NL8403885A - Werkwijze voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril. - Google Patents

Description

NL 32504-Kp/cs

Werkwijze voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril. _

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe en verbeterde werkwijze voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril .

3,4,5-trimethoxy-benzonitril is een bekend tussen-5 product voor de chemische industrie - in het bijzonder de farmaceutische industrie - welke verbinding bijvoorbeeld gebruikt kan worden voor de bereiding van 2,4-diamino-5— [3,4,5--trimethoxy-benzyl}-pyrimidine[trimethoprim], een bekend anti-bacterie en sulfonamide potentieermiddel. 3,4,5-tri-10 methoxy-benzonitril is ook bruikbaar voor de bereiding van 3.4.5- trimethoxy-benzaldehyde, welke verbinding een algemene toepassing vindt bij de chemische industrie. Het genoemde 3.4.5- trimethoxy-benzaldehyde is een lastig verkrijgbare verbinding en wordt vaak bereid uit 3,4,5-trimethoxy-benzonitril.

15 Er zijn diverse methoden bekend voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril. Volgens een deel van die methoden wordt 3,4,5-trimethoxy-benzoezuur gebruikt als uitgangsmateriaal. Volgens een bekende methode wordt 3,4,5-tri-methoxy-benzoëzuur omgezet met thionylchloride, waarbij het 20 aldus verkregen 3,4,5-trimethoxy-benzoylchloride wordt omgezet in 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuuramide door behandeling met ammoniumhydroxide, waarna het verkregen amide wordt gedehy-drateerd met behulp van fosforoxychloride onder oplevering van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril /J. Org. Chem. 24, 387 25 (1959)7. Het nadeel van de bekende methode is, dat deze drie stappen omvat, waarbij bovendien de tussenproducten geïsoleerd moeten worden. De zuurchloride-vormingsstap vereist de toepassing van thionylchloride, dat zeer corroderend is en problemen veroorzaakt bij de keuze van de constructiemateri-30 alen bij een productie op industriële schaal. De totale opbrengst van de drie stappen is nogal matig. Volgens een andere methode wordt 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur omgezet in 3.4.5- trimethoxy-benzonitril door verhitting met een gelijke .v.

hoeveelheid loodrhodanide. Het nadeel van deze methode is, 35 dat dë gebruikte loodverbinding zeer giftig is en dat tijdens de methode zwavelwaterstof ontwijkt. Deze methode is ongeschikt voor de productie op industriële schaal vanwege 1403885 ; '-2- milieuverontreiniging en gevaar voor de gezondheid /Berichte 38, 3635/. Volgens nog een andere methode /Berichte der deut-. schen pharmazeutischen Gesellschaft 277, 221-233 (1934)7 wordt 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur verhit met loodthiocyanaat 5 bij 200°C. Deze methode gaat gepaard met dezelfde nadelen als de voorgaande methode en is ook ongeschikt voor productie op industriële schaal vanwege de toepassing van zeer toxische loodverbindingen. In de genoemde literatuur zijn geen opbrengsten vermeld.

10 Een andere grote groep van methoden voor de berei ding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril maakt gebruik van 3.4.5- trimethoxy-benzaldehyde als uitgangsmateriaal.

Volgens een methode wordt 3,4,5-trimethoxy-benzalde-hyde omgezet in het overeenkomstige oxime, waarna het aldus 15 verkregen 3,4,5-trimethoxy-benzaldoxime wordt verhit tot koken met een tienvoudige overmaat azijnzuuranhydride. Het nadeel van deze methode is, dat de verhitting in azijnzuuranhydride een zeer corroderende bewerking is naast een sterke gevoeligheid voor water; dit betekent, dat bij bereiding op 20 industriële schaal de keuze van het structurele materiaal op grote problemen stuit en bovendien duur is. Er zijn geen opbrengsten vermeld /Berichte 41_, 1921/· Volgens andere literatuur·/J. Am. Chem. Soc. H3, 2203 (1961); österr. Chemiker. Zeitung 6_3, (6), 177-182 (1962]_/ wordt 3,4,5-trimethoxy-25 -benzaldehyde omgezet met nitropropaan en diammoniumwater-stoffosfaat in ijsazijn als medium onder oplevering van 3.4.5- trimethoxy-benzonitril met een opbrengst van 74%. De reactie wordt uitgevoerd door verhitting onder terugvloeiing gedurende lange periode (16 uur). Het nadeel van deze methode 30 is, dat het ijsazijnmedium zeer agressief en corroderend is, terwijl het nitropropaan een zeer explosief gevaarlijk materiaal is, dat moeilijk te hanteren is.

