NL8501198A

NL8501198A - NEW MEDICINAL PRODUCTS WITH ANTIMICROBIAL EFFECT AND METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF.

Info

Publication number: NL8501198A
Application number: NL8501198A
Authority: NL
Original assignee: Allatorvostudomanyi Egyetem
Priority date: 1984-04-28
Filing date: 1985-04-26
Publication date: 1985-11-18
Also published as: IT1200460B; SE467445B; DE3515214A1; BE902251A; CH666817A5; SE8502039D0; FR2563433A1; SE8502039L; IT8520514A0; ES8706028A1; FR2563433B1; HUT37349A; ES542611A0; HU190963B

Description

NL 32811-Kp/csNL 32811-Kp / cs

Nieuwe geneesmiddelen met antimicrobiële werking en werkwijze voor de bereiding ervan.New drugs with antimicrobial effect and method for their preparation.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe geneesmiddelen met synergistische- werking voor de genezing van ziekten van microbiële oorsprong bij huisdieren. Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de 5 bereiding van dergelijke geneesmiddelen.The present invention relates to novel drugs with synergistic activity for the healing of diseases of microbial origin in pets. In addition, the invention relates to a process for the preparation of such drugs.

Bekend is, dat bij vee en varkens aanzienlijke verliezen optreden tengevolge van de ziekten van bacteriële infecties en met name bij jongere dieren. De ziekten worden voornamelijk veroorzaakt door Gram-negatieve pathogenen (E.It is known that considerable losses occur in livestock and pigs due to the diseases of bacterial infections, and in particular in younger animals. The diseases are mainly caused by Gram negative pathogens (E.

10 coli, Klebsiella, enzovoorts), maar vaak wordt Strepto- en Staphylococcosis ontwikkeld tengevolge van de afgenomen immuuncapaciteit.10 coli, Klebsiella, etc.), but often Strepto and Staphylococcosis is developed due to the decreased immune capacity.

Sinds tientallen jaren wordt oxytetracycline [OTC; 4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-15 -3,5,6,10,12,12a-hexahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naftaceen- carboxamide] toegepast, gedurende welke tijd tegen deze stof een aanzienlijke bacteriële resistentie werd opgebouwd. Tengevolge van het verlies aan effectiviteit bij Staphylococcus aureus-cultures (De Buyser en M.-Ollieuz, N., Ree. Med. Vet., 20 155, 639-643 (1979)) en 50-100% verlies aan effectiviteit bij stammen, gekweekt uit kalveren en kuikens (Heller, E.D. en Drabkin, N.: Brit. Ver. J. 133, 572-578 (1977)) bleek het geneesmiddel waardeloos te zijn, wanneer het alleen werd toegepast.For decades, oxytetracycline [OTC; 4- (dimethylamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-octahydro-15 -3,5,6,10,12,12a-hexahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo- 2-naphthacenecarboxamide], during which time considerable bacterial resistance was built up against this substance. Due to the loss of effectiveness in Staphylococcus aureus cultures (De Buyser and M.-Ollieuz, N., Ree. Med. Vet., 20 155, 639-643 (1979)) and 50-100% loss of effectiveness in strains bred from calves and chicks (Heller, ED and Drabkin, N .: Brit. Ver. J. 133, 572-578 (1977)) the drug was found to be useless when used alone.

25 Voor verbeterde effectiviteit wordt OTC vaak gebruikt in combinatie met bijvoorbeeld neomycine.For improved effectiveness, OTC is often used in combination with, for example, neomycin.

Oxolinezuur (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo-- [4,5-g}chinoline-7-carbonzuur) heeft een zeer goed Gram-negatief activiteitsbereik. Deze stof kan effectief worden 30 gebruikt in gevallen van infecties tengevolge van E. coli.Oxolic acid (5-ethyl-5,8-dihydro-8-oxo-1,3-dioxolo [4.5 g} quinoline-7-carboxylic acid) has a very good Gram negative activity range. This substance can be used effectively in cases of infections due to E. coli.

