21-fenyl-51-oxo-21-oxazolin-41-ylideen) -4,9-androstadieen-3-on-ethyleendithioacetaal ^bereid op de in trap b) beschreven wijze7 als uitgangsmateriaal, onder oplevering van 4,38 g (91 % opbrengst) van het beoogde produkt, in de vorm van een 20 mengsel van twee isomeren.

Dit mengsel kon worden gescheiden met behulp van een silicagelkolom onder gebruikmaking van een 9 : 1-mengsel van benzeen en aceton als eluens, onder oplevering van één isomeer met een R^-waarde van ca. 0,75, smp.: 127°C, en het 25 andere isomeer met een R^-waarde van 0,50, smp.: 170°C. Na omkristalliseren van het ruwe produkt uit ethylacetaat kon het meer polaire isomeer worden verkregen in een zuivere vorm.

IR (KBr): 3410 cm"1 (NH, 1720 cm"1 (CO), 1660 _i cm (amide I) .

30 H-NMR (CDC13), (voor het isomeer met een Ru waarde van 0,75)j 1,07 (s, 3H, H-18); 1,17 (s, 3H, H-19)? 3,73 (s, 3H, OCH3); 5,36 (m, 1H, H-11); 5,45 (s, 1H, H-4).

35 H-NMR (DMSO-dg) (voor het isomeer met een Ru waarde van 0,50) : 0,87 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H-19); 3,57 (s, 3H, OCH-j) ; 5,23 r» λ » λ a - 19 - (m, 1H, Η—11); 5,33 (s, 1H, (H-4) .

Trap d)

Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-5 pregnatrieen-3-on-ethyleendithioacetaal.

Er werd 1,0 g methyl-20-benzoylamino-4,9,17-pregnatrieen-3-on-ethyleendithioacetaal-21-oaat /het meer polaire isomeer met een Rf-waarde van 0,50, bereid op de in trap c) beschreven wijze/ gereduceerd op de in voorbeeld I, 10 trap c) beschreven wijze, onder oplevering van 0,88 g (93 % opbrengst) van het beoogde produkt met één enkel stereoiso-meer, smp.i 212-213°C na omkristalliseren uit methanol.

IR (KBr): 3350 cm“1 (OH), 3200 (NH), 1640 (amide I) .

15 · 1H-NMR (CDC13): 0,87 (s, 3H, H-18); 1,15 (s, 3H, H-19); 4,16 (s, 2H, 0CH2); 5,30 (m, 1H, H-11); 5,43 (s, 1H, H-4).

4,9-Androstadieen-3,17-dion, dat in dit voor-20 beeld als uitgangsmateriaal werd gebruikt, kan bijv. op de volgende manier worden bereid.

15,26 g ( 50,46 mMol) 9a-hydroxyandrost-4-een- 3,17-dion werd portiegewijs binnen 20 min. onder roeren toegevoegd aan 40-45 g polyfosforzuur, dat op 40-45°C werd 25 gehouden, waarna het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 2 uur werd geroerd. Vervolgens werd het mengsel ontleed door toevoeging van 1 1 ijswater, waarna het neerslag werd afgefiltreerd, met water neutraal gewassen en aan de lucht tot constant gewicht gedroogd, onder oplevering van 30 14,13 g (98,46 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 199-201°C.

Het produkt van voorbeeld VII kon bijv. op de volgende manier worden omgezet in het bekende 9(11)-anhydro-corticosteron of in zijn acetaat, waarvan de biologische 35 activiteit soortgelijk is als die van deoxycorticosteron-acetaat /R. Casanova e.a.: J. Chem. Soc. 1953, 2983/.

Trap 1)

Bereiding van 21-benzoyloxy-4,9(11)-pregnadieen- 8502 49 5 - 20 - 3,20-dion-3-ethyleendithioacetaal.

