NL8500202A - Heterocyclische verbindingen. - Google Patents

Description

* ‘1 -5· 1 .¾ VO 7014

Heterocycliscliê verbindingen.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op heterocyclische verbindingen, op werkwijzen voor de bereiding daarvan, op farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten en op de medische toepassing daarvan. In het bijzonder heeft de uitvinding betrek-5 king op verbindingen die inwerken op bepaalde 5-hydroxytryptaminen (5HT) receptoren.

5HT, wat endogeen in overvloed voorkomt in perifere zenuwen en in bloedplaatjes, is een bekende veroorzaker van pijn bij de mens door een specifieke inwerking op 5HT receptoren die gesitueerd zijn 10 op de uiteinden van primaire afferente zenuwen. Van verbindingen die de neuronische effecten van 5HT tegenwerken, is de pijnstillende werking aangetoond, bijvoorbeeld tegen migraine. 5HT veroorzaakt ook depolymeri-satie van de nervus vagus preparaten die geïsoleerd zijn uit een rat, door hetzelfde 5HT receptormechanisme, en inhibitie van dit effect hangt 15 samen met een pijnstillend effect in vivo.

5HT komt ook veel voor in neuronenwegen in het centrale zenuwstelsel, en verstoring vein deze 5HT bevattende wegen is een bekende oorzaak van veranderingen van gedragssyndromen, zoals stemming, psychomotorische activiteit, eetlust en herinneringsvermogen. Aangezien neuronen-20 5HT receptoren van hetzelfde type als die aanwezig zijn aan de primaire afferente uiteinden ook aanwezig zijn in het centrale zenuwstelsel, is men van mening dat verbindingen die de neuronen-effecten van 5HT tegenwerken nuttig zijn voor de behandeling van condities zoals schizofrenie, bezorgdheid, corpulentie en manie.

25 Bestaande behandelingen voor dergelijke condities heb ben een aantal nadelen. Bekende behandelingen voor migraine omvatten bijvoorbeeld de toediening van een vaatvernauwer zoals ergotamine, die niet selectief is en die d& bloedvaten door het.hele lichaam samentrekt.

Ergotamine bezit derhalve ongewenste en potentieel gevaarlijke neven-30 effecten. Migraine kan ook behandeld worden door toedienen van een pijnstiller zoals aspirine of paracetamol, normaal gesproken in combinatie met een antibraakmiddel zoals metaclopramide, maar deze behandelingen 8500202 * . ί „ * 2 hebben slechts een beperkte waarde.

Op dezelfde wijze vertonen bestaande behandelingen voor psychotische verwarringen zoals schizofrenieyeen aantal serieuze neveneffecten zoals extrapyramidale neveneffecten.

5 Er is'derhalve behoefte aan een veilige en effectief geneesmiddel voor de behandeling van condities waar de storing van 5HT bevattende wegen een rol speelt, zoals migraine of psychotische verwarringen zoals schizofrenie. Men is van mening dat een verbinding welke een sterke en selectieve tegenwerker is op neuronen 5HT receptoren, 10 een dergelijke rol kan vervullen.

Wij hebben nu een groep van 3-imidazolylmethyltetrahy-drocarbazolonen gevonden die krachtige en selectieve antagonisten zijn op neuronen 5HT receptoren.

De onderhavige uitvinding verschaft een tetrahydrocarba-15 zolon met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R* een waterstofatoom voorstelt of een C^^-alkyl, C^_^-cycloalkyl, C^_g-alkenyl, fenyl of fenyl-C._ -alkylgroep, terwijl één van de groepen weergegeven door R , RJ en R een waterstofatoom is of een Cj_g-alkyl, C^-cycloal-kyl, C_ c-alkenyl of fenyl-C. .-alkylgroep, en elk van de andere twee Z—o 1—.3 20 groepen die dezelfde of verschillend kunnen zijn een waterstofatoom of een C^_g-alkylgroep voorstelt, en fysiologisch acceptabele zouten en solvaten, zoals hydraten daarvan.

Hét zal duidelijk zijn dat als R* een C^_g-alkenylgroep voorstelt, dat de dubbele band niet naast het stikstofatoom aanwezig mag 25 zijn.

Onder verwijzing naar de algemene formule 1, kunnen de alkylgroepen weergegeven door R1, R2, R3 en R4 ofwel lineaire of vertakte alkylgroepen zijn, bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl, 2-methylprop-2-yl, pentyl, pent-3-yl of hexyl.

30 Een alkenylgroep kan bijvoorbeeld een propenylgroep zijn.

Een fenyl-C^-alkylgroep kan bijvoorbeeld een benzyl,, fenethyl of 3-fenylpropylgroep zijn.

Een cycloalkylgroep kan bijvoorbeeld een cyclopentyl, cyclohexyl of cycloheptylgroep zijn.

35 Het zal duidelijk zijn, dat het koolstofatoom op de 3- plaats van de tetrahydrocarbazolonring asymmetrisch is en kan bestaan in 8500202 -* * * ' _ ·, ! j 3 de R- of S-configuratie. De onderhavige uitvinding omvat zowel de individuele isomere vormen van de verbindingen met formule 1 en alle mengsels daarvan, inclusief racemische mengsels.

Geschikte fysiologische acceptabele zouten van de indo-5 len met de algemene formule 1 omvatten zuuradditiezouten gevormd met organische of anorganische zuren, zoals bijvoorbeeld hydrochloriden, hydrobromiden, sulfaten, fosfaten, citraten, fumaraten en maleaten. De solvaten kunnen bijvoorbeeld hydraten zijn.

Een voorkeursgroep verbindingen weergegeven door de 10 algemene formule 1 is die waarin R* een waterstofatoom voorstelt of een

Cj_g-alkyl, -cycloalky1 of C3_g-alkenylgroep. j

Een andere voorkeursklasse van verbindingen weergegeven door de algemene formule 1 is die, waarin één van de groepen weergege- 2 3 4 i ven door R , R en R een C^_3-alkyl, _g-cycloalkyl of -alkenyl- 15 groep voorstelt, en elk van de andere twee groepen die ofwel hetzelfde of verschillend kunnen zijn een waterstofatoom of een C ^ _3-alkylgroep voorstelt.

Een verdere voorkeursklasse van verbindingen weergegeven door de algemene formule 1 is die, waarin R* een waterstofatoom voor-20 stelt of een C^_g-alkyl, Cg_g-cycloalkyl of C3_4-alkenylgroep, terwijl ofwel R2 een waterstofatoom voorstelt en R3 en/of R4 een -alkylgroep 2 3 4 voorstelt of R een voorstelt en zowel R en R water- stofatomen voorstellen.

Een bijzondere voorkeursklasse verbindingen volgens de 25 onderhavige uitvinding wordt weergegeven door de formule la van het formuleblad, waarin R*a een waterstofatoom voorstelt of een methyl, ethyl, propyl, prop-2-yl, prop-2-enyl of cyclopentyl-groep, R een waterstofatoom voorstelt en ofwel R2a een methyl, ethyl, propyl of prop-2-yl- groep voorstelt en R4a een waterstofatoom voorstelt danwel R2a een water- 4a 30 stofatoom voorstelt en R een methyl- of ethylgroep voorstelt, evenals fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (zoals hydraten) daarvan. Geprefereerde verbindingen zijn: 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-1H-imidazool-1-yl) methyl]-9- (prop-2-enyl)-4H-carbazol-4-on; 35 9-cyclopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazcDl-l-yl)-methyl]-4H-carbazool-4-on; en 8500202 * Λ 4 1,2,3,9-tetrahydro-3- [2-methy1-1H-imidazool-1 -yl)methyl] -9- (prop-2-yl) -4H-carbazool-4-on en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

Een verbinding waar meer in het bijzonder de voorkeur 5 aan gegeven wordt is 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imida-zool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on, welke verbinding weergegeven kan worden door de formule lb van het formuleblad, en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten (zoals hydraten) daarvan. Een voorkeursvorm van deze verbinding is het hydrochloride-dihydraat.

10 Het zal duidelijk zijn dat de uitvinding zich uitstrekt tot andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten van de verbinding volgens de uitvinding, d.w.z. fysiologisch aanvaardbare verbindingen die in vivo omgezet worden in de basisverbinding met formule 1.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn sterke en 15 selectieve antagonisten van 5HT-geInduceerde responsen van de nervus vagus-preparaten die geïsoleerd zijn uit de rat, an werken derhalve als potente en selectieve antagonisten van het neuronen 5HT receptortype gesitueerd op primaire afferente zenuwen.

Verbindingen volgens de uitvinding zijn bruikbaar als 20 pijnstillers, bijvoorbeeld voor de verlichting van pijn bij migraine, hoofdpijn en vele andere vormen van pijn waarvoor 5HT de endogene mediator is.

Dierexperimenten hebben ook aangetoond dat verbindingen volgens de uitvinding ook nuttig zijn bij de behandeling van schizofrenie 25 en andere psychotische verwarringen. Zoals hierboven al aangegeven, is 5HT op grote schaal aanwezig in de neuronenwegen in het centrale zenuwstelsel, en verstoring van deze 5HT bevattende wegen is een bekende oorzaak voor verandering van vele andere gedragssyndromen zoals stemming, eetlust en geheugen. Aangezien neuronen 5HT receptoren van hetzelfde type 30 als di-e aanwezig op primaire afferente uiteinden ook aanwezig zijn in ' het centrale zenuwstelsel, kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook nuttig zijn bij de behandeling van condities zoals bezorgdheid, zwaarlijvigheid en manie.

In het bijzonder zijn verbindingen met de formule la 35 zoals hiervoor gedefinieerd bijzonder selectief en uiterst krachtig in him werking. Zij worden goed geabsorbeerd vanuit het maag-darmkanaal en 85 0 0 2 0 2 -v * « 5 zijn geschikt voor orale of rectale toediening. De verbindingen met formule la verlengen niet de slaaptijd bij met pentdbarbiton geanesthetiseer-de muizen, hetgeen aangeeft dat er geen ongewenste interactie is met ge-neesmiddel-metaboliserende enzymen. Zij vertonen inderdaad geen effec-5 ten op het normale gedrag, zijn niet giftig en vertonen geen ongewenste effecten bij muizen bij doses tot op 1 mg/kg intraveneus ingebracht.

De verbinding met formule lb vertoont evenals de excellente eigenschappen van verbindingen met formule la, geen ongewenste effecten als de verbinding toegediend is aan mensen.

10 Volgens een ander aspect verschaft de uitvinding een methode voor de behandeling van een menselijk of dierlijk subject die leidt aan een conditie veroorzaakt door een verstoring ven neuronen 5HT functie. De uitvinding verschaft derhalve bijvoorbeeld een methode voor de behandeling van een mens die lijdt aan migraine of een psychotische 15 verwarring zoals schizofrenie.

Bijgevolg verschaft de uitvinding ook een farmaceutische samenstelling die tenminste één compund bevat gekozen uit 3-imida-zolylmethyltetrahydrocarbazolon-derivaten met de algemene formule 1, de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan zoals hydraten, 20 aangepast voor toepassing in menselijke of dierlijke geneesmiddelen, en in een vorm gebracht voor toediening op een willekeurige geschikte wij- * ze.

Dergelijke samenstellingen kunnen op gebruikelijke wijze geformuleerd worden onder toepassing van een of meer fysiologisch aanvaard 25 kare (^ra9ers - De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een vorm gebracht worden die geschikt is voor orale, buccale, parenterale of rectale toediening, of in een vorm die geschikt is voor toediening door inhalatie of insufflatie (door de mond of door de neus).