Nalidixinezuur (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo--1,8-nafthyridine-3-carbonzuur) heeft goede microbiologische werking, wanneer deze stof alleen wordt gebruikt. Bij combinatie met trimethoprime ontstaat er een synergisme (Bertolini, 35 E. et al.: Drug Exp. Clin. Res. £, 311,316 (1980)).Nalidixic acid (1-ethyl-1,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid) has good microbiological activity when used alone. When combined with trimethoprime, a synergy develops (Bertolini, 35 E. et al .: Drug Exp. Clin. Res. £, 311,316 (1980)).

, c w 1 1 $ 8 : 'x - 2 -, c w 1 1 $ 8: 'x - 2 -

Het is een doel van de onderhavige uitvinding genees-middelcombinaties van OTC te ontwikkelen, welke naast een aanzienlijke verlaging van de kosten de afzonderlijke effecten van twee of meer componenten op een synergistische manier be-5 zitten.It is an object of the present invention to develop drug combinations of OTC which, in addition to a significant reduction in cost, have a synergistic effect on the separate effects of two or more components.

De onderhavige uitvinding is gebaseerd op de ontdekking, dat wanneer oxytetracycline wordt gebruikt samen met 'oxoline- of nalidixinezuur naast de genezende werking van de afzonderlijke verbindingen tegen E. coli, Pasteurella, Pro-10 teus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium pyogenes, een apart synergisme kan worden waargenomen tegen bepaalde stammen.The present invention is based on the discovery that when oxytetracycline is used together with oxolinic or nalidixic acid in addition to the curative action of the individual compounds against E. coli, Pasteurella, Proteus, Listeria monocytogenes, Corynebacterium pyogenes, a separate synergy can be observed against certain strains.

Er werden microbiologische proeven uitgevoerd voor het onderzoeken van de in vitro inhibitiewerking van de werk-15 zame verbindingen tegen bacteriestammen en voor het aantonen van hun synergisme.Microbiological tests were performed to investigate the in vitro inhibition activity of the active compounds against bacterial strains and to demonstrate their synergism.

Minimale inhibitieconcentraties (MIC) en minimale bactericideconcentraties (MBC) van oxytetracycline verenigd met oxoline- of nlidixinezuur tegen bepaalde bacteristammen 20 zijn vermeld in Tabellen A en B.Minimum inhibitory (MIC) and minimal bactericidal (MBC) concentrations of oxytetracycline combined with oxolinic or nidixic acid against certain bacterial strains are listed in Tables A and B.

De MIC- en MBC-waarden werden gemeten in yg/ml-eenheden .The MIC and MBC values were measured in yg / ml units.

& -1 ' ·' Ö s '»/ ei* j 4 - 3 - ........~ 0} •Η -μ& -1 '·' Ö s' »/ ei * j 4 - 3 - ........ ~ 0} • Η -μ

ο χ χ χ χ χ Xο χ χ χ χ χ X

r· U-Ι Ο Ο Ο Ο Ο Ο (0-ΗΟΟΟ 01 21 > g °? ? ? . .r · U-Ι Ο Ο Ο Ο Ο Ο (0-ΗΟΟΟ 01 21> g °???..

-rJ φ φ CM <Ν Μ CM CM <Ν τ3 -μ -μ 13 β β ο a -μ Λ-rJ φ φ CM <Ν Μ CM CM <Ν τ3 -μ -μ 13 β β ο a -μ Λ

UYOU

CDCD

> in _μ Ο ο *— τ- m m m χ; φ ffl ν ο -μ a •Η +) $ μ ns α> 3 β & 3 -rl ν h in in in τ- Φ g ' ' ' _ .. sou ο ο ο ιη ί- *-> in _μ Ο ο * - τ- m m m χ; φ ffl ν ο -μ a • Η +) $ μ ns α> 3 β & 3 -rl ν h in in in τ- Φ g '' '_ .. sou ο ο ο ιη ί- * -

r- -Η Ο Η V V Vr- -Η Ο Η V V V

Η a φ οΗ a φ ο

Ό XΌ X

Ο §ö U m r- τ- Ο r- Ο > φ μ m cm τ- ^Ο §ö U m r- τ- Ο r- Ο> φ μ m cm τ- ^

μ SμS

Οι φ β ö e ν •Η ·Η Φ ^4 1—1 β -* 8 g. β « « $ 9 § g ο ο ο ο CQ Φ U Ο Η *“ < w +) a &Η :φ Φ •Η +ι U >iΟι φ β ö e ν • Η · Η Φ ^ 4 1—1 β - * 8 g. β «« $ 9 § g ο ο ο ο CQ Φ U Ο Η * “<w +) a & Η: φ Φ • Η + ι U> i

