NL8500546A - Aminodiarylsulfoxidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische alsmede pesticide preparaten met dergelijke derivaten erin. - Google Patents

Description

f NL 32691-Kp/cs

Aminodiarylsulfoxidederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische alsmede pesticide preparaten met dergelijke derivaten erin.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van aminodiarylsulfoxidederivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X halogeen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of een groep 5 -N(R,R ) voorstelt, waarin R en R waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen voorstellen, R waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of fenyl of fenylthio, 10 welke beide eventueel gesubstitueerd zijn door een of meer gelijke of verschillende halogeenatoom (atomen) en/of aminogroep(en), voorstelt, en zuuradditiezouten daarvan door reductie van een nitro- diarylsulfoxide met formule 2 van het formuleblad, waarin 1 15 x, R en R de reeds eerder genoemde betekenissen hebben, terwijl R^ waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy, beide met 1-6 koolstofatomen, of fenyl of thiofenyl, waarvan beide eventueel gesubstitueerd zijn door een of meer gelijke of verschillende halogeen (halogenen) en/of nitrogroep(en), 20 voorstelt, met een sulfide met formule 3 van het formuleblad, waarin 1 2 M en M gelijk of verschillend zijn, terwijl 1 M een alkalimetaalion of ammoniumion voorstelt, 2 M waterstof, alkalimetaalion of ammoniumion is, 25 n een geheel getal tussen 1 èn 9 voorstelt, terwijl het verkregen aminodiarylsulfoxide met formule 1 van 1 2 het formuleblad, waarin X, R, R en R de bovenvermelde betekenissen hebben, desgewenst wordt behandeld met een zuur.

2

In de formule 1 van het formuleblad, wanneer X en R 30 halogeen voorstellen, dan kunnen deze fluor, chloor, broom of jood zijn, bij voorkeur chloor; terwijl wanneer zij een alkoxy voorstellen met 1-6 koolstofatomen, kunnen zij onvertakte of vertakte alkoxy met 1-6 koolstofatomen zijn, zoals methoxy, ethoxy, n-propyoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec.-35 butoxy, tert.-butoxy, isobutoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n- 85 0 05 4 6 *' - 2 - -hexyloxy, isohexyloxy, etc., bij voorkeur methoxy.

1 2

In de definitie van R, R en R betekent de term "alkyl met 1-6 koolstofatomen" onvertakte of vertakte alkyl-groepen, zoals bijvoorbeeld methyl-, ethyl-, n-propyl-, iso-5 propyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec.-butyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, n-hexyl- en isohexylgroepen.

In de verbindingen met formule 3 van het formuleblad 1 2 zijn M en M , wanneer zij een alkalimetaalion voorstellen, bijvoorbeeld een kalium- of natriumion.

10 Verbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn farmaceutisch werkzaam en zijn in het bijzonder geschikt in de veterinaire therapie als anthelmintica; aan de andere kant bezitten zij waardevolle pesticide, in het bijzonder insecticide, acaricide en in het bijzonder fungicide en 15 herbicide werking.

De uitvinding heeft derhalve betrekking op farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel ten minste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, verenigd met farma-20 ceutische dragers en/of excipiëntia.

Volgens een ander facet van de uitvinding gaat het om pesticide preparaten met als werkzaam bestanddeel ten minste één verbinding met formule 1 van het formuleblad of een zout ervan, verenigd met ten minste één gebruikelijke 25 drager en eventueel -andere toevoegsels.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn verder waardevolle tussenproducten bij de bereiding van andere, nieuwe en bekende bioactieve aromatische sulf-oxidederivaten, zoals benzimidazool- en andere gesubstitu-30 eerde diaminosulfoxidederivaten, met anthelmintische en fungicide werking (zie bijvoorbeeld de gepubliceerde Duitse octrooiaanvragen Nos. 2.406.584 en 2.739.215 alsmede het Amerikaanse octrooischrift No. 4.011.320). Deze verbindingen kunnen bijvoorbeeld worden bereid door koppeling van de ver-35 bindingen volgens de uitvinding met een carbaminezuurester-derivaat.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin X een groep -N(R,R ) voorstelt, die vastzit aan de fenylring en wel in de para-positie ten opzichte van de 8500546 » 4 - 3 -

1 2 sulfoxidegroep, en R en R beide waterstof voorstellen, R

waterstof of halogeen of een alkyl- of alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen voorstelt, zijn bekende verbindingen, terwijl de overige verbindingen met formule 1 nieuw zijn. Voor de 5 bekende verbindingen is echter tot nu toe met geen woord gerept over biologische activiteit.