Voor orale toediening, kunnen de farmaceutische samen-30 stellingen bijvoorbeeld in de vorm van tabletten of capsules zijn, die met bekende middelen vervaardigd zijn onder toepassing van farmaceutisch acceptabele dragers, zoals bindmiddelen (bijvoorbeeld gepregelatiniseer-de maiszetmeel, polyvinylpyrrolidon of hydroxypropyl-methylcellulose); vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, microkristallijne cellulose of calcium-35 waterstoffosfaat); glijmiddelen (bijvoorbeeld magnesiumstearaat, talk of silica); disintegrerende middelen (bijvoorbeeld aardappelzetmeel of na- 85 0 0 2 0 2 - —I—^s^·— ψ ·« 6 tr iumzetmeelglycollaat); of bevochtigende middelen (bijvoorbeeld natrium-laurylsulfaat). De tabletten kunnen van een bekleding voorzien zijn onder toepassing van methoden die hiervoor bekend zijn. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van bijvoorbeeld oplos-5 singen, siropen of suspensies, of ze kunnen in de vorm zijn van een droog produkt dat met water of een ander geschikt middel voor toepassing aangemaakt wordt. Dergelijke vloeibare samenstellingen kunnen onder toepassing van bekende middelen bereid worden met farmaceutisch acceptabele additieven zoals suspendeermiddelen (bijvoorbeeld sorbitolsiroop, 'cellu-10 losederivaten of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgatoren (bijvoorbeeld lecithine of acacia)j niet-waterige dragers (bijvoorbeeld amandel-olie, olieachtige esters, ethylalcohol of gefractioneerde plantaardige oliën); en conserveermiddelen (bijvoorbeeld methyl of propyl-p-hydroxy-benzoaat of sorbinezuur). De samenstellingen kunnen ook bufferzouten, 15 smaakstoffen, kleurstoffen en zoetstoffen bevatten, voorzover nodig.

Samenstellingen voor orale toediening kunnen ook geschikt in een vorm gebracht zijn, teneinde een gecontroleerde afgifte van de actieve verbinding te bewerkstelligen.

Voor buccaie toediening kunnen de samenstellingen in de 20 vorm zijn van tabletten of tabletjes die op een bekende manier geformuleerd zijn.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in een vorm gebracht zijn voor parenterale toediening door middel van injectie. Formuleringen voor injectie kunnen in een eenheidsdoseringsvorm gepresen-25 teerd zijn, bijvoorbeeld in ampulles of in meer-doseringscontainers, met een toegevoegd conserveermiddel. De composities kunnen in de vorm van suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige dragers zijn en kunnen formuleringsmiddelen bevatten, zoals suspendeermiddelen, stabiliseermiddelen en/of dispergeermiddelen. Het is ook mogelijk de actie-30 ve ingrediënt in poedervorm te presenteren teneinde dit aan te maken met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water, vóór toepassing.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook geformuleerd zijn in rectale samenstellingen, zoals zetpillen of retentie-35 enemas, die bijvoorbeeld bekende zetpildragers bevatten zoals cacaoboter of andere glyceriden.

85 0 0 2 0 2 f * <

7 I

Afgezien van de hiervoor beschreven formuleringen, kunnen de verbindingen volgens de uitvinding ook in de vorm van een depot-preparaat gebracht zijn. Dergelijke lang werkende formuleringen kunnen toegediend worden door implantatie (bijvoorbeeld subcutaan of intramuscu-5 lair), of door intramusculaire injectie. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen derhalve geformuleerd worden met een geschikt polymeer | of hydrofoob materiaal (bijvoorbeeld als een emulsie in een acceptabele olie), of ionenwisselingshars of als moeilijk oplosbare derivaten, bijvoorbeeld als een moeilijk oplosbaar zout.

10 Voor toediening door inhalatie, worden de verbindingen volgens de uitvinding liefst in de vorm van een aerosol uit een onder druk staande verpakking of een vemevelaar onder toepassing van een geschikt drijfmiddel toegediend. Geschikte drijfmiddelen zijn bijvoorbeeld dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetra-15 fluorethaan, kooldioxyde of een ander geschikt gas. In het geval van een onder druk gebrachte aerosol, kan de doseringseenheid bepaald worden door het aanbrengen van een klep die een afgepaste hoeveelheid levert.

Capsules en patronen van bijvoorbeeld gelatine voor toepassing in een inhaler of insufflator, kunnen een poedermengsel bevatten van een ver-20 binding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel.

Een voorgestelde dosis vari de verbindingen volgens de uitvinding voor toediening bij de mens (van ongeveer 70 kg) bedraagt 0,05 tot 20 mg, bij voorkeur 0,1 tot 10 mg van de actieve ingrediënt per 25 doseringseenheid, die bijvoorbeeld 1 tot 4 keer per dag toegediend kan 'worden. De dosis zal afhangen van de wijze van toediening en het lichaamsgewicht van de patiënt. Het is duidelijk dat het noodzakelijk kan zijn routinematige afwijkingen van de dosering aan te brengen, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt evenals van de ernst van de te 30 behandelen conditie.

Voor orale toediening een doseringseenheid zal in het algemeen bij voorkeur 0,5 tot 10 mg van de actieve ingrediënt bevatten.

Een doseringseenheid voor parenterale toediening zal bij voorkeur 0,1 tot 10 mg van de actieve ingrediënt bevatten.

35 Aerosolformuleringen zijn bij voorkeur zö aangebracht, dat iedere afgepaste dosering of "puff" die uit een onder druk gebrachte 8500202 8 aerosolcontainer komt, 0,2 tot 2 mg van een verbinding volgens de uitvinding bevat, terwijl iedere dosis die via capsules en patronen in een insufflator of een inhaler toegediend wordt, 0,2 tot 20 mg van een verbinding volgens de uitvinding bevat. De totale'dagelijkse dosis zal 5 bij inhalering tussen 0,4 en 80 mg liggen. Toediening kan verschillende malen per dag plaatsvinden, bijvoorbeeld van 2 tot 8 maal, waarbij bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses per keer gegeven worden.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen, indien gewenst, toegediend worden in combinatie met één of meer andere thera-10 peutische middelen, zoals middelen tegen misselijkheid.

Volgens een ander aspect van de uitvinding kunnen verbindingen met de algemene formule 1 en fysiologisch acceptabele zouten of gesolvateerde produkten of fysiologisch acceptabele equivalenten daarvan, bereid worden door middel van de algemene methoden die hierna 15 geschetst worden.

Volgens een eerste algemene werkwijze (A), kan een verbinding met de algemene formule 1 of een fysiologisch acceptabel zout of gesolvateerd prödukt of een fysiologisch acceptabel equivalent daarvan bereid worden door het reageren van een verbinding met de algemene 20 formule 2, waarin dezelfde betekenis heeft als hiervoor gedefinieerd, en Y een reactieve substituent voorstelt, of een beschermd derivaat 2 3 4 daarvan met een imidazool met de algemene formule 3, waarin R , R en R dezelfde betekenis hebben als hiervoor gedefinieerd, of een zout daarvan.

25 . Voorbeelden van verbindingen met de formule 2 die toe gepast worden zoals uitgangsmateriaal bij de werkwijze (A) omvatten verbindingen waarin Y een groep voorstelt gekozen uit een alkenylgroep of een groep met de formule CH^Z, waarin Z een gemakkelijk verwijderbare atoom of groep voorstelt zoals een halogeenatoom, bijvoorbeeld chloor of 30 broom; een acyloxygroep zoals acetoxy, trifluoromethaansulfonyloxy, p- + 5 6 7 - tolueensulfonyloxy of methaansulfonyloxy; een groep -NR R R X , waarin 5 6 7 R , R en R die ofwel hetzelfde of verschillend kunnen zijn ieder een lager alkyl, bLjvoorbeeld methyl, aryl bijvoorbeeld fenyl of aralkyl, 5 6 bijvoorbeeld benzyl, of R en R tezamen met het stikstofatoom waaraan 35 zij vastzitten een 5- tot 6-ring, bijvoorbeeld een pyrrolidinering vormen,.-voorstelt, en X een anion voorstelt zoals een halide-ion bijvoorbeeld 8500202 * 4 9 5 6 5 6 chloride, bromide of jodide; of een groep -NR R waar R en R dezelfde betekenis hebben als hierboven, bijvoorbeeld -N(CB3)2·

Als Y de groep =CH2 voorstelt, kan de werkwijze geschikt uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel, waarvan voorbeel-5 den zijn water, esters, zoals ethylacetaat, ketonen zoals aceton, of methylisobutylketon; amiden zoals dimethylformamide; alcoholen, zoals ethanol, en ethers zoals dioxaan of tetrahydrof uraan. Het is ook mogelijk mengsels van deze stoffen toe te passen. De werkwijze kam uitgevoerd worden bij een temperatuur van bijvoorbeeld 20 tot 100°C.

10 Als Y de groep C^Z voorstelt, waarin Z een halogeen- atoom of een acyloxygroep is, kan de werkwijze geschikt uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel, zoals een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide, een alcohol zoals methanol of industriële gemethyleerde alcohol, of een haloalkaan, zoals dichloormethaan, en bij een temperatuur 15 van -10 tot 150°C, bijvoorbeeld 20 tot 100°C.

De reactie van een verbinding met de formule 2, waar Y cis + 5 6 7 - groep CH2Z voorstelt, waar Z de grep -NR R R X is, kan geschikt uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel zoals water, een amide, z.oals dimethylformamide, een keton, bijvoorbeeld aceton, of een ether, bij-20 voorbeeld dioxaan en bij een temperatuur van 20 tot 150°C.

De reactie omvattende een verbinding met de formule 2, 5 6 waar Y de groep -C^Z voorstelt, waarin Z de groep -NR R is, kan geschikt uitgevoerd worden in een geschikt oplosmiddel zoals water of een alcohol, bijvoorbeeld methanol of mengsels daarvan, en bij een tëm-25 peratuur van 20 tot 150°C.

Volgens een andere algemene werkwijze (8) een verbinding met de formule 1 kan bereid worden door het oxyderen van een verbinding met de formule 4, waarin A een waterstofatoom of een hydroxylgroep voor-12 3 4 stelt en R , R , R en R de hiervoren gegeven betekenis hebben, of een 30 zout of een beschermd derivaat daarvan.

De oxydatiewerkwijze kan uitgevoerd worden onder toepassing van bekende 'methoden, terwijl de reagentia en de reactiecondi-ties zö gekozen moeten worden, dat ze geen oxydatie van de indoolgroep veroorzaken. De oxydatie wordt derhalve bij voorkeur uitgevoerd onder toe-35 passing van een milde oxydator.

Voor het oxyderen van een verbinding met de formule 4, 8500202 10 waarin A een waterstofatoom voorstelt, omvatten geschikte oxydatoren chinonen in de aanwezigheid van water, bijvoorbeeld 2,3-dichloor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon of 2,3,5,6-tetrachloor-1,4-benzochinon, selenium-dioxyde, een cerium (IV)oxydator zoals ceriumammoniumnitraat of een chroan-5 (Vl)oxydaten, bijvoorbeeld een oplossing van chroomzuur in acetin (bijvoorbeeld Jones' reagens) of chroomtrioxyde in pyridine.

Voor het oxyderen van een verbinding met de formule 4, waarin A een hydroxylgroep voorstelt, zijn geschikte oxydatoren onder andere chinonen in de aanwezigheid van water, bijvoorbeeld 2,3-diehloor-5,6-10 dicyano-l,4-benzochinon of 2,3,5,6-tetrachloor-l,4-benzochinon, ketonen, bijvoorbeeld aceton, methylethylketon of cyclohexanon, in de aanwezigheid van een base zoals aluminium-t-butoxyde, een chroom(IV)oxydator, bijvoorbeeld een oplossing van chroomzuur in aceton (bijvoorbeeld Jones-reagens) of chroomtrioxyde in pyridine, een N-halosuccinimide, bijvoor-15 beeld N-chloorsuccinimide of N-broomsuccinimide, een dialkylsulfoxyde zoals dimethylsulfoxyde, in de aanwezigheid van een activator zoals N,N'-dicyclohexylcarbodiimide of een acylhalide, zoals oxalylchloride of tosylchloride, pyridine-sulfurtrioxyde-complex, en een dehydrogenerings-katalysator zoals koperchromiet, zinkoxyde, koper of zilver.