Φ XΦ X

ο 0 φ CJ m ο ο m ο ο β β β g ο ο CM ιη λ φ ·μ a «? «? •μ > Η Λ Λ +» Ο β Φ >ι β ·Η Ο +» β φ β μ ό β -μ •Η Φ m β Ί >1 Ο ο Ο ο m m > Ο X η ο οο 0 φ CJ m ο ο m ο ο β β β g ο ο CM ιη λ φ · μ a «? «? • μ> Η Λ Λ + »Ο β Φ> ι β · Η Ο +» β φ β μ ό β -μ • Η Φ m β Ί> 1 Ο ο Ο ο m m> Ο X η ο ο

ϋ Ο a ™ CMϋ Ο a ™ CM

Φ Λ •μ φ +J >0 β ο β μ β ιμ > •μ ω Φ β ε Φ w Irt 4J ·μ 5 β β w — Η η β p β § τί Ο» Ο Φ -* Λ> 5 ο μ w ·μ -¾ *μ 2 Τ’ m ο as μ η β μ 2 ο φ β β -μ β “ .μ οτ) > μ «eg « ψ *2 "d r* ο .μ ' ·— ΗΟ Η 1 ΉΛ ϋ φ a Hg ή ·μ Ή ϋ ο 0 Φ ·Η ·Η Φ 2 2 Λ φβ Ν +> Ο Η Η ·μφ SB1 f, p μ Dj Ο Ο Ο ωβ ο ►« φμΦ Λ • μ φ + J> 0 β ο β μ β ιμ> • μ ω Φ β ε Φ w Irt 4Jμ 5 β β w - Η η β p β § τί Ο »Ο Φ - * Λ> 5 ο μ w · μ -¾ * μ 2 Τ 'm ο as μ η β μ 2 ο φ β β -μ β “.μ οτ)> μ« eg «ψ * 2" dr * ο .μ' · - ΗΟ Η 1 ΉΛ ϋ φ a Hg ή · μ Ή ϋ ο 0 Φ · Η · Η Φ 2 2 Λ φβ Ν +> Ο Η Η · μφ SB1 f, p μ Dj Ο Ο Ο ωβ ο ► «φμ

φ φν ο ο λ ο* ε -μ 'p-Qφ φν ο ο λ ο * ε -μ 'p-Q

•S μ ω η 8 β -μ · · γΗ β ο• S μ ω η 8 β -μ · · γΗ β ο

Ο W Η Η Χί 01 CQΟ W Η Η Χί 01 CQ

χ, kg Γ· * * ;ϊ ;ς. ^ w 5 ^ -* : z - 4 - 0kg, kg Γ · * *; ϊ; ς. ^ w 5 ^ - *: z - 4 - 0

HH

-P-P

33

0 X! X X! X! X X0 X! X X! X! X X

•H• H

3 lp OOO O o o3 lp OOO O o o

3 -H O CO H CN r- O3 -HO CO H CN r- O

> cn co cn üi 3 l l I 1 > l> cn co cn üi 3 l l I 1> l

3 0 0 CN CN tn CN CN CN3 0 0 CN CN tn CN CN CN

-Η 4-> -P-Η 4-> -P

tJ Ιί βtJ Ιί β

'3 S -H3 S-H

0 Λ p (U cn > - w UOOOOOt- -P 0 ff) V r- r- r- r- A P 'Hg0 Λ p (U cn> - w UOOOOOt- -P 0 ff) V r- r- r- r- A P 'Hg

ü 3 -Pü 3 -P

H 3 Cd £ N 3H 3 Cd £ N 3

(DO) -H(DO) -H

01 Ö n in in -Hg- - lx; OU o cn © cn m o ·· -H O Η V r- T- tj g01 Ö in in -Hg- - 1x; OU o cn © cn m o ·· -H O Η V r- T- tj g