De bekende verbinding met formule 1 van het formule- 2 blad, waarin R waterstof is, is bijvoorbeeld beschreven in J. Med. Chem. 1975, (18), 1164. Volgens de stand der tech-10 niek werd deze verbinding bijvoorbeeld bereid door omzetting van 5-chloor-2-nitroaniline met thiofenyl, gevolgd door oxidatie van het verkregen fenyl-(3-amino-4-nitrofenyl)sulfide met een perzuur (zie het bovengenoemde artikel) of werd deze verbinding volgens de gepubliceerde Duitse octrooiaanvrage 15 No. 1.438.120 bereid door omzetting van 5-chloor-2-nitro-aniline met natriumbenzeensulfinaat, gevolgd door onderwerping van het langs deze procedures verkregen fenyl-(3-amino--4-nitrofenyl)sulfoxide (waarin de nitrogroep ten opzichte van de sulfoxidegroep de para-positie inneemt, in tegenstel-20 ling tot de onderhavige verbindingen, waarin de nitrogroep de meta-positie inneemt) aan katalytische hydrogenering in aanwezigheid van een palladium-op-houtskool-katalysator. De nadelen van deze methode zijn als volgt:

De bekende methoden omvatten een katalytische hydro-25 generingsstap. Tijdens deze stap is tengevolge van de des-activerende werking van het zwavelatoom met een vrij elektronenpaar een grote hoeveelheid edelmetaalkatalysator vereist. Dit resulteert in aanzienlijke extra kosten, zelfs wanneer de katalysator op de meest zorgvuldige wijze wordt 30 geregenereerd en gerecycled. Dit, tezamen met de kostbare veiligheidsvoorzieningen, die in acht dienen te worden genomen bij katalytische hydrogeneringsmethoden, betekent, dat de synthese niet uitvoerbaar is op een economische industriële schaal. Een ander nadeel is, dat tijdens de katalytische 35 hydrogenering bij een gegeven temperatuur en druk de sulf-oxideverbindingen worden gereduceerd tot sulfides, waarbij bis-stikstofverbindingen worden gevormd en wanneer in de formule 2 van het formuleblad X een halogeen is, vindt bovendien dehalogenering plaats tijdens de katalytische hydroge- 8500546 ν'· ' _ 4 — nering van de nitroarylverbindingen als nevenreactie. Dientengevolge dient het product verder te worden gezuiverd.

Een nitrogroep kan in het algemeen worden gereduceerd tot een aminogroep ook met behulp van een chemisch 5 reduceermiddel. Een zeer bekend chemisch reduceermiddel is natriumdithioniet, maar indien deze verbinding wordt gebruikt voor de gewenste reductie vindt er sulfonering plaats als nevenreactie, waardoor de opbrengst van de reactie afneemt en bovendien tot de vorming van een verontreinigd product 10 leidt. Andere reductiemiddelen, bijvoorbeeld SnC^, zouden de reactie te duur maken, terwijl de reductie met ijzerpoe-der in aanwezigheid van een ferrozout en een zuur op industriële schaal zeer lastig uit te voeren is. De moleculen, die een nitrogroep in een para-positie ten opzichte van de ' 15 sulfoxidegroep bevatten, zijn zeer stabiel, met het gevolg, dat hun stikstof nogal resistent is tegenover chemische reductiemiddelen, terwijl onder meer agressieve omstandigheden andere nevenreacties optreden, die de bindingen van het zwavelatoom kunnen aantasten, hetgeen in een lagere opbrengst 20 en een verontreinigd product resulteert. Onder de reducties, bekend uit de stand der techniek, is er niet een, die betrekking zou hebben op de reductie van verbindingen met formule 2 van het formuleblad, waarin de nitrogroep ten opzichte van de sulfoxidegroep de meta-positie inneemt.