20 Geschikte oplosmiddelen kunnen gekozen worden uit keto nen, zoals aceton of butanon, ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxaan; amiden zoals dimethylformamide, alcoholen, zoals methanol, koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, en water of mengsels daarvan.

25 De werkwijze wordt geschikt uitgevoerd bij een tempe ratuur van -70 tot +50°C. Het is duidelijk dat de keuze van de oxydator de bij voorkeur toegepaste reactietemperatuur beïnvloedt.

Volgens een andere algemene werkwijze (C) een verbinding met de formule 1 volgens de uitvinding of een zout of een beschermd 30 derivaat daarvan kan omgezet worden in een andere verbinding met de formule 1 onder toepassing van conventionele technieken. Dergelijke bekende technieken omvatten alkylering, die uitgevoerd kan worden op iedere plaats 1 2 in een verbinding met de formule 1, waar één of meer van R en R een waterstofatoom voorstelt, en hydrogenering, die bijvoorbeeld toegepast kan 35 worden teneinde een alkenylsubstituent om te zetten in een alkylsubsti-tuent. De term "alkylering" omvat ook de introductie van andere groepen ' zoals cycloalkyl of alkenylgroepen. Het is dus bijvoorbeeld mogelijk een 8500202 11 verbinding met de formule 1 waarin R* een waterstofatoom voorstelt om te * 1 zetten in de corresponderende verbinding waarin R een C^_jQ-alkyl, C^_y- cycloalkyl, C_ c-alkenyl of fenyl-C. -,-alkylgroep voorstelt.

3—b 1 l—o

De bovengenoemde alkyleringsreacties kunnen uitgevoerd 5 worden onder toepassing van geschikte alkyleringsmiddelen die gekozen 9L & 3 worden uit verbindingen met de formule R X waar R een C1_1Q-alkyl, a cycloalkyl, -alkenyl of fenyl-C^-alkyl voorstelt, terwijl X een vertrekkende groep voorstelt, zoals een halide of een acyloxygroep zoals hiervoor gedefinieerd voor Y of een sulfaat met de formule (Ra)2· 10 De alkyleringsreactie kan bijvoorbeeld uitgevoerd wor den in een inert organisch oplosmiddel zoals een amide, bijvoorbeeld di-methylformamide, een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, of een aromatisch koolwaterstof, bijvoorbeeld tolueen, bij voorkeur in de aanwezigheid van een base. Geschikte basen omvatten bijvoorbeeld alkalimetaal-15 hydriden, zoals natriumhydride, alkalimetaalamiden zoals natriumamide, alkalimetaalcarbonaten zoals natriumcarbonaat of een alkalimetaalalkoxy-de zoals natrium- of kaliummethoxyde, etjoxyde of t-butoxyde. De reactie kan geschikt uitgevoerd worden bij een temperatuur van -20 tot +100eC, bij voorkeur 0 tot 50eC.

20 Hydrogenering volgens de algemene werkwijze C kan uit gevoerd worden onder toepassing van conventionele methoden, bijvoorbeeld door toepassing van waterstof in de aanwezigheid van een edelmetaal-katalysator, bijvoorbeeld palladium, Raney-nikkel, platina, platina-oxyde of rhodium. De katalysator kan aangebracht zijn op bijvoorbeeld 25 kool, maar het is ook mogelijk een homogene katalysator zoals tris(tri-fenylfosfiife) rhodiumchloride toe te passen. De hydrogenering zal in het algemeen uitgevoerd worden in een oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, een amide, bijvoorbeeld dimethylformamide, een ether, bijvoorbeeld dioxaan, of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat, en bij 30 een temperatuur van -20 tot 100°C, bij voorkeur 0 tot 50°C.

Het zal duidelijk zijn dat bij sommige van de boven beschreven transformaties het . noodzakelijk of wenselijk kam. zijn bepaalde gevoelige groepen in de verbinding te beschermen teneinde ongewenste nevenreacties te vermijden. De beschermende groepen toegepast bij de 35 bereiding van verbindingen met formule 1 zijn liefst groepen die gemakkelijk afgesplitst kunnen worden in een geschikt stadium in 'de reactie- 8500202 12 volgorde, liefst in het laatste stadium. Het kan bijvoorbeeld gedurende enige van de reactievolgorden hierboven beschreven nodig zijn de ketogroep, bijvoorbeeld als ketal of thioketal te beschermen.

Verbindingen met de algemene formule 1 kunnen dus be-5 .reid worden volgens een andere algemene werkwijze (D), die de verwijdering . van beschermende groepen van een beschermde vorm van een verbinding met de formule 1 omvat. Vereniging van beschermende groepen kan bereikt worden onder toepassing van bekende technieken, zoals die beschreven in "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 10 1973). Een ketal zoals een alkyleenketalgroep kan derhalve verwijderd worden door behandeling met een mineraal zuur zoals zoutzuur. De thio-ketalgroep kan gesplitst worden door behandeling met een kwikzout, bijvoorbeeld kwikchloride, in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol.

De verbindingen met formule 1 kunnen omgezet worden in 15 hun fysiologisch aanvaardbare zouten onder toepassing van bekende methoden. De vrije base volgens formule 1 kan dus bijvoorbeeld behandeld worden met een geschikt zuur, bij voorkeur met een equivalente hoeveelheid in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld waterig ethanol).

Fysiologisch aanvaardbare equivalenten van een verbin-20 ding met formule 1 kunnen bereid worden volgens bekende methoden.

Individuele enantiomeren van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen verkregen worden door scheiding van een mengsel van enantiomeren (bijvoorbeeld een racemisch mengsel) onder toepassing van bekende middelen zoals een optisch actief scheidend zuur; zie bijvoor-25 beeld "Stereochemie van koolstof verbindingen" door E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) en "Tables of Resolving Agents” door S.H. Wilen.

Voorbeelden van optisch actieve scheidende zuren die gebruikt kunnen worden teneinde zouten te vormen met de racemische verbindingen, omvatten de (R) en (S) vormen van organische dicarbonzuren en 30 sulfonzuren zoals wijnsteenzuur, di-p-toluoyl-wijnsteenzuur, kamfersul-fonzuur en melkzuur. Het verkregen mengsel van isomere zouten kan gesplitst worden, bijvoorbeeld door grfractioneerde kristallisatie, in de diastereoisomeren en indien gewenst, kan het gewenste optisch-actieve isomee'r omgezet worden in de vrije base.

35 De hierboven aangegeven methode voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen gebruikt worden als de laat- 8500202 13 ste hoofdtrap in de preparatieve volgorde. Dezelfde algemene methoden kunnen toegepast worden voor de introductie van de gewenste groepen gedurende een intermediaire trap in de stapsgewijze vorming van de gewenste verbinding en het zal duidelijk zijn dat deze algemene methoden gecom-5 bineerd kunnen worden op verschillende manieren in der gelijke meertraps-werkwijzen. De volgorde van de reacties in meertrapswerkwijzen dient natuurlijk zö gekozen te worden, dat de toegepaste reactiecondities geen invloed uitoefenen op groepen in het molecuul die gewenst zijn in het eindprodukt.

10 De uitgangsmaterialen met formule 2, waarin Y de groep =CH_ voorstelt, kunnen bereid worden uit verbindingen met formule 2, ^ + 5 6 7 - waar Y de groep CH^NR R R X voorstelt, door reactie met een base in een geschikt oplosmiddel. Voorbeelden van basen omvatten alkalimetaalhydroxy-de, zoals kaliumhydroxyde of alkalimetaalcarbonaten of waterstofcarbona-15 ten zoals natriumwaterstofcarbonaat.

De kwaternaire zouten kunnen gevormd worden uit het overeenkomstige tertiaire amine door reactie met een alkyleringsmiddel zoals methyljodide of dimethylsulfaat, indien gewenst in een geschikt oplosmiddel zoals dimethylformamide. Het tertiaire amine kan bereid worden 20 door reactie van een tetrahydrocarbazolon met de algemene formule 5 met formaldehyde en het overeenkomstige secundaire amine, indien gewenst in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol.

»

Verbindingen met de algemene formule 5 kunnen bereid worden bijvoorbeeld door de werkwijze beschreven door H. Iida et al., in 25 J. Qrg. Chem. (1980) vol. 45, nr. 15, pag. 2983 - 2942.

De uitgangsmaterialen met algemene formule 2, waarin Y een groep -CH^Z voorstelt, waarin Z een halogeenatoom of een acryl oxy-groep voorstelt, kunnen bereid worden uit het overeenkomstige hydroxy-methylderivaat met algemene formule 6, welke verkregen kan worden door 30 het tetrahydrocarbazolon met algemene formule 5 te laten reageren met formaldehyde, bij voorkeur in een geschikt oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, en bij voorkeur in de aanwezigheid van een base.

De verbindingen waarin Z een halogeenatoom is, kunnen verkregen worden door een verbinding met formule 6 te laten reageren met 35 een halogeneringsmiddel, zoals een fosfortrihalide, bijvoorbeeld fosfor-trichloride.

8500202 14

De verbindingen waarin Z een acyloxygroep is kunnen bereid worden door een verbinding met formule 6 te laten reageren met een geschikt acyleringsmiddel zoals een anhydride of een sulfonylhalide, zoals sulfonylchloride.

5 Verbindingen met formule 2, waarin Y -CH_z voor- * Δ stelt waarin Z een halogeenatoom is, kunnen ook bereid worden door een verbinding met formule 2, waarin Y de groep “CH^ voorstelt, te laten reageren met het geschikte waterstofhalide, bijvoorbeeld waterstof-chloride, liefst in een geschikt oplosmiddel zoals een ether, bijvoorbeeld 10 diëthylether.

Verbindingen met de algemene formule 4 kunnen bereid worden door een verbinding met formule 7, waarin R* en A de hierboven gegeven betekenis hebben en Z1 een gemakkelijk verwijderbaar atoom of een groep zoals een halogeenatoom, een acyloxygroep of de groep 15 -NR^R^R^X zoals hiervoor reeds gedefinieerd voor Z*, voorstelt, te laten reageren met een imidazool van de formule 3 volgens de methode van werkwijze A die hierin beschreven is.

Verbindingen met de formule 7 kunnen bereid worden door verbindingen met formule 2 te reduceren onder toepassing van bij-20 voorbeeld lithiumaluminiumhydride of natriumboorhydride.

Verbindingen met de formule 7 waarin A een waterstofatoom voorstelt kunnen ook bereid worden door reactie van een verbinding met formule 7, waarin A een hydroxylgroep voorstelt met een tosylhalide (bijvoorbeeld tosylchloride) gevolgd door reducering van het verkre-25 gen tosylaat met lithiumaluminiumhydride.

Verbindingen met de formule 4 zijn nieuwe verbindingen, en vormen als zodanig een nieuwe verdere uitwerking van de uitvinding.

De volgende voorbeelden illustreren de uitvinding. Temperaturen worden gegeven in °C. Waar aangegeven, zijn oplossingen ge-30 droogd over natriumsulfaat, en vaste stoffen zijn in vacuo gedroogd boven P2<0g bij 50°C gedurende een nacht. Chromatografie werd uitgevoerd onder toepassing aan de techniek beschreven door W.C. Still et al. (J. Org.

Chem., 1978, 43, 2923 - 2025) op kiezelgel 9385.

Bereiding 1 35 2,3,4,9-Tetrahydro-N.N,N-trimethyl-4-oxo-lH-carbazol-3-methanaminium- jodide 85 0 0 2 0 2 Εβη °^oss^n^ van 3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-te- 15 trahydro-4H-carbazol-4-on (0,53 g) in jodomethaan (15 ml) werd onder reflux gedurende 5 uur verhit en drooggedampt onder vorming van de ti-telverbinding als een witte vaste stof (0,84 g), smeltpunt 202 - 205°. Bereiding 2 5 2,3,4,9-Tetrahydro-N, N, N, 9-tetramethyl-4-oxo-lH-carbazol-3 -methanaminiurn- jodide

Een suspensie van 3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-te-trahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on (3,80 g) in jodomethaan (100 ml) werd onder reflux gedurende 57 uur geroerd. De verkregen suspensie werd in 10 vacuo geconcentreerd, waarbij de titelverbinding verkregen werd als een vaste stof (5,72 g) met een smeltpunt van 192 - 195°.