Samenvattend kan worden gesteld, dat naast de bovengenoemde nadelen de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril 35 uitgaande van 3,4,5-trimethoxy-benzaldehyde op industriële schaal oneconomisch is om redenen, dat 3,4,5-trimethoxy--benzaldehyde een moeilijk verkrijgbaar materiaal is. De op economische wijze bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril op industriële schaal kan worden uitgevoerd onder gebruik-40 making van 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur als uitgangsmateriaal.

8403835 · * - 3 -

De bekende procedures, waarbij gebruik wordt gemaakt van 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur als uitgangsmateriaal zijn echter' ongeschikt voor bereiding op industriële schaal vanwege de boven in bijzonderheden uiteengezette nadelen.

5 Het is een doel van de onderhavige uitvinding het opheffen van de nadelen van de bekende methoden en het ontwikkelen van een werkwijze op economische industriële schaal voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril uitgaande van 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur.

10 De uitvinding verschaft een werkwijze voor de be reiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril uit 3,4,5-trimethoxy--benzoëzuur, met het kenmerk, dat 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur wordt omgezet met ureum en sulfaminezuur, gevolgd door isoleren van het aldus verkregen 3,4,5-trimethoxy-benzonitril.

15 De uitvinding is gebaseerd op de erkenning, dat bij omzetting van 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur met ureum en sulfaminezuur het gewenste 3,4,5-trimethoxy-benzonitril in één stap wordt verkregen bij een goede opbrengst.

Sulfaminezuur kan hetzij als zodanig worden gebruikt 20 dan wel in situ in het reactiemengsel worden bereid.

Volgens een uitvoeringsvorm volgens de uitvinding wordt 1 mol 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur omgezet met 1,5-2,5 mol ureum en 1,5-3,0 mol sulfaminezuur. De toepassing van 2 mol ureum en 2,0-2,50 mol sulfaminezuur op 1 mol 3,4,5-25 -trimethoxy-benzoëzuur verdient de voorkeur. De reactie kan worden uitgevoerd bij 190-21Q®C, in het bijzonder bij een temperatuur van ca. 200°C. De reactie verloopt binnen enkele uren, waarbij de reactieduur gewoonlijk 3-5 uur bedraagt.

De reactie kan worden uitgevoerd door toevoeging 30 van een oplosmiddel met een kookpunt boven 200°C aan het reactiemengsel. Voor dit doel gebruikt men bij voorkeur een dialkyleenglycolmono- of dialkylether (bijvoorbeeld diethyl-eenglycoldimethylether of diethyleenglycoldiethylether), een glycol (bijvoorbeeld propyleenglycol) of een aromatische 35 koolwaterstof (bijvoorbeeld decaline). Diethyleenglycolmono-methylether bleek bijzondere voordelen te hebben.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de onderhavige werkwijze wordt sulfaminezuur in situ bereid door omzetting van ureum met chloorsulfonzuur. De reactie van ureum 40 en chloorsulfonzuur kan worden uitgevoerd onder verhitting 8403885 .. , - 4 - bij een temperatuur van ca. 100 °C, waarna 3,4,5-trimethoxy--benzoëzuur wordt toegevoegd na het ophouden van de gasontwik--· keling. De reactie kan worden uitgevoerd bij 190-210°C/ bij voorkeur bij een temperatuur van ca. 200°C. In dit geval wor-5 den 2,5-3,5 mol ureum en 1,5-3,0 mol chloorsulfonzuur gebruikt en wel op 1 mol 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur. Het is voordelig gebruik te maken van 3 mol ureum en 1,5-2,5 mol chloorsulfonzuur op 1 mol 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur.

Het reactiemengsei kan worden opgewerkt volgens 10 diverse methoden. Volgens een methode kan het reactiemengsei worden uitgegoten in water, waarna de oplossing alkalisch wordt gemaakt (bijvoorbeeld met een waterige alkalimetaal-hydroxideoplossing). De anorganische zouten en het onomgezette 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur komen in de waterige oplossing 15 terecht, waarbij het neergeslagen 3,4,5-trimethoxy-benzonitril door filtratie of centrifugeren kan worden afgezonderd. Volgens een andere methode wordt het 3,4,5-trimethoxy-benzonitril geëxtraheerd met een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld tolueen) , waarna het extract wordt ingedampt.

• 20 Het door de onderhavige werkwijze verkregen 3,4,5- -trimethoxy-benzonitril kan in het algemeen worden gebruikt voor verdere reacties zonder enige zuivering, maar kan ook worden gezuiverd door omkristalliseren (bijvoorbeeld uit methanol) indien noodzakelijk.