25 Het is thans verrassenderwijze gevonden, dat de re ductie van een meta-nitrofenylsulfoxide met formule 2 van het formuleblad kan worden uitgevoerd bij een uitstekende opbrengst zonder nevenreactie, terwijl het gewenste product met hoge zuiverheid wordt verkregen indien als chemisch re-30 ductiemiddel een verbinding met formule 3 van het formuleblad wordt gebruikt tijdens de reductie. Typische voorbeelden van de verbindingen met formule 3 van het formuleblad zijn alkalimetaalsulfiden, ammoniumsulfiden, alkalimetaalbi-sulfiden, alkalimetaalpolysulfiden, etc. De opbrengst en de 35 zuiverheid van het product zijn beter dan in geval van katalytische hydrogenering, terwijl de reactieomstandigheden zeer mild zijn.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt in het algemeen uitgevoerd in een (70:30)-(5:95)-mengsel van water en 40 een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld 8500546 - 5 - methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec.-butanol, tert.-butanol, enzovoorts. De reactietemperatuur en de reactietijd zijn afhankelijk van de toegepaste uitgangsmaterialen. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen 5 60°C en 100°C in 0,5-6 h.

Het isoleren van het product wordt uitgevoerd op gebruikelijke manier, bijvoorbeeld door verdunning van het re-actiemengsel met water, hetgeen resulteert in het neerslaan van het product in een zuivere vorm.

10 Volgens de onderhavige werkwijze kunnen diaminodi- arylsulfoxiden worden bereid bij een betere opbrengst en van betere kwaliteit dan via katalytische hydrogenering. Op die manier kan de toepassing van een grote hoeveelheid edel-metaalkatalysator (die noodzakelijk is bij de katalytische 15 hydrogenering tengevolge van de desactiverende invloed van zwavel) worden vermeden, terwijl de werkwijze kan worden uitgevoerd zonder de noodzaak van dure veiligheidsapparatuur.

De volgens de onderhavige werkwijze gebruikte reductiemidde-len zijn goedkope, gemakkelijk commercieel beschikbare pro-20 ducten. Volgens de onderhavige methode kunnen gemakkelijk uitgangsmaterialen worden omgezet in de gewenste eindproducten. De reductie wordt uitgevoerd onder milde omstandigheden, dat wil zeggen onder atmosferische druk in betrekkelijk korte tijd. De werkwijze is praktisch vrij van corroderende neven-25 effecten en kan gemakkelijk worden uitgevoerd, zelfs op industriële schaal.

De nitrodiarylsulfoxide-uitgangsmaterialen met formule 2 van het formuleblad kunnen bijvoorbeeld worden bereid door reductie en vervolgens halogenering van een arylsulfonyl-30 halogenide, gevolgd door behandeling van het verkregen product met een benzeenderivaat, waarbij het verkregen nitrodi-arylsulfoxide desgewenst kan worden omgezet met een amine of een verbinding, die een amine geeft. Nadere bijzonderheden van de onderhavige werkwijze zijn te vinden in de 35 hiermee samenhangende octrooiaanvrage, welke overeenkomt met de Hongaarse octrooiaanvrage No. 813/84.

Volgens een ander facet van de uitvinding gaat het om nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin 8500546 ·' - 6 - X halogeen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of een groep -N(R,R ) voorstelt, waarin 1 R en R waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen zijn, 2 5 R waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen, of fenyl of fenylthio, waarbij beide gesubstitueerd kunnen zijn door een of meer, gelijke of verschillende halogeen (halogenen) en/of nitrogroep(en), voorstelt, 10 onder voorwaarde, dat wanneer X een groep -N(R,R ) is, waar-1 in R en R beide waterstof zijn, en X ten opzichte van de 2 sulfoxidegroep de para-positie inneemt, dat dan R anders is dan waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen of alkoxy met 1-6 koolstofatomen, alsmede zuuradditiezouten ervan. 15 De verbindingen met formule 1 van het formuleblad kunnen worden omgezet in hun zuuradditiezouten door omzetting met geschikte zuren. Geschikte zuren zijn anorganische zuren, zoals waterstofhalogeniden, bijvoorbeeld zoutzuur, broomwaterstof, zwavelzuur, fosforzuur, perhalogeenzuren, 20 bijvoorbeeld perchloorzuren, etc., organische zuren, zoals mierezuur, azijnzuur, propionzuur, glycolzuur, maleïnezuur, hydroxymaleïnezuur, fumaarzuur, succinezuur, wijnsteenzuur, ascorbinezuur, citroenzuur, appelzuur, salycilzuur, melkzuur, kaneelzuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, £-aminobenzoë-25 zuur, £-hydroxybenzoëzuur, £-aminosalycilzuur, etc., alkyl -sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, etc., cycloalifatische sulfonzuren, zoals cyclohexylsulfonzuur; arylsulfonzuren, bijvoorbeeld £-tolueensulfonzuur, naftyl-sulfonzuur, sulfanylzuur, etc.; aminozuren, zoals asparagine-30 zuur, glutaminezuur, N-acetyl-asparaginezuur, N-acetyl-glutaarzuur, etc.