Bereiding 3 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-methyleen-4H-carbazol-4-on

Een oplossing van het produkt van bereiding 2 (5,0 g) 15 in water (20 ml) werd behandeld met 2N natriumcarbonaat (6,55 ml) en op 35° verwarmd gedurende 45 minuten. De verkregen slurry werd tot 0°C gekoeld en de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd teneinde de titelverbinding op te leveren (2,8 g), smeltpunt 127 -9°.

20 Bereiding 4 2.3.4.9- Tetrahydro—9-methyl-3—[(2-methyl-lH—imidazol-l-yl)methyl]—1H— carbazool-maleaat

Natriumboorhydride (90 mg) werd onder stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van het produkt van voorbeeld 7 (500 25 mg) in een mengsel van methanol (3 ml) en chloroform (3 ml). Gedurende 48 uur werd geroerd terwijl natriumboorhydride (250 mg) na 17,75 uur en 42 uur werd toegevoerd. De suspensie werd verdeeld tussen 2N zoutzuur .

(15 ml) en chloroform (3 x 10 ml). De waterlaag werd in pH verhoogd met vast natriumcarbonaat, geëxtraheerd met chloroform (3 x 10 ml) en de 30 gecombineerde extracten werden gewassen met water (2 x 10 ml) en pekel (10 ml), gedroogd en geconcentreerd in vacuo. Kolomchromatografie van het overgebleven schuim (557 mg), onder elutie met een mengsel van dichloor-0 methaan, ethanol en 0,88 normaal waterig ammonia (300/10/1) leverde 200 mg van een vaste stof op. Dit materiaal werd opgelost in reflux in de 35 absolute ethanol (3 ml) en een oplossing van malelnezuur (80 mg) in reflux in de absolute ethanol (1 ml) werd toegevoegd. De hete oplossing werd 8500202 t

• I

16 gefiltreerd, geroerd en verdund met droge ether (40 ml) teneinde de titelverbinding op te leveren (240 mg), met een smeltpunt van 138,5 -140°C.

Bereiding 5 5 2,3,4,9-Tetrahydro-9-methyl~3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-1H- carbazool-4-ol

Het produkt van voorbeeld 7 (30,0 g) werd onder stikstof toegevoerd aan een geroerde suspensie van lithiumaluminiumhydride (7,75 g) in droge tetrahydrofuraan (750 ml). Het mengsel werd onder reflux ge-10 durende 1 uur geroerd en vervolgens in ijs gekoeld. De suspensie werd voorzichtig verdund met waterige tetrahydrofuraan (15% H20; 100 ml), en water (100 ml), in vacuum geconcentreerd. De overgebleven vaste stof werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 500 ml). De organische extracten werden in vacuo geconcentreerd, en de overgebleven vaste stof 15 (16,4 g) werd gezuiverd door "short path column chromatography" op sili ca (kiezelgel 60, Merck 7747, 500 g), geëlueerd met een mengsel van dichloormethaan, ethanol en 0,88 normaal waterig ammonia (150/10/1) teneinde de titelverbinding als een schuim op te leveren (13,4 g).

Dunnelaagchromatografies silica, dichloormethaan/ethanol/0,88 NH^ (150/ 20 10/1) Rf 0,34 en 0,36 (twee paren diastereoisomeren), detectie u.v. en j odoplatinezuur.

N.m.r. S [CDCl^ + CD^OD (1 druppel)] 1,6 - 2,3 en 2,6 - 3,0 (5H, m), 2,32 en 2,40 (3H, s + s, Me in twee verschillende isomeren), 3,32 (3H, s, NMe), 3,65 - 4,3 (2H, m, CHCH2N), 4,75 - 4,85 (1H, m, CH-OH), 6,8 -25 7,8 (CH, m, aromatisch).

Voorbeeld Ia 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]-4H-earbazool-4-on-hydrochloride

Een oplossing van het produkt van bereiding 2 (2,0 g) 30 en 2-methylimidazool (5,0 g) in droog DMP (30 ml) werd onder stikstof geroerd bij 95° gedurende 16,75 uur waarna men het mengsel liet afkoelen. De uitgekristalliseerde vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met ijskoude droge DMF (3x2 ml) en droge ether (2 x 10 ml) en vervolgens gedroogd. De verkregen vaste stof (0,60 g) werd gesuspendeerd in een meng-35 sel van absolute ethanol (30 ml) en ethanolische zoutzuur (1 ml) en voorzichtig verwarmd teneinde een oplossing te verkrijgen die warm gefiltreerd 8500202 17 werd. Het filtraat werd vervolgens verdund met droge ether teneinde een vaste stof neer te slaan (0,6 g) die omgekristalliseerd werd uit absolute ethanol teneinde de titelverbinding als een vaste stof op te leveren (0,27 g), het smeltpunt van de stof was 186 - 187°C.

5 Analyse: G 61,9? H 6,4? N 11,8.

C18H19N3°'HC1*H2° vereist: C 62,3, H 6,1; N 12,1%.

De volgende verbindingen werden bereid onder toepassing van een vergelijkbare procedure, zoals weergegeven in tabel 1.

i ! i | .

8500202 _18 _ I' I UN -it r*. ou < ή vo **

·* ^ A ·* ^ O

CM O' 1-1 Ο Ο Ή Μ Ή Ή 01 Ά

Η χ Ον Ο ΟΝ -Η MJ ^ J

0 ΙΛΝΟΌΌΌΙ^·™ ^ 0 00 r* «Λ ΙΛ rr ^ χβ / ι μ ^ · 4 4 4 Η w -t^^ovwcoa} \0 SO 'Ο Γ-» *jjj

0) CM ΟΝ ΙΛ <r S

i cT 3 oT O g -Η M ON -1 ^ ^ * ? ö · ΙΛ ΙΛ

< <D ^ O On Ή CM UN

Ότ: UN ·% «* «* X *» «

S NO Ό NO NO r'' JO

> O NO On >—t 00 ·Α s » a s 3 s g s jj

°CM _ 4J

x ο σ 5 . O . fNl · o · CM· · CM (0 I o <n ο-a cn o i o ax <« I—i ro X ma fix ^ ιΛ m m IA >*· 3 <U z5z · Z UN 2 · 2 0 2· 3

3 H r'. . -i J- cn . oo O 2 2 ° W

03 —to cni o cm o cm cm χ cm O

OS χ·χ-ί·χ·Χ·Χ X · X

H H >H ON X O-H J-F-l J-UN 21-4 00 i-ta j- <n c_j cm cj <n· cm cj g

S Ή cj x cj cj cj x a x cj —1 cj x E

— o O o g LTN <r lA 3

1 I ο ΙΑ Γ" UN 'H

Ü UN UN <H Ή Ή C

H +) Λ η I I O I I I *H

SS on a -η in co cm a a g E

S3 qn Ο UN UN Γ» CD ΙΑ C'' ^ ®

Ifl Ol i-| CM I I—I —I *—I Ή Ή *H C

- — £

mo UN UN 4J

,, ” 8 O CM Ο IA « •l+J ^ -» ·* ·% *> ·» f

^ ^ Ο Ο -Η ο Ο O I

,¾ ft ,3 cn T1 _j a ftu ^ 4 g —g-=—---£ o

< g Ö 8 3 3 . 3 S

OlJ χωχχ X -g sa» s -“ t

ui o I

• ο Ό Λ o

Η Η Ό _i q UN O CA O JJ

g&uS ° *__f —,-- , to —i 3 >»

ft I X

<u iti a -·-> * Ή ^ 3 3 Ό on cm M3 ω

Ϊ 3 "H 0 Oi 4* 4^ ·» "* a E

Φ ® S O w O CM Ή Ή β U Μ ·Η N ^ fa -éi r1^--Ξ— ~ ~ as j I omi il« a ee cm cd a *» ·3 S+j.C+Jnl.Oi^L a *» a i& fl) -H (0 (tf τ-i ' «j q tA Ο Ή 2 λ .tf g' £L-H_____—-----1------_r s

x z ’S

j- cn --^2¾ °= g o X x δ of g.

-« έ 2 ® rtl cn cn CM -O ^ 3 “ x 5 x w § a: XX ft X = ^ £ r-? •η χ^χ^χ’ω g £ oo o CJ a X s Σ . ^ ------ ^ m • Q * * * ΓΑ Ό s 2 a a a I a I η I a I « = . * 8500202 19

Noot 1 bij tabel 1;

Verbindingen ie en if werden in hetzelfde experiment bereid, en de isomeren werden gesplitst door "short path chromatography" (D.F. Taber, J. Org. Chem., 1982, 47_ (1351), onder elutie met dichloor-5 methaan/ethanol/0,88 NH^ (300/10/1). De volgende 'H n.m.r.-gegevens werden verkregen. (Zie ook formule 8).

10 TABEL la *H NMR SPECTRA (verkregen bij 250 MHz)

Enkele chemische verschuivingen van protonen { & ppta) en Oplos- ^ulti-Pll-ci-teiten middel__

Carbazolon Protonen Imidazolyl Imidazool Protonen ........ ...........- Methyleen i—------ -

Aromatisch Alifatisch Protonen H-2' H-4' en /of H-5,6,7,8 CH2-1 en CH2-2 H-5' H-3 * 4,47(dd)

Ie 7,2-8,05 2,91-3,25 1,75-2,3 en 9,20s 7,55s dg-DMSO ‘ 4,64(dd) 4,02(dd) 2f CDC13 7,15-8,05 2,6-3,05 1,75-2,1 en 8,17s 6,93s + DMS0 4,63(dd) inter alia 4,42(dd) 7f61d

Ig 7,2-8,05 en - en d6-DMS0 2,9-3,3 1,6-2,2 4,73(dd) 7r70d d = doublet dd = doublet van doubletten s = singlet 8500202 20

Voorbeeld II

1,2,3 ,9-Tetrahydro-9-methyl-3- [ (2 -methyl-lH-imidazool-1 -yl) methyl 3 -4H-carbazoo3r4-on-maleaat 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3~[(2-methylimidazool-l-yl)-5 methyl-4H-carbazool-4-on (300 mg) werd gesuspendeerd in hete ethanol (5 ml) en behandeld met malelnezuur (116 mg). De oplossing werd gekoeld en de witte kristallijne vaste stof werd afgefiltreerd en gedroogd teneinde de titelverbinding te geven (300 mg), met een smeltpunt van 132,3°C. Voorbeeld lila 10 1,2,3,9-Tetrahydro-3-(lH-imidazool-l-ylmethyl)-4H-carbazool-4-on

Een oplossing van het produkt van bereiding 1 (0,84 g) en imidazool (0,90 g) in dimethylformamide (25 ml) werd op 105°C gedurende 6 uur verhit, gekoeld, toegevoegd aan water (200 ml) en zesmaal met ethylacetaat geëxtraheerd. Het gecombineerde extract werd gewassen, 15 gedroogd en drooggedampt teneinde een vaste stof te geven die gezuiverd werd over een silicakolom (Merck 7734), en elutie met ethylacetaat/me-thanol (4/1). De titelverbinding (0,095 g) werd verkregen na tweemaal rekristallisatie uit ethylacetaat/methanol, als een kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 220 - 222°C.

20 Dunnelaagchromatografie over silica, met dichloormethaan/ethanol/0,88 ammonia (100/8/1): Rf 0,33, detectie: u.v. en jodoplatinezuur.

De volgende verbindingen werden bereid door toepassing van een vergelijkbare werkwijze zoals weergegeven in tabel 2. De zoutvorming werd uitgevoerd zoals beschreven in voorbeeld II.

