NL8502203A - Nieuwe 6-gesubstitueerde mitomycine verbindingen. - Google Patents
Nieuwe 6-gesubstitueerde mitomycine verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8502203A NL8502203A NL8502203A NL8502203A NL8502203A NL 8502203 A NL8502203 A NL 8502203A NL 8502203 A NL8502203 A NL 8502203A NL 8502203 A NL8502203 A NL 8502203A NL 8502203 A NL8502203 A NL 8502203A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methoxy
- hexahydro
- indole
- hydroxymethyl
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 title description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- -1 propargyloxy Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 1H-indole-4,7-dione Chemical compound C(N)(O)=O.N1C=CC=2C(C=CC(C12)=O)=O OIYWKBOYJXEVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 15
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- WJGSXHSIJZGVEB-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCCCl)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 WJGSXHSIJZGVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GOMJIKMERGJKAF-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethyldithio)ethoxy]azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.C1N2C(C(C(C)=C(OCCSSCCO)C3=O)=O)=C3C(CO)C2(OC)C2C1N2 GOMJIKMERGJKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CXEQPPPHYGMJJA-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-azirino [2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.O=C1C(OCCOCCOC)=C(C)C(=O)C2=C1C(CO)C1(OC)N2CC2NC21 CXEQPPPHYGMJJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims 1
- ZUXZDRSQADGNPN-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 2,5-diazatetracyclo[7.4.0.02,7.04,6]trideca-1(9),3,5,7,11-pentaene-10,13-dione Chemical compound NC(O)=O.O=C1C=CC(=O)C2=C1C=C1N2C=C2N=C21 ZUXZDRSQADGNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 32
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical class O* 0.000 description 9
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanol Chemical compound OCC1CCC1 WPOPOPFNZYPKAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane Chemical compound CC1(C)OCCO1 SIJBDWPVNAYVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N indole-4,7-quinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C2=C1C=CN2 QMRIWYCCTCNABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N oxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCCO1 ROTONRWJLXYJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NPMCKXSLEHWPFD-UHFFFAOYSA-N 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indole-4,7-dione carbamate Chemical compound NC(O)=O.OCC1C2(OC)C3NC3CN2C(C(C=2C)=O)=C1C(=O)C=2OCC1CCC1 NPMCKXSLEHWPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 2-cyanoethylazanium;(e)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound NCCC#N.OC(=O)\C=C\C(O)=O NYPGBHKJFKQTIY-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- CMAKPNDDYLASAR-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenyl-2,4-dihydrotriazin-3-yl)propane-1,2-diol Chemical compound N1N(CC(O)CO)CC=CN1C1=CC=CC=C1 CMAKPNDDYLASAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHAWZSZIDJQHNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenyl-2,4-dihydrotriazin-3-yl)propanenitrile Chemical compound N1N(CCC#N)CC=CN1C1=CC=CC=C1 DHAWZSZIDJQHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBAGOBVAYUDXRL-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethyl)-1-phenyl-2,4-dihydrotriazine Chemical compound C=1C=COC=1CN(N1)CC=CN1C1=CC=CC=C1 MBAGOBVAYUDXRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JCJKRJKCKQMQBL-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-dimethoxyethyl)-4-phenyltriazine Chemical compound COC(OC)CC1=CN=NN=C1C1=CC=CC=C1 JCJKRJKCKQMQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical class CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N Mitomycin B Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(O)N2CC2C1N2C UZUUQCBCWDBYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 101100327347 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CDD1 gene Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N anilinyl Chemical class [NH]C1=CC=CC=C1 HSMPSHPWCOOUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N thiodiglycol Chemical compound OCCSCCO YODZTKMDCQEPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
. ' A .
VO 7259
Nieuwe 6-gesubstitueerde mitomycine verbindingen.
De uitvinding heeft in zijn algemeenheid betrekking op antibiotische mitosan verbindingen en op hun toepassing bij de behandeling van neoplastische ziektetoestanden bij diersoorten.
Hetgeen staat beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5 nos. 4.268.676 en 4.460.599 alsmede in de Amerikaanse octrooiaanvragen 264.187 (ingediend 15 mei 1981) en 464.612 (ingediend 7 februari 1983) wordt hierbij betrokken in de mate dat daardoor wezenlijke of niet-wezen-lijke gegevens worden verschaft die verband houden met de onderhavige uitvinding.
10 Kort samengevat geven de beide Amerikaanse octrooi schriften 4.268.676 en 4.460.599 achtergrondinformatie bij het steeds voortdurende zoeken naar nieuwe en nuttige verbindingen die structureel verwant zijn aan de mitoraycinen, die antibiotische activiteit bezitten, een lage giftigheid hebben en een aanzienlijke mate van antitumor-15 activiteit vertonen bij diersoorten. Meer in het bijzonder zijn daarin nieuwe verbindingen beschreven met de formule 1 van het formuleblad, waarin Y waterstof of een lage alkylgroep voorstelt, en X een thiazool- aminogroep, een furfurylaminogroep of een groep met de formule
12 3 RN - CR^R R
8502203 t * ' -2- η de groep gevormd door waterstof en lager alkyl, en R is gekozen uit de groep gevormd door lage: alkenyl, halogeen-lagoralkenyl, lageralkynyl,lager alkoxy-carbonyl, halogeen-lager alkyl, hydroxy-lager alkyl, pyridyl, thienyl, formamyl, tetrahydrofuryl, benzyl en benzeen-5 sulfonamide.
De samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage No. 264.187 beschrijft ook verbindingen met een wezenlijke mate van antitumoractiviteit bij diersoorten welke verbindingen beantwoorden aan de formule 2a van het formuleblad, 10 waarin Y waterstof of lager alkyl voorstelt, en Z de betekenis heeft van een lager alkoxy-gesubstitueerd chinolinylamino radicaal, een cyano-gesubstitueerd pyrazolylamino radicaal of een mono- of di-lager alkyl-gesubstitueerd thiazolaminoradicaal, of / een stikstof-bevattend heterocyclisch radicaal gekozen uit de 15 groep gevormd door 1-pyrrolinyl-, 1-indolinyl-, N-thiazolidinyl-, N-morfoliny1-, 1-piperazinyl-, en N-thiomorfolinyl radicalen, of een cyano-, fenyl-, carboxamido- of lager alkoxy-carbonyl gesubstitueerd 1 --aziridinyl radicaal, of een lager alkyl-, formyl- of acetylfenyl-gesubstitueerd 20 1-piperazinyl radicaal of een hydroxy- of piperidyl-gesubstitueerde 1-piperidyl radicaal, of een lager alkoxy-, amino- of halo-gesubstitueerd pyridyl-amino radicaal.of 25 een carboxamido-, mercapto- of methyleendioxy-gesubstitueerd anilino radicaal, of een radicaal met de formule -NRR', waarin R waterstof of lager alkyl voorstelt en R' een stikstof-bevattend heterocyclische radicaal voorstelt, dat is gekozen uit de 30 groep gevormd door chinuclidinyl, pyrazolyl, 1-triazolyl, isochinolinyl, indazolyl, benzoxazolyl, thiadiazolyl en benzothiadiazolyl en lagere alkyl- en halo-gesubstitueerde derivaten daarvan, of een butyrolactonyl radicaal, of een adamantyl radicaal, of 35 een mono-lager alkoxy gesubstitueerd fenylradicaal, of 8502203 5 % -3- een gesubstitueerd lager alkyl radicaal gekozen uit de groep gevormd door mercapto lager alkyl, carboxy lager alkyl, mono-, di- en tri-lager alkoxy lager alkyl, lager alkyl, thio lager alkyl en lager alkoxycarbonyl gesubstitueerde derivaten daarvan, cyano lager 5 alkyl, mono-, di- en tri-lager alkoxyfenyl lager alkyl, fenylcyclo lager alkyl, 1-pyrrolidinyl lager alkyl, N-lager alkyl pyrrolidinyl lager alkyl, N-morfolinyl lager alkyl, en lager dialkylamino lager alkyl.