Zoutvorming kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals een C^_g alifatische alcohol, door oplossing van een verbinding met formule 1 van 35 het formuleblad in het oplosmiddel en door toevoeging van het gekozen zuur of een oplossing ervan gevormd met hetzelfde oplosmiddel aan de eerste oplossing totdat deze enigszins zuur wordt (pH 5-6). Daarna slaat het zuuradditiezout neer en kan het reactiemengsel worden verwijderd door bijvoor- 8500546 • ,* - 7 - beeld filtratie.

De verbindingen met formule 1 van het formuleblad of de zouten ervan kunnen desgewenst worden onderworpen aan verdere zuivering, bijvoorbeeld omkristallisatie. De voor 5 de omkristallisatie te gebruiken oplosmiddelen worden gekozen afhankelijk van de oplosbaarheid en kristallisatie-eigenschappen van de om te kristalliseren verbinding.

De werkzame verbindingen met formule 1 van het formuleblad kunnen worden verwerkt voor therapeutische toepas-10 singen. De uitvinding heeft derhalve ook betrekking op farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel ten minste één verbinding met formule 1 van het formuleblad, of een fysiologisch aanvaardbaar zout ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of excipiëntia. Er kunnen dragers, 15 die gebruikelijk zijn voor dergelijke doeleinden alsmede die geschikt zijn voor parenterale of enterale toediening, alsmede andere toevoegsels worden gebruikt. Als dragers kunnen vaste of vloeibare verbindingen, bijvoorbeeld.water, gelatine, lactose, zetmeel, pectine, magnesiumstearaat, stea-20 rinezuur, talk, plantaardige oliën, zoals pindaolie, olijfolie, enzovoorts, worden gebruikt. De verbindingen kunnen worden verwerkt tot conventionele farmaceutische preparaten, bijvoorbeeld in een vaste toestand (ronde of hoekige pillen, dragees, bijvoorbeeld harde gelatinecapsules) of in vloei-25 bare toestand (injecteerbare olieachtige of waterige oplossingen of suspensies). De hoeveelheid van de vaste drager kan binnen ruime grenzen variëren, maar ligt bij voorkeur tussen 25 mg en 1 g. De preparaten kunnen ook gebruikelijke farmaceutische toevoegsels, zoals conserveermiddelen, be-30 vochtigingsmiddelen, zouten voor het instellen van de osmotische druk, buffers, smaak- en aromastoffen bevatten.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen bovendien de verbindingen met formule 1 van het formuleblad samen met andere bekende werkzame bestanddelen bevatten. De eenheids-35 doseringen worden gekozen afhankelijk van de wijze van toediening. De farmaceutische preparaten worden bereid volgens bekende technieken, zoals zeven, mengen, granuleren, samenpersen of oplossen van de werkzame bestanddelen. De verkregen preparaten worden dan vervolgens onderworpen aan andere con- 8500546 ' - 8 - ventionele behandelingen, zoals sterilisatie.

Voor toepassing van de verbindingen met formule 1 van het formuleblad als pesticiden kunnen de verbindingen tot gebruikelijke preparaten worden verwerkt, bijvoorbeeld 5 oplossingen, emulsies, oplosbare poeders, suspensies, poedervormige preparaten, aerosolpreparaten, suspensie- en emulsieconcentraten, poeders voor zaaddressing. De verbindingen kunnen worden gebruikt voor het impregneren van natuurlijke en synthetische materialen, zij kunnen worden ver-10 werkt tot microcapsules, onder gebruikmaking van polymere stoffen en materialen, geschikt voor het bekleden van zaden, of zij kunnen worden omgezet in preparaten met een brandbare vulling, zoals rookpatronen, bakken, spiralen en warme of koude mistpreparaten, die kunnen worden aangebracht via ÜLV 15 (ultra-laag-volume)-techniek.