/ 8500202 21 ___t _

ö 1 'Ü Τ' O Ό "O "C to « "C "P

1 § «'s^ ^ ‘'L S'X tL 7. ^ §2.

1 ö n x Hz r- (Dr·' r- r» r> r»__£__“ ^ * ® -----—— nf c Ό es o 0 -H r» kn C ti ' n ' ' 1 °L ^ , H 2 i_____®__2__ N ft ' "— ' ‘ '""" (ö *3 , Ιΐ-ο-ατι-α-ο-π-οΐ 33 a c II Res «,/i SeS 5eS δ.Λ· «fil „ g, ï O « §-?“ * Φ-* « S« « ®* « ®< « ΦΌ •H fi fi ‘"‘,2 . _ - ----- ----' — n -w α) “““ ιλ c

> +J ΙΛ CM CM

C-jJrJ cm cm ·> &I3 CM cf CM cf S ά 7 2 ra u '« =L * =1 ^ °i a * l 3 m S Qj U _ '£ · 3 i 3 S s. ® 3* S‘ * S 3 « gï 7 7 Λ 7 7 7 I « a S ÏÏ >7 Ó B * ° =L °1 USCidui r~. c* ^ w 13 0) 0) o *· _ — m ° ^ 1« « =L °* s o ns r-: Ξ- 7 5 3 f f a u i-. ; j, a a. a i ά S3 C w CIA ~ pT r- - f* w < X__ ----

II 1 ' ' " _ O

• ΙΛ ιΑ ίΛ _ I Q

e £:32222533:5 S3 • I -p 5 § 5 ^ o, -£.

8 8 3 ~ J o“ · ου a ό o , ________ frt I I I 1 L .

-, g jj (D-P Φ+J φ 4J Φ-Ρ (D-P

I M 9 Η Ο Γ-tlÖ rjS ^ 13 rtS I

g rago |« |« £ « £ β 1 ----:---- i i g m o gj § X5- ou S I s s s 3 a > : a. - s s w ίΓ___

Ο Η Ό -Μ ΙΛ Λ gj CM

> ft -Η ε r- C' Ν _ 0 s -------- ? 2 ο 2 es οΛ ϋΜ σ ϊ S ^ Ν • Oiffliö ο ο 2 S as S 4J -Ρ (0-^ ό ο Ο Ή s •HC' “ ρ. ff\ -Η _1—1 % X X ~ =Ε ^ - 3.__Ξ- C c χ__*__1 * 1 ——2— ® ~ “ m 3 U ο. ^ a cm « _c* _w g g 5 5 5 » =g___ fa| -k __Ξ__Ξ_^__!-- è è ^-° Να Ντ la” V a<* 85 0 0 2 0 2 21a

Noot bij tabel 2;

Verbindingen Ille en Illf werden bereid in hetzelfde experiment, en de isomeren werden gescheiden door preparatieve hplc op Zorbax-Sil, onder elutie met hexaan/ethylacetaat/ethanol/O,88 ammonia (400/100/100/0,6).

t

S

8500202 22 ]

Noot 1 bij tabel 2 vervolg

In de tabel zijn de plaatsen van de protonen genummerd onder verwijzing naar formule 8.

De symbolen hebben dezelfde betekenis als in tabel la, 5 terwijl γ de groep weergegeven door formule . 9 voorstelt.

Voorbeeld IV

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on

Een oplossing van 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (1,0 g) in droge DMF (10 ml) werd druppelsgewijs onder stikstof toegevoegd aan een geroerde, in ijs gekoelde suspensie van natriumhydride (80% in olie; 0,11 g) in droge DMF (5 ml). Na i uur werd dimethylsulfaat (0,34 ml) toegevoerd en de 15 oplossing werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met ijskoude droge DMF (2x5 ml) en droge ether (3 x 15 ml) en gedroogd teneinde de titelver-binding te geven als een vaste stof (0,25 g), met een smeltpunt van 223-, 224eC (dec.).

20 Dunnelaagchromatografie over silica, met chloroform/methanol (93/7): Rf 0,27; detectie u.v. en jodoplatinezuur, identiek aan het produkt van voorbeeld Ia. De volgende verbindingen werden bereid onder toepassing aan een vergelijkbare werkwijze onder toepassing van de geschikte alkyleren-de middelen, zoals in detail weergegeven in tabel 3.

25 8500202 23 ™o·, ιλ o\ ia ca >-< o ό • NO % NO «* » * *

χ * On · CD OC CO CO

— cd co —>

ti o» no o\ ή co tfN

«ΧΝΟ Ό * · V » · » •Η · . ΙΛ ιΛ Ό NO f* P"* <U NO 1Λ p-> φ Γ· KN ÏÏ ΓΛ NO P' 'O ^ * > U * on' ·λ' on" g g 52

\£ NO Ό VQ__>0 vo NC

β ΙΛ ίΑΐΛΓ^Ο ® ^ * * ® ιΛ * ^ C? 2»H CD % % © ® r**· w ^ Ον Φ ^

SS ΝΛ ιλ -ί ΐΛ es ON

S. rrt » · * NO ON On * * a X nc ιλ vo····» p- p*· H C ΙΛ NO ΝΛ <0 0 ΙΛ ΙΛ ^ _ _ C>p* ΚΝ.Ή ·ΗΌ·ιΛ Ρ» ® (2d) · % s » » » *· *

Dl CJ <Ρ ON νΛ On P» On NO

IJ NO NO NO Ό NO Ό NQ

a a a o O O =5 · a a a Λ* »+

XXX Ο X U

, J· J· J- CNI Μ X

Λ CJ CJ CJ X CJ J .

^ . ρ-ι · · · · · fsj * Ο Ο Ο 2 <0 Ο Λ» Ο Ο Ο ο C · Ο ** " "

3 Η «X m (η <*> '•ν <*> Ο m X 32 X

Ο 3 Ζ in Ζ X Ζ Ζ Ζ Ζ KN £ -1 2α □ (μ ο (Ν c en en tn <Ν q m ο X Ή 0¾ χ. χ -χ χ X X XJ· X 2 S ι2 ον —t a -χ on a « no χ t» λ*

* *" r_} ο· -Γ I—I cN o. C4 a en CJ

CJ χ u u CJ CJ CJ U Ü CJ

“ e

I Ο KN

Jj Ο O pH (Λ 2α Μ ΙΛ ΙΛ ON r1

rn b I β I ο ,Ο,,,Ο,. , I

8 5 J Ν ΓΛΙΛ OnCO-ICOOnnAno £ S ί rt Η <ΡΌ ιΛΌιΛΙΛρΗ—<OnOn e 2

n A N M -H — »H pH pH pH pH_ ΝΛ >H

§ g a ?! ^. °· Ί s s s Ö ft 3 o' a ° ^ - a e ° co τΧ .— .......... ...... — - " I ——— 1 ^— " - H fi I I l I I <0 m*

0) o+j rt 0)+) 0)+) 0)+) <D+)®+) H CJ

O > 3 £- (H«) Hn)i-)nJ<-)«Jr+(0 d)· X

(3 0)0 ·*· (Ord (Öfö itJrtJ <e<TJ egta >< eh un. s_ a s a a__o__ +) ———— ————— — -

.)+ P-N CJ

1, C {I lAlAUN ® •Η fi I Λ ^ “i 1 ^ ° νονΛΡρΙΛ ό 2 ϋΌ c a β π) ·π ·η “ 22 α> -ri -Η « +> Λ_________ α _Χ__I__χ X χ X_ 1 χ ο: X X 1 XXX 1 1 <*> «*»

« S * S

Μ χ X U WJ

m Λ Η Λ δχ X X X X _ u α u u u JP _ — 1 — .....— —I .. ! ....... g m • δ

_ι 4? I

0} f if S Ρ-. U 1 · f if t ρ2Γ 1 Ji 8. , . «S χ" ^ · cT 7 5 S S 8 χ* £ δ 1 Jr4 g aT cT +Γ χ χ" £ ^ g ij X - uic.Be- ^ °

v. X U

P? Jj «η X w ^ H m u|

«! X

_CJ .

I Ό Μ H

Q 0)0 ο μ *o o m ö» pd r1 g^a|g |g la |a |a la § I a I 8500202 „ 1 24

Noot 1 bil tabel 3:

De volgende 'H n.m.r.-gegevens werden verkregen onder verwijzing naar formule 8.

Tabel 3a 'H NMR SPECTRA (verkregen bij 250 MHz)

Oplosmiddel chemische verschuivingen van protonen ( ppm) en ^ multipliciteiten

CarbazoLon Protonen Imidazolyl Imidazol Protonen —......... --Γ.......... —..... .....— Methyleen -----

Aromatisch Alifatisch Protonen H-2' H-4' en/of H-5,6,7,8 CH2-1 en CH2-2 H-5' H-3 6,29(dd) 7,55d IVg 7,15-8,1 2,9-3,2 1,9-2,2 en - en c!$-rMSC 6,68(dd) 7,65d 6,26(dd) 7,42d 7,2-8,1 2,9-3,3 1,8-2,2 en - en d6-D!*!S0 6,85(dd) 7,57d d = doublet dd = doublet van doubletten s = singlet 8500202 25

Voorbeeld V

9-Cyclopentyl-l,2,3,9-tetrahydro-3-[ (2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4B-carbazool-4-on-maleaat

Een oplossing van l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-lB-5 imidazool-1-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (1,20 g) in droge dimethyl-formamide (9 ml) werd toegevoegd aan een geroerde, in ijs gekoelde, suspensie vein natriumhydride (80% in olie; 0,14 g) in droge dimethyl-formamide (2 ml) onder stikstof, en gedurende 0,25 uur werd het roeren voortgezet. 0,51 ml Broomcyclopentaan werd toegevoegd en de geroerde op-10 lossing werd op 100°C gedurende 18,5 uur verhit. Men liet de oplossing afkoelen, waarna deze verdeeld werd tussen water (100 ml) en ethylacetaat (3 x 70 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met ‘ 2N natriumcarbonaat (2 x 50 ml), water (2 x 50 ml) en pekel (50 ml), gedroogd, drooggedampt en gezuiverd door middel van chromatografie door 15 elutie met een mengsel van dichloormethaan, ethanol, 0,88 ammonia (150/ 10/1) teneinde 0,27 g van een olie te geven. Deze olie werd opgelost in refluxende absolute ethanol (7 ml) en een oplossing van maleïnezuur (0,10 g) in refluxende absolute ethanol (0,5 ml) werd toegevoegd. De hete oplossing werd gefiltreerd, geroerd en verdund met droge ether (20 20 ml). De verkregen gele gom werd gewassen met droge ether (7 x 25 ml), en de gecombineerde moederlogen en afspoelsels liet men staan. De vaste stof die uit de oplossing uitkristalliseerde werd afgefiltreerd, gewassen met droge ether (3x5 ml) en gedroogd teneinde het titelzout als een witte kristallijne vaste stof te geven (0,058 g), smeltpunt 104,5 -25 106°C.

Analyse gevonden: C 65,95; H 6,4; N 8,6.

C22H25N3°*C4H404"0,6H20 vereist: c 65'8? H 6,4; N 8,9%.

Voorbeeld VI

1,2,3,9-Tetrahydro-3-[ (2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl3 -9-(2-propenyl) -30 4H-carbazool-4-on-maleaat

Een oplossing van l,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-lB-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (1,0 g) in droge dimethylform-amide (6 ml) werd toegevoerd aan een geroerde, in ijs gekoelde suspensie van natriumhydride (80% in olie; 0,12 g) in droge dimethylformamide 35 (2 ml). Na 0,25 uur werd allylbromide toegevoerd, de oplossing werd ge roerd bij 0eC gedurende 0,25 uur en op kamertemperatuur gedurende 20 uur 8500202 ) 26

Voordat de oplossing verdeeld werd tussen water (75 ml) en ethylacetaat (3 x 50 ml). De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water (2 x 50 ml) , pekel (50 ml), gedroogd, en geconcentreerd in vacuo en gezuiverd door middel van chromatografie onder elutie met een meng-5 sel van dichloormethaan, ethanol en 0,88 waterig ammonia (200/10/1) teneinde een vaste stof op te leveren (0,43 g). Deze vaste stof werd opgelost in reflux in de absolute ethanol (2 ml) en een oplossing van malel-nezuur (0,18 g) in refluxende absolute ethanol (1 ml) werd toegevoegd.