In de samenhangende Amerikaanse octrooiaanvrage 464.612 zijn ook verbindingen beschreven voor toepassing bij de behandeling 10 van neoplastische ziektetoestanden bij diersoorten, welke verbindingen beantwoorden aan de formule 3a van het formuleblad, waarin' voorstellen: Y waterstof of lager alkyl; en Z een hydroxy-gesubstitueerd 1-pyrrolidinyl radicaal, of een lager alkyl-gesubstitueerd piperidyl radicaal, of 15 een 1-piperazinyl radicaal of een aceetamino, acetyl, carbamido, cyano, carboxy lager alkylamino, di-lager alkoxy, nitro, sulfamyl, of lager alkyl gesubstitueerd anilino radicaal, of een radicaal met de formule -NRR^ , waarin R waterstof of lager alkyl voorstelt en de bete-20 kenis heeft van een stikstof bevattend heterocyclische radicaal gekozen uit de groep gevormd door amino gesubstitueerd triazolyl, lager alkyl gesubstitueerd isothiazolyl, benzothiazolyl, en nitro en halo gesubstitueerde derivaten van benzothiazolyl, of R^ de betekenis heeft van een gesubstitueerd lager alkyl radicaal gekozen uit de groep 25 gevormd door amino lager alkyl, lager alkylamino lager alkyl, hydroxy lager alkylamino lager alkyl, hydroxy lager alkoxy lager alkyl, imidazo-lyl lager alkyl, nitro gesubstitueerd imidazolyl lager alkyl, mono-en dihydroxyfenyl lager alkyl, nitro gesubstitueerd pyridylamino lager alkyl, piperazinyl lager alkyl en pyridylethyl.
30 De synthese en biologische beoordeling van een reeks van 7-alkoxymitosanen, waaronder 7-ethoxy, 7-n-propoxy, 7-_i-propoxy, 7-n-butoxy, 7-i-butoxy, 7-sec-butoxy, 7-n-amyloxy, 7-i-amyloxy, 7-n-hexyloxy, 7-cyclohexyloxy, 7-n-heptyloxy, 7-n-octyloxy, 7-n-decyloxy, 7-stearyloxy, 7-(2-methoxy)ethoxy, en 7-benzyloxy -derivaten van mytocinaA 35 zijn besproken in Urakawa, C., en andere, J. Antibiotics, 33: 804-809(1980).
8502203 I # v -4-
Eveneens getoond is het 7-i-propoxy derivaat van mitomycine B. De meeste van deze verbindingen vertonen antibacteriele activiteiten tegen gram-positieve en gram-negatieve bacteriestammen en een sterke vertraging van de groei van Hela S-3 cellen in vitro.
5 Eveneens van belang voor de achtergrond van de onderhavige uitvinding zijn de navolgende referenties: de Amerikaanse octrooi-schriften 3.332.944; 3.410.867, 4.231.936, 3.429.894, 4.268.676, 3.450.705, en 3.514.452, alsmede Imai e.a., Gann , 71: 560-562 (1980).
Volgens de onderhavige uitvinding worden nieuwe verbindingen 10 verschaft, die beantwoorden aan de formule 4 van het formuleblad, waarin Y waterstof of lager alkyl voorstelt; en X een radicaal is met de formule -O-R, waarin R de navolgende betekenissen heeft: een gesubstitueerd lager alkyl radicaal gekozen uit de groep gevormd door mono- en dihydroxy lager alkyl, cyano lager alkyl, halogeen 15 lager alkyl, lager alkylamino lager alkyl, hydroxy lager alkylthio lager alkyl, hydroxy lager alkyldithio lager alkyl, di-lager alkoxy lager alkyl, hydroxy of lager alkoxy gesubstitueerd lager alkoxy lager alkyl, en cyclo lager alkyl gesubstitueerd lager alkyl; of een lager alkenyl radicaal; of 20 een lager alkynyl radicaal; of een al dan niet gesubstitueerd zuurstof bevattend heterocyclisch radicaal gekozen uit de groep gevormd door tetrahydrofuranyl of lager alkyl gesubstitueerde derivaten daarvan, lager alkyl gesubstitueerd oxiranyl, lager alkyl gesubstitueerd dioxolanyl, lager alkyl gesubstitueerd 25 pyranyl, of lager alkyl gesubstitueerd furfuryl.
Ook worden volgens de uitvinding methoden verschaft voor de behandeling van neoplastische ziektetoestanden bij diersoorten, welke methoden omvatten de. toediening van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de formule 4.
30 Tenzij anders aangegeven betekent de term "lager", toegepast op "alkoxy" radicalen zodanige radicalen met rechte of vertakte keten, dié van één tot acht koolstofatomen bevatten. Ter illustratie heeft "lager alkoxy" de betekenis van en omvat methoxy, ethgxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy en octoxy radicalen evenals 35 isopropoxy radicalen, t-butoxy radicalen en dergelijke. Op analoge wijze betekent "lager" toegepast bij "alkyl" een radicaal met 1-8 koolstof- 8502203 c » -5- atomen en betekent " lager" toegepast bij "alkenyl" en "alkynyl" een radicaal met 2-8 koolstofatomen.
Mitomycinederivaten volgens de uitvinding worden bereid door reactie van mitoraycine A met de passend gekozen alcohol in aanwezigheid 5 van kaliumhydroxyde verbindingen of door reactie van 7-hydroxy mitosan met het passend gekozen l-alkyl-3-aryltriazeen in aanwezigheid van methyleenchloride. De bereidingsreacties leveren in het algemeen het gewenste produkt op in de vorm van een kristallijne vaste stof, die gemakkelijk oplosbaar is in alcohol.
10 Therapeutische methoden volgens de uitvinding omvatten de toe diening van werkzame hoeveelheden van een of meer van de verbindingen volgens de formule 4, als actief bestanddeel, tezamen met de gewenste farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, toevoegstoffen en dragers, aan een dier dat lijdt aan een neoplastische ziektetoestand.
15 Eenheidsdoseringsvormen van verbindingen, toegediend volgens de methoden van de uitvinding,kunnen van ongeveer 0,001 tot ongeveer 5,0 mg en bij voorkeur van ongeveer 0,004 tot ongeveer 1,0 mg van de verbindingen bevatten. Zulke eenheidsdoseringshoeveelheden kunnen worden toegediend ter verkrijging van een dagdosering van ongeveer 20 0,1 tot ongeveer 100 mg per kg en bij voorkeur van ongeveer 0,2 tot ongeveer 51,2 mg per kg lichaamsgewicht van het behandelde dier. Parente-rale toediening en in het bijzonder intraperitoneale toediening zijn de voorkeurswijze van toediening volgens de uitvinding.
. Andere aspecten en voordelen van de onderhavige uitvinding 25 zullen blijken uit de navolgende beschrijving.
In de navolgende voorbeelden I en XXI, die geen beperkende betekenis hebben, is de bereiding beschreven van een aantal thans de voorkeur hebbende verbindingen volgens de uitvinding. Tenzij anders aangegeven werden alle reacties uitgevoerd bij kamertemperatuur (20°C) zonder 30 toevoering van warmte. Tenzij einders aangegeven, omvatten alle dunne-laag chromatografische procédé's (TLC), toegepast om de voortgang van de reacties te volgen, het gebruik van een voorbeklede «ilicagelplaat en een mengsel van aceton en chloroform (volumeverhouding 1/1) als ontwikkelend oplosmiddel. .