De pesticidepreparaten kunnen worden bereid op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld door het mengen van de werkzame bestanddelen met dragers, dat wil zeggen vloeibare oplosmiddelen, onder druk vloeibaar gemaakte gassen en/of 20 vaste dragers. Desgewenst kunnen ook oppervlakteactieve stoffen, emulgeer- en/of dispergeer- en/of opschuimmiddelen aan het systeem worden toegevoegd. Indien als drager water wordt gebruikt, kunnen ook organische oplosmiddelen worden toegepast als co-solvent. De vloeibare oplosmiddelen zijn in 25 hoofdzaak verbindingen zoals xyleen, tolueen of alkylnaftalenen; gechloreerde aromatische of gechloreerde alifatische koolwaterstoffen, zoals chloorbenzeen, chloorethyleen of methyleenchloride? alifatische koolwaterstoffen, zoals cyclohexaan of paraffinen, zoals minerale oliefracties, als-30 mede alcoholen, zoals butanol of glycol en de ethers en esters ervan; ketonen, zoals aceton, methylethylketon, methylisobutylketon of cyclohexanon; sterk polaire oplosmiddelen, zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide en water. Onder vloeibaar gemaakte gassen als dragers worden verstaan 35 bijvoorbeeld aerosoldrijfmiddelen, zoals gehalogeneerde koolwaterstoffen, butaan, propaan, stikstof en kooldioxide. Als vaste dragers kunnen bijvoorbeeld natuurlijke fossiele poeders, zoals kaoline, kleiaarde, talk, kalksteen, kwarts, attapulgiet, montmorilloniet of diatomeeënaarde worden ge 8500546 - 9 - - \ bruikt, alsmede synthetische fossiele poeders, zoals sterk gedispergeerd silicinezuur, aluminiumoxide en silicaten.

Als dragers voor granulaten kunnen bijvoorbeeld gebroken en gefractioneerde natuurlijke stenen worden gebruikt, bijvoor-5 beeld calciet, marmer, puimsteen, sepioliet, dolomiet, en granulaten van anorganische en organische poeders, zoals granulaten bereid uit organische materialen, zoals zaagsel, kokosnootschillen, maiskolf alsmede tabaksstelen. Als emul-geermiddelen en/of opschuimmiddelen kunnen niet-ionogene 10 alsmede anionogene emulgeermiddelen worden toegepast, zoals polyoxyethyleenvetzuurethers, polyoxyethyleenvetzuuralcohol-ethers, bijvoorbeeld alkylarylpolyglycolether, alkylsulfo-naten, alkylsulfaten, arylsulfonaten en proteïnehydrolysaten, terwijl als dispergeermiddelen gebruik kan worden gemaakt 15 van lignine, sulfietafvalvloeistoffen en methylcellulose.

De pesticidepreparaten volgens de uitvinding kunnen ook kleefmiddelen, zoals carboxymethylcellulose, natuurlijke en synthetische, poedervormige, korrelige of latex-achtige polymeren, bijvoorbeeld acaciagom, polyvinylalcohol, poly-20 vinylacetaat, enzovoorts, bevatten.

De pesticidepreparaten volgens de uitvinding kunnen verder diverse pigmenten bevatten, zoals anorganische pigmenten, bijvoorbeeld ijzeroxide, titaandioxide, ferrocyaan blauw en organische pigmenten, bijvoorbeeld alizarine, azo-25 metaalftalocyanine pigmenten, alsmede microvoedingsstoffen, bijvoorbeeld ijzer, mangaan, boor, koper, kobalt, molybdeen en zinkzouten. .

De pesticidepreparaten bevatten in het algemeen 0,1-95 gew.%, bij voorkeur 0,5-90 gew.% van het werkzame 30 bestanddeel.

De werkzame bestanddelen kunnen worden gebruikt in de vorm van commerciële preparaten en/of daaruit bereide preparaten, die gereed zijn voor toepassing.

De werkzame bestanddeelconcentratie van de voor het 35 gebruik gerede preparaten, bereid uit de commerciële pesticidepreparaten, kan binnen ruime grenzen variëren en bedraagt in het algemeen 0,000 000 1-95 gew.%, bij voorkeur 0,01-10 gew.%.

De wijze van aanbrengen hangt telkens af van het 8500546 ' . - 10 - specifieke preparaat, dat gebruikt wordt.

De uitvinding zal thans nader worden toegelicht aan de hand van de volgende niet-beperkende voorbeelden.

VOORBEELD I

5 Fenyl-(3,4-diaminofenyl) sulfoxide

Aan een suspensie van 20 g (0,076 mol) fenyl-(4--amino-3-nitrofenyl)sulfoxide in 80 ml methanol werd een oplossing van 22 g (0,17 mol) natriumsulfide van 60% zuiver-, heid in 25 ml water in verloop van 1 h onder koken toege-10 voegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 3 h tot terugvloeiing verhit.