De hete oplossing werd gefiltreerd, verdund met droge ether (4 ml) en 10 de gekristalliseerde vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met droge ether (3x5 ml) en gedroogd teneinde de titelverbinding als een vaste stof op te leveren (0,48 g). Het smeltpunt bedroeg 150,5 - 151eC.

Analyse gevonden: C 66,3; H 5,75; N 9,6.

C_ nH_,S,0.C.H O. vereist: C 66,'2; H 5,8; N 9,65%.

20 21 3 444 15 Voorbeeld Vil 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-f(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on

Een oplossing van 3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazool-4-on-hydrochloride (1,7 g) in water 20 (17 ml) werd behandeld met 2-methylimidazool (1,4 g) en vervolgens gedu rende 20 uur onder reflux verhit. Het gekoelde mengsel werd gefiltreerd en het residu gewassen met water (3 x 15 ml) waarbij een ruw produkt (1,7 g) met een smeltpunt van 221 - 221,5°C verkregen werd. Dit materiaal werd gerekristalliseerd uit methanol teneinde de titelverbinding (1,4 g), 25 met een smeltpunt van 231 - 232°C op te leveren. Dit produkt was volgens de laagchromatografie identiek met het produkt van voorbeeld IV.

Voorbeeld VIII

1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3 - [ (2-methyl-lH-imidazool-l -yl) methyl ] -4H-carbazool-4-on 30 Een suspensie van het produkt van bereiding 3 (0,5 g) en 2-methylimidazool (0,4 g) in 5 ml water werd onder reflux verhit gedurende 20 uur. Het gekoelde reactiemengsel werd gefiltreerd en het residu gewassen met water (3 x 10 ml), gedroogd en omgekristalliseerd uit methanol (18 ml) teneinde de titelverbinding op te leveren (0,3 g), smelt-35 punt 232 - 234 °C (ontleding), welk produkt volgens dunnelaagchromatogra-fie identiek was aan het produkt van voorbeeld IV.

8500202 4 27

Voorbeeld IX

1 /2,3,9-Tetrahydro-9-(1-methylethyl)-3-[(2-methyl-lH-imidazool-1-yl)-methyl]-4H-carbazool-4-on-hydrochloride

Een 80% dispersie in olie van natriumhydride (0,208 g) 5 werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (1,93 g) bij 0°C in 35 ml DMF, waarna de verkregen suspensie gedurende 0,25 uur bij 0°C geroerd werd. 2-Broompropaan (0,78 ml) werd vervolgens toegevoegd, waarna gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd werd. Vervolgens 10 werd gedurende 4 uur bij 40°C geroerd.

Het reactiemengsel werd verdeeld tussen natriumcarbonaat (2N; 200 ml) en ethylacetaat (2 x 150 ml). De gecombineerde organische extracten werden met 3 x 75 ml water gewassen, gedroogd en in vacuo drooggedampt, waarna het produkt gezuiverd werd door chromatografie met elutie met di-15 chloormethaan/ethanol/ammonia (100/8/1) waarbij een olie verkregen werd. Deze olie werd opgelost in 3 ml ethanol, aangezuurd met een zoutzuur-oplossing in ether en verdund met droge ether teneinde de titelverbinding als een vaste stof neer te slaan (0,13 g), smeltpunt 230 - 232°C.

Analyse gevonden: C 65,3; H 6,6; N 11,1%.

20 C20H23N3O.HC1.0.5H2O vereist: C 65,4; H 6,9; N 11,45%.

Voorbeeld X

1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on-hydrochloride-dihydraat 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-25 l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (18,3 g) werd in een heet mengsel van isopropanol (90 ml) en water (18,3 ml) behandeld met geconcentreerd zoutzuur (6,25 ml). Het hete mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd verdund met 90 ml isopropanol en bij kamertemperatuur gedurende 17 uur geroerd; het produkt werd tot 2°C gekoeld en de vaste stof afgefiltreerd 30 (21,6 g). Een monster (6 g) werd omgekristalliseerd uit een mengsel van 6 ml water en 10 ml isopropanol teneinde de titelverbinding als een witte kristallijne vaste stof op te leveren (6‘g, smeltpunt 178,5 -179,5eC).

Analyse gevonden: C 59,45; H 6,45; N 11,5.

35 C12Hi9N30.HC1.2H20 vereist: C 59,1; H 6,6; N 11,5%.

Watergehalte gevonden: 10,23%.

8500202 28 i C18H19N3°*HC1*2H2° vereistï 9/85%.

Voorbeeld XI

1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)meth.yl3-9-fenyL-4H-carbazool-4-on-inaleaat 5 '!) 3- [ (Dimethylamino) methyl] -1,2,3 ,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-carbazool-4- on-hydrochloride

Een oplossing van 1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-carba-zool-4-on (3,90 g dimethylamine-hydrochloride (1,50 en paraformaldehyde (0,60 g) in ijsazijn werd onder reflux geroerd gedurende 42 uur on-eter stikstof, vervolgens liet men het produkt afkoelen waarna het in vacuo geconcentreerd werd. De overgebleven bruine gom werd geroerd met 50 ml water, 50 ml ethylacetaat en 20 ml pekel gedurende 0,25 uur waarna de overgebleven vaste stof afgefiltreerd werd, gewassen werd met 4 x 30 ml droge ether en gedroogd, teneinde de titelverbinding op te leveren 15 (4,2 'g). Een deel van deze vaste stof (1,0 g) werd tweemaal omgekristal liseerd uit absolute ethanol (10 ml) teneinde de titelverbinding op te leveren als een geelbruin poeder (0,39 g), smeltpunt 193 - 194°C (ontleding) .

ii) 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl3-9-fenyl- 20 4H-carbazool-4-on-maleaat 2-Methyl-lH-imidazool (1,4 g) werd onder stikstof toegevoegd aan een geroerde suspensie van 3-[(dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-carbazool-4-on-hydrochloride (2,0 g) in water (20 ml). Het mengsel werd gedurende 43 uur op 90°C verhit en het oplos-25 middel werd af gegoten van de geelbruine vaste stof. Chloroform werd toe gevoegd aan de vaste stof, de suspensie werd gefiltreerd door hyflo, het filtraat werd gedroogd en geconcentreerd in vacuo. Chromatografie van het overgebleven geelbruine schuim (2',04 g) onder elutie met een mengsel van dichloormethaan, ethanol en 0,88 waterig ammonia (200/10/1) 30 leverde een wit schuim op (1,1 g). Een oplossing van dit schuim in ethanol (3 ml) werd behandeld met male Ine zuur (0,4 g) in ethanol (1 ml) gevolgd door droge ether (40 ml) en de overgebleven gom werd fijngewreven met 2 x 40 ml droge ether teneinde de titelverbinding op te leveren als een crèmekleurige vaste stof (1,37 g), smeltpunt 165 - 166°C (ontleding).

35 Analyse gevonden: C 68,65; N 5,5; N 8,7.

C0_H-.N.O.C.B.0. vereist : C 68,8; N 5,3; N 8,9%.

23 21 3 444 8500202 29

Voorbeeld XII

1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on-fosfaat (1 ; 1) 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-5 l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (0,61 g) werd opgelost in een heet mengsel van fosforzuur (90%, 0,13 ml) en water (10 ml), gefiltreerd door hyflo en gekristalliseerd teneinde de titelverbinding op te leveren (0,5 ;g), smeltpunt 225°C.

Analyse gevonden: C 55,1? H 5,6; N 10,55.

10 C18HigN30.H3P04 vereist: C 55,2; H 5,7; N 10,7%.

Voorbeeld Kill 1,2,3>9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on-citraat (2' : 1) 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l- 15 yl)methyl]-4H-carbazool-4-on (0,89 g) werd opgelost in een hete oplos sing van citroenzuur (0,58 g) in 20 ml ethanol en vervolgens gekristalliseerd. De verkregen kristallijne vaste stof werd omgekristalliseerd door oplossen daarvan in aceton/water (2:1,2 ml) en verdunning met 20 ml aceton, teneinde de titelverbinding (0,6 g), smeltpunt 162°C op te le- 20 veren.

Voorbeeld XIV

1.2.3.9- Tetrahydro-3- [ (2-propyl-lH-imidazool-l-yl)methyl] -4H-carbazool-4-on-hydrochloride 0,75 ml Methaan jodide werd toegevoegd aan een geroerde 25 oplossing van 3- [ (dimethylamino)methyl] -1,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazool- 4-on (2‘,9 g) in droge DMP (30 ml), en de oplossing werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Een oplossing van 2-propyl-lH-imidazool (2 g) in 5 ml DMF werd toegevoegd, en de oplossing werd gedurende 2 dagen bij 100°C geroerd, gekoeld en verdeeld tussen natriumcarbo-30 naat (2N, 150 ml) en ethylacetaat (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met 100 ml water, gedroogd, en in vacuo droogge-dampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie, elutie met dichloormethaan : ethanol : ammonia (400 : 30 : 3), teneinde de vrije base als een vaste stof op te leveren (1,2 g). Een monster (0,2 g) werd 35 opgelost in absolute ethanol (5 ml), aangezuurd met een oplossing van zoutzuur in ether en verdund met droge ether (ch. 200 ml), teneinde 8500202 30 een olie op te leveren. Na krassen kristalliseerde de olie tot een vaste stof (0,15 >g). Het zout werd gekristalliseerd uit een mengsel van methanol en isopropylacetaat, teneinde de titelverbinding op te leveren (0',08 <g), smeltpunt 206 - 208 eC.

5 Analyse gevonden: C 65,6; H 6,8; N 12,0.

C19H21N30,HC1 °-2H2° vereisti c 65'7'* H 6,5} N 12,1%.

N. m.r. S (CD3SOCD3) 0,94 (3H, t, CH3), 1,77 (2H, sextet, CH2CH2CH3), 1,9 - 2,15 en 2,95 - 3,2 (7S, m), 4,32 en 4,71 (2H, ABX, CHCH2N) , 7,1 - 8,0 (6H, aromatisch).

10 Voorbeeld XV

'l,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-propyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool- 4-on-hydrochloride * |

Een oplossing van het produkt van voorbeeld lil (0,03 g) in 15 ml methanol werd bij kamertemperatuur en normale druk gehydroge-15 neerd over een 10% palladiumoxyde-op-kool-katalysator (50% aq. pasta, O, 03 fg) gedurende 4 uur (H2-opname, 5 ml). De katalysator werd afgefil-treerd en het filtraat werd in vacuo drooggedampt, teneinde een olie i op te leveren. Fijnwrijven met ether gaf de titelverbinding als een witte j vaste stof (0,03 sg), smeltpunt 199 - 203°C.

20 Volgens dunnelaagchromatografie en n.m.r., was dit produkt identiek aan het produkt van voorbeeld XIV. j

Voorbeeld XVI

1,2,3,9-Tetrahydro-9-propyl-3-[(2-propyl-lH-imldazool-l-yl)methyl3-45-carbazool-4-on-hydrochloride

25 Een 80% dispersie in olie van natriumhydride werd onder J

ί stikstof toegevoegd aan een geroerde oplossing van het produkt van voorbeeld XIV (1,0 Jg) in 20 ml droge DMF, en de suspensie werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. 1-Broompropaan (0',35 ml) werd toegevoegd, en de oplossing werd gedurende 20 uur bij 40°C geroerd. De op-30 lossing werd verdeeld tussen natriumcarbonaat (2N, 150 ml) en ethylace- j taat (2 x 100 ml). De gecombineerde extracten werden gewassen met water (100 ml), gedroogd en in vacuo drooggedampt waarbij een olie verkregen werd. De olie werd gezuiverd door kolomchramatografie, elutie met di-chloormethaan : ethanol : ammonia (100 : 8 : -1) waarbij de zuivere vrije 35 base als een olie werd verkregen. De olie werd opgelost in 5 ml absolute ethanol, aangezuurd met een oplossing van zoutzuur in ether en verdund j j 8500202 t 31 met 200 ml droge ether. De ether werd afgegoten van de overblijvende olie en vervangen door meer droge ether (2Ö0 ml). Bij opslag bij 0°C gedurende een nacht kristalliseerde de olie teneinde de titelverbinding op te leveren (0,53 >'g), smeltpunt 144 - 147°C.