•H• H

O HO H

Ό 3Ό 3

GG

3 po o o m o o 3 3 3 (Q Or-CN tn T- o > 0 3 g cn cn N Λ3 po o o m o o 3 3 3 (Q Or-CN tn T- o> 0 3 g cn cn N Λ

cn CD CDcn CD CD

G G GG G G

Η ·Η ·ΗΗ · Η · Η

44 H XI44 H XI

ff) PO -Hff) PO -H

CU >i TiCU> i Ti

PI £ O -HPI £ O -H

H (diHUoocn o o o CQ0pcdH ot-cn cn r- cnH (diHUoocn o o o CQ0pcdH ot-cn cn r- cn

(< H -P S g CN(<H -P S g CN

E-c :0 0 AE-c: 0 0 A

•H 4-1 P >1• H 4-1 P> 1

CU KCU K

-P o ü cuumoo cn o o-P o ü cuumoo cn o o

Cd G G ffl OO CN cn r-Cd G G ffl OO CN cn r-

A Cd -H g CN CNA Cd -H g CN CN

•H |> Η Λ Λ -P o G 0 > cd -H Ü 4-1 Cd 0 cd p• H |> Η Λ Λ -P o G 0> cd -H Ü 4-1 Cd 0 cd p

Ό G -P-G -P

•h 0 cn• h 0 cn

GA -PGA -P

3 g > O o o o cn cn *- > 0 X! H o o3 g> O o o o cn cn * -> 0 X! H o o

OOg CN CNCN CN

0 Λ -H 0 4-1 Ό cd0 Λ -H 0 4-1 Ό cd

ü Gü G

•H cd cp >• H cd cp>

•H• H

m 0 G gm 0 G g

0 M0 M

4-1 -H Cd4-1 -H Cd

G G cn ~ _ UG G cn ~ _ U

H cd 3 G S -HH cd 3 G S -H

01 O 0 — 3 4-1 p cn H 44 H 0 -H ft o 3 g p Η 3 P 001 O 0 - 3 4-1 p cn H 44 H 0 -H ft o 3 g p Η 3 P 0

0 0 3 3 Ή 3 W0 0 3 3 Ή 3 W.

4J 0 Ό > 44 3G 3 g 3 H4J 0 Ό> 44 3G 3 g 3 H

id 0 ·Η '— Η 0 Hl H Gid 0 · Η '- Η 0 Hl H G

O 0 ft HgH-HHÜO 0 ft HgH-HHU

O 00 -Η -H 03 0-G 0GO 00 -Η -H 03 0-G 0G

N -PO i—I Η -H 0 G ft -P ON -PO i-I Η -H 0 G ft -P O

p ftO O 0 0G O >c 0Pp ftO O 0 0G O> c 0P

0 0 N 0 O -Q ft S-P t)J30 0 N 0 O -Q ft S-P t) J3

Ό P 0 Η PΌ P 0 Η P

3 4-1 . · H 3 O3 4-1. H 3 O

O cn η Η W cn m 3501’98 - 5 -O cn η Η W cn m 3501'98 - 5 -

Uit de in vitro proeven blijkt de synergistische werking van de combinaties tegen bepaalde bacteriestammen.The in vitro tests demonstrate the synergistic effect of the combinations against certain strains of bacteria.

De mate van intensificatie van de 1:1 gewichtsverhouding van de combinatie van oxytetracycline en oxoline- of nalidixine-5 zuur tegen Streptococcus, E. coli, Salmonella, Klebsiella en Bordetella cultures bedraagt gemiddeld 2-10 keer maar deze kan ook 800 keer bedragen. Dit betekent, dat de groei van de stammen wordt geremd, zelfs bij toepassing van aanzienlijk verminderde doses.The degree of intensification of the 1: 1 weight ratio of the combination of oxytetracycline and oxoline or nalidixin-5 acid against Streptococcus, E. coli, Salmonella, Klebsiella and Bordetella cultures is on average 2-10 times but can also be 800 times. This means that the growth of the strains is inhibited even when using significantly reduced doses.