De voor de bereiding van 5-pregneen-3,21-diol- 20- on-21-benzoaat beschreven werkwijze (zie de verdere omzetting van het in voorbeeld I beschreven produkt) werd gevolgd 5 onder gebruikmaking van 3,64 g (7,2 mmol) 20-benzoylamino- 21- hydroxy-4,9(11),17-pregnatrieen-3-on-3-ethyleendithioacetaal als uitgangsmateriaal, met dien verstande, dat het ruwe produkt aan chromatografie werd onderworpen in een silicagelkolom onder gebruikmaking van een 3 : 1-mengsel van chloroform en 10 ethylacetaat als eluens, onder oplevering van 2,08 g (75 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 201-203°C na omkristalliseren uit ethylacetaat, /a_?D = +194,5° (c = 0,5 in chloroform).

Trap 2) 15 Bereiding van 4,9(11)-pregnadieen-3,20-dion- 21-olbenzoaat.

De voor de bereiding van 4-pregneen-3,20-dion-21-olbenzoaat beschreven werkwijze (zie de verdere omzetting van het produkt beschreven in voorbeeld IV) werd gevolgd, 20 onder gebruikmaking van 4,97 g (9,7 mmol) 21-benzoyloxy-4,9-(11)-pregnadieen-3,20-dion-3-ethyleendithioacetaal, als uitgangsmateriaal /bereid op de in trap a) beschreven wijze?, met dien verstande, dat het ruwe produkt niet aan chromato-grafie werd onderworpen, doch werd omgekristalliseerd uit 25 ethylacetaat onder zuivering met actieve kool, onder oplevering van 1,8 g (42 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 176-177°C, £α_7Ό = +175,1° (c = 1 in chloroform).

Trap 3)

Bereiding van 4,9(11)-pregnadieen-3,20-dion-30 21-ol.

De voor de bereiding van 5-pregneen-3B,21-diol-20-on beschreven werkwijze (zie de verdere omzetting van het produkt beschreven in voorbeeld I) werd gevolgd onder gebruikmaking van 1,0 g (2,2 mmol) 4,9(11)-pregnadieen-3,20-35 dion-21-olbenzoaat /bereid op de in trap b) beschreven wijze?, met dien verstande, dat het ruwe produkt werd onderworpen aan chromatografie in een silicagelkolom onder gebruikmaking van een 3 : 1-mengsel van chloroform en ethylacetaat als eluens, 85 02 495 - 21 - onder oplevering van 0,65 g (89 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 147-150°C.

VOORBEELD VIII

De in voorbeeld IV beschreven werkwijze werd herhaald onder gebruikmaking van 4,38 g (8,18 mmol) 17—(2* — fenyl-5 *-oxo-21-oxazolin-41-ylideen)-4,9-androstadieen-3-on-ethyleendithioacetaal /bereid op de in voorbeeld VII, trap b) 10 beschreven wijze?. Het ruwe produkt (4,7 g) werd geïsoleerd in de vorm van een olieachtig residu, dat kristallijn werd door behandeling met diisopropylether, onder oplevering van 3,95 g (95 % opbrengst) van het beoogde produkt in de vorm van een mengsel van twee stereoisomeren, smp.: 189-191°C.

15 VOORBEELD IX

Bereiding van 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17- pregnatrieen-3-on-ethyleendithioacetaal.

2,5 g 20-Benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregna-trieen-3-on-ethyleendithioacetaal (bereid op de in voorbeeld 20 VIII beschreven wijze) werd geacetyleerd op de in voorbeeld V beschreven wijze, onder oplevering van 2,34 g (86 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 195-197°C.

VOORBEELD X

Bereiding van 2Q-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-25 pregnatrieen-3-on.

De in voorbeeld VI beschreven werkwijze werd herhaald onder gebruikmaking van 2,58 g 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrieen-3-on-ethyleendithioacetaal (bereid op de in voorbeeld IX beschreven wijze), onder ople-30 vering van 2,37 g van een ruw produkt, dat aan chromatografie werd onderworpen in een silicagelkolom door gebruikmaking van een 8:1: 1-mengsel van benzeen/ethylacetaat/aceton als eluens. Het beoogde produkt werd geïsoleerd in de vorm van één enkele fractie met een Rf-waarde van ca. 0,3 tot 0,4 in 35 de vorm van een mengsel van isomeren, in een opbrengst van 1,47 g, smp.: 101-103°C.