5 N.m.r. & (CD3SOCD3) 0,90 en 0,93 (6H, t + t, 2 x Me), 1,65 - 2,2 en 2,9 - 3,25 (1ÜH, a), 4,19 (2fi, t, CH2CH2N), 4,32 en 4,71 (2H, ABX, CH2CH2;N), 7,15 - 8,1 (6Ë, m, aromatisch)

Analyse gevonden: C 66,6; H 7,7; N 10,0.

C22H27N3O.HC1.0.7H2O vereist: C 66,3; H 7,4; N· 10,5%.

10 Voorbeeld XVII· 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl]-9-propyl-4H-carbazool-4-on-maleaat

Een oplossing van het produkt van voorbeeld VI (01,86 ;g), in een mengsel van 20 ml absolute ethanol en 5 ml droge DMF werd bij ka-15 mertemperatuur en normale druk gehydrogeneerd over een 5% platina-op-koolstof-katalysator (0,1 g, voorgereduceerd in 10 ml absolute ethanol) gedurende 1 uur. (H2-opname = 70 ml). De katalysator werd afgefiltreerd, gewassen met ethanol, en het filtraat werd in vacuo geconcentreerd tot ca. 15 ml. De overgebleven oplossing werd geroerd, verdund met 50 ml wa-20 ter en de neergeslagen vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 3 x 15 ml water en gedroogd, waarbij een poeder werd verkregen (0',73 g).

Dit materiaal werd opgelost in refluxin de absolute ethanol (7 ml), gefiltreerd, en een oplossing van maleinezuur (0,25 g) in 1 ml refluxende absolute ethanol werd toegevoegd. De geroerde oplossing werd verdund 25 met droge ether (50 ml), waarbij 0,84 g van de titelverbinding verkregen werd (smeltpunt 150 - 151°C).

Analyse gevonden: C 65,8; B 6,1; N 9,3; C2qH23N30.C4H^04 vereist: C 65,9; H 6,2; N 9,6%.

Voorbeeld XVIII

30 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-lmidazool-l-yl)methyl]-4H- carbazool-4-on (ii) 3- (Chloormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazool-4-on 3,0 ml Zoutzuur in ether werd toegevoegd aan een geroerde, in ijs gekoelde oplossing van het produkt van bereiding 3 (1',90 g) 35 in 15 ml chloroform, en de verkregen suspensie werd geroerd in een afgesloten vat bij kamertemperatuur gedurende 16,5 uur, in vacuo geconcen- 8500202 p i 32 treerd en de overgebleven, vaste stof (2,27 g) werd gezuiverd door middel van kolomchromatografie, elutie met chloroform, teneinde 1,75 g van de titelverbinding op te leveren (smeltpunt 109 - ll0,5eC). Een poging een deel van dit materiaal uit ethylacetaat on te kristalliseren resulteer-5 de in gedeeltelijke ontleding.

(ii) 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2 -methyl-lH-imidazool-1-yl)methyl] -4H-carbazool-4-on

Een oplossing van 3-(chloormethyl)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-methyl-4H-carbazool-4-on (0,50 g) en 2-methyl-lH-imidazooi (1,60 g) in 10 droge DMF werd onder stikstof bij 90°C gedurende 3,75 uur geroerd en vervolgens in water gegoten (25 ml). De suspensie werd gedurende 1 uur geroerd, en de vaste stof werd afgefiltreerd, gewassen met 3 x 20 ml water en in vacuo bij 50°C gedroogd. Kolomchromatografie van deze vaste stof (0,53 g), elutie met een mengsel van dichloormethaan, ethanol en 15 0,88 waterige ammonia (150 : 10 i ;1) leverde 0,45 g van de titelverbinding, op (smeltpunt 228 - 229 °C). Volgens dunne1aagchromatografie en n.m.r. was dit materiaal identiek aan het produkt van voorbeeld VII.

Voorbeeld XIX

1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-l-yl)methyl3-4H-20 carbazool-4-on

Een oplossing van 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon (170 mg) in droge tetrahydrofuran (1,5 ml) werd druppelsgewijs onder stikstof toegevoegd aan een geroerde, ijs-gekoelde suspensie van het produkt van bereiding 4 (100 mg) in een mengsel van 3,5 ml tetra-25 hydrofuraan en 0,4 ml water. De verkregen blauwe oplossing werd gedurende 1,5 uur geroerd en vervolgens in vacuo geconcentreerd. Kolonchrama-tografie van de verkregen vaste stof, elutie met een mengsel van dichloormethaan, ethanol en 0,88 ammonia (150 : 10 : !) leverde 45 g van de titelverbinding op (smeltpunt 227 - 228,5°C). Volgens dunnelaagchroma-30 tografie en n.m.r. was dit materiaal identiek aan het produkt van voorbeeld VII.

Voorbeeld XX

1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-lmidazoo1-1-y1) methyl3-4H-carbazool-4-on 35 Een oplossing van 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzo- chinon (80 mg) in droge tetrahydrofuraan (1',5 ml) werd druppelsgewijs on- 8500202 33 der stikstof aan een geroerde ijsgekoelde suspensie van het produkt van bereiding 5 (100 mg) in een mengsel van 3,5 ml tetrahydrofuraan en 0,4 ml water toegevoegd. De verkregen blauwe oplossing werd gedurende 1,5 uur geroerd en vervolgens werd de rode suspensie in vacuo geconcentreerd.

5 Kolomchromatografie, elutie met een mengsel van dichloormethaan, ethanol en 0,88 ammonia (150 s 10 s ·!), van de verkregen vaste stof, leverde de titelverbinding op als een witte vaste stof (0,47 g), smeltpunt 227,5 - 229°C. Dit materiaal is identiek met het produkt van voorbeeld Vil volgens dunnelaagchromatografie en n.m.r.

10 Voorbeeld XXI

3S-1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methylimidazool-l-yl)methyl]-9-methyl-4H-car-bazool-4-on-maleaat

Een oplossing van het produkt vein voorbeeld VII (0:,5 g) werd opgelost in hete methanol (30 ml) en behandeld met een hete oplos-15 sing van (i+)-di-p-toluoyl-D-wijnsteenzuur-monohydraat (Q',7 g) in 10 ml methanol, en men liet de verkregen oplossing gedurende een nacht kristalliseren teneinde het gewenste zout op te leveren (0:,68 g). Dit zout werd opgelost in hete dimethylformaldehyde (DMF, 20 ml), verdund met 10 ml heet water en gedurende een nacht gekristalliseerd. Het produkt werd af-20 gefiltreerd en in vacuo gedroogd teneinde ca. 90% enantiomerisch zuiver (vólgens n.m.r.) (>+)-di-p-toluoy 1-D-wijnsteenzuurzout (0,23 g), smeltpunt 231 - 233°C,op te leveren. Een monster van het zout (0,15 g) werd verdeeld tussen 8% natriumbicarbonaat (25 ml) en chloroform (2'x 25 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd en in vacuo drooggedampt 25 teneinde de zuivere vrije base op te leveren (0',07 g). De base werd in 5 ml methanol opgelost, aangezuurd met 0,03 g malelnezuur en het zout werd geprecipiteerd door een overmaat droge ether (80 ml) toe te voegen, teneinde 0,062 g van de titelverbinding op te leveren (smeltpunt 142 -145e:C).

30 Dunnelaagchromatografie; silica; dichloormethaan/ethanol/0,88 ammonia (1Ö0 ; 8 : Ü): Rf 0,3

Detectie u.v. en jodoplatinizuur, identiek aan het produkt van voorbeeld VII. De enantiomeerverhouding bedroeg volgens proton n.m.r. 93 : 7 (S:R). Een monster van het maleaat-zout vertoonde geen significante optische 35 rotatie in methanol. De vrije base, geregenereerd uit het maleaatzout, ' gaf [a]^ - 14° (c 0,19, MeOH).

8500202 34

Voorbeeld xxil 3R-1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-lmidazool-l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on-maleaat

Een oplossing van het produkt van voorbeeld VII (0,5 g) 5 werd opgelost in 30 ml methanol en behandeld met een hete oplossing van 0-)-di-p-toluoy1-L-wijnsteenzuur-monohydraat (0,7 g) in 10 ml methanol en de verkregen oplossing werd gedurende de nacht gekristalliseerd teneinde het gewenste zout te geven (0,8 g). Dit zout werd opgelost in hete dimethylfozmamide (20 nd), verdund met 10 ml heet water en gedu-10 rende 3 dagen gekristalliseerd. Het produkt werd af gefiltreerd en in vacuo gedroogd teneinde ca. 95% enantiomerisch zuiver (volgens n.m.r.) (t-)-di-p-toluoy 1-L-wijnsteenzuurzout (0,26 g), smeltpunt 170 - 172°C op te leveren. Een monster van het zout (0',2 g) werd verdeeld tussen 8% natriumbicarbonaat (25 ml) en chloroform (2 x 25 ml). De gecombineerde 15 extracten werden gedroogd en in vacuo drooggedampt teneinde 0,12 g van de zuivere vrije base op te leveren. De base werd opgelost in 5 ml methanol, aangezuurd met 0,045 g malelnezuur, en het zout precipiteerde door toevoeging van overmaat droge ether (80 ml) teneinde 0,08 g van de titelverbinding op te leveren (smeltpunt 142 - 145°C).

20 Dunnelaagchromatografie; silica; dichloormethaan/ethanol/0,88 ammonia (100/8/1) Rf 0,3

Detectie u.v. en jodoplatinizuur, identiek aan het produkt van voorbeeld VII. De enantiomeer-verhouding bedroeg volgens proton n.m.r. 95 : 5.

Een monster van het maleaatzout vertoonde geen significante optische rota- 25 tie in methanol. De vrije base, geregenereerd uit het maleaatzout, gaf 24 [a]£ + 16° (c 0,34, MeOH).

De volgende voorbeelden illustreren farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding, die als actieve ingrediënt 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazool-1-yl)methyl]-4H-carbazool-30 4-on-hydrochloride-dihydraat bevatten (1',25 g van het hydrochloride-di-hydraat bevat 1,00 g van de vrije base). Andere verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een vergelijkbare wijze samengesteld worden.

Tabletten voor orale toediening

Tabletten kunnen bereid worden door middel van de 35 normale methoden zoals direct persen, of nat granuleren.

De tabletten kunnen bekleed zijn met een geschikte be- 8500202 35 kleding onder toepassing van geschikte materialen, zoals hydroxypropyl-methylcellulose onder toepassing van standaardmethoden. Het is ook mogelijk de tabletten te bekleden met suiker.

Direct persen 5 Tablet mq/tablet actieve ingrediënt 4,688 28,125 calciumwaterstoffosfaat BP* 83,06 87,75 croscarmellose natrium NF 1,8 1,8 magnesiumstearaat BP 0,45 0,45 10 persgewicht 90,0 118,0 χ geschikt voor direct persen.

De actieve ingrediënt werd gezeefd door een zeef met zeefopeningen van 0,25 mm (60 mesh), gemengd met het calciumwaterstof-fosfaat, croscarmellose-natrium en magnesiumstearaat. Het verkregen meng-15 sel werd geperst tot tabletten onder toepassing van een Manesty-F3 tabletteermachine, voorzien van 5,5 mm, vlakke afgeschuinde stempels.