Het verloop van de reactie werd gevolgd door middel van dunne laagchromatografie (5:1 mengsel van benzeen en methanol, Merck Kieselgel/60 F254 Alufoil, UV-detectie).

15 Daarna werd aan het reactiemengsel 1 g celiet of 1 g actieve koolstof toegevoegd, hetgeen later werd afgefiltreerd terwijl het mengsel heet was. Het filtraat werd langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur onder roeren. De neergeslagen stof werd afgefiltreerd. Het op het filter achtergebleven materiaal 20 werd met water basevrij gewassen en vervolgens bij 50-60°C gedroogd.

Hierbij werd 16 g grijs-beige fenyl-(3,4-diamino-fenyl)-sulfoxide verkregen met een smeltpunt van 149-150°C.

Van de moedervloeistof werd ca. 20 ml oplosmiddel 25 onder vacuum afgedestilleerd, waarna het destillatieresidu met 30 ml water werd verdund en het precipitaat werd afgefiltreerd. Het product, dat 1,2 g woog, werd omgekristalliseerd uit 6 ml 60% methanol onder oplevering van nog eens 1 g van de gewenste verbinding, die hetzelfde smeltpunt had 30 als de verbinding, die in de voorgaande stap werd bereid. Totale opbrengst:95% van de theorie.

VOORBEELD II

3,4-Diaminofenyl-4-methylfenylsulfoxide.

Aan een suspensie van 21,2 g (0,076 mol) (4-amino-3-35 -nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide in 80 ml methanol werd een oplossing van 22 g (0,17 mol) natriumsulfide van 60% zuiverheid in 25 ml water toegevoegd in verloop van 1 h onder koken. Het reactiemengsel werden gedurende 3 h tot 8500546 - 11 - ' - terugvloeiing verhit, waarbij het verloop van de reactie werd gevolgd door middel van dunne laagchromatografie. Daarna werd aan het reactiemengsel 1 g celiet toegevoegd, dat vervolgens heet werd afgefiltreerd. Het filtraat werd verdund 5 met 50 ml water en vervolgens langzaam tot kamertemperatuur afgekoeld. Het neerslag werd 'afgefiltreerd, waarna de op het filter achtergebleven stof basevrij werd gewassen met water.

Het product werd vervolgens gedroogd bij 50-60°C onder oplevering van 17 g van de titelverbinding met een smeltpunt 10 van 131-132°C.

Opbrengst : 91% van de theorie.

VOORBEELD III

Fenyl- (3-amino-4-dimethylaminofenyl) sulfoxide

Overeenkomstig de procedure van voorbeeld II, waar-15 bij echter als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3--nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid fenyl-(4-dimethyiamino-3-nitrofenyl)sulfoxide werd gebruikt, werd de titelverbinding verkregen.

Smeltpunt : 85-86°C.

20 Opbrengst : 90% van de theorie.

VOORBEELD IV

(3,4-Diaminofenyl)-(4-chloorfenyl)sulfoxide

De procedure van voorbeeld II werd herhaald met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-25 -3-nitrofenyl)-4-methylfenylsuifoxide een overeenkomstige hoeveelheid (4-amino-3-nitrofenyl)-4-chloorfenylsulfoxide werd gebruikt, onder oplevering van de titelverbinding.

Smeltpunt s 152-153°C.

Opbrengst : 92% van de theorie.

30 VOORBEELD V

4-(3,4-Diaminofenylsulfinyl)-bifenyl

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een 35 overeenkomstige hoeveelheid 4-(4-amino-3-nitrofenylsulfiriy,jL)-bifenyl werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

8500546 - 12 -

Smeltpunt : 199-201°C.

Opbrengst : 95% van de theorie.

VOORBEELD VI

/4-(4-Chloor-3-aminofenylthio)-fenyl7“3,4-diaminofenylsulf-5 oxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid /4-(4-chloor-3-nitrofenylthio)-10 -fenyl/-4-amino-3-nitrofenylsulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

VOORBEELD VII

Fenyl-(3-amino-4-chloorfenyl) sulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven 15 procedure met dien verstande dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid fenyl-(4-chloor-3-nitrofenyl)-sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbin-ding.

20 Smeltpunt ! 89-90°C.

Opbrengst j 90% van de theorie.

VOORBEELD VIII

3,4-Diaminofenyl-4-methoxyfenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven 25 procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methoxy-fenylsulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titel-verbinding.

30 Smeltpunt : 145-147°C.

Opbrengst : 90%.