10 Gebaseerd op deze feiten heeft de uitvinding betrek king op nieuwe geneesmiddelcombinaties voor de behandeling van respiratoire, gastrointestinale en urogenitale infecties bij huisdieren, welke geneesmiddelcombinaties oxytetracycline en een organisch zuur met antimicrobiële werking, bij voor-15 keur oxoline- of nalidixinezuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar, in water oplosbaar derivaat ervan, bevatten in een gewichtsverhouding van 0,5:10 tot 10:0,5, desgewenst vermengd met farmaceutisch aanvaardbare vaste of vloeibare dragers.Based on these facts, the invention relates to novel drug combinations for the treatment of respiratory, gastrointestinal and genitourinary infections in pets, which drug combinations are oxytetracycline and an organic acid with antimicrobial activity, preferably oxolinic or nalidixic acid, or a pharmaceutical acceptable, water-soluble derivative thereof, in a weight ratio of 0.5: 10 to 10: 0.5, optionally mixed with pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers.

20 Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werk wijze voor de bereiding van een nieuw synergistisch antibiotisch werkzaam preparaat, geschikt voor de behandeling van respiratoire, gastrointestinale en urogenitale infecties bij huisdieren, waartoe oxytetracycline wordt gemengd met een 25 organisch zuur met antimicrobiële werking of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan in een gewichtsverhouding van 0,5:10 tot 10:0,5, alsmede met inerte, niet-toxische dragers, te gebruiken in de veterinaire therapie.In addition, the invention relates to a process for the preparation of a new synergistically antibiotic active preparation suitable for the treatment of respiratory, gastrointestinal and urogenital infections in pets, for which oxytetracycline is mixed with an organic acid with antimicrobial activity or a pharmaceutical acceptable salt thereof in a weight ratio of 0.5: 10 to 10: 0.5, as well as with inert, non-toxic carriers, to be used in veterinary therapy.

Een ander voordeel van de combinaties volgens de 30 uitvinding is de verminderde mogelijkheid voor het ontwikkelen van toxische bijwerkingen en bekorting van de noodzakelijke onthoudingsperiode teneinde te voorkomen, dat genees-middelresten in de eetbare weefsels terechtkomen. Deze voordelen zijn te danken aan de verminderde doses van de werkzame 35 bestanddelen in de combinaties.Another advantage of the combinations according to the invention is the reduced ability to develop toxic side effects and shortening of the necessary withdrawal period to prevent drug residues from entering the edible tissues. These benefits are due to the reduced doses of the active ingredients in the combinations.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen volgens bekende technieken worden bereid, dat wil zeggen dat de werkzame bestanddelen worden gemengd met of worden opgelost in dragers, te gebruiken bij de veterinaire therapie.The pharmaceutical preparations according to the invention can be prepared according to known techniques, i.e. the active ingredients are mixed with or dissolved in carriers for use in veterinary therapy.

Λ ' § & - 6 -Λ '§ & - 6 -

De samenstelling van de preparaten wordt gekozen al naargelang het gegeven geval. De preparaten kunnen oraal worden toegediend, vermengd met voer of drinkwater, gewoonlijk op grote schaal, dan wel parenteraal voor individuele of 5 massabehandeling.The composition of the preparations is chosen according to the given case. The formulations can be administered orally, mixed with feed or drinking water, usually on a large scale, or parenterally for individual or mass treatment.

De parenterale toediening kan intramusculair, intra-uterinair'of intracysternaal plaatsvinden. Het preparaat voor parenterale toepassing wordt uitgespreid over een drager, bij voorkeur lactose, in 1:1 tot 1:50 gewichtsverhouding, ge-10 volgd door oplossen in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur water, dimethylformamide of plantaardige olie in een 1:1 tot 1:25 gewichtsverhouding.Parenteral administration can be intramuscular, intrauterine or intracysternal. The preparation for parenteral use is spread on a carrier, preferably lactose, in a 1: 1 to 1:50 weight ratio, followed by dissolving in a suitable solvent, preferably water, dimethylformamide or vegetable oil in a 1: 1 to 1:25 weight ratio.