IR (KBr)ï 3320 cm"1 (acetyl), 1660 cm"1 (CO + amide I).

3302 495 * « - 22 - « 1H-NMR (CDClj) ï 1/00 en 0/93 (s x s, 3H, H-18) ; 1,36 en 1/32 (s x s, 3H, H-19) ,* 2/06 en 2,00 (s x s, 3H, Ac); 4,90 (2 x d) en 4,76 (s, 2H, 5 CH20); 5,45 (m, 1H, H-11); 5,70 (s, 1H, H-4); 7/3 (b, 1H, NH).

VOORBEELD XI

Bereiding van 3-methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraeen-21-ol.

10 Trap a)

Bereiding van 3-hydroxy-17-(2,~fenyl-51-oxo-21-oxazolin-41-ylideen)-estra-1,3,5(10)-trieen-methylether.

Het mengsel van 6,6 ml (60 mmol) van titaan-15 tetrachloride met 13 ml koolstoftetrachloride werd druppelsgewijs toegevoegd aan 40 ml tetrahydrofuran bij een temperatuur tussen 0 en 5°C. Dan werd een oplossing van 5,68 g (20 mmol) estronmethylether en 4,0 g (25 mmol) 2-fenyl-2-oxazolin- 5-on in 110-ml tetrahydrofuran portiegewijs bij dezelfde tem-20 peratuur in verloop van 15 min. toegevoegd, waarna 10 ml pyridine aan het reactiemengsel bij dezelfde temperatuur binnen 9 min. werd toegedruppeld, gevolgd door roeren van het mengsel gedurende nog eens 3 uur bij kamertemperatuur en tenslotte door ontleding van het mengsel door toevoeging van 25 200 ml ijskoude 10 % waterige natriumchloride-oplossing. Het produkt werd in dichloormethaan geëxtraheerd, waarna de organische oplossing met water tot neutraal werd gewassen, gedroogd en ingedampt, onder oplevering van een olieachtig, residu, dat kristallijn werd door behandeling met diisopro-30 pylether. Het aldus verkregen ruwe produkt (7,0 g) werd omgekristalliseerd, eerst uit ethylacetaat en. vervolgens uit aceton, onder oplevering van 1,76 g van het beoogde produkt, smp.: 193-194°C. Onder indampen van de moedervloeistof tot droog en door onderwerpen van het residu aan chromatografie 35 in een silicagelkolom onder gebruikmaking van een 96 : 4-mengsel van benzeen en aceton als eluens, werd een extra hoeveelheid van het beoogde produkt van 3,55 g verkregen met • een Rf-waarde van ca. 0,7 tot 0,8, smp.:. 162°C, waarin de 83 0 2 4 9 5 - 23 - isomeren aanwezig waren in een verhouding, die verschillend was van die in de voorgaande (boven) fractie. De totale opbrengst, berekend te samen voor de eerste en tweede verkregen hoeveelheden bedroeg 62 %.

5 IR (KBr): 1785 cm'1 (CO), 1660 cm'1 (C=N) .

1H-NMR (CDC13)ï 1,06 (s, 3H, H-18); 3,73 (s, 3H, OCH3).

Trap b)

Bereiding van methyl-3-methoxy-20-benzoylamino-10 19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraeen-21-oaat.

De in voorbeeld I, trap b) beschreven werkwijze werd herhaald, onder gebruikmaking van 4,28 g 3-hydroxy-17-(2 *-fenyl-51-oxo-2'-oxazolin-41-ylideen)-estra-1,3,5(10)-trieenmethylether /bereid op de in trap a) beschreven wijze?, 15 onder oplevering van 4,38 g (95 % opbrengst) van het beoogde produkt in de vorm van een mengsel van isomeren, smp.ï 184-194 °C.

IR (KBr)j 33-0 cm"1 (NH); 1720 cm'1 (CO); 1650 -1 cm (amide I) .

20 1H-NMR (CDC13): 1,12 en 1,00 (2 x s, 3H, H-18); 3,70 en 3,76 (2 x s, 3H, C00CH3); 3,72 (s, 3H, 0CH3).