8502203
, V
f -6-
Voorbeeld I
1, la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(allyl-oxy) -azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat_
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm^ 5 allylalcohol werd bij kamertemperatuur en onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 500 mg van een 1,6%'s oplossing van kaliumhydroxyde (KOH) in allylalcohol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het werd vervolgens geïsoleerd op een plaat van silicagel onder 10 toepassing van ether, die de allylalcohol elueerde naar de top van de plaat (de plaat werd een aantal malen ontwikkeld),gevolgd door behandeling met CHCl^-aceton (1:1) waardoor het produkt werd g-eëlueerd. Dit procédé leverde 45 mg (42%) op van de beoogde verbinding, die een smeltpunt had van 106-111°C (ontleding) en het volgende analyseresultaat ver-15 toonde: NMR (CDClg, TS) '$ ' waarden in dpm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 vanwege de 6-methoxygroep in mitomycine A en verschijnen van nieuwe signalen bij 4,4-4,85 (m,4); 5,15-5,3 (dd, 1); 5,3 - 5,5 (dd,l) en 5,8-6,2 (m,l).
20 Voorbeeld II
1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat 3
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm propargylalcohol werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 25 45 minuten geroerd met 500 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in propargylalcohol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Vervolgens werd geisoleerd op een plaat van silicagel, waarbij ether werd gebruikt, waardoor de propargyl alcohol elueerde 30 naar de bovenkant van de plaat (de plaat werd een aantal malen ontwikkeld), gevolgd door behandeling met CHCl^-aceton (1:1) waardoor het produkt werd geêlueerd. Dit procédé gaf 33 mg (31%) van de beoogde verbinding, met een smeltpunt van 77-80°C (ontleding) en die het volgende analyseresultaat vertoonde.
8502203 -7- NMR (CDC13,TS) '£ * waarden in dpm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 (vanwege de 6-methoxygroep in mytomycine A) en verschijnen van een groep pieken bij 4,5-4,9(m,4) en een singlet bij 2,5.
5 Voorbeeld III
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)-azirino[2’,3':3,4 ]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion carbamaat
Een oplossing van mitomycine A (64 mg) in 4 cm^ cyclobutaanmethanol 10 werd bij kamertemperatuur · onder stikstof 45 minuten geroerd met 500 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in cyclobutaanmethanol. Het reactie-mengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Vervolgens werd geisoleerd op een plaat van silicagel waarbij ether werd gebruikt,die 15 de cyclobutaanmethanol elueerde naar de top van de plaat (de plaat werd een aantal malen ontwikkeld). Dit procédé leverde 21,5 mg (29%) van de beoogde verbinding, die een smeltpunt had van 83-88°C (ontleding) en het volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^,TS) 'ƒ ' waarden in dpm.
20 Verdwijnen van het singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe banden bij 3,9 - 4,4 (m,3) en 1,65-2,10 (s,7).
Voorbeeld IV
1,1a,1,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-^[2-(2-ethoxy)ethoxy]ethoxyJ-azirino [21,3*,:3,4]pyrrolo[1,2-a]indool- 25 4,7-dioncarbamaat________
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm diethyleenglycolmonoethyleether werd bij kamertemperatuur en onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 480 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in diethyleenglycolmonoethylether. Het reactiemengsel 30 werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Vervolgens werd geisoleerd op een kolom van silicagel onder toepassing van CHCl3-MeOH 9:1 als oplosmiddel, üiteindelijke zuivering werd uitgevoerd door pre-paratieve dunne-laag-chromatografie (DLC) op silicagel met een mengsel 35 CHCl3-MeOH 9:1 . Dit procédé leverde 80 mg (62%) op van de beoogde verbinding, die een smeltpunt had van 140-143°C (ontleding) en het volgende analyseresultaat vertoonde: 8502203 -8- NMR(CDC13,TS) ' S ' waarden in dpm .
Verdwijnen van een scherp singlet bij 4,02 en verschijnen van pieken bij 4,15 (m,2) ; 3,45-3,9 (m,ll) en 1-1,6 (t,3).
Voorbeeld V
5 1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6- (tetrahydrofurfuryloxy)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat_ ·_ - _ 3
Een oplossing van mitomycine A .(100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm tetrahydrofurfurylalcohol werd bij kamertemperatuur onder stikstof 10 gedurende 45 minuten geroerd met 480 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in tetrahydrofurfurylalcohol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs,terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur.Het produkt werd gechromatografeerd op een kolom van silicagel onder toepassing van CHCl^-MeOH 9,5:0,5 als 15 oplosmiddel. Verdere zuivering van het produkt werd uitgevoerd door preparatieve DLC (silicagel, CHCl^-MeOH 9,5:0,5), Dit procédé^resulteerde in 72 mg (60%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van -128-133°C (ontleding) en dat het volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^ ,TS) ' S' waarden in dpm.
20 Verdwijnen van een singlet bij 4,02 dpm en verschijnen van nieuwe pieken bij 4,2-4,35 (d,2); 4,00-4,2 (m,l) ; 3,7-3,9(t,2); 1,75-2,00 dpm (s,7).
Voorbeeld VI
1, la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-25 [4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)methoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat.____ 3
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 480 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH 30 in 2,2-dimethyl-l,3-dioxolan. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het produkt werd eerst geïsoleerd op een kolom van silicagel, vervolgens op een plaat van silicagel, onder toepassing van CHCl.j-aceton 7:3 als oplosmiddelsysteem bij beide isolaties.
35 Aldus werd 38 mg (30%) van het gewenste produkt verkregen, met een smeltpunt van 136-138°C (ontleding) en dat het volgende analyseresultaat vertoonde: 8502203 i <·· -9- NMR (CDDl^/TS) ' 6 1 waarden in ppm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 1,5 (s,6); 3,9 - 4,25 (m,3); en 4,25 - 4,6 (m,3).
Voorbeeld Vil 5 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- [(2-pyranyl)methoxy]-asirino[21,31:3,4]pyrrolo[1,2-a]indool- 4,7-dioncarbamaat_
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mraol) in 4 cm^ tetrahydropyran-2-methanol werd bij kamertemperatuur 10 onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 240 mg van een 1,6%'s oplossing van Κ0Η in tetrahydropyran-2-methanol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd ge-chromatografeerd op een kolom van silicagel, onder toepassing van CHClj 15 en vervolgens van CHClg-MeOH 9,5:0,5. Het produkt werd verder gezuiverd door preparatieve DLC (silicagel, CHCl^-MeOH 9,5:0,5). Aldus werd 57 mg (46%) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 135-138°C (ontleding) en dat het volgende analyseresultaat vertoonde: 20 NMR (CDCl^jTS) ' J' waarden in ppm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe groepen van pieken bij 1,3-1,6 (s,6); 3,35 - 3,75 (m,4); en 3,9-4,3 (m,4).
Voorbeeld VIII
25 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6- glycidoxy-azirino[21,3':3,43pyrrolo[1,2-a]indool-4,7~dioncarbamaat Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm^ glycidol werd bij kamertemperatuur onder stikstof 45 minuten geroerd met 500 mg van een 1,6%'s oplessing van KOH in glycidol.
30 Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs.terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het ruwe reactieprodukt werd gechromatografeerd op een kolom van silicagel, onder toepassing eerst van CHCl^-MeOH 9,5:0,5, waardoor glycidol en rose nevenprodukten worden geëlueerd, en vervolgens van CHCl3~MeOH 9:1 35 waardoor het produkt wordt geëlueerd. Het produkt werd verder gezuiverd door preparatieve DLC op silicagel met een mengsel van CHCl^ en raetha- 8502203 -10- nol 9:1 als oplosmiddel.Aldus werd 71 mg (33%) van het gewenste produkt verkregen, dat bij verwarming onbepaalde ontleding opleverde en de volgende analyseresultaten vertoonde: NMR (CDCl^,TS) ' waarden in ppm.