VOORBEELD IX

• ' 3,4-Diaminofenyl-4-fluorfenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven 35 procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in 8500546 - 13 - plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid (4-amino-3-nitrofenyl)-4-fluor-fenylsulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titel-verbinding.

5 Smeltpunt : 81-83°C.

Opbrengst : 91%.

VOORBEELD X

4-Broomfenyl-3,4-diaminofenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven 10 procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid 4-broomfenyl-(4-amino-3-nitro-fenyl)sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titel-verbinding.

15 VOORBEELD XI

(3 -Amino-4-methoxyfenyl)-fenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een 20 overeenkomstige hoeveelheid (4-methoxy-3-nitrofenyl)-fenyl-sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbin-ding.

Smeltpunt : 113—115 eC.

Opbrengst : 89% van de theorie.

25 VOORBEELD XII

(3-Amino-4-ethylaminofenyl)-fenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een 30 overeenkomstige hoeveelheid (4-ethylamino-3-nitrofenyl)-fenyl-sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbin-ding.

Smeltpunt : 140-142°C.

Opbrengst i 93% van de theorie.

8500546 '* - 14 -

VOORBEELD XIII

1- (4-Broomfenyl)-4-(3 ,4-diaminofenylsulfinyl)-benzeen

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in 5 plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid 1-(4-broomfenyl)-4-(4-amino-3--nitrofenylsulfinyl)-benzeen werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

Smeltpunt : 161-164°C.

VOORBEELD XIV

10 3,4-Diaminofenyl-4-methylthiofenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methyl-15 thiofenylsulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

VOORBEELD XV

(3-Amino-4-chloorfenyl)-4-fluorfenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven 20 procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid 4-fluorfenyl-(4-chloor-3-nitro-fenyl)sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titel-verbinding.

25 Opbrengst : 90%.

Smeltpunt : 82-85°C.

VOORBEELD XVI

(3-Amino-4-chloorfenyl)-4-methylfenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in 30 plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid (4-chloor-3-nitrofenyl)-4--methylfenylsulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

Opbrengst : 88%.

Smeltpunt : 119-121°C.

8500546 ' if * - 15 -

VOORBEELD XVII

(3-Amino-4-chloorfenyl)-4-broorafenylsulfoxide

Onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in 5 plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid 4-broomfenyl-4-(4-chloor-3-nitrofenyl)sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

Opbrengst s 87%.

Smeltpunt ï 119-122°C.

10 VOORBEELD XVIII

(5-Amino-2-chloorfenyl)-fenylsulfoxide

Uitgaande van de in voorbeeld II beschreven procedure, met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een over-15 eenkomstige hoeveelheid (2-chloor-5-nitrofenyl)-fenylsulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding. Opbrengst : 89%.

Smeltpunt : 152-155°C.

VOORBEELD XIX

(5-Amino-2-chloorfenyl)-4-chloorfenylsulfoxlde 20 Uitgaande van de in voorbeeld II beschreven proce dure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid 4-chloorfenyl-(2-chloor-5-nitrofenyl)-sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de ti tel verb in -25 ding.

Opbrengst i 87%.

Smeltpunt : 156-159°G.

VOORBEELD XX

(3-Amino-4-chloorfenyl)-4-methoxyfenylsulfoxide

Uitgaande van de in voorbeeld II beschreven proce-30 dure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een over-komstige hoeveelheid (4-chloor-3-nitrofenyl)-4-methoxyfenyl-sulfoxide werd gebruikt onder oplevering van de titelverbin-ding.

35 Opbrengst : 86%.

Smeltpunt : 103-105°C.

8500546 ~ ~ - 16 -

VOORBEELD XXI

4-(3-Amino-4-chloorfenylsulfinyl)-bifenyl

Uitgaande van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats 5 van (4-amino-3-nitrofenyl) -4-methylfenylsulfoxide een overeenkomstige hoeveelheid 4-(4-chloor-3-nitrofenylsulfinyl)--bifenyl werd gebruikt onder oplevering van de titelverbin-ding.

Opbrengst : 85%.

Smeltpunt : 134-137°C.

10 VOORBEELD XXII

1 - (4-Broomfenyl) -4- (3-amino-4-chloorfenylsulf inyl) -benzeen Uitgaande van de in voorbeeld II beschreven procedure met dien verstande, dat als uitgangsmateriaal in plaats van (4-amino-3-nitrofenyl)-4-methylfenylsulfoxide een over-15 eenkomstige hoeveelheid 1-(4-broomfenyl)-4-(4-chloor-3- -nitrofenylsulfinyl)-benzeen werd gebruikt onder oplevering van de titelverbinding.