Met de geneesmiddelcombinaties volgens de uitvinding kunnen gunstige effecten worden verkregen in geval van: 15 - metritis, veroorzaakt door Proteus, E. coli, Streptococcus en Staphylococcus; - enteritis bij biggen en kalveren, veroorzaakt door E, coli, Klebsiella, Salmonella spp.; - infecties bij varkens, veroorzaakt door E. coli, Salmonella; 20 - respiratoire ziekte bij varkens, veroorzaakt door Strepto coccus, Staphylococcus, Pasteurella, Salmonella, Borde-tella spp.; - ziekte van de spijsverteringsorganen bij konijnen en pluimvee, veroorzaakt door E. coli, Salmonella.With the drug combinations according to the invention, beneficial effects can be obtained in case of: - metritis caused by Proteus, E. coli, Streptococcus and Staphylococcus; - piglet and calf enteritis caused by E. coli, Klebsiella, Salmonella spp .; - infections in pigs caused by E. coli, Salmonella; 20 - swine respiratory disease caused by Strepto coccus, Staphylococcus, Pasteurella, Salmonella, Borde-tella spp .; - disease of the digestive organs in rabbits and poultry, caused by E. coli, Salmonella.

25 Een dosis van 5,0 g/dier, intrauterinair toegediend, kan worden gebruikt voor het voorkomen van metritis na het kalven of voor het genezen van de retentie van foetaal membraan .A dose of 5.0 g / animal administered intrauterinarily can be used to prevent post-calving metritis or to cure fetal membrane retention.

Een 0,5 g dosis van de werkzame bestanddelen/kwart 30 uier, intracysternaal ingespoten, voorkomt niet alleen een mastitis tengevolge van de Gram-positieve en Gram-negatieve bacteriën, maar ook van mycoplasma-origine.A 0.5 g dose of the active ingredients / quarter 30 udder injected intracysternally not only prevents mastitis due to the Gram-positive and Gram-negative bacteria, but also of mycoplasma origin.

Het preparaat volgens de uitvinding wordt bij voorkeur aan biggen toegediend in een individuele dagelijkse 35 dosis van 50-100 mg/kg lichaamsgewicht en aan kalveren in een dagelijkse dosering van 0,6-2,5 g/dier in de vorm van een premix, waarin oxytetracycline en het organische zuur aanwezig zijn in een gewichtsverhouding van 1:5, terwijl de werkzame bestanddelen worden vermengd met het voer in een 85011^0 - 7 - .............The preparation according to the invention is preferably administered to piglets in an individual daily dose of 50-100 mg / kg body weight and to calves in a daily dose of 0.6-2.5 g / animal in the form of a premix, in which oxytetracycline and the organic acid are present in a weight ratio of 1: 5, while the active ingredients are mixed with the feed in a 85011 ^ 0 - 7 - .............

concentratie van 20%.concentration of 20%.

Hetzelfde premix van 20% concentratie kan aan varkens worden toegediend door het premix te vermengen met voer tot een concentratie aan werkzaam bestanddeel van 0,06-0,25%, 5 dan wel aan konijnen en pluimvee door het premix te verdunnen tot een'concentratie aan werkzaam bestanddeel van 0,04-0,15%.The same 20% concentration premix can be administered to pigs by mixing the premix with feed to a concentration of active ingredient of 0.06-0.25%, or to rabbits and poultry by diluting the premix to a concentration of active ingredient of 0.04-0.15%.

De toepassing van de preparaten volgens de uitvinding is echter niet beperkt tot de toepassing tegen pathogenen 10 of voor de behandeling van de bovengenoemde species.However, the use of the compositions of the invention is not limited to the use against pathogens or for the treatment of the above species.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden zonder de beschermingsomvang van de uitvinding daartoe te beperken.The invention is further illustrated by the following examples without limiting the scope of the invention thereto.

VOORBEELD IEXAMPLE I

15 100 g oxytetracycline, 100 g oxolinezuur en 800 g lactose werden gehomogeniseerd.100 g of oxytetracycline, 100 g of oxolic acid and 800 g of lactose were homogenized.