5 Verdwijnen van een scherp singlet bij 4,02 en toename van de protonintensiteit van de groep pieken tussen 3,5-4,5 met 5. Voorbeeld IX~ 1, la, 2,8,8a ,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-me thoxy-5 -methy 1-6 -[2-(2-hydroxyethyldithio)ethoxy]-azirino[2’ ,31:3,4]pyrrolo[l,2-a]indool- 10 4,7-dioncarbamaat_
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm^ 2-hydroxyethyldisulfide werd bij’ kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 240 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in 2-hydroxyethyldisulfide. Het reactiamengsel werd ontsloten 15 met een overmaat droog ijs terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gechromatografeerd op een kolom van silicagel,onder toepassing van CHCl^-aceton 1:1 en CHClg-MeOH 9:1 als oplosmiddelsystemen. Het produkt werd verder gezuiverd door · preparatieve DLC op silicagel onder toepassing van 20 CHCl^-aceton 3:7. Aldus werd 23 mg (44%) van het gewenste produkt verkregen met een smeltpunt van 87-95°C ( ontleding) en dat de volgende analyseresultaten vertoonde: NMR (CDCl^, TS) 'S' waarden in ppm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 en verschijnen van sterke 25 absorptie bij 4,3-4,8 (m,4); 4,3 - 4 (m,3); en 2,5 - (m,6).
Voorbeeld X
1,1a,2,8,8a, 8b-hexahydro-8 - (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5 -methy1-6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dion- carbamaat__________ 30 Een oplossing van mitomycine A (200 mg) in 10 cm3 ethyleen- glycol werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 480 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in ethyleenglycol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het 35 reactiemengsel werd gechromatografeerd op een kolom, gevuld met neutraal alumina, onder toepassing van CHCl^-MeOH 8:2 als oplosmiddel.
§502203
t V
-11-
Dlt proce'Öe’ leidde tot de afscheiding van de reactieprodukten, die een rose kleur hadden uit ethyleenglycol. Het produkt uit de rose fractie werd opnieuw gechromatografeerd op een plaat van silicagel, met behulp van aceton, waardoor twee hoofdbanden werden verkregen. Het 5 produkt verkregen uit de tweede band werd opnieuw gechromatografeerd op een plaat van silicagel, met een mengsel van chloroform en methanol 9:1 waardoor het gewenste produkt werd verkregen. Dit procécté' resulteerde in 64 mg (29%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 72-74°C (ontleding) en dat de volgende analyseresultaten vertoonde: 10 NMR (CDCl^TS) 'i' waarden in ppm.
Verdwijnen van een scherp singlet bij 4,02 en verschijnen van een band bij 3,9-4,5 (m,5).
Voorbeeld XI
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-15 [(3-tetrahydrofuranyl)oxy]-azirino[2',3*:3,4]pyrrolo[l,2-a]indool-4,7- dioncarbamaat
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 ramol) in 4 cm3 3-hydroxytetrahydrofuran werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 500 mg van een 1,6%'s oplossing van KQH 20 in 3-hydroxytetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het produkt werd tweemaal geïsoleerd op platen van silicagel. Bij de eerste isolatie was het oplosmiddel ether, die 3-hydroxytetrahydrofuran elueerde, terwijl het rose produkt op 25 de basislijn bleef. Bij de tweede isolatie werd een mengsel van chloroform en methanol 9:1 als oplosmiddel gebruikt. Dit procédé resulteerde in 36 mg (31%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 68-75°c (ontleding) en dat het volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^, TS) * <J ' waarden in ppm.
30 Verdwijnen van een scherp singlet bij 4,02 en verschijnen van
nieuwe pieken bij 2,00-2,20 (m,2); 3,7-4,00 (m,4); en 5,4-5,6(m,l). Voorbeeld XII
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl- 6-(3-hydroxypropoxy)-azirino(2',3 *:3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-35 4,7-dioncarbamaat__
Een oplossing van mitomycine A (100 mg of 0,286 mmol) in 4 cm^ 8502203 -12- propaan-1,3-diol werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 300 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in propaan- 1,3-diol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur.
5 Het produkt werd geïsoleerd op een kolom van silicagel onder toepassing van 1% methanol in ether, waardoor propaan-l,3-diol werd geëlueerd, gevolgd door een mengsel van chloroform en methanol 6:4, waardoor het produkt werd geëlueerd, als oplosmiddelsystemen. Het produkt werd vervolgens tweemaal geïsoleerd op platen van silicagel. Bij de eerste isolatie was het op-10 losmiddel 1% methanol in ether, waardoor alle verontreinigingen van propaan-l,3-diol waréngeelueerd, terwijl het produkt op de basislijn bleef. Bij de tweede isolatie werd een mengsel van chloroform en methanol 9:1 als oplosmiddel gebruikt.
Dit procédé resulteerde in het verkrijgen van 26 mg (23%) van de 15 gewenste verbinding met een smeltpunt van 80-100°C (ontleding) en die de volgende analyseresultaten opleverde.
NMR (CDC1_,TS) 1ί ' waarden in ppm.
i *3
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 2,0-2,2 (m,2); 3,7-3,9 (t,2); en 4,25-4,45 (t,2).
20 Voorbeeld XIII
1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl-6-[2=- (2-hydroyethoxy)ethoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indool- 4,7-dioncarbamaat_________
Een oplossing van mitomycine A (79 mg) in 4 cm^ 2-hydroxyethylether t 25 werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 560 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in 2-hydroxyethylether.
Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs', terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gechromatografeerd op een kolom van silicagel, onder 30 toepassing van 10% aceton in ether, waardoor 2-hydroxyethylether elueerde, en vervolgens een mengsel van chloroform en methanol 6:4, waardoor het rose produkt elueerde als oplosmiddelsystQnsn. Het geïsoleerde produkt werd gechromatografeerd op een plaat van silicagel onder toepassing van 10% aceton in ether, ter verwijdering van alle 2-hydroxyethylether 35 uit het produkt, dat op de basislijn bleef, üiteindelijke zuivering q £ A 0 9 0 1 -13- , van het produkt werd uitgevoerd door preparatieve DLC op een plaat van silicagel met een mengsel van chloroform en methanol 9:1.
Dit procédé leidde tot het verkrijgen van 45 mg (47%) van het gewenste produkt met een smeltpunt van 125-128°C (ontleding) en dat het 5 volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^/TS) 'S · waarden in ppm.
Verdwijnen veua een scherp singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 3,4-3,85 (m,9) en 4,4-4,7 (m,4).
10 Voorbeeld XIV
1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethoxy]-azirino/5',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indool- 4,7 -dioncarbamaa t ________
Een oplossing van . mitomycine A (200 mg) in 4 cm^ N,N-dimethyl-15 ethanolamine werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 480 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in N,N-dimethyl-ethanolamine. Het reactiemengsel werd'ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd-gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur.
Het onzuivere reactiemngsel werd ingedampt onder verminderde druk. Het re-20 sidu werd gewreven met ether en het verkregen vaste produkt werd afgefiltreerd. Dit procédé leverde 167 mg (71%) onzuiver produkt, dat werd gekristalliseerd uit ether of uit ether-aceton (kleinste hoeveelheid aceton) waardoor roodachtig bruine kristallen woxbn verkregen met een smeltpunt van 140-143°C (ontleding) en die de volgende analyseresultaten vertoonden: 25 NMR (CDCl^/TS) ' waarden in ppm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 en verschijnen vein nieuwe pieken bij 2,25 (S,6) ; 2,55-2,65 (t,2); en 4,33 - 4, 45 (t,2).