Trap c)

Bereiding van 3-methoxy-20-benzoylamino-19-25 nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraeen-21-ol.

3,20 g (6,9 mMol) methyl-3-methoxy-20-benzoyl-amino-19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraeen-21-oaat /bereid op de in trap b) beschreven wijze? werd op de in voorbeeld I, trap c) beschreven wijze gereduceerd. Het verkregen olie-30 achtige ruwe produkt werd kristallijn door behandeling met methanol, onder oplevering van 2,85 g (95 % opbrengst) van het beoogde produkt, smp.: 164-166°C.

IR /KBr): 3100-3500 cm"1 (OH + NH), 1630 cm'1 (amide I) .

35 1H-NMR (CDC13): 0,95 (s, 3H, H-18); 3,70 (s, 3H, 0CH3); 4,16 (s, 2H, 0CH2).

VOORBEELD XII

Bereiding van 3-methoxy-2Q-benzoylamino-19-nor- pregna-1,3,5(10),17-tetraeen-21-olacetaat.

=: 5 0 2 4 9 5 % - 24 - 1,3 g 3-Methoxy-20-benzoylamino-19-nor-pregna-1,3,5(10),17-tetraeen-21-ol /bereid op de in voorbeeld XI, trap c) beschreven wijze? werd geacetyleerd op de in voorbeeld II beschreven wijze. Het ontstane olieachtige ruwe produkt 5 werd na indampen langzaam kristallijn door behandeling met petroleumether (kp.: 40°C), onder oplevering van het beoogde produkt in een hoeveelheid van 1,10 g, smp.: 95-97°C.

VOORBEELD XIII

Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17-10 pregnatrieen-3-on.

Trap a)

Bereiding van 17-(2'-fenyl-5,-oxo-2,-oxazolin- 41-ylideen(-1,4,17-pregnatrieen-3-on.

De in voorbeeld III, trap a) beschreven werk-15 wijze werd gevolgd, onder gebruikmaking van 2,84 g (10 mmol) 1,4-androstadieen-3,17-dion (Hongaars octrooischrift nr. 146.307), als uitgangsmateriaal, met dien verstande, dat het ruwe produkt werd onderworpen aan chromatografie in een sili-cagelkolom door gebruikmaking van een 1 : 1-mengsel van 20 benzeen en ethylacetaat als eluens. De verkregen 3,3 g ruw schuimachtig produkt werd kristallijn door behandeling met di-isopropylether, onder oplevering van 2,39 g (58 %) van het beoogde produkt, smp.: 150-159°C.

IR (KBr): 1772 cm 1 (CO, ring), 1660 cm 1 (C=N). 25 1H-NMR (CDC13): 0,95 (s, 3H, H-18); 1,10 (s, 3H, H—19); 5,43 (s, 1H, H-4).

Trap b)

Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17- pregnatrieen-3-on.

30 De in voorbeeld IV beschreven werkwijze werd gevolgd, onder gebruikmaking van 2,3 g (5,56 mmol) 17—(2"— fenyl-5’-oxo-21-oxazolin-4'-ylideen)-1,4,17-pregnatrieen-3-on /bereid op de in trap a) beschreven wijze? als uitgangsmateriaal. De verkregen 2,0 g ruw produkt werd kristallijn 35 door behandeling met diisopropylether, onder oplevering van 1,85 g (75 %) van het beoogde produkt, smp.: 124-128°C.

IR (KBr): 3300 cm"1 (OH), 3150 cm”1 (NH), 1645 -1 cm (amide I) .

850S 4 ;? - 25 - 1H-NMR (CDC13): 1,03 (s, 3H, H-18) ; 1,20 (s, 3H, H—19)j 5,35 (m, 1H, H-11); 7,25 (b, 1H, NH) .

VOORBEELD XIV

5 Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy- 1.4.9.17- pregnatetraeen-3-on.

Trap a)

Bereiding van 17-(2'-fenyl-5,-oxo-2,-oxazolin- 4'-ylideen)-1,4,9,17-pregnatetraeen-3-on.

10 De in voorbeeld III, trap a) beschreven werk wijze werd herhaald, onder gebruikmaking van 2,82 g (10 mmol) androsta-1,4,9-trieen-3,17-dion (gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage nr. 3.322.120) als uitgangsmateriaal, onder oplevering van 1,95 g (47 %) van het beoogde produkt, smp.: 15 142-150°C.

IR (KBr): 1772 cm-1 (CO, ring), 1647 cm"1 (C=N).

1H-NMR (CDC13): 0,87 (s, 3H, H-18); 0,99 (s, 3H, H-19); 5,35 (m, 2H, H-4, 11).

Trap b) 20 Bereiding van 20-benzoylamino-21-hydroxy- 2.4.9.17- pregnatetraeen-3-on.

De in voorbeeld IV beschreven methode werd herhaald onder gebruikmaking van 1,86 g (4 mmol) 17-(2'-fenyl-5’-oxo-2 *-oxazolin-4 *-ylideen)-1,4,9,17-pregnatetraeen-3-on 25 /bereid op de in trap a) beschreven wijze? als uitgangsmateriaal . Het aldus verkregen ruwe produkt (1,5 g) werd omgekristalliseerd uit het mengsel van ethylacetaat en di-isopropylether, onder oplevering van 1,33 g (80 %) van het beoogde produkt, smp.: 130-134°C.

30 IR (KBr): 3300 cm"1 (OH), 3150 cm"1 (NH), 1645 cm (amide I) .

1H-NMR (CDC13): 1,00, 0,93 (2 x s, 3H, H-18)y 136, 132 (2 x s, 3H, H-19); 5,40 (m, 1H, H-11); 7,2 (b, 1H 35 NH).

8502 495

Claims

1. Pregninederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin 1 R een C1 .-alkylgroep voorstelt; 2 "*4 5. een waterstofatoom of een C2_4~alkanoylgroep is; 3 R een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een C2_^-alkanoyloxygroep is; A een ring met de algemene formule 1a van het 10 formuleblad of een ring met de algemene for mule 1b van het formuleblad is, waarin 4 R een waterstofatoom of een methylgroep is; 5 . R een hydroxylgroep, een C2_4-alkanoyloxy- groep of een C1 --alkoxygroep is; 6 15. een hydroxylgroep, een C2_4~alkanoyloxygroep, een C.^-alkoxygroep, een oxogroep of een C2_2_alkyleendithiogroep is; de stippellijn eventueel êën of meer extra valentiebindingen voorstelt, 20 onder voorbehoud, dat wanneer de stippellijn tussen CQ en C... een extra valentiebinding a U voorstelt dan R een waterstofatoom is, terwijl de golflijn aangeeft, dat de gegeven substituent aan het koolstofatoom op twee alternatieve 25 ruimtelijke manieren gebonden kan zijn, alsmede hun stereoisomeren en het mengsel van deze stereo-isomeren.

2. Verbinding gekozen uit de groep van - 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,17-pregnadieen-3-on-ethyleen-30 dithioacetaal, - 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregradieeh-3-on-ethyleen-dithioacetaal, - 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,17-pregnadieen-3-on, - 20-benzoylamino-21-hydroxy-4,9,17-pregnatrieen-3-on- 3. ethyleendithioacetaal, - 20-benzoylamino-21-acetoxy-4,9,17-pregnatrieen-3-on, - 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,17-pregnatrieen-3-on en - 20-benzoylamino-21-hydroxy-1,4,9,17-pregnatetraeen-3-on. 85 02 49 5 * - 27 -

3. Werkwijze voor de bereiding van de nieuwe pregninederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R een C., .-alkylgroep voorstelt; 2 5. een waterstofatoom of een C2_4-alkanoylgroep is; 3 R een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een C2_4-alkanoyloxygroep is; A een ring met de algemene formule 1a van het 10 formuleblad of een ring met de algemene for mule 1b van het formuleblad is, waarin 4 R een waterstofatoom of een methylgroep is; R~* een hydroxylgroep, een C2_4~alkanoyloxy-groep of een C1_^-alkoxygroep is; 6 15. een hydroxylgroep, een C2_4-alkanoyloxygroep, een C^^-alkoxygroep, een oxogroep of een C2_3“alkyleendithiogr°ep is; de stippellijn eventueel één of meer extra valentiebindingen voorstelt, 20 onder voorbehoud, dat wanneer de stippellijn tussen CQ en C... een extra valentiebinding voor- y 3 Ί i stelt, dan RJ een waterstofatoom is, terwijl de golflijn aangeeft, dat de gegeven stubstituent aan het koolstofatoom op twee alternatieve 25 ruimtelijke manieren gebonden kan zijn, alsmede hun stereoisomeren en het mengsel van deze stereo-isomeren, niet het kenmerk, dat 'a) een alkyl-20-acylamino-pregn-17-een-21-oaat met de algemene formule 5 van het formuleblad, 30 waarin R^, R^, ring A en daarin R1, R2 en R6 en de betekenis van de stippel- en golflijnen 7 dezelfde zijn als boven vermeld en R een C.j__2-alkylgroep voorstelt, wordt gereduceerd met een complex aluminiumhydride, of 35 b) een 17-(fenyloxazolin-4'-ylideen)-androsteen- derivaat met de algemene formule 4 van het 1 3 formuleblad, waarin R , R , ring A en daarin 85 0 2 4 9 5 5 6 2 R , R en R , alsmede de stippel- en golf- v - 28 - / r lijnen de boven vermelde definities hebben, wordt omgezet met een alkalimetaal-C.^- alkoxide, gevolgd door reductie van de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 5. van het formuleblad, waarin R , ring A en 4 5 6 daarin R , R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen 3 hebben, R een waterstofatoom of een hydro- 7 xylgroep voorstelt en R een C^^-alkylgroep 10 is, wordt omgezet met een complex aluminium- hydride , of c) een 17-ketosteroïdederivaat met de algemene 1 3 formule 2 van het formuleblad, waarin R , R , 4 5 6 ring A en daarin R , R en R , alsmede de 15 stippellijnen de boven vermelde definities hebben, wordt omgezet met een azlactonderi- vaat met de formule 3 van het formuleblad in aanwezigheid van titaantetrachloride, gevolgd door behandeling van het reactiemengsel met 20 een organische base, dan door omzetting van het aldus verkregen 17-(fenyloxazolin-4'- ylideen)-androsteenderivaat met de algemene 1 3 formule 4 van het formuleblad, waarin R , R , 4 5 6 ring A en daarin R , R en R , alsmede de 25 stippel- en golflijnen de boven vermelde be tekenissen hebben, met een alkalimetaal-C^^-alkoxide, gevolgd door reductie van de aldus gevormde verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, waarin R , ring A en 4 5 6 30 daarin R , R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen 3 hebben, R een waterstofatoom of een hydro- 7 xylgroep voorstelt en R een C^^-alkylgroep is, met een complex aluminiumhydride, 35 dan eventueel acylering van de aldus verkregen verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad volgens ëën van de 13 4 methoden a) of b) of c) , waarin R , R , ring A en daarin R , 5 6 R en R , alsmede de stippel- en golflijnen de boven vermelde 8502 495 . V - 29 -2 betekenissen hebben, terwijl R een waterstofatoom voorstelt, met een geactiveerd derivaat van een C2_4-alkaancarboxylzuur en/of omzetting van de alkyleendithiogroep van een verbinding met de algemene formule 1 van het formuleblad, die boven is 12 3 5 verkregen, waarin R , R , R de boven vermelde betekenissen hebben, ring A een groep met de algemene formule 1b voorstelt, 4 R en de stippel- en golflijnen de boven vermelde betekenissen hebben, terwijl R^ een C2_3-alkyleendithiogroep voorstelt, in een oxogroep op een op zichzelf bekende wijze door hydrolyse 10 of door oxidatieve of alkylerende hydrolyse en/of de structurele isomeren van een verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, die boven is verkregen, desgewenst worden gescheiden.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het 15kenmerk, dat voor de reductie van de verbindingen met de algemene formule 5 van het formuleblad natrium-bis (raethoxy-ethoxy)aluminiumhydride wordt gebruikt. 20 35 02 49 5