5 g van dit preparaat werd gesuspendeerd in 0,5 1 20 kamillethee en werd twee keer per dag oraal toegediend aan kalveren lijdende aan enteritis. De behandeling werd gedurende 4 dagen voortgezet. De klinische tekenen van de ziekte verdwenen na de tweede dosis. De waterige ontlasting werd normaal, de voerinname nam toe en de algemene conditie 25 van de dieren nam aanzienlijk toe. Van de 50 behandelde kalveren overleed geen een.5 g of this preparation was suspended in 0.5 l of chamomile tea and administered orally twice a day to calves suffering from enteritis. Treatment was continued for 4 days. The clinical signs of the disease disappeared after the second dose. The watery stool became normal, the food intake increased and the general condition of the animals increased significantly. None of the 50 treated calves died.

VOORBEELD IIEXAMPLE II

2.5 g oxytetracycline en 2.5 g nalidixinezuur 30 werden gemengd en vervolgens in een intrauterine capsule opgenomen.2.5 g of oxytetracycline and 2.5 g of nalidixic acid 30 were mixed and then taken up in an intrauterine capsule.

Koeien werden behandeld onmiddellijk na het kalven en wel intrauterinair, een keer per dag, gedurende 3 achtereenvolgende dagen. De involutie van de uterus werd versneld 35 terwijl geen metritis of retentie van placenta optrad.Cows were treated immediately after calving intrauterine once a day for 3 consecutive days. The uterine involution was accelerated with no metritis or placenta retention.

v . ü £ V * - 8 - VOORBEELD III 2500 mg oxytetracycline en 125 mg oxolinezuur werden gesuspendeerd in 10 ml olie voor injectie.v. EXAMPLE 3 2500 mg of oxytetracycline and 125 mg of oxolic acid were suspended in 10 ml of oil for injection.

5 10 ml van deze suspensie per kwart uier werd intra- cysternaal ingespoten via het speenkanaal van 8 mastitische koeien. De symptomen van acute ontsteking (gezwollen en warme uier, oedemen en abnormale secretie) namen af na de eerste behandeling. De mastitis was volledig genezen aan het 10' eind van de derde dag van de behandeling.10 ml of this suspension per quarter udder was injected intra-cysternally through the teat canal of 8 mastitic cows. The symptoms of acute inflammation (swollen and warm udder, edema and abnormal secretion) decreased after the first treatment. The mastitis was completely cured by the end of the third day of treatment.

VOORBEELD IV 50 mg oxytetracycline, 1000 mg nalidixinezuur en 5000 mg zetmeel 15 werden gehomogeniseerd, gevolgd door toevoeging van 1 ml gedestilleerd water. Uit het verkregen mengsel werd een grote pil bereid.EXAMPLE IV 50 mg of oxytetracycline, 1000 mg of nalidixic acid and 5000 mg of starch were homogenized followed by addition of 1 ml of distilled water. A large pill was prepared from the resulting mixture.

7 kalveren, lijdend aan E. coli-diarree, werden dagelijks oraal met een pil behandeld. De behandeling werd 20 gedurende 3 dagen voortgezet. Na de tweede dosering hield de diarree bij alle dieren op.7 calves suffering from E. coli diarrhea were treated orally with a pill daily. Treatment was continued for 3 days. After the second dose, diarrhea ceased in all animals.

85 011 9 885 011 9 8

Claims

A synergistic medicament for the treatment of respiratory, gastrointestinal and genitourinary infections in pets, characterized in that the medicament contains as active ingredient oxytetracycline and an organic acid with antimicrobial activity or a pharmaceutically acceptable water-soluble derivative thereof in a weight ratio of 0.5: 10 to 10: 0.5, optionally mixed with pharmaceutically acceptable solid or liquid carriers.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that it contains oxolinic or nalidixic acid as an organic acid with antimicrobial activity.

Medicament according to claim 1, characterized in that the preparation is in the form of a capsule for intrauterine use, which medicament contains the active ingredients in a weight ratio of 1: 1 at a dose of 5 g / animal. .

4. A method of preparing a new synergistic antibiotic medicament for use in the treatment of respiratory, gastrointestinal and genitourinary infections in pets, characterized in that oxytetracycline is mixed with an organic acid having an antimicrobial activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a weight ratio of 0.5: 10 to 10: 0.5, as well as with inert, non-toxic carriers which are customary in veterinary therapy.

Process according to claim 4, characterized in that oxolinic acid or nalidixic acid is used as the organic acid with antimicrobial effect. 85 0 1 1 9 8