Voorbeeld XV
30 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl- 6-[2,2-(dimethojy)ethoxy]-azirino[21,31:3,4Ipyrrolo[1,2-a]indool-4,7- dioncarbamaat___ __ 3- (2,2-dimethoxy) ethyl-l-fenyltriazine werd als volgt bereid.
Een koude oplossing van 7,5 g benzeendiazoniuniiexafluoroifosfaat in 100 cm^
f* “ Λ ·'- Λ X
-14- Ν,Ν-dimethylformamide werd bij 0°C toegevoegd aan een oplossing van 3,25 g 3 aminoaceetaldehyde dimethylacetaal in 100 cm N,N-dimethyl~ formamide, dat een overmaat kaliumcarbonaat bevatte. Na 2 uren werd het mengsel in ijswater gegoten en geëxtraheerd met hexaan. Dit extract 5 werd gedroogd en geconcentreerd onder verminderde druk, waardoor 3,0 g van het gewenste produkt werd verkregen in de vorm van een rode olie.
Een oplossing van 3 g 2,2-dimethoxyethylfenyltriazine in 75 cm^ droog ngthyleenchloride werd toegevoegd aan een oplossing van 7-hy-droxymitosaan (verkregen door de hydrolyse van 0,3 g mitomycine C) 10 in 75 cm3 droog metiyleenchloride. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 48 uur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt en het residu werd gezuiverd door preparatieve DLC op. silicagel met een mengsel van chloroform en methanol 9:1. Dit procédé' resulteerde in 136 mg (36% berekend op mitomycine C) van het 15 gewenste produkt met een smeltpunt van 68-75°C (ontleding) en dat het volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^,' TS) 1 <f 1 waarden in ppm.
Verdwijnen van de piek bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 3,4 (S,6); 4,25-4,3 (d,2) 20 en 4,4-4,9 (m,5) .
Voorbeeld XVI
1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5- methyl-6-(furfuryloxy)-azirino[2',31:3,4]pyrrolo [1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat_ 25 3-furfuryl-l-fenylferiazine .werd als volgt bereid. Een koude op lossing van 10 g benzeendiazoniumhexafluorfosfaat in 25 cm^ N,N-di-methylformamide werd portiegewijs bij 0°C toegevoegd aan een mengsel vein 3,88 g van furfurylamine in 25 cm3 n,N-dimethylformamide, dat een overmaat kaliumcarbonaat bevatte. Na 2 uur werd het mengsel in ijs-30 water gegoten. Het verkregen neerslag werd gewonnen en gekristalliseerd uit hexaan, waardoor 1 g van het gewenste produkt werd verkregen als gele naalden.
Een oplossing van 0,7 g 3-furfuryl-l-fenyltriazine in 15 cm droog methyleenchloride werd toegevoegd aan een oplossing van 7-hydroxy-% 35 mitosaan (verkregen door hydrolyse van 0,5 g mitomycine C) in 15 cm^ 8502203 -15- droog methyleenchloride. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 72 vuren geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens verdampt en het residu werd gezuiverd door preparatieve DLC op siücagel met een mengsel van chloroform en methanol 9:1. Het door zuivering 5 op silicagel verkregen materiaal werd verder gezuiverd op een voorbeklede neutrale aluminaplaat, onder toepassing van een mengsel van chloroform en aceton als oplosmiddel. Dit procédé leverde 16 mg op (4,3%) van de gewenste verbinding met een smeltpunt van 110-117°C (ontleding) en die de volgende analyseresultaten vertoonde: 10 NMR (CDCl^/TS) '<f' waarden in ppm.
Verdwijnen van de piek bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 5,45 (S,2); 6,5 (s,2) en 7,4-7,55 (d,l).
Voorbeeld XVII
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-15 6-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-azirino[2,,3':3,4]pyrrolo[l,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat
Een oplossing van mitomycine A (100 mg) in 4 cm^ 2-(2-methoxy-ethoxy)ethanol werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 240 mg van een 1,6%'s oplossing van KOH in 2-(2-me-20 thoxyethoxy)ethanol. Het reactiemengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Vervolgens werd geïsoleerd op een plaat van silicagel, onder toepassing van ether, waardoor de allylalcohol naar de top van de plaat werd geëlueerd (de plaat werd een aantal malen ontwikkeld), gevolgd door 25 de toepassing van chloroform-methanol 9:1, waardoor het produkt werd geëlueerd. Dit procëdë leverde 72 mg (58%) op van het gewenste produkt met een smeltpunt van 102-104°C en dat de volgende analyseresultaten vertoonde: NMR (CDC13,TS) ’ <$ * waarden in ppm.
30 Verdwijnen vein een singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe banden bij 3,4 (S,3); 3,5-3,85 (m,8); en 4,35-4,55 (t,2).
Voorbeeld XVIII
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5- methyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a] 35 indool-4,7-dioncarbamaat_
Een oplossing van mitomycine A (100 mg) in 4 cm-* 3-chloorpropanol n Λ o o Λ *? Ö w V 1- - - ' -16- werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 45 minuten geroerd met 240 mg van 1,6%'s oplossing van KOH in 3-chloorpropanol. Het reactie-mengsel werd ontsloten met een overmaat droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Vervolgens werd ge-5 isoleerd op een plaat van silicagel, onder toepassing van ether, waardoor de allylalcohol naar de top van de plaat werd geëlueerd (de plaat werd een aantal malen ontwikkeld), gevolgd door toepassing van een mengsel van chloroform-methanoi 9:1, waardoor het produkt werd geëlueerd. Dit procédé leverde 75 mg(64%) op van het gewenste produkt met een smelt-10 punt van 142-145°C (ontleding) en dat het volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^,TS) ' 6 1 waarden in ppm.
Verdwijnen van een singlet bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 2,15-2,25 (t,2) ; 3,4-3,8 15 (m,4) en 4,35 - 4,5 (t,2).
Voorbeeld XIX
1,1a, 2,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-(2-cyanoethoxy)-azirino[2',3*:3,4]pyrrolo [1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat_ 20 3-(2-cyanoethyl)-1-fenyltriazine werd als volgt bereid. Een oplossing van 3,2 g 3-aminopropionitrilefumaraat in methanol werd behandeld met 1,35 g natriummethoxyde. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd onder verminderde druk. Het residu 3 werd opgelost in 15 cm Ν,Ν-dimethylformamide, behandeld met een 25 overmaat kaliumcarbonaat, gekoeld op 0°C, en behandeld met een oplossing van 6,25 g benzeendiazoniumhexafluorofosfaat in 50 cra^ N,N-dimethyl-formamide.. Na een uur werd het mengsel uitgegoten in ijswater en geëxtraheerd met hexaan en ether. De samengevoegde extracten werden gedroogd en geconcentreerd tot een olieachtig residu, dat leidde tot 30 het verkrijgen van 1,2 g van het gewenste produkt in de vorm van gele 3 naalden na kristallisatie uit 500 cm hexaan.
3
Een oplossing van 3-(2-cyanoethyl)-1-fenyltriazine in 15 cm droog methyleenchloride werd toegevoegd aan een oplossing van 7-hydroxy-mitosaan (verkregen door hydrolyse van 0,1 g mitomycine C) in 15 cm^ 35 droog methyleenchloride. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur onder stikstof gedurende 96 uur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens ;.jö2 2 03 -17- verdampt en het residu werd gezuiverd door preparatieve DLC op silica-gel met een mengsel van chloroform en methanol 9:1. Dit procédé leidde tot het verkrijgen van 21 mg (18%) van de gewenste verbinding met een smeltpunt van 76-79°c (ontleding) en die de volgende analyseresultaten 5 vertoonde: NMR (CDCl^, TS) 1d ' waarden in ppm.