Opbrengst : 88%.

85 0 0 5 4 6

Claims (9)

1. Werkwijze voor de bereiding van aminodiarylsulfoxide- derivaten met formule 1 van het formuleblad, waarin X halogeen,·alkoxy met 1-6 koolstofatomen, of een groep -N(R,R ), waarin 5. en waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen zijn, voorstelt, R waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of fenyl of fenylthio, waarvan beide eventueel gesubstitueerd zijn door een 10 of meer gelijke of verschillende halogeen (halogenen) en/of aminogroep(en), is, en zuuradditiezouten ervan, met het kenmerk, dat een nitrodiarylsulfoxide met formule 2 van het for- muleblad, waarin X, R, en R de eerdervermelde betekenissen 3 15 hebben, terwijl R waterstof, halogeen, alkyl of alkoxy met 1-6 koolstofatomen of fenyl of thiofenyl, waarvan beide eventueel gesubstitueerd zijn door een of meer gelijke of verschillende halogeen (halogenen) en/of nitrogroep(en), voorstelt, wordt gereduceerd met een sulfide met formule 3 van 20 het formuleblad, waarin 1 2 M en M gelijk of verschillend zijn, terwijl M een alkalimetaalion of ammoniumion voorstelt, 2 M waterstof, alkalimetaalion of ammoniumion is, n een geheel getal tussen 1 en 9 voorstelt, 25 en terwijl desgewenst het met formule 1 verkregen aminodi- 1 2 arylsulfoxide, waarin X, R, R en R de bovenvermelde betekenissen hebben, wordt behandeld met een zuur.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een mengsel van 30 een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen en water.

3. Werkwijze voor de bereiding van farmaceutische preparaten, met het kenmerk, dat ten minste één verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin X, R, 1 2 R en R de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, 35 of een fysiologisch aanvaardbaar zout ervan wordt gemengd met farmaceutische dragers en/of excipiëntia.

4. Aminodiaryl stil fox'idederiva ten met formule 1 van het formuleblad, waarin 8500546 v - 18 - X halogeen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of een groep -N(R,R ), waarin 1 R en R waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen voorstellen, is, 2 5. waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen, alkoxy met 1-6 koolstofatomen of fenyl of fenylthio eventueel gesubstitueerd door een of meer, gelijke of verschillende halogeen (halogenen) en/ of amino-groep(en), 10 onder voorbehoud, dat wanneer X een groep -N(R,R ), waarin 1 R en R beide waterstof zijn, voorstelt en X ten opzichte 2 van de sulfoxidegroep de para-positie inneemt, dat dan R anders is dan waterstof, halogeen, alkyl met 1-6 koolstofatomen en alkoxy met 1-6 koolstofatomen, 15 en zuuradditiezouten ervan. i

5. Verbinding gekozen uit de volgende groepen: fenyl-(3-amino-4-dimethylaminofenyl)sulfoxide, 4r(3,4-diaminofenylsulfinyl)-bifenyl, fenyl-(3-amino-4-chloorfenyl)-sulfoxide, 20 (3-amino-4-methoxyfenyl)-fenylsulfoxide, (3-amino-4-ethylaminofenyl)-fenylsulfoxide,

6. Farmaceutisch preparaat met als werkzaam bestanddeel ten minste één verbinding met formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin X, R, R en R de in conclusie 1 gedefinieerde beteke-25 nissen hebben, of fysiologisch aanvaardbare zouten ervan, verenigd met farmaceutische dragers en/of excipientia.

7. Pesticidepreparaat met als werkzaam bestanddeel ten minste één verbinding met formule 1 van het formuleblad, 1 2 waarin X, R, R en R de in conclusie 1 gedefinieerde bete-30 kenissen hebben, of niet-fytotoxische zouten ervan, verenigd met gebruikelijke vaste en/of vloeibare dragers en eventueel andere toevoegsels.

8. Pesticidepreparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het werkzame bestanddeel daarin aanwezig 35 is in een hoeveelheid van 0,1-95 gew.%.

9. Werkwijze voor de behandeling van mammalia, waaronder mensen, met*het kenmerk, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding met formule 1 van het 1 2 formuleblad, waarin X, R, R en R de in conclusie 1 gedefi-40 nieerde betekenissen hebben, wordt toegediend. 8500546