25 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werk wijze volgens de uitvinding wordt het 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur teruggewonnen door aanzuren van de waterige oplossing, die verkregen is na het isoleren van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril. Het aanzuren kan bij voorkeur plaatsvinden met behulp 30 van een mineraal zuur (bijvoorbeeld zoutzuur). Het aldus verkregen 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur kan opnieuw worden gebruikt voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril.

Het voordeel van de werkwijze volgens de uitvinding is, dat deze kan worden gerealiseerd op een economische wijze 35 op industriële schaal onder oplevering van hoge opbrengsten.

Nadere bijzonderheden van de onderhavige uitvinding zijn te vinden in de volgende voorbeelden zonder de uitvinding daartoe in enige mate te beperken.

8403885 ‘ - 5 - *

VOORBEELD I

125 kg (0,59 kmol) 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur, 71 kg (1,18 kmol) ureum en 144 kg (1,48 kmol) sulfaminezuur worden gesmolten bij 140°C, waarbij de temperatuur wordt opge-5 voerd tot 190°C. Het reactiemengsel wordt bij deze temperatuur gedurende 2 uren geroerd, waarna 90 1 diethyleenglycolmono-methylether werden toegevoegd. De temperatuur van het reactiemengsel steeg wederom tot 190°C, waarbij het mengsel bij die temperatuur gedurende nog eens 2 uur werd geroerd.

10 Het reactiemengsel werd uitgegoten in 1000 1 water, waarna de waterige suspensie werd afgekoeld tot 20°C, gevolgd door toevoeging van 670 kg van een 25% waterig natriumhydroxide-oplossing. De anorganische zouten en het onomgezette 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur gaan in de waterige fase over. De sus-15 pensie wordt gecentrifugeerd. Hierbij werd 95 kg 3,4,5—tri-methoxy-benzonitril verkregen, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 83,5%. Smeltpunt; 90°C. Na omkristalliseren uit methanol werd 76,5 kg 3,4,5-trimethoxy-benzonitril verkregen, hetgeen overeenkomt met een opbrengst van 67,22% met een 20 smeltpunt van 94°C.

De aldus na centrifugeren verkregen moederloog werd tot koken verhit en vervolgens tot 40-50°C afgekoeld, waarna de pH werd ingesteld op een waarde van 1 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De aldus verkregen suspensie werd 25 afgekoeld tot 0-5°C, waarbij het neergeslagen 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur door centrifugeren werd afgezonderd en met water zuurvrij werd gewassen. Hierbij ontstond 50 kg vochtig 3,4,5--trimethoxy-benzoëzuur. Dit product wérd gesuspendeerd in 200 1 water. Aan de suspensie werd 25 1 waterig ammoniumhy-30 droxideoplossing toegevoegd tot het product oploste. De oplossing werd afgefiltreerd of gecentrifugeerd, waarna de pH van het filtraat werd ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Het neergeslagën 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur werd door centrifugeren afgezonderd, zuurvrij gewassen en gedroogd.

35 Hierbij werd 25 kg 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur verkregen; dit zuur werd opnieuw gebruikt voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril. De omzetting van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril in verhouding tot het omgezette 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur bedraagt 84,0% (omgekristalliseerd 3,4,5-trimethoxy-40 benzonitril).

8402885 v - 6 -

VOORBEELD II

Een mengsel van 396 g (6,6 mol) ureum, 639 g (6,59 mol) sulfaminezuur en 700 g (3,30 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur werd verhit bij 190°C gedurende 4 uur. Het reactie-5 mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, waarna 1,5 1 water, 5 1 tolueen en .100 g calciumearbonaat werden toegevoegd. 1 De gevormde 3,4,5-trimethoxy-benzonitril gaat in de tolueen-fase over. Het reactiemengsel werd verhit gedurende 20 min bij 100°C, gevolgd door afkoeling tot kamertemperatuur, waar-10 bij 200 ml geconcentreerde waterige ammoniumhydröxideoplossing en 25 g actief houtskool werden toegevoegd. De oplossing werd afgefiltreerd, waarna het filtraat werd gescheiden in een organische en waterige laag. De tolueenfase werd onder vacuum ingedampt. Het residu werd gesuspendeerd in 1,5 1 aceton, ge-15 volgd door toevoeging van 25 g actieve houtskool, waarna het mengsel werd verwarmd en gefiltreerd. Het filtraat werd onder roeren uitgegoten in water, waarna het neergeslagen product werd afg^filtreerd en gedroogd. Hierbij werd 510 g 3,4,5-tri-methoxy-benzonitril verkregen met een opbrengst van 80%, 20 smeltpunt; 93°C.