Sub-linguaal tablet mg/tablet actieve ingrediënt 2,5 comprimeerbare suiker NF 62,5 20 magnesiumstearaat BP 0,5 persgewicht 65,0

De actieve ingrediënt wordt gezeefd met een geschikte zeef, gemengd met de dragers tof fen en gecomprimeerd onder toepassing van geschikte stempels. Tabletten met andere sterkten kunnen bereid worden 25 .door verandering van ofwel de verhouding van actieve ingrediënt tot dra-gerstoffen, of het persgewicht, onder toepassing van stempels die daarvoor geschikt zijn.

Natte granulatie

Gewoon tablet mg/tablet 30 actieve ingrediënt 2,5 lactose BP 151,5 zetmeel BP 30,0 pre-gegelatiniseerd maïszetmeel BP 15,0 magnesiumstearaat BP 1,5 35 persgewicht 200,0 8500202 36

De actieve ingrediënt wordt gezeefd met behulp van een | geschikte zeef en gemengd met lactose, zetmeel en pre-gegelatiniseerd j maïszetmeel. Geschikte hoeveelheden gezuiverd water worden toegevoegd en de poeders worden gegranuleerd. Na drogen wordt het granulaat ge-5 zeefd en gemengd met magnesiumstearaat. Het granulaat wordt dam ge- perst tot tabletten onder toepassing van 7 mm diameter stempels.

Tabletten met andere sterkten kunnen bereid worden door verandering van de verhouding van de actieve ingrediënt tot lactose, of het persgewicht, onder toepassing van geschikte stempels.

10 Sub-linguaal tablet mg/tablet actieve ingrediënt 2,5 mannitol BP 56,5 hydroxypropylmethylcellulose 5,0 magnesiumstearaat BP 1,5 15 persgewicht 65,5

De actieve ingrediënt wordt gezeefd door middel van een geschikte zeef en gemengd met de mannitol en hydroxypropylmethylcellulose. Geschikte hoeveelheden gezuiverd water worden toegevoegd en de poeders worden gegranuleerd. Na drogen wordt het granulaat gezeefd en 20 gemengd tot tabletten onder toepassing van geschikte stempels.

Tabletten met andere sterkten kunnen bereid worden door verandering van de verhouding van actieve ingrediënt tot mannitol of het persgewicht, onder toepassing van geschikte stempels.

Capsules mg/capsule 25 actieve ingrediënt 2,5 x zetmeel 1500 97,0 magnesiumstearaat BP 1,0 vulgewicht 100,0 χ direct persbaar zetmeel 30 De actieve ingrediënt wordt gezeefd en gemengd met de dragerstoffen. Het mengsel wordt in nr. 2 harde gelatinecapsules ge- * vuld onder toepassing van een daartoe· geschikt apparaat. Andere doses kunnen bereid worden door verandering van het vulgewicht en indien noodzakelijk verandering van de capsulemaat.

8500202 37

Siroop

Dit kan ofwel een sucrose of een sucrose-vrije vorm zijn.

A. Sucrose-siroop mg/5 ml dosis 5 actieve ingrediënt 2,5 sucrose BP 2750,0 glycerol BP 500,0 buffer ) smaakstof ) voor zover nodig 10 kleur : ) conserveer-) middel ) gezuiverd water BP tot 5,0 ml

De actieve ingrediënt, buffer, smaakstof, kleurstof en 15 conserveermiddel worden opgelost in gedeelte van het water waarna de glycerol wordt toegevoegd. De rest van het water wordt verhit teneinde de sucrose op te lossen en wordt vervolgens afgekoeld. De twee oplossingen worden gecombineerd, op volume gebracht en gemengd. De siroop wordt geklaard door middel van filtratie.

20 B. Sucrose-vrije mg/5 ml dosis actieve ingrediënt ^ 2,5

hydroxypropylmethylcellulose USP

(viscositeitstype 4000) 22,5 buffer i ) 25 smaakstof ‘ ) kleurstof · ) voor zover nodig conserveermiddel ) zoetstof : ) gezuiverd water BP tot 5,0 ml 30 De hydroxypropylmethylcellulose wordt gedispergeerd in heet water, gekoeld en vervolgens gemengd met een waterige oplossing die de actieve ingrediënt en de overige componenten van de samenstelling bevatten. De verkregen oplossing wordt op volume gebracht en gemengd, de siroop wordt geklaard door middel van filtratie.

35 Injectie

De injectie kan toegediend worden op intraveneuze of subcutane wijze.

8500202 38

Injectie ,ug/ml actieve ingrediënt 50 800 verdund zoutzuur BP BP tot pH 3,5 tot pH 3,5 natriumchloride-inj ectie BP tot 1 ml tot 1 ml 5 De actieve ingrediënt werd opgelost in een geschikte hoeveelheid natriumchloride-injectie BP, de pH van de verkregen oplossing werd op 3,5 gebracht met verdund zoutzuur BP, waarna de oplossing op volume gebracht werd met natriumchloride-injectie BP en grondig gemengd werd. De oplossing werd gebracht in een type 1 helder glas-10 ampul die verzegeld werd met een vrije luchtruimte, door dichtsmelten van het glas, waarna de ampulle gesteriliseerd werd door autoclaven bij 120°C gedurende niet minder dan 15 minuten.

Afgepaste dosis druk-aerosol

Suspensie-aerosol mg/afgepaste dosis per houder 15 actieve ingrediënt gemico- niseerd 0,250 66 mg oliezuur BP 0,020 5,28 mg trichloorfluormethaan BP 23,64 5,67 g dichloordifluormethaan BP 61,25 14,70 g 20 De actieve ingrediënt wordt gemicroniseerd in een "fluid energy mill" tot zeer fijne deeltjes. Het oliezuur wordt gemengd met de trichloorfluormethaan bij een temperatuur van 10 - 15°c, en het gemicro-niseerde geneesmiddel wordt in deze oplossing ingemengd onder toepassing van een menger met hoge afschuifkrachten. De suspensie wordt in aluminium-25 aerosolhouders afgepast en geschikte afmeetkleppen, die 85 mg van de suspensie afleveren worden op de houders gekrompen en de dichloordifluormethaan wordt onder druk in de houders gebracht.

Solutie aerosol mg/afgepaste dosis per houder 30 actieve ingrediënt 0,25 30,0 mg ethanol BP 7.500 1,80 g trichloorfluormethaan BP 18,875 4,35 g dichloordifluormethaan BP 48,525 11,65 g oliezuur BP, of een geschikte oppervlakteactieve stof, zoals Span 85 35 (sorbitol-trioleaat) kan ook toegepast worden.

8500202 ll 39

De actieve ingrediënt wordt opgelost in ethanol samen met het oliezuur of oppervlakteactieve stof indien deze toegepast worden. De alcoholische oplossing wordt afgepast in geschikte aerosolhouders gevolgd door de trichloorfluormethaan. Geschikte af paskleppen worden op 5 de houders gekrompen en dichloordifluormethaan wordt onder druk in de houders gebracht door de kleppen.

Inhalatiepatronen mg/patroon actieve ingrediënt (gemicroniseerd) 0,5 10 lactose BP tot 25,00

De actieve ingrediënt wordt gemicroniseerd in een "fluid energy mill” tot zeer kleine deeltjes voordat deze gemengd wordt met een normale tabletteer-type lactose in een hoge energiemenger. Het poedermengsel wordt in nr. 3 harde gelatine-capsules gebracht onder toe-15 passing van een geschikt encapsuleer-apparaat. De inhoud van de patronen worden toegediend onder toepassing van een poederinhalatie-apparaat. 1 8500202 ♦

Claims (11)

1. Een verbinding met de algemene formule 1, waarin R1 een waterstofatoom voorstelt of een Cj^g-alkyl, C_ -cycloalkyl, C_ --alkenyl, fenyl of fenyl-C. -alkylgroep, terwijl 3-7 3-0 2 3 4 ^ één van de groepen weergegeven door R , R en R een waterstofatoom 5 is of een C^g-alkyl, C^-cycloalkyl, C2_g-alkenyl of een fenyl-Cj^- alkylgroep, en elk van de andere twee groepen die ofwel hetzelfde of verschillend kunnen zijn, een waterstofatoom of een C^_g-alkylgroep voorstelt, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R een waterstof atoom voorstelt of een Cj_g-alkyl, C^_g-cycloalky1 of C^_g-alkenylgroep.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarin één van de 2 3 4 groepen voorgesteld door R , R en R een C^_3-alkyl, C3_g-cycloalkyl, of C_ --alkenylgroep voorstelt en elk van de andere twee groepen 15 die dus hetzelfde of verschillend kunnen zijn een waterstofatoom en een C. --alkylgroep voorstelt.

4. Verbinding volgens conclusie 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt of een C --alkyl, C_ --cycloalkyl of C- .-alkeny1- 2 1-6 b~b 3 groep en ofwel R een waterstofatoom voorstelt en R en/of R een C,-- 2 1 3 20 alkylgroep voorstellen of R een C. --alkylgroep voorstelt en zowel R 4 en R waterstofatomen voorstellen.

5. Verbinding met de algemene formule la, waarin Ria een waterstofatoom voorstelt of een methyl-, ethyl-, propyl-, prop-2-yl-, prop-2-enyl- of cyclopentylgroep; R^a een water- 25 stofatoom voorstelt, en ofwel R2a een methyl-, ethyl-, propyl- of prop- 4a 2a 2-yl-groep voorstelt en R een waterstofatoom voorstelt ofwel R een waterstofatoom voorstelt en R een methyl- of ethylgroep voorstelt, en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

6. 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-lH-imidazool-30 l-yl)methyl]-4H-carbazool-4-on en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

7. 1,2,3,9-Tetrahydro-3-[(2-methy1-lH-imidazool-l-y1)methyl] -9-(prop-2-enyl)-4H-carbazool-4-on, 8500202 X 41 9-cyclopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3- [ (2 -methyl-1H- imidazool-yl) methyl 3 -4H-carbazool-4-on, 1,2,3,9-tetrahydro-3-[2-methyl-1H-imidazool-1-yl)methyl]-9-(prop-2-yl)-4H-carbazool-4-on 5 en fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.

8. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een fysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, welke werkwijze omvat: A) het reageren van een verbinding met de algemene formule 10 2, waarin R1 de definitie heeft, zoals in conclusie 1, en Y een reactieve substituent voorstelt of een beschermd derivaat daarvan, met een imlda- 2 3 4 zool met de algemene formule 3, waarin R , R en R de betekenis hebben zoals gegeven in conclusie 1, of een zout daarvan; of ®) het oxyderen van een verbinding met de formule 4, 1 2 15 waarin A een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt, en R , R , 3 4 R en R dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, of een zout of een beschermd derivaat daarvan; of C) het omzetten van een verbinding met de algemene formule 1 of een zout of een beschermd derivaat daarvan in een andere verbinding 20 met de formule 1; of >D) het verwijderen van een beschermende groep of groepen * van een beschermde vorm van een verbinding met de formule 1; en in het geval een verbinding met de formule 1 verkregen is als een mengsel van enantiomeren, het eventueel splitsen van het mengsel teneinde het ge-25 wenste enantiomeer te verkrijgen; en/of in het geval de verbinding met formule 1 in de vorm van een vrije base is, het eventueel omzetten van de vrije base in een zout.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Y een 30 alkenylgroep voorstelt (=CH„) of een groep met de formule CH Z, waarin ^ 2 Z een gemakkelijk verwijderbaar atoom of groep voorstelt.

10. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat een verbinding met formule 1 of een zout of een beschermd derivaat daarvan omgezet wordt in een andere verbinding met formule 1 door middel van al- 35 kylering of hydrogenering.

11. Farmaceutische samenstelling, omvattende tenminste één 8500202 **» X- I ? I 42 verbidning met de algemene formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 1 of een fysiologisch, aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, samen met tenminste één fysiologisch aanvaardbare drager. 1 8500202