Verdwijnen van de piek bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij 2,65 - 2,80 (t,2) en 4,37 - 4,5 (t,2). Voorbeeld XX
10 l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-[(2-hydroxyethyl) -2-thioethoxyHzirino[2' ,3' :3,4] pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat
Een oplossing van mitomycine A (100 mg) en 240 mg 1,6% KOH in overmaat 2,2'-thiodiethanol werd bij kamertemperatuur onder stikstof 15 gedurende 45 minuten geroerd. Het reactiemengsel werd ontsloten met droog ijs, terwijl de kolf werd gedompeld in een waterbad bij kamertemperatuur. Het produkt werd vervolgens geïsoleerd door chromatografie op een kolom van silicagel met elutie, eerst door ether bevattende 6,3% methanol en vervolgens door ether bevattende 20% methanol. Door zuivering langs chroma- 20 tografische weg op een plaat van silicagel met CHCl^-MeOH 9:1 werd het beoogde produkt verkregen als een rose vast produkt, dat het volgende analyseresultaat vertoonde: NMR (CDCl^,TS) ' <f ' waarden in ppm.
Verdwijnen van het singlet bij 4,02 en verschijnen van 25 nieuwe banden bij 4,4-4,55 (t,2); 3,7-3,85(t,2) en 2,65-3,0(t,4).
Voorbeeld XXI
1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino[2',3':3,4] pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat_ 30 3-(2,3-dihydroxypropyl)-l-fenyltriazine werd als volgt bereid:
Een koude oplossing van 10 g benzeendiazoniumhexafluorfosfaat in 50 cm^ Ν,Ν-dimethylformamide werd portiegewijze toegevoegd aan een oplossing van 3,6 g 3-amino-l,2-propaandiol in 75 cm3 Ν,Ν-dimethylformamide bij 0°C. Na 3 uur werd het mengsel op ijswater gegoten en geëxtraheerd met 35 ether. Dit extract werd gedroogd en geconcentreerd en het residu werd behandeld met kokend hexaan.
De onoplosbare viskeuze olie werd gekristalliseerd uit chloroform.
3502203 -18-
Dit procédé leverde 1,0 g van het gewenste triazine op als een geel vast produkt net een smelpunt van 97-98°C.
Een oplossing van 7-hydroxymitosaan (verkregen door hydrolyse van 0,2 g mitomycine C) in de minimale hoeveelheid methyleenchloride 5 werd behandeld met een oplossing van 0,3 g 3-(2,3-dihydroxypropyl)-l-fenyl-triazine in 200 cm3 ether. Na 40 uur werd het onoplosbare produkt door filtreren gewonnen, vervolgens gewassen met ether, en aan de lucht gedroogd. Dit procédé leverde 24 mg van de gewenste verbinding op, die de navolgende analyseresultaten vertoonde: 10 NMR (CDCl^ ,TS) ' ' waarden in ppm.
Verdwijnen van de piek bij 4,02 en verschijnen van nieuwe pieken bij. 3,3 - 3,5 (m,5) en 4 - 4,5 (m,2) .
Onder specifieke verwijzing naar de verbindingen binnen de omvang van de formule 4, illustreren de hierboven gegeven voorbeelden 15 de navolgende structurele variaties.
1. Verbindingen waarbij Z een mono- of dihydroxy lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeelden X, XII en XXI).
2. Verbindingen waarbij Z een hydroxy lager alkylthio lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeeld XX).
20 3. Verbindingen waarbij Z een halogeen lager alkoxy radicaal voor stelt (voorbeeld XVIII).
4. Verbindingen waarbij Z een cyano lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeeld XIX).
5. Verbindingen waarbij Z een di-lager alkoxy lager alkoxy radicaal 25 voorstelt(voorbeeld XV).
6. Verbindingen waarbij Z een lager alkylamino lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeeld XIV).
7. Verbindingen waarbij Z een hydroxy of lager alkoxy gesubstitueerd lager alkoxy lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeelden IV, XIII en 30 XVII); 8. Verbindingen waarbij Z een cyclo lager alkyl gesubstitueerd lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeeld III).
9. Verbindingen waarbij Z een lager alkenyloxy radicaal voorstelt (voorbeeld I).
35 10. Verbindingen waarbij Z een lager alkynyloxy radicaal voorstelt (voorbeeld 11)·.
8502203 -19- 11. Verbindingen waarbij Z een tetrahydrofuranyloxy radicaal of een lager alkyl gesubstitueerd derivaat daarvan vóorstelt(voorbeelden· V en XI).
12. Verbindingen waarbij Z een lager alkyl gesubstitueerd oxiranyl-oxy radicaal voorstelt (voorbeeld VIII).
5 13. Verbindingen waarbij Z een lager alkyl gesubstitueerd dioxola- nyloxy radicaal voorstelt (voorbeeld VI).
14. Verbindingen waarbij Z een lager alkyl gesubstitueerd pyranyl-oxy radicaal voorstelt (voorbeeld VII).
15. Verbindingen waarbij Z een lager alkyl gesubstitueerd furfuryloxy 10 radicaal voorstelt (voorbeeld XVI).
16. Verbindingen waarbij Z een hydroxy lager alkyldithio lager alkoxy radicaal voorstelt (voorbeeld IX).
Terwijl geen van de voorgaande voorbeelden verbindingen toelichten waarbij Y een andere betekenis heeft dan waterstof, vallen verbin-15 dingen waarbij Y een lager alkyl voorstelt niettemin binnen de omvang van deze uitvinding, waarvoor kan worden verwezen naar op analoge wijze gesubstitueerde verbindingen beschreven in de eerder genoemde Amerikaanse octrooischriften 4.268.676 en 4.460.599 en in de samenhangende Amerikaanse octrooiaanvragen. No. 264.187 en 464.612.
20 Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bezitten anti- bacteriële werking tegen grampositieve en gramnegatieve microdrganismen op een wijze analoog aan die welke is waargenomen bij de natuurlijk voorkomende mitomycinen, en zij kunnen dus worden gebruikt als geneesmiddelen voor het behandelen van bacteriele infecties bij mensen en die-25 ren.
De bruikbaarheid van verbindingen volgens formule Iv in antineo-plastische therapeutische methoden volgens de uitvinding blijkt uit de resultaten van in vivo uitgevoerde proeven, waarbij de verbindingen in variërende doseringen worden toegediend aan muizen, die met P388 30 leukemie waren geïnfecteerd. De procédés werden uitgevoerd als beschreven in "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200", gepubliceerd in Cancer Chemotherapy Reports, deel 3, volume 3, no. 2, biz.9 (september 1972). Kort gezegd omvatten de testprocédés de toediening van de te onderzoeken verbinding aan CDF* vrouwtjes muizen, die vooraf 35 waren geïnfecteerd met 10® ascites cellen, welke intraperitoneaal waren 8502203 -20- ingeplant. De te onderzoeken verbindingen werden alleen maar op de eerste dag van het onderzoek toegediend, en de dieren werden onderzocht, o.a. wat hun vitaliteit betreft, gedurende een periode van 35 dagen.