De pH van het waterige filtraat werd ingesteld op een waarde van 2 door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur onder roeren. Het mengsel liet men staan, waarna het neergeslagen product werd afgefiltreerd, met water neutraal gewas-25 sen en gedroogd. Hierbij werd 35 g 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur verkregen; dit zuur werd opnieuw gebruikt voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril. De omzetting van 3,4',5-trimethoxy-benzonitril in verhouding tot het omgezette 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur bedroeg 84,3%.

30 VOORBEELD III

Aan 18,0 g (0,3 mol) ureum werd druppelsgewijs bij een temperatuur beneden 50°C onder roeren en waterkoeling 20,4 g (0,18 mol) chloorsulfonzuur toegevoegd. Het mengsel werd tot 100°C verwarmd en bij die temperatuur zo lang geroerd 35 tot de gasontwikkeling ophield. Er werd 21,2 g (0,10 mol) 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 4 uur bij 190-200°C werd geroerd en vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld, waarna 100 ml van een 10% natriumhydroxideoplossing werd toegevoegd. De aldus ver-40 kregen suspensie werd afgefiltreerd, waarna het product op 8403885 - 7 - _____ /·.

S'" * het filter met water zuurvrij werd gewassen. Hierbij werd 15 g 3,4,5-trimethoxy-benzonitril verkregen met een opbrengst van 77,7%, smeltpunt: 92°C. Na omkristalliseren uit methanol werd 12,5 g 3,4,5-trimethoxy-benzonitril verkregen met een 5 smeltpunt van 94°C met een opbrengst van 64,7%.

Het 3,4,5-trimethoxy-benzonitril werd uit het fil-traat verkregen volgens de in voorbeeld I beschreven methode (4,5 g). De omzetting van 3,4,5-trimethoxy-benzonitril in verhouding tot het omgezette 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur bedraagt 10 82,2% (omgekristalliseerd 3,4,5-trimethoxy-benzonitril).

8403885

Claims (10)

1. Werkwijze voor de bereiding van 3,4,5-trimethoxy--benzonitril uit 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur, met het kenmerk, dat 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur wordt omgezet met ureum en sulfaminezuur, waarna het aldus verkregen 3,4,5- 5 trimethoxy-benzonitril wordt geïsoleerd. 1

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat sulfaminezuur wordt gebruikt, dat in situ wordt bereid door omzetting van chloorsulfonzuur met ureum.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het 10. e n m e r k, dat de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 190°C en 210°C gedurende 3-5 uur.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat 1,5-2,5 mol, bij voorkeur 2 mol ureum en 1,5-3,0 mol, bij voorkeur 2,0-2,50 mol sulfaminezuur wordt gebruikt 15 op 1 mol 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur.

5. Werkwijze volgens conclusie 2, met het ken merk, dat 2,5-3,5 mol, bij voorkeur 3 mol ureum en 1,5-3,0 mol, bij voorkeur 1,5-2,5 mol chloorsulfonzuur wordt gebruikt op· 1 mol 3,4, 5-trimethoxy-benzoëzuur .·

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- m e r k, dat aan het reactiemengsel een oplosmiddel met een kookpunt boven 200°C wordt toegevoegd, bij voorkeur een di-alkyleenglycolmono- of dialkylether, een glycol, een glycol-ether of een aromatische koolwaterstof.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het ken merk, dat als oplosmiddel diethyleenglycolmonomethylether wordt gebruikt met een kookpunt boven 200°C.

8. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken merk, dat 3,4,5-trimethoxy-benzonitril wordt geïsoleerd 30 door het oplossen van de anorganische zouten en onomgezet 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur in een waterige alkalimetaalhy-droxideoplossing,. gevolgd door afscheiden van het 3,4,5-tri-methoxy-benzonitril door filtratie of centrifugeren.

9. Werkwijze volgens conclusie 1, met het ken- 35 me r k, dat het 3,4,5-trimethoxy-benzonitril wordt geïsoleerd door extractie met een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur tolueen, gevolgd door indampen van het extract.

10. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies 1-9, met het- kenmerk, dat het na isoleren van 3,4,5- 8403885 * -9-.. trimethoxy-benzonitril verkregen waterig filtraat wordt aange- -zuurd en daarbij het neergeslagen 3,4,5-trimethoxy-benzoëzuur wordt geïsoleerd en opnieuw in de werkwijze toegepast. 8403885