Resultaten van het onderzoek van de verbindingen volgens de voor-5 beelden I-XXI zijn weergegeven in de onderstaande tabel. Onder de gegevens bevindt zich de optimale dosis ("O.D."), namelijk die dosis in mg/kg lichaamsgewicht van het dier, waarbij de maximale therapeutische effecten op consistente wijze werden waargenomen. Ook is in de tabel de maximale overlevingstijd ("MST") weergegeven als de MST van de proefdie-10 ren vergeleken met de MST van controledieren x 100 ("% T/C").
Binnen de context van het hierboven genoemde in vivo P388 procédé, wijst een % T/C waarde van 125 of groter op een beduidende anti-neoplas-tische therapeutische werking. De laagste dosis in mg/kg lichaamsgewicht waarbij de T/C waarde van 125% wordt verkregen is bekend als 15 de minimale effectieve dosis ("MED”). Deze doses zijn eveneens weergegeven in de onderstaande tabel. Het is waard om te noteren dat de uitzonderlijke hoge MST-waarden verkregen volgens het P388 onderzoek,weergegeven in de onderstaande tabel, tevens een aanwijzing zijn voor de afwezigheid van een wezenlijke giftigheid van de verbindingen bij 20 de weergegeven doseringen.
8502203 ,. .3* -21-
TABEL
Voorbeeld Optimale dosis MST
_ mg/kg_ als % T/C MED
I 1,6 156 0,1 II 0,8 150 < 0,05 III' 1,6 144 0,4 IV 1,6 167 ¢- 0,01 5 V 0,8 239 ¢0,05 VI 0,8 178 < 0,05 VII 0,8 161 0,1 VIII 1,6 129 1,6 IX 1,6 259 < 0,025 10 X 0,8 300 < 0,0125 XI 3,2 178 <0,05 XXI 1,6 175 0,05 XIII 0,4 210 0,1 XIV 3,2 281 < 0,025 15 XV 1,6 200 <0,1 XVI 3,2 150 0,2 XVII 0,4 200 0,05 XVIII 1,6 269 < 0,025 XIX' 6,4 139 6,4 20 XX 3,2 240 <0,1 XXI 12,8 225 0,2
Tot-»dè meest de voorkeur hebbende verbindingen om als antineo- i· plastische middelen volgens de uitvinding te worden gebruikt behoren duidelijk die verbindingen, welke meer dan tweemaal de relatieve leven-25 verlengende capaciteit hebben, welke in het algemeen een bewijs is van een zeer duidelijk therapeutisch vermogen, namelijk die welke een MST % T/C waarde hebben die groter is dan 2 x 125. De klasse van dergelijke verbindingen omvat de verbindingen volgens de voorbeelden IX, X, XIV en XVIII .
30 Zoals uit de tabel blijkt, vertoonden aanvankelijk enkelvoudige doseringen van slechts 0,4 mg/kg een antineoplastische werking ge- 8502203 -22-
. J V
durende een aanzienlijk lange tijd. Bijgevolg kunnen de methodes volgens de uitvinding therapeutische toediening omvatten waarvan eenheidsdose-ringen slechts 0,001 mg of tot 5 mg, bij voorkeur van 0,004 mg tot 10 mg van de verbindingen als het actieve bestanddeel bevatten in een 5 geschikt farmaceutisch preparaat. Dergelijke preparaten kunnen worden toegediend in een dagelijkse dosis van 0,1 mg tot 100 mg/kg en bij voorkeur van ongeveer 0,2 tot ongeveer 51,2 mg/kg lichaamsgewicht van het dier dat leidt aan neoplastische ziekte. Het heeft de voorkeur de verbindingen parenteraal toe te dienen. Farmaceutische preparaten die ge-10 schikt zijn om te worden gebruikt voor de uitvoering van de uitvinding kunnen bestaan uit eenvoudige waterige oplossingen van een of meer van de verbindingen volgens de formule IV, maar er kunnen ook wel bekende farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen, toevoegstoffen en/of dragers zoals zoutoplossing geschikt voor medisch gebruik bevatten.
15 Verdere aspecten en voordelen van de onderhavige uitvinding zullen aan de deskundigen zonder meer duidelijk zijn na kennisname van deze beschrijving, waarvoor bijgevolg slechts die beperkingen gelden welke blijken uit de navolgende conclusies.
8502203
Claims (5)
1. Nieuwe verbindingen, met het kenmerk, dat die verbindingen beantwoorden aan de formule 4 van het formuleblad, waarin Y een waterstof of lager alkyl voorstelt, en X een radicaal voorstelt met de formule -0-R, waarin R de volgende betekenis heeft: 5 een gesubstitueerd lager alkyl radicaal gekozen uit de groep gevormd door mono- en dihydroxy lager alkyl, cyano lager alkyl, halogeen lager alkyl, lager alkylamino lager alkyl, hydroxy lager alkylthio lager alkyl, hydroxy lager alkyldithio lager alkyl, di-lager alkoxy lager alkyl, hydroxy of lager alkoxy gesubstitueerd lager alkoxy lager alkyl, en 10 cyclo lager alkyl gesubstitueerd lager alkyl; of een lager alkenyl radicaal; of een lager alkynyl radicaal; of een gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd zuurstof-bevattend heterocyclisch radicaal gekozen uit de groep gevormd door tetrahydro-15 furanyl of lager alkyl gesubstitueerde derivaten daarvan, lager alkyl gesubstitueerd oxiranyl, lager alkyl gesubstitueerd dioxolanyl, lager alkyl gesubstitueerd pyranyl, of lager alkyl gesubstitueerd furfu-ryl.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat die verbin- 20 dingen de volgende zijn: 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-raethoxy-5-methyl- 6-(allyloxy)-azirino[ 2', 3': 3,4 ]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 1, la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(propargyloxy)-2-thioethoxy]-azirino[2'.3':3,4]pyrrolo[l,2-a] 25 indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(cyclobutylmethoxy)-azirino[2 *,3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy- 5-methyl-6-{[2-(2-ethoxy)ethoxyJ-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethyldithio)-ethoxy]-azirino[2',3':3,4] pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 55 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a -methoxy-5-methyl- 8502203 * -» * -24- 6-(2-hydroxyethoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 1 ,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethoxy]-azirino[2' ,3' :3,4]pyrrolo 5 [1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 1,13,2,8,83,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(2-cyanoethoxy)-azirinoΓ2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-10 methyl-6-[2,2-(dimethoxy)ethoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 1,1a, 2,8,8a,8b-hexahydro-8- (hydroxymethyl) -8a-methoxy-5-methyl- 6-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 15 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5- methyl-6-(3-hydroxypropoxy)-azirino[2',3':3,4]pyrrolo [1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy]-azirino[2',31:3,4]pyrrolo 20 [1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino[2’,3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat ; 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-25 methyl-6-(tetrahydrofurfuryloxy)-azirino[21,3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-[4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)methoxy]-azirino [2',3':3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 30 1, la, 2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5- methyl-6-[(2-pyranyl)methoxy]azirino[2‘,3':3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6-glycidoxy-azirino[2',3';3,4]pyrrolo[1,2-a]indool-35 4,7-dioncarbamaat; 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6[(3-tetrahydrofuranyl)oxy]-azirino[2',31:3,4]pyrrolo[1,2-a] indool-4,7-dioncarbamaat; 8502203 -25- 1,13,2,8,83/8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-83-methoxy-5-methyl- 6-furfuryloxy-szirino[2', 3' :3,4]pyrrolo[l,2-a]indool-4,7-dioncarbamaat; 1,13,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-83-methoxy-5-methyl-6-[(2-hydroxyethyl)-2-thioethyl]-azirino[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-a] 5 indool-4,7-dioncarbamaat; en 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymethyl)-8a-methoxy-5-methyl-6(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino[2 *,3':3,4]pyrrolo[l,2-a]indool- 4,7-dioncarbamaat.
3. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel voor het 10 behandelen van neoplastische ziektetoestanden bij mens of dier, met het kenmerk, dat men een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 of 2 in een voor geneeskundige doeleinden geschikte toedieninsgvorm brengt.
4. Werkwijze voor het behandelen van neoplastische ziektetoestanden bij mens of dier, met het kenmerk, dat men aan mens of dier een thera- 15 peutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding als gedefinieerd in conclusie 1 of 2 toedient.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men een dagelijkse dosis van 0,4-12,8 mg per kg lichaamsgewicht toedient. 8502203
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64705584 | 1984-09-04 | ||
| US06/647,055 US4888341A (en) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | 6-substituted mitomycin analogs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8502203A true NL8502203A (nl) | 1986-04-01 |
Family
ID=24595518
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8502203A NL8502203A (nl) | 1984-09-04 | 1985-08-07 | Nieuwe 6-gesubstitueerde mitomycine verbindingen. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4888341A (nl) |
| JP (1) | JPS6168489A (nl) |
| KR (1) | KR900006855B1 (nl) |
| AT (1) | AT391318B (nl) |
| AU (1) | AU593773B2 (nl) |
| BE (1) | BE903168A (nl) |
| CA (1) | CA1249278A (nl) |
| CH (1) | CH666036A5 (nl) |
| DE (1) | DE3531197A1 (nl) |
| DK (1) | DK399985A (nl) |
| ES (2) | ES8800225A1 (nl) |
| FI (1) | FI81581C (nl) |
| FR (1) | FR2569697B1 (nl) |
| GB (1) | GB2164036B (nl) |
| GR (1) | GR852066B (nl) |
| HU (1) | HU194884B (nl) |
| IT (1) | IT1203633B (nl) |
| LU (1) | LU86059A1 (nl) |
| NL (1) | NL8502203A (nl) |
| NO (1) | NO162618C (nl) |
| PT (1) | PT81084B (nl) |
| SE (1) | SE468212B (nl) |
| ZA (1) | ZA854452B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5097036A (en) * | 1984-09-04 | 1992-03-17 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| US4927943A (en) * | 1984-09-04 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| CA1282069C (en) * | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
| DE3871836T2 (de) * | 1987-03-25 | 1993-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycin-derivate. |
| US5023253A (en) * | 1987-12-21 | 1991-06-11 | University Patents, Inc. | 6-substituted mitomycin analogs |
| US5099016A (en) * | 1988-11-07 | 1992-03-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
| DE69127345D1 (de) * | 1990-11-13 | 1997-09-25 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Mitomycinderivate |
| DE10212359B4 (de) * | 2002-03-20 | 2005-10-06 | Peter Lisec | Verfahren und Vorrichtung zum maschinellen Applizieren eines Abstandhalterbandes auf eine Glasscheibe |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA770128A (en) * | 1967-10-24 | Matsui Masanao | 7-HYDROXY-9.alpha.-METHOXY MITOSANE AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| CA770608A (en) * | 1967-10-31 | Matsui Masanao | 1a-substituted mitomycin | |
| US3306821A (en) * | 1962-09-04 | 1967-02-28 | Upjohn Co | Porfiromycin derivatives and method of making same |
| NL132363C (nl) * | 1964-07-10 | |||
| DE1570030A1 (de) * | 1964-07-11 | 1970-04-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur Herstellung von in 1a-Stellung substituierten Mitomycinverbindungen |
| JPS5748985A (en) * | 1980-09-09 | 1982-03-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel mitomycin derivative |
| US4746746A (en) * | 1983-02-07 | 1988-05-24 | University Patents, Inc. | Mitomycin analogs |
| US4803212A (en) * | 1983-04-11 | 1989-02-07 | Bristol-Myers Company | Amino disulfides |
| US4814445A (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-21 | Bristol-Myers Company | Process for preparing mitomycin analogs |
| AU581673B2 (en) * | 1984-09-04 | 1989-03-02 | Bristol-Myers Company | Substituted 7-oxomitosanes |
-
1984
- 1984-09-04 US US06/647,055 patent/US4888341A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-06-13 ZA ZA854452A patent/ZA854452B/xx unknown
- 1985-07-05 KR KR1019850004843A patent/KR900006855B1/ko not_active Expired
- 1985-07-18 GB GB08518099A patent/GB2164036B/en not_active Expired
- 1985-07-23 AT AT0218185A patent/AT391318B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-24 CA CA000487369A patent/CA1249278A/en not_active Expired
- 1985-08-07 NL NL8502203A patent/NL8502203A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-08-07 AU AU45882/85A patent/AU593773B2/en not_active Ceased
- 1985-08-09 IT IT67722/85A patent/IT1203633B/it active
- 1985-08-19 FI FI853181A patent/FI81581C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-27 GR GR852066A patent/GR852066B/el unknown
- 1985-08-29 LU LU86059A patent/LU86059A1/fr unknown
- 1985-08-31 DE DE19853531197 patent/DE3531197A1/de not_active Withdrawn
- 1985-09-02 DK DK399985A patent/DK399985A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-09-02 FR FR858513003A patent/FR2569697B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-03 HU HU853336A patent/HU194884B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 PT PT81084A patent/PT81084B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 NO NO853468A patent/NO162618C/no unknown
- 1985-09-03 JP JP60195692A patent/JPS6168489A/ja active Pending
- 1985-09-03 ES ES546690A patent/ES8800225A1/es not_active Expired
- 1985-09-03 BE BE0/215534A patent/BE903168A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-09-03 CH CH3790/85A patent/CH666036A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 SE SE8504113A patent/SE468212B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-28 ES ES557566A patent/ES8800227A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2755266A1 (en) | Intermediates for preparing macrocyclic analogs | |
| NZ209248A (en) | Purine derivatives, pharmaceutical compositions and intermediates | |
| EP0021173A1 (en) | Maytansinoids, their production and use | |
| CA2275345C (fr) | Formes prodrogues et analogues de la camptothecine, leur application comme medicaments | |
| KR940006629B1 (ko) | 아미노 디설파이드 티올 교환생성물의 제조방법 | |
| NL8502203A (nl) | Nieuwe 6-gesubstitueerde mitomycine verbindingen. | |
| EP0313874B1 (en) | Disulfur analogs of LL-E33288 antitumor agents | |
| US5023253A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| NZ199764A (en) | 5-(2-halogenovinyl)-2'-deoxyuridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| Yokoyama et al. | Synthesis and antiviral activity of 1, 2, 3-triazole and 8-azapurine derivatives bearing acyclic sugars | |
| IE52956B1 (en) | Mitomycin derivatives, their preparation and use | |
| NZ225089A (en) | 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0424899A2 (en) | Novel anthracycline glycoside derivatives and preparing method thereof | |
| US5098926A (en) | 6-substituted mitomycin analogs | |
| Ashby et al. | Synthesis of N7-hydroxyethylguanine and O6-hydroxyethylguanine Markers for the reaction of ethylene oxide (EO) with DNA | |
| AU2019338793A1 (en) | Novel heteroaromatic amide derivative and medicament containing the same | |
| Sami et al. | Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogs | |
| US4241052A (en) | Novel nitrosourea compounds and process for preparing the same | |
| JPH11335354A (ja) | ５，８―キノリンジオン誘導体 | |
| SU1251806A3 (ru) | Способ получени 7-замещенных 9а-метоксимитозана | |
| EP0433678A1 (en) | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides | |
| Campbell et al. | On the methanolysis of KBBL, an immunostimulant derived from ascorbic acid | |
| US3641053A (en) | O-acyl decarbamoyl mitomycins | |
| US4885304A (en) | Mitomycin analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |