[go: up one dir, main page]

NL8401004A - Gecondenseerde benzopyronderivaten. - Google Patents

Gecondenseerde benzopyronderivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8401004A
NL8401004A NL8401004A NL8401004A NL8401004A NL 8401004 A NL8401004 A NL 8401004A NL 8401004 A NL8401004 A NL 8401004A NL 8401004 A NL8401004 A NL 8401004A NL 8401004 A NL8401004 A NL 8401004A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
tetrahydro
benzopyran
cyclopenta
oxo
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NL8401004A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of NL8401004A publication Critical patent/NL8401004A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

4 t N.0. 32.363 1
Gecondenseerde benzopyronderIvaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe gecondenseerde benzopyronderivaten, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1, 5 waarin η 1 of 2 is,
Rl a) waterstof, halogeen of Οχ-Cg-alkyl, b) cyaan, aminocarbonyl, 5-tetrazolyl, carboxy of een Cx-Cg-al-koxycarbonylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een 10 di(Cx-Cg)alkylaminogroep, c) nitro, amino, morfolino, piperidino of N-pyrrolidinyl, d) een -NCT«^”groep, waarin R3 waterstof of K4 Οχ-Cg-alkyl is en R4: a') formyl, C2"Cg-alkanoyl of Cx-Cg-alkyl, waarin het al-15 kyl niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met één of twee substituenten gekozen uit hydroxy en fenyl, V) een -(C0)m-A-R5-groep, waarin m nul of 1 is, A een enkelvoudige binding voltooit of een fenyleengroep is, of een rechte of vertakte Cx-Cg-alkyleen- of C2”Cg-alkeny-20 leenketen is en R5: a") carboxy of Ci”Cg-alkoxycarbonyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een di-(Ci-Cg)alkylaminogroep of b”) halogeenmethyl of -Cï^N^j^ waarin 25 elk van de symbolen Rg en R7 onafhankelijk waterstof of Cx-Cg-alkyl is of Rg en R7 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een heterocyclische ring vormen gekozen uit N-pyrrolidinyl, N-piperazi-nyl, piperidino en morfolino, waarbij de N-piperazinyl-30 ring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met
Cx-Cg-alkyl, fenyl of pyridyl, de piperidinoring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met één of twee Gl’Cg-alkylgroepen en de morfolinorlng niet gesubstitueerd is of met methyl gesubstitueerd is, is, 35 e) hydroxy of een -0R4-groep is, waarin R4 zoals boven gedefinieerd is, voorstelt, R2 een thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt, waarin elk van deze groepen niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een Οχ- 8401004 2 ί ? C3”alkylgroep, of R2 een groep met de formule 9 is, waarin elk van de symbolen Rg, R9 en R10 onafhankelijk waterstof, halogeen, C1-C5-alkyl, hydroxy, Cx-Cg-alkoxy, C3-C4-alkenyl-oxy, formyloxy, C2'C5-alkanoyloxy, carboxy, Cx-Cg-alkoxycar-5 bonyl, nitro of een groep *s* waar*n elk van de symbolen Rn en R12 onafhankelijk waterstof, Οχ-Gö-alkyl, formyl of C2”C6~alkanoyl voorstelt, of elk van twee aangrenzende groepen Rs, R9 en Riq tezamen genomen een Ci-C3-alkyleendioxygr°ep vormen en de farmaceutisch verdraagbare 10 zouten daarvan, en waarin, wanneer η 1 is en tegelijkertijd Ri niet gesubstitueerd fenyl is, Ri anders dan waterstof is.
De omvang van de onderhavige uitvinding omvat eveneens alle mogelijke isomeren van de verbindingen met de formule 1 (bijv. Z en E iso-meren en optische isomeren) en de mengsels ervan. De gebruikte numme-15 ring om de plaats van de Substituenten in de verbindingen met de formule 1 te identificeren is volgens de verbinding met de formules 10 en 11.
Rl kan aan het koolstofatoom op de plaats 5 of 6 of 7 of 8 zijn, bij voorkeur aan het koolstofatoom op de plaats 6 of 7.
20 De alkyl-, alkyleen-, alkenyleen-, alkylamino-, alkoxycarbonyl-, alkoxy-, alkenyloxy, alkanoyl- en alkanoyloxygroepen kunnen groepen met rechte of vertakte keten zijn.
Een Ci-Cg-alkylgroep is bij voorkeur een Ci-C4-alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl, propyl en isopropyl.
25 Een halogeenatoom is bijvoorbeeld fluor, chloor en broom, bij voorkeur is het fluor en chloor.
Een halogeenmethylgroep is bij voorkeur chloormethyl en broomme- thyl.
Een Ci-C6-alkoxycarbonylgroep, is bij voorkeur een C1-C4-30 alkoxycarbonylgroep, in het bijzonder methoxycarbonyl en ethoxycarbo-nyl.
Een C2”C6-alkanoylgroep is bijvoorbeeld acetyl, propionyl, bu-tyryl, valeryl en isovaleryl, bij voorkeur acetyl.
Een Ci-C(j-alkoxygroep is bijvoorbeeld een Ci-C4-alkoxy-35 groep, in het bijzonder methoxy en ethoxy.
Een Ci-C3-alkyleendioxygroep is bijvoorbeeld methyleendioxy en ethyleendioxy.
Een vertakte of rechte Ci-Cg-alkyleenketen is bij voorkeur een vertakte of rechte Ci-C4-alkyleenketen, in het bijzonder bijvoor-40 beeld 8401004 CH3 ** * 3 -CH?-, -CH-, -C- , -CH2-CH2-, -GH-CH2 of -CH -CH- .
I I I II
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3
Een vertakte of rechte C2 -Cg-alkyleenketen is bij voorkeur een rechte of vertakte C2-C4-alkenyleenketen, in het bijzonder bijvoorbeeld 5 -CH=CH-, -C —CH- of -C—Ο
Ι I I
CH3 CH3 CH3
Een C2"C$-alkanoyloxygroep is bijvoorbeeld acetoxy, propio-nyloxy en butyryloxy, bij voorkeur acetoxy.
Wanneer één of meer van de symbolen R3, R4, Rö» R7»
Ril en R12 een Ci-Cg-alkylgroep is, is de alkylgroep bij 10 voorkeur een Ci-C4-alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl, propyl en isopropyl.
Wanneer één of meer van de symbolen R8, R9 en R10 een Ci-Cö-alkylgroep is, is de alkylgroep bij voorkeur methyl, ethyl, propyl of butyl.
15 Wanneer één of meer van de groepen Rg, 89 en R10 een Ci”
Cg-alkoxygroep is, is de alkoxygroep bij voorkeur methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy en butoxy.
Wanneer Rg en R7, tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een heterocyclische ring vormen zoals boven gedefini-20 eerd, wordt deze bij voorkeur gekozen uit N-pyrrolidinyl, N-piperazi-nyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C1-C3-alkyl en mor-folino niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met methyl.
Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin 25 n 1 of 2 is,
Rl carboxy of 2-[di-(Ci-C2)alkylamino]-ethoxy-carbonyl, 5-tetra- zolyl, amino, hydroxy of Cl-C2-alkoxy-carbonylamino, methyl, een groep -NHR13 of -OR13 is, waarin R13 a,,f) -C0C00H of -C0-CH=CH-C00H, b *'r) -C0-A'-R14 is, waarin A' een fenyleengroep 30 of een -(CH2)p”deel is, waarin p 1, 2 of 3 is en R14 carboxy of een groep -N 'dü^ ^s» waarin Rö en R7 zoals &7 boven gedefinieerd zijn, of R13 c’1') een groep -(CH2)q~C00H is, waarin q 1, 2 of 3 is, R2 thienyl of pyridyl is, waarin het thienyl en het pyridyl niet ge- 3401004 ί τ 4 substitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met een Ci-C3-alkyl-groep of S-2 een groep met de formule 9 is, waarin elk van de symbolen Rg, R9 en R10 onafhankelijk waterstof, fluor, chloor, Cl”C2~alkyl, hydroxy, Ci-C3-alkoxy, acetoxy, carboxy, amino, 5 di-(Ci“C2)alkylamino is of telkens twee aangrenzende groepen Rg, R9 en R10 tezamen een methyleendioxygroep vormen en de farmaceutisch verdraagbare zouten ervan.
Verbindingen van de uitvinding, die meer de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin 10 n 1 of 2 is, R]_ carboxy of 2-[di-(Οχ-C2) alkyl amino ] -ethoxy-carbonyl, 5-tetra-zolyl, amino, hydroxy of C1-C2-alkoxy-carbonylamino, methyl, een groep -NHR13 of -OR13 is, waarin R13 a'") -C0G00H of -C0-CH=CH-C00H, b’’1) -C0-(CH2)p”Ri4 is, waarin p 1 of 2 is ___Ri 15 en R14 carboxy of een groep -N^ ° is, waarin K? elk van de symbolen Rö en R7 onafhankelijk waterstof of Ci" C4-alkyl is of Rg en R7 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een N-piperazinylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C].-C3-alkyl of een morfolinoring, niet gesub-20 stitueerd of gesubstitueerd met methyl vormen of R13 c**') een groep -(CH2)q”C00H is, waarin q 1 of 2 is, R2 thienyl of pyridyl is, waarbij het thienyl en het pyridyl niet gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met een methylgroep of R2 een groep met de formule 9 is, 25 waarin elk van de symbolen Rg, R9 en R]_q onafhankelijk waterstof, fluor, chloor, Ci-C2-alkyl, hydroxy, Ci-C3-alkoxy, acetoxy, carboxy, amino, di-(Ci-C2)alkylamino is of telkens twee aangrenzende groepen Rg, R9 en R10 tezamen een methyleendioxygroep vormen en de farmaceutisch verdraagbare zouten ervan.
30 Voorbeelden van farmaceutisch verdraagbare zouten zijn hetzij die met anorganische basen, zoals natrium-, kalium-, calcium- en aluminium-hydroxide hetzij met organische basen zoals lysine, triethylamine, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, tris-(hydroxymethyl)-aminomethaan, piperidine, N-ethylpiperidine, N,N-diethylaminoethylami-35 ne, N-ethylmorfoline, β-fenethylamine, N-benzyl-0-fenethylamine, N-ben-zyl-N,N-dimethylamine en de andere verdraagbare organische aminen, alsmede de zouten met anorganische zuren, bijv. waterstofchloride, water-stofbromide, salpeterzuur en zwavelzuur en met organische zuren, bijv. citroenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, appelzuur, fumaarzuur, me-40 thaansulfonzuur en ethaansulfonzuur.
8401004 •Λ £ 5
Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder de voorkeur verdienen, zijn: 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H~xantheen-7-carbonzuur, 4-(2-methylbenzylideen) **1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-5 carbonzuur, 3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[bJ[Ijbenzopyran-7-carbonzuur, 3-(2-methylbenzylideen)“1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b ] £ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur, 10 3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta £b][1]- benzopyran-7-carbonzuur, 3-(4-methoxybenzylideeti)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta £b]£ 1J -benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-15 [b]£1]benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][1]benzopyran-7-carbonzuur, 3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]b-b enzopyran-7-carbonzuur, 20 3-(2-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]f1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]£1]-25 benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2-ethoxy-benzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3-benzylideen-6-N-(2-morfolinoethyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-pentafb][l]benzopyran-9-on, 30 3-(3-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-7-carbonzuur, 3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-35 benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta- [b][11benzopyran-7-carbonzuur, N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta£b][1]benzopyran- 6-yl)-amino-oxoazijnzuur, 40 N-[3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- §4 0 f C 0 4 6 τ ίΓ ι benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N- [3 -( 2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(4-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-5 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N- [ 3-( 4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] -b enzopyran-6-yl]-amino-oxoazij nzuur, N-[3-(4-ethoxy-benzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, 10 N-[3-(4-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N- [3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-15 [b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N- [ 3 -( 2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, 20 (3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6- yloxy)-azijnzuur, (E)-3-[N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur, (Z)-3-[ N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrabydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-25 benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur, en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan, in het bijzonder de natrium-, triethanolamine- en tris-(hydroxymethyl)-aminomethaanzouten en de hydrochloriden en de basische esters (bijv. die met 2-diethylami-noethanol) en de Ci-Cg-alkylesters daarvan, in het bijzonder de me-30 thyl-, ethyl-, isopropyl- en n-butylesters.
De verbindingen met de formule 1 kunnen verkregen worden volgens een werkwijze, die a) reactie van een verbinding met de formule 2, waarin n en R]_ zoals boven gedefinieerd zijn of een zout daarvan, met een 35 aldehyd met de formule 3, waarin R£ zoals boven gedefinieerd is, of b) dehydratering van een verbinding met de formule 4, waarin n, Ki en 1¾ zoals boven gedefinieerd zijn en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 40 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan en/of desgewenst om- 8401004 zetting van een zout tot een vrije verbinding en/of desgewenst schei ding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren, om vat.
$ * 7
Zouten van een verbinding met de formule 2, die de voorkeur ver-5 dienen, zijn die met anorganische basen, zoals de natrium- of kalium-zouten, alsmede de zouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld waterstof chloride, waterstofbromide, waterstofjodide en zwavelzuur.
De reactie van een verbinding met de formule 2 met een aldehyd met de formule 3 kan worden bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid 10 van basische condensatiemiddelen, bijvoorbeeld natriumethanolaat, na-triummethanolaat, kalium-tert.butanolaat, natriumhydride, natriumamide, in een oplosmiddel, bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit methanol, ethanol, dioxaan, dimethylformamide en mengsels daarvan, bij een temperatuur, die tussen 0eC en ongeveer 100°C varieert.
15 Tijdens de reactie van een verbinding met de formule 2 met een verbinding met de formule 3 worden de tussenprodukten met de formule 4 gevormd, die gewoonlijk niet geïsoleerd worden, omdat zij spontaan de-hydrateren onder vorming van de overeenkomstige verbindingen met de formule 1: slechts in enkele gevallen, afhankelijk van de aard van het 20 aldehyd met de formule 3 en van de experimentele omstandigheden (bijvoorbeeld reactietemperatuur, die varieert van 0°C tot ongeveer kamertemperatuur), kunnen de verbindingen met de formule 4 geïsoleerd worden en verder worden verwerkt onder vorming van de verbindingen met de formule 1.
25 De dehydratering van een verbinding met de formule 4 kan bijvoor beeld worden uitgevoerd door zure katalyse, door de verbinding in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, dioxaan of azijnzuur bij aanwezigheid van een zuur als HC1, HBr, HJ, H2SO4, p-tolueensulfonzuur of methaansulfonzuur bij een temperatuur, die varieert van ongeveer 50°G 30 tot de temperatuur waarbij verhitten onder terugvloeikoeling plaats heeft, te verhitten.
Ook kan de dehydratering van een verbinding met de formule 4 worden uitgevoerd door basische katalyse door de verbinding in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol of dioxaan, bij aanwezigheid van een ba-35 se zoals NaOH, Κ0Η, K2CO3, Na2C03, NaOCH3, NaOC2H5, bij een temperatuur, die varieert van ongeveer 50°C tot de temperatuur, waarbij verhitten onder terugvloeikoeling plaats heeft, te verhitten.
Een verbinding met de formule 1 kan zoals boven vermeld worden omgezet tot een andere verbinding met de formule 1 volgens bekende werk-40 wijzen; bijvoorbeeld kan een verbinding met de formule 1, waarin Ri 3 4 0 1 0 0 4 8 een Cx-Cg-alkoxycarbonylgroep is, worden omgezet tot een andere verbinding met de formule 1, waarin Rx een vrije carboxylgroep is, door hydrolyse, bijvoorbeeld basische hydrolyse, onder toepassing van bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide, in een oplosmiddel, zoals wa-5 ter, dioxaan, dimethylformamide of een kleine alifatische alcohol en mengsels daarvan en door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 100°C; dezelfde reactie kan eveneens worden uitgevoerd bijvoorbeeld door behandeling met lithium-bromide in dimethylformamide bij een temperatuur boven 50°C of door be-10 handeling met waterstofchloride, waterstofbromide, waterstofjodide of zwavelzuur in azijnzuur bij een temperatuur boven 50°C.
Een verbinding met de formule 1, waarin Rx een vrije carboxylgroep is, kan worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin R]_ een Cx-Cg-alkoxycarbonylgroep is, niet gesubstitueerd of 15 gesubstitueerd met een di-(Cx-C(j)-alkylaminogroep, door omzetting van het carbonzuur tot het overeenkomstige halogeencarbonyl-, bij voorkeur chloorcarbonylderivaat, door reactie met bijvoorbeeld het gewenste zuurhalogenide, bijvoorbeeld oxalylchloride, thionylchloride, PCI3, PCI 5 of POCI3, hetzij bij afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in 20 een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 120°C, en vervolgens omzetting van het verkregen halogeencarbonylderi-vaat met een geschikte Οχ-Cö-alkylalcohol, niet gesubstitueerd of 25 gesubstitueerd met een di-(Cx-C6)alkylaminogroep, in een inert oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur die varieert tussen ongeveer 0°C en ongeveer 120°C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base, zoals triethylamine of pyridine.
30 Ook kan de verestering van een vrije carboxylgroep tot een verbin ding met de formule 1 bijvoorbeeld worden uitgevoerd door reactie van het zuur met een geschikte, eventueel gesubstitueerde Cx-Cg-alkyl-alcohol bij aanwezigheid van een Lewis-zuur, zoals gasvormig waterstof-chloride, 98-%*s zwavelzuur, boortrifluoride-etheraat bij een tempera-35 tuur, die varieert van kamertemperatuur tot de temperatuur waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft.
Voorts kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin RX een vrije aminogroep is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin Rx een -NHC0-A-C00H-groep is, waarin A zoals boven 40 gedefinieerd is, behalve een enkelvoudige binding, door reactie met een 3431004 ♦ 9 verbinding met de formule 5, waarin A zoals boven gedefinieerd is, behalve een enkelvoudige binding, in een inert oplosmiddel zoals di-chloormethaan, dichloorethaan, chloroform, tetrahydrofuran, dimethyl -formamide, dimethylaceetamide, bij een temperatuur, die varieert tussen 5 kamertemperatuur en ongeveer 100°C.
Ook kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin Ri een groep met de formule -NHC0-A-C00H is, waarin A zoals boven gedefinieerd is, verkregen worden door reactie van een verbinding met de formule 1, waarin Ri een vrije aminogroep is, met een verbinding met de 10 formule ZC0-A-R*5, waarin A zoals boven gedefinieerd is, Z halogeen, bij voorkeur chloor, is en R*5 een Οχ-Cg-alkoxycarbonylgroep is, onder dezelfde experimentele omstandigheden, zoals boven gedefinieerd voor de reactie van een verbinding met de formule 1 met een verbinding met de formule 5, onder vorming van een verbinding met de formule 1, 15 waarin Ri een -NHCO-A-R'5-groep is, waarin A en R'5 zoals boven gedefinieerd zijn, welke verbinding op zijn beurt wordt omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin Ri een -NHC0-A-C00H-groep is, waarin A zoals boven gedefinieerd is, bijvoorbeeld door basische hydrolyse onder toepassing van NaOH of KOH in een oplosmiddel zoals dioxaan, 20 dimethylformamide, dimethylaceetamide bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot ongeveer 50°C.
Voorts kan een verbinding met de formule 1, waarin Ri een -NH-(C0)m-A-R”5-groep is, waarin m en A zoals boven gedefinieerd zijn en R"5 halogeenmethyl is, worden omgezet tot een verbinding met 25 de formule 1, waarin Rj. een -NH-(G0)m-A-CH2-N'Cr,^-groep is, waarin m, A,
Ky
Rg en R7 zoals boven gedefinieerd zijn, bijvoorbeeld door reactie ____Rc van een verbinding met de formule HN__waarin w
Rg en R7 zoals boven gedefinieerd zijn, in een inert organisch op- 30 losmiddel zoals dioxaan, dimethylformamide of dimethylaceetamide, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, bij voorkeur tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C. Voorts kan bijvoorbeeld een verbin- ding met de formule 1, waarin Ri een -NCTΏ,-groep is, K4 35 waarin R4 zoals boven gedefinieerd is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin Ri een groep -Νν_ , waarin R4 zoals boven gedefinieerd is en R4
Rj C^-Cg-alkyl is, door reactie met een geschikt Ci-Cg-al-kylhalogenide bij aanwezigheid van een base zoals Na2C(>3, 40 K2CO3, NaH, NaNH2, in een oplosmiddel zoals dimethylformamide, 8401004 10 dimethylaceetamide, dioxaan, tetrahydrofuran en mengsels ervan, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C.
Voorts kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin Rl een formylamino- of een C2”C6-alkanoylaminogroep is, worden 5 omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin Ri een vrije ami-nogroep is, door zure hydrolyse onder toepassing van bijvoorbeeld waterstof chloride, waterstofbromide of waterstofjodide in water bevattende oplossing indien noodzakelijk bij aanwezigheid van een organisch co-oplosmiddel, zoals dioxaan of azijnzuur, waarbij bij een temperatuur, 10 die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, te werk wordt gegaan.
Voorts kan bijvoorbeeld een nitrogroep worden omgezet tot een ami-nogroep door bijvoorbeeld te behandelen met tin(II)chloride in geconcentreerd zoutzuur, indien noodzakelijk onder toepassing van een orga-15 nisch co-oplosmiddel zoals azijnzuur, dioxaan, tetrahydrofuran, bij een temperatuur die varieert tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C.
Voorts kan een vrije hydroxyl- of aminogroep bijvoorbeeld respectievelijk worden omgezet tot een C2~C6-alkanoyloxy- of C2-C6-alkanoylaminogroep onder toepassing van gebruikelijke werkwijzen, die 20 in de organische chemie bekend zijn.
Voorts kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin R]_ carboxy is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin Ri 5-tetrazolyl is volgens bekende werkwijzen, bijvoorbeeld door omzetting van de carboxylgroep tot het overeenkomstige halogenide, 25 bij voorkeur het chloride, door reactie met bijvoorbeeld thlonylchlori-de in benzeen of dioxaan of dichloorethaan, bij een temperatuur, die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 100°C, vervolgens door reactie van het halogenide met ammonia, bij kamertemperatuur in êên van de bovenvermelde oplosmiddelen, onder vorming van het overeenkomstige ami-30 de en door dehydrateren van het amide onder vorming van het nitril, bijvoorbeeld door middel van p-tolueensulfonylchloride in pyridine en dimethylformamide, bij een temperatuur, die varieert van ongeveer 30°C tot ongeveer 100°C en tenslotte omzetting van het nitril met natrium-azide en ammoniumchloride in dimethylf ormamide bij een temperatuur, die 35 varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 100°C.
Ook kan de eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1, alsmede de omzetting van een zout tot de vrije verbinding en de scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren volgens gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd.
40 Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van optische isome- 8401004 4 * 11 ren. tot de afzonderlijke isomeren worden uitgevoerd door zoutvorming met een optisch actieve base of met een optisch actief zuur en daarop volgende fraktionele. kristallisatie·
Derhalve kan de scheiding van een mengsel van geometrische isome-5 ren bijvoorbeeld door fraktionele kristallisatie worden uitgevoerd.
De verbindingen met de formule 2 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van een verbinding met de formule 6, waarin Rl zoals boven gedefinieerd is, R15 halogeen, bij voorkeur chloor of broom of een groep -OCOORjj is, waarin R]j C^-Cg-alkyl, 10 fenyl of benzyl is, en Rig een Cl-CiQ-acylgroep, bij voorkeur een C]_-Cg-alkanoylgroep is, in het bijzonder acetyl, met een verbinding met de formule 7, waarin n zoals boven gedefinieerd is en elk van de groepen Rig en R19 onafhankelijk C^-Cg-alkyl is of Ris en R19 tezamen met het · 15 stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een N-pyrrolidinyl-, een morfo-lino- of piperidinogroep vormen, waarbij de piperidinoring niet gesubstitueerd is of met één of twee methylgroepen gesubstitueerd is.
De reactie tussen een verbinding met de formule 6 en een verbinding met de formule 7 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in een inert 20 oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, chloroform, dichloormethaan, di-chloorethaan, dioxaan, bij een temperatuur, die varieert tussen ongeveer 0°C en ongeveer 50®C onder vorming van een tussenprodukt met waarschijnlijk de formule 8, waarin n, R]_, R£g en R19 zoals boven gedefinieerd zijnj de verbin-25 ding met de formule 8, die gewoonlijk niet uit het reactiemengsel geïsoleerd wordt, wordt op zijn beurt omgezet tot een verbinding met de formule 2, bijvoorbeeld door verhitting met een water bevattende organische base, zoals pyridine of piperidine.
De verbindingen met de formules 3, 6 en 7 zijn bekende verbindin-30 gen of kunnen volgens gebruikelijke werkwijzen bereid worden: in sommige gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produkten.
De verbindingen van de uitvinding zijn bruikbaar bij het voorkomen en de behandeling van alle ziekten, waarbij anafylactische bemiddelaars betrokken zijn, bijvoorbeeld allergische aandoeningen.
35 Derhalve zijn de verbindingen van de uitvinding geschikt bij het voorkomen en behandelen van bijvoorbeeld allergische rhinitis, hooikoorts, urticaria, dermatitis en in het bijzonder zijn zij werkzaam bij het voorkomen en behandelen van allergische bronchiale astma.
De activiteit van de verbindingen van de uitvinding wordt bijvoor-40 beeld getoond door het feit, dat zij actief zijn in de volgende biolo- 8401004 . i 12 • · gische proeven: in vitro 1) proef over de met A 23187 geïnduceerde SRS-produktie uit peritoneale cellen van de rat, volgens M.K. Bach en J.R. Brashler (J. Immunol., 5 113, (1974) 2040), 2) proef over de met antigeen geïnduceerde SRS-produktie van gehakte long van de cavia volgens W.E. Brocklehurst (J. Physiol., 151, (1960) 416), in vivo 10 3) proef over de door middel van IgE teweeg gebrachte passieve cutane anafylaxis (PCA) bij de rat, volgens A.M.J.N. Blair (Immunology, 16, (1969) 749).
De resultaten van deze biologische proeven laten zien, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding actief zijn, bijvoorbeeld als 15 remmers van de immunologische vrijmaking van bemiddelaars, bijvoorbeeld histamine, uit de mammacellen en als remmers van de produktie en/of het vrijmaken van anafylactische bemiddelaars, zoals "slow reacting substances" (SRS) in het peritoneale en het pulmonaire systeem, geïnduceerd door uitdaging met een ionofoor of met een antigeen.
20 Als voorkeursvoorbeeld van een verbinding met anti-allergische ac tiviteit kan de volgende vermeld worden: 3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur.
Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindin- 25. gen van de uitvinding veilig in de geneeskunde gebruikt worden. Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD50) van de verbinding 3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzo-pyran-7-carbonzuur bij de muis, bepaald met eenvoudige toediening van toenemende doses en gemeten op de zevende dag na de behandelingsdag per 30 os groter dan 800 mg/kg.
Analoge toxiciteitsgegevens zijn gevonden voor de andere verbindingen van de uitvinding.
De verbindingen van de uitvinding kunnen op gebruikelijke wijze, bijvoorbeeld oraal of parenteraal bij een dagdosering van bij voorkeur 35 ongeveer 0,5 tot ongeveer 15 mg/kg, of door inhalering, bij voorkeur bij een dagdosering van ongeveer 0,5 tot ongeveer 100 mg, bij voorkeur 0,5 tot 25 mg, of door topicale toepassing (bijvoorbeeld voor de behandeling van urticaria én dermatose), bijvoorbeeld met een crème, die ongeveer 0,5 tot 5 mg, bij voorkeur 1 - 2 mg van het werkzame principe 40 per 100 mg crème bevat, worden toegediend.
8 4 0 1 0 0 4 % * * 13
De aard van de farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen van de onderhavige uitvinding tezamen met farmaceutisch verdraagbare dragers of verdunningsmiddelen bevatten, zal vanzelfsprekend afhangen van de gewenste toedieningsweg. De samenstellingen kunnen op de gebrui-5 kelijke wijze met de gebruikelijke bestanddelen geformuleerd worden. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen volgens de uitvinding toegediend worden in de vorm van waterhoudende of oliehoudende oplossingen of suspensies, aerosolen, alsmede poeders, tabletten, pillen, gelatinecapsu-les, siropen, druppels, suppositoria, crèmes of lotions voor topicaal 10 gebruik.
Zo zijn voor orale toediening de farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, bij voorkeur tabletten, pillen of gelatinecapsules, die de actieve stof tezamen met verdunningsmiddelen, zoals lactose, dextrose, sucrose, mannitol, 15 sorbitol, cellulose, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxide, talk, stearinezuur, magnesium- of calciumstearaat en/of polyethyleenglycolen bevatten, of zij kunnen tevens bindmiddelen, zoals zetmeel, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, arabische gom, tragacant, po-lyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen zoals zetmeel, 20 alginezuur, alginaten, natriumzetmeelglycolaat, bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtigingsmiddelen, zoals lecithine, polysor-baten, laurylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch inactieve stoffen gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten.
25 Deze farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze bereid wor den, bijvoorbeeld door mengen, granuleren, tabletteren, en bekledings-processen met suiker of een film.
Voor de behandeling van allergische astma worden de verbindingen van de uitvinding eveneens door inhaleren toegediend. Voor een derge-30 lijk gebruik kunnen geschikt samenstellingen een suspensie of oplossing van het actieve bestanddeel, bij voorkeur in de vorm van een zout, zoals het natriumzout of het zout met triethanolamine of met tris-(hy-droxymethyl)-aminomethaan, in water, voor toediening door middel van een gebruikelijke vemevelingsinrichting, bevatten.
35 Ook kunnen de samenstellingen een suspensie of een oplossing van het actieve bestanddeel in een gebruikelijk vloeibaar gemaakt stuwmid-del, zoals dichloordifluormethaan of dichloortetrafluorethaan bevatten, om te worden toegediend uit een onder druk gebrachte houder, d.w.z. een aerosolbus.
40 Wanneer het geneesmiddel niet in het stuwmiddel oplosbaar is, kan 8401004 a ΐ> 14 het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel, zoals ethanol, dipropyleen-glycol, isopropylmyristaat en/of een oppervlakte-actief middel aan de samenstelling toe te voegen, teneinde het geneesmiddel in het stuwmid-delmilieu te suspenderen en dergelijke oppervlakte-actieve middelen 5 kunnen elk van de voor dit doel gewoonlijk gebruikte middelen zijn, zoals niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen, bijvoorbeeld lecithi-ne.
De verbindingen van de uitvinding kunnen ook toegediend worden in de vorm van poeders door middel van een geschikte opsnuifinrichting en 10 in dit geval kunnen de poeders van de werkzame bestanddelen met fijne deeltjesgrootte met een verdunnend produkt, zoals lactose, gemengd worden.
Voorts kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding ook toegediend worden door intradermale of intraveneuze injectie op de ge-15 bruikelijke wijze.
Naast de inwendige toediening kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding toepassing vinden in samenstellingen voor topicaal gebruik, bijvoorbeeld als crèmes, lotions of pasta's voor gebruik bij dermatologische behandelingen.
20 Voor deze samenstellingen kan het werkzame bestanddeel gemengd worden met gebruikelijke olieachtige of emulgerende versnijdingsmidde-len.
De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe, maar beperken deze niet.
25 Voorbeeld I.
1,2,3,9-Tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 156-158°G (5,1 g) werd met 2-methylbenzaldehyd (3,3 g) in methanol (80 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (2,28 g) onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 20 uren omgezet. Het neer-30 slag werd afgefiltreerd en met methanol en vervolgens met water tot neutraal gewassen: kristallisatie uit CH2Cl2~methanol gaf 5,2 g 3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopy-ran-7-carbonzuur-methylester, smpt 203-205®C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-35 dingen bereid: 3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 216-218°C; 3-(3-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] -benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 202-204°C; 40 3-(4-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- 8401004 $ * 15 benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 205-207°C; 3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur~methylester, smpt 209-211°C; 3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-5 benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 181-183°C; 3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 204-207°C; 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 251-253°C; 10 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 193-195°C; 3-(4-fluorbeazylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 219-222°C; 3-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-15 benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 217-220°C; 3-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrabydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 208-211°C; 20 3-(2-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 189-192°C; 3-(2,4-dlmethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-25 benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 212-214°G; 3-(2,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 30 3-(3,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(3,4-dimethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 260-264°C; 3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-35 [b][lJbenzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 210-213°Ci 3-(3,4-methyleendioxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 270-272°C; 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 40 3-(2-ethoxy-3-methoxybenzylideen) -1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- 4 8401004 16 [b][1]benzopyran-7Tcarbonzuur-methylester; 3-(2,3,4-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(2,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-5 [b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-( 3,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur~methylester, smpt 221-224°C; 3-(4-N,N-dimethylaminobenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 224-226°C; 10 3-(4-hydroxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(4-nitrobenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7 -carbonzuur-methylester; 3 -( 2-propoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-15 benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(3-propoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(4-propoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 20 3-(2-isopropoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(3-isopropoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(4-isopropoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-25 [b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 168-170°C; 3-(3,4-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 237-240°C; 30 3-(2,4-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 255-258°C; 3-(2-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester en 3-(3-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-35 benzopyran-7-carbonzuur-methylester.
Voorbeeld II.
3-(2-Hethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester (3 g) werd door behandeling met 1% KOH in 95% ethanol (59 ml) gedurende 15 minuten bij de tempera-40 tuur, waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft, gehydro- 8401004 17 lyseerd. Na het koelen, aanzuren met HC1 en verdunnen met ijswater werd het neerslag gefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit di-methylformamide-ethanol gaf 2,4 g 3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-te-trahydro-9-oxo-cyclopenta[bl[1]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 296-298°C, 5 NMR (CF3COOD)£dpm: 2,59 (s) (3H, -CH3), 3,40 (bs> (4H, G-l en C-2 protonen), 7,38-7,87 (m) (4H, fenylprotonen), 8,10 (d) (1H, C-5 proton), 8,30 (bs) (1H, =CH-), 8,80 (dd) (1H, C-6 proton), 9,30 (d) (1H, C-8 proton).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-10 dingen bereid: 3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 344-347°C; 3-(3-methylbenzylldeen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-Qxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 309-310°C; 15 3-(4-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 340-342; 3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta[b][1J-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 291-295°C; 3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]{1]-20 benzopyran-7-carbonzuur, smpt 288-290°C; 3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 320-321°C; 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 313-314°C; 25 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][lJbenzopyran-7-carbonzuur, smpt 320-322°C; 3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 362-363°C; 3-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1J-30 benzopyran-7-carbonzuur, smpt 263-264°C; 3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 349-350°C; 3-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][IJ — benzopyran-7-carbonzuur; smpt 321-324°C; 35 3-(2-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[bJ[1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 300-302°C; 3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, smpt 297-299°C; 3-(2,4-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-40 benzopyran-7-carbonzuur; 8401004 18 3-(4-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran.-7-carbon.2uur, smpt 329-331° C; 3-(2,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur; 5 3-(3,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][1]benzopyran-7-carbonzuur; 3-(3,4-dimethoxybenzylideen) -1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 318-319°C; 3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-10 [b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 336-337°C; 3-(3,4-methyleendioxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 343-345°C; 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur; 308-310°C; 15 3-(2-ethoxy-3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur; 3-(2,3,4-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro~9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur; 3-(2,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-20 [b][1]benzopyran-7-carbonzuur; 3-(3,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 311-313°C; 3 - ( 4 ~N, N-dime thyl aminobenzyl ideen) -1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 350-353°C; 25 3-(2-fluorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur; 3-(3-fluorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur; 3-(4-hydroxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-30 benzopyran-7-carbonzuur; 3-(4-nitrobenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7 -carbonzuur ; 3-(2-propoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-7-carbonzuur; 35 3-(3-propoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] -benzopyran-7-carbonzuur; 3-(4-propoxybenzylideen')-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b] [ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur; 3-(2-isopropoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-40 [b][1]benzopyran-7-carbonzuur; 8-01004 * t, 19 3-(3-isopropoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cycIopenta-[bj[l]benzopyran-7-carbonzuur; 3 -(4-isopropoxybenzylideen) -1,2,3,9-tetrahydro-9 -oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur; 5 3-(2,6-dichloorbenzylideen) -1,2,3,9-tetrahydro-9 -oxo-cyclopenta- [bj[l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 290-292°C; 3-(3,4-dichloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 353-356°C en 3-(2,4-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-10 [b][IJbenzopyran-7-carbonzuur, smpt 340-343°C.
Voorbeeld III.
1,2,3,9-Tetrahydro-9-oxo-cyclopénta[b][IJ benzopyran-7-carbonzuur-' methylester (3 g) werd met 6-methyl-2-pyridinecarboxaldehyd (1,95 g) in methanol (50 g) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (1,35 g) onder 15 roeren bij kamertemperatuur gedurende 8 uren omgezet. Het neerslag werd afgefiltreerd en met methanol en vervolgens met water tot neutraal gewassen. Zuivering over een Si02-kolom onder toepassing van chloroform als elueermiddel maakt scheiding van twee bestanddelen van het onzuivere produkt van de reactie mogelijk, die beide werden gekristalliseerd 20 uit chloroform-diisopropylether: 0,7 g 3-[(6-methyl-2-pyridyl)-methy-leen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 200-202°C en 1,4 g 3-(a-hydroxy-6-methyl-2-picolyl)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1Jbenzopyran-7-carbonzuur-me-thylester, smpt 210-212° C.
25 Voorbeeld IV.
3-( <x-Hydroxy-6-methyl-2-picolyl)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester (1 g) werd bij de temperatuur, waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft, gedurende 24 uren in methanol (30 ml), die 37% HC1 (1,5 ml) bevatte, ver-30 hit.
Na koelen, neutraliseren met NaOH en verdunnen met ijswater werd het neerslag gefiltreerd en uit methanol gekristalliseerd onder vorming van 0,6 g 3-[(6-methyl-2-pyridyl)-methyleen]-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 200-202°C» 35 die werd gehydrolyseerd door behandeling met 0,5% KOH in 95% ethanol (23 ml) gedurende 10 minuten bij de temperatuur, waarbij verhitting onder terugvloeikoeling plaats heeft. Na koelen, neutraliseren met HC1 en verdunnen met Ijswater werd het neerslag gefiltreerd en uit methanol gekristalliseerd onder vorming van 0,4 g 3-[(6-methyl-2-pyridyl)-methy-40 leen]-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur, 8401004 20 smpt 250°C ontl., NMR (CDCI3-CF3COOD) £ dpm: 2,91 (s) (3H, -CH3), 3,29 (bs) (4H, C-l en C-2 protonen), 7,52 (bs) (1H, =CH-), 7,75 (d) en 7,84 (d) en 8,04 (d) (3H, C-5 proton; C-3 en 06 pyridylprotonen), 8,50 (t) (1H, 04 pyridylproton), 8,63 (dd) (1H, 06 proton), 9,12 (d) (1H, 5 08 proton).
Voorbeeld V.
1.2.3.9- Tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester (2 g) werd met 2-ethoxybenzaldehyd (1,7 g) in methanol (55 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (0,9 g) onder roeren bij 10 kamertemperatuur gedurende 24 uren omgezet· Het neerslag werd gefiltreerd en met methanol en vervolgens met water tot neutraal gewassen: het bleek een mengsel te zijn van de verbindingen 3-(2-ethoxybenzyli-deen)—1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbon-zuur-methylester en 3-(a-hydroxy-2-ethoxybenzyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-15 oxo-cyclopenta[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 162-168°C.
Het mengsel (1,7 g) werd zonder scheiding van de bestanddelen met 37% HC1 (17 ml) in azijnzuur (17 ml) gedurende 5 uren onder terugvloei-koeling verhit. Na koelen werd het neerslag gefiltreerd, met water ge-20 wassen en vervolgens uit dioxaan gekristalliseerd onder vorming van 1,2 g 3-(2-ethoxybenzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]ben-zopyran-7-carbonzuur, smpt 300-302°C, NMR (CDCI3-CF3COOD)£dpm: 1,51 (t) (3H, -OCH2CH3), 3,17 (bs) (4H, C-l en C-2 protonen), 4,20 (q) (2H, -OCH3CH3), 7,04 (m) (2H, C-3 en C-5 fenylprotonen), 7,41 25 (bt) (1H, C-4 fenylproton), 7,60 (bd) (1H, C-6 fenylproton), 7,85 (d) (1H, C-5 proton), 8,00 (bs) (1H, =CH-), 8,50 (dd), (1H, C-6 proton), 9,03 (d) (1H, C-8 proton).
Voorbeeld VI.
1.2.3.9- Tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur, 30 smpt 273-275°C (1,6 g) werd met 2-methoxybenzaldehyd (1 g) in methanol (60 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (1,3 g) onder roeren bij 45°C gedurende 7 uren omgezet. Na koelen werd het reactiemengsel met 37% HC1 aangezuurd en werd het neerslag gefiltreerd en met methanol en vervolgens met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit chlo-35 roform-ethanol gaf 1,2 g 3-(2~methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 291-295°C, NMR (CH3COOD)$dpm: 3,36 (bs) (4H, C-l en C-2 protonen), 4,09 (s) (3H, -OCH3), 7,09-7,87 (m) (4H, fenylprotonen), 8,07 (d) (1H, C-5 proton), 8,41 (bs) (1H, =CH-), 8,76 (dd) (1H, C-6 proton), 9,28 (d) (1H, C-8 40 proton).
'8401004 21
Voorbeeld VII.
Door volgens de voorbeelden I, II, V en VI te werk te gaan onder toepassing van geschikte heterocyclische aldehyden, werden de volgende verbindingen verkregen; 5 3-(2-thenylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran- 7-carbonzuur-methylester, smpt 219-222°C; 3-(3-methyl-2-thenylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methyles ter; 3-(5-methyl-2-thenylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-10 benzopyran-7-carbonzuur-methyles ter; 3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1 ] -benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3 - [ ( 3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta[ b ] [ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 250-252°C; 15 3-[(4-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(2-furfurylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7 -carbonzuur-methylester, smpt 203-205°C; 3-(5-methyl-2-furfurylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-20 [b][1]benzopyran-7-carbonzuur-methylester; 3-(2-thenylideen)“1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran- 7-carbonzuur, smpt 344-346°C; 3-(3-methyl-2-thenylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur; 25 3-(5-methyl-2-thenylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur; 3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur; 3-[(3-pyridyl)-methyleen]-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-30 benzopyran-7-carbonzuur, smpt 325-328°C; 3-[(4-pyridyl)-methyleen]-1,2»3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur; 3-(2-furfurylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyelopenta[b][1]benzopyran-7 -carbonzuur, smpt 338-343°C en 35 3-(5-methyl-2-furfurylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur;
Voorbeeld VIII» 1,2,3,4-Tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester, smpt 140-142°C (2 g) werd met benzaldehyd (1,1 g) in methanol (40 ml)
40 bij aanwezigheid van natriummethanolaat (0,75 g) onder roeren bij 50°C
8 4 ö 1 0 0 4 22 gedurende 24 uren omgezet.
Na koelen werd het neerslag gefiltreerd en met methanol en vervolgens met water gewassen: kristallisatie uit CH2CI2“methanol gaf 1,3 g 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuurme-5 thylester, smpt 168-170°C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 4-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon- zuur-methylester; 10 4-(3-methylbenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-zuur-methylester; 4-(4-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-15 carbonzuur-methylester; 4-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 20 4-(2-ethoxybenzylideen) -1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon zuur-methylester; 4-(3-ethoxybenzylideen) -1,2,3,4-tetrahydro~9 -oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-25 zuur-methylester; 4-( 2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-( 2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 30 4-( 2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H~xantheen-7- carbonzuur-methylester; 4-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-zuur-methylester; 4-(2-chloorbenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-35 zuur-methylester; 4-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(3,4-dimethoxybenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 40 4-(2,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7- 8401004 23 carbonzuur-methyle s ter; 4-(2-methoxy-3-e thoxybenzylideen)”1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen- 7-carbonzuur-methylester; 4-(3,4, 5-trimethoxyben.zylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-5 7-carbonzuur-methylester; 4-(2-thenylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xanthe en-7-carbonzuur-methylester; 10 4-[ (2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7- carbonzuur-methylester; 4-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xaatheen-7-carbonzuur-methylester en 4-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9ïï-xantheen-7-15 carbonzuur-methylester.
Voorbeeld IX.
4-Benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester (1,2 g) werd door behandeling met 1% KOH in 95% ethanol (19,5 ml) gedurende 15 minuten bij de temperatuur, waarbij terugvloei-20 koeling plaats heeft, gehydrolyseerd. Na koelen en aanzuren met 37% HC1 werd het neerslag gefiltreerd en met methanol en vervolgens met water gewassen onder vorming van 1 g 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur, smpt 284-286°C, NMR (CF3COOD) o'dpm: 2,12 (m) (2H, C-2 protonen), 3,13 (m) (4H, C-l en C-3 protonen), 7,64 (m) 25 (5H, fenylprotonen), 8,14 (d) (1H, C-5 proton), 8,43 (bs) (1H, =CH-), 8,88 (dd) (1H, C-6 proton), 9,38 (d) (1H, C-8 proton).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 4-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-30 zuur-methylester, smpt 290-292°C; 4-( 3-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4~(4-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 35 4-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7- . ' carbonzuur-methylester; 4-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-40 zuur-methylester; Q k Π 1 Π 0 4 24 4-(2-ethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 5 4-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7- carbonzuur-methylester; 4-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo~9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(2,3-dimethoxybenzylldeen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantbeen-7-10 carbonzuur-methylester; 4-(2,5-dimethoxybenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 15 4-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon zuur-methylester; 4-(3-chloorbenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-zuur-me thyle ster; 4-( 2,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-20 carbonzuur-methylester; 4-(3,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen- 7-carbonzuur-methylester; 25 4-(3,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen- 7-carbonzuur-methylester; 4-( 2-thenylideen) -1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-[ (3-pyridyl)-methyleen] -l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-30 carbonzuur-methylester; 4-[ (2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester; 4-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur-methylester en 35 4-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7- carbonzuur-methylester.
Voorbeeld X.
3-(2-Methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur (1,5 g) werd met thionylchloride (10 ml) 40 in dioxaan (80 ml) bij de temperatuur, waarbij terugvloeikoeling plaats 8401004 25 heeft, gedurende 4 uren omgezet en vervolgens werd het mengsel onder een verminderde druk. tot droog ingedampt* Het residu werd in dioxaan (60 ml) opgelost en met 2-(diethylamino)-ethanol (1,5 g) bij kamertemperatuur gedurende 20 uren omgezet. Na concentratie onder een vermin-5 derde druk tot een klein volume, werd het residu met ijswater verdund en met ethylacetaat na alkalisch maken met Na2C03 geëxtraheerd. De organische oplossing werd onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Kristallisatie van het residu uit CH2Cl2~diisopropylether gaf 0,8 g 3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-10 [b][l]benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester, smpt 119-120° C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[ b J [ 1 ] -15 benzopyran-7-carbonzuur-2-(dimethylamino)~ethylester; 3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(dimethylamino)-ethylester; 3-(3-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 20 3-(4-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[bj[1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(3-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-25 benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta[b J[1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 30 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1J-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(2-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-35 benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-b enzopyran-7 -carbonzuur-2 -( diethylamino ) -e th.y\es t er; 3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 40 4-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon- 3401004 26 zuur-2-(diethylamino)-ethylester; 4-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbon-zuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-5 carbonzuur-2-(diethylamino)-ethyles ter; 3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[bj [ 1 ]benzopyran-7-carbonzuur-2-(dimethylamino)-ethylester; 3-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 10 3-(2,6-dichloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- benzopyran-7-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester; 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-carbonzuur-2-(diethylamino)-ethylester en 4 -benzylideen-1,2,3,4-tetrahydro -9 -oxo-9H-xantheen-7 -carbonzuur-2 -15 (diethylamino)-ethylester.
Voorbeeld XI.
3-(2-Methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur (2,4 g) werd met thionylchloride (14 ml) in dioxaan (110 ml) gedurende 4 uren bij de temperatuur, waarbij terug-20 vloeikoeling plaats heeft, omgezet en vervolgens werd het mengsel onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd in dioxaan (85 ml) opgelost en met een overmaat van een ammoniakoplossing in dioxaan (20 ml) onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten omgezet. Na concentreren onder een verminderde druk werd het residu met ijswater 25 verdund en werd het neerslag gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Na ontwatering onder een verminderde druk werd het verkregen 3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b] [ 1 ] benzopyran-7-carboxamide, smpt 293«295eC (2,1 g) met p-tolueenSulfonylchloride (3,8 g) in pyridine (4 ml) en dimethylformamide (15 ml) gedurende 6 30 uren bij 80°C behandeld. Na koelen en verdunnen met ijswater werd het neerslag gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit CH2Cl2”diisopropylether gaf 7-cyaan-3-(2-methylbenzylideen)- l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on, smpt 260-262°C (1,6 g) dat werd omgezet met natriumazide (3,3 g) en ammoniumchloride (2,7 35 g) in dimethylformamide (15 ml) bij 90°C gedurende 4 uren.
Na koelen, verdunnen met ijswater en aanzuren met 37% HC1 werd het neerslag gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit CHClg-ethanol gaf 1 g 3-(2-methylbenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on, smpt 300-307°C 40 ontl., NMR (CDC13 + CF3COOD)£ dpm: 2,57 (s) (3H, CH3), 3,30 (m) 3401004 » t 27 (4H, C-l en C-2 protonen), 7,37 (m) en 7,64 (m) (3H en 1H, fenylproto-nen), 7,99 (t) (1H, =CH-), 8,11 (d) (1H, C-5 proton), 8,68 (dd) (1H, C-6 proton), 9,16 (d) (1H, C-8 proton).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-5 dingen bereid: 3-(3-methylbenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(4-methylbenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[ b ] [ 1J benzopyran-9-on; 10 3-(2-methoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cydopentaf b][1Jbenzopyran-9-on; 3-(3-methoxybenzylideen)-7-(1H-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta[b}[l]benzopyran-9-on; 3-(4-methoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-15 cydopenta[b] [l]benzopyran-9-on; 3-(4~ethoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][IJbenzopyran-9-on; 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta [ b ] [ 1 ] b enzopyran-9 -on; 20 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-benzyl ideen-7-( lH-tetrazool-5-yl) -1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 3-(2,6-dichloorbenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-25 cydopenta[b] [l]benzopyran-9-on; 3-(4-chloorbenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta[b] [l]benzopyran-9-on; 3-(2,5-dimethylbenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta[b] [l]benzopyran-9-on; 30 3-(3-ethoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro- cydopenta[b] [lJbenzopyran-9-on; 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-7-(lH-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetra-hydro-cydopenta[b] [l]benzopyran-9-on en 3-(4-fluorbenzylideen)-7-(ΙΗ-tetrazool-5-yl)-1,2,3,9-tetrahydro-cydo-35 pentafb][l]benzopyran-9-on.
Voorbeeld XII.
6-N-Aeetylamino-l,2,3,9-tetrahydro-cydopenta[b] [1 jbenzopyran-9-on, smpt 275-282°C ontl. (9 g), werd met benzaldehyd (5,9 g) in methanol (270 ml) bij aanwezigheid van natriummethanolaat (4 g) onder roeren 40 bij 60°C gedurende 15 uren omgezet. Na koelen werd het neerslag gefil- 8401004 28 treerd en met methanol en vervolgens met water tot neutraal gewassen: het bleek een mengsel te zijn van de verbindingen 6-N-acetylamino-3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on, smpt 243-245° C en 6-N-acetylamino-3-(a-hydroxybenzyl)-1,2,3,9-tetrahydro-cy-5 clopenta[b][1]benzopyran-9-on, smpt 282-283°C, die geïdentificeerd werden bij een monster na scheiding over een afdampingskolom onder toepassing van chloroform: ethanol=93:7 als elueermiddel. Het mengsel (8,5 g) werd zonder scheiding van de bestanddelen onder roeren gesuspendeerd in 37% HC1 (85 ml) en gedurende 2 uren op 80°C verwarmd. Na koelen, ver-10 dunnen met ijswater en neutralisatie met NaOH werd het neerslag gefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit chloroform-methanol gaf 5,9 g 6-amino-3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]ben-zopyran-9-on, smpt 282-285°C, NMR (DMSO d6)^dpm: 2,6-3,1 (m) (4H, C-l en C-2 protonen), 6,28 (bs) (2H, -NH2), 6,62 (m) (2H, C-5 en C-7 pro-15 tonen), 6,99 (bs) (1H, =CH-), 7,2-7,7 (m) (5H, fenylprotonen), 7,71 (d) (1H, C-8 proton).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 7-amino-3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-20 on, smpt 245-252°C ontl.j 7-amino-3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]— benzopyran-9-on; 7-amino-3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-9-on; 25 6-amino-3-(2-thenylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzo pyran-9 -on; 6-amino-3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-30 benzopyran-9-on; 6-amino~3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(3-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]— benzopyran-9-on; 3 5 6-amino-3-(4-methylbenzylideen)-1,2,3,9-te trahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(2-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-40 benzopyran-9-on; 8401004 29 6-amino-3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 5 6-amino-3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(2-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-10 [b][l]benzopyran-9-on; 6-amino-3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-eyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 6-amino-3-(3,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 15 6-amino-3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta[b][l]benzopyran-9-on; 6-amino-3-(3,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 6-amino-3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-20 [b][1]benzopyran-9-on; 6- amino-3-(4~carboxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 7- amino-3-(4-carboxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta(b][1J-benzopyran-9-on; 25 6-amino-3-(4-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 6-amino-3-(3-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-b enzopyran-9-on; 6-amino-3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro~cyclopenta[b][1]-30 benzopyran-9-on en 6-amino-3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on.
Voorbeeld XIII- 6-Amino-3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopy-35 ran-9-on (3,8 g) werd met ethyloxalylchloride (3,6 g) in dimethylaceet-amide (80 ml) bij aanwezigheid van pyridine (3,8 ml) onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 2 uren omgezet. Vervolgens werd het reactie-mengsel met ijswater verdund en werd het neerslag gefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit CH2Cl2~diisopropylether gaf 3,5 40 g N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ljbenzopyran- 9401004 t * 30 6-yl)-amino-oxoazijnzuur-ethylester, smpt 234-235°C, die gehydrolyseerd werd door behandeling met 1% KOH in 95% ethanol (175 ml) bij kamertemperatuur gedurende 30 minuten. Na verdunning met aceton (175 ml) werd het neerslag N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]-5 [lJbenzopyran-6-yl)-amino-oxoazijnzuur-kaliumzout gefiltreerd en in mierezuur opgelost. Verdunning met water gaf een neerslag, dat werd gefiltreerd en met water tot neutraal werd gewassen. Kristallisatie uit dimethylformamide-ethanol gaf 2,9 g N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahy-dro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6-yl)-amino-oxoazijnzuur, smpt 10 253-256°C, NMR (DMSO dó) $dpm: 2,80 (m) (2H, C-l protonen), 3,15 (m) (2H, C-2 protonen), 7,23 (bs) (1H, =C-), 7,30-7,55 (m) (3H) en 7,65 (bd) (2H) (fenylprotonen), 7,78 (dd) (1H, C-7 proton), 8,03 (d) (1H, C-8 proton), 8,32 (d) (1H, C-5 proton), 11,20 (bs) (1H, -NH-).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-15 dingen bereid: N-[3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N- [ 3 -( 3-methylbenzylideen)-1,2,3,9-te trahydro-9-oxo-cyclo penta[b][l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; 20 N-[3-(4-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][IJ — benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(2-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[bj[1] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(3-methoxy-benzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-25 [b][l]benzopyran-6*yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; 30 N-[3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta[b][ 1 ] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(2,3~dimethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3—(3,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-35 [b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; 40 N-[3-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-te trahydro-9-oxo-cyclo penta[b][1]- 8401004 31 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N- [3 -(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -5 benzopyran-6-yl]-amino -oxoazijnzuur-ethyles ter; N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran- 7-yl)-amino-oxoazijnzuur-ethylester, smpt 263-266°C; N-[3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; 10 N-[3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-7-yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(2-thenylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6 -yl]-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-^3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-15 [b][l]benzopyran-6-yl}-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-^3-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-ylj-amino-oxoazijnzuur-ethylester; N-[3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; 20 N-[3-(3-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(4-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta£b][1]-25 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; 30 N-[3-(4-fluorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-ylJ-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(4-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-35 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(3,4-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; 40 N-[3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- 8401004 * *· 32 [b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N- [ 3 -(3,4,5-trimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-( 2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[ b] [ 1 ] -5 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(3,4-methyleendioxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; 10 N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b] [l]benzopyran-7-yl)-amino-oxoazijnzuur, smpt 300-305°C; N-[3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2~methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— 15 benzopyran-7-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2-thenylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzo-pyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; 20 N—[3-[(2-pyridyl)-methyleen]-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl|-amino-oxoazijnzuur; N- {3-[(3-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-ylj—amino-oxoazijnzuur; 3-benzylideen-6-N-methoxycarbonylamino-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-25 [b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N-ethoxycarbonylamino-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-7-N-methoxycarbonylamino-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 30 3-benzylideen-7-N-ethoxycarbonylamino-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; N-[3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N- [3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-35 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(4-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; 40 N-[3-(2,4-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- 8401004 4 * 33 [b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(3-methoxy-2-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-[3-(2,4-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyelopenta-5 [b][l]benzaopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur en N-[3-(3,4-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6~yl]-amino-oxoazijnzuur.
Voorbeeld XIV.
Door volgens voorbeeld XIII te werk te gaan, onder toepassing van 10 geschikte acylchloriden, werden de volgende verbindingen bereid: N-(3-benzyiideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6-yl)-aminocarbonylazijnzuur-ethylester; N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6-yl)-aminocarbonylazijnzuur; 15 3-[N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[bj[1]benzopy- ran-6-yl)-aminocarbonyl]-propaanzuur-methylester; 3-[N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopy-ran-6-yl)-aminocarbonyl]-propaanzuur; (E)-3-[N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-20 benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur-ethylester, smpt 29l-293°C; (E)-3-[N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur, smpt 340-350°C (ontl.); (E)-3-|n-[3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-25 cyclopenta[b][lJbenzopyran-6-yl]-aminocarbonylj -2-propeenzuur; (E)-3-{n-[3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylJ-2-propeenzuur; (E)-3-|N-[3-(4-fluorbênzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylJ-2-propeenzuur; 30 (E)-3-|n-[3-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl j-2-propeenzuur; (E)-3-[N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]£1]— benzopyran-7-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur; 3- [N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzo-35 pyran-6-yl)-aminocarbonyl]-benzoezuur, smpt 370-373°C; 4- [N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzo-pyran-6-yl)-aminocarbonyl]-benzoezuur; (E)-3-jïI-[3-(3-methylbenzylIdeen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylJ-2^-propeenzuur; 40 (E)-3-{N-[3-(4-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- 3 5 10 0 4 * * 34 [b] [1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj-2-propeenzuur; ( E ) -3 - £n- [3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj-2-propeenzuur; (E)-3-£n-[3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-5 penta[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj-2-propeenzuur; (E)-3-jïI-[3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-l ,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj -2-propeenzuur; (E)-3-|n- [3 -(2,3-dlmethoxybenzylideen) -1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][lJbenzopyran-6-yl]-aminocarbonylj-2-propeenzuur; 10 (E)-3-|N-[3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj-2-propeenzuur; (E)-3-^N-[3-(4-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj -2-propeenzuur; (E)-3-|n-[3-(4-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-15 [b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj -2-propeenzuur; (E)-3-jN-[3-(3-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylJ-2-propeenzuur; (E)-3-|n-[3-(2-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylj -2-propeenzuur; 20 (E)-3-^N-[3~(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro~9-oxo-cyclopenta- [b][1]b enzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (E)-3-|n-[3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur en (E)-3-[n-[3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-25 [b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylJ-2-propeenzuur.
Voorbeeld XV.
6-Amino-3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopy-ran-9-on (3 g) werd met maleïnezuuranhydride (4,55 g) in dioxaan (90 ml) onder roeren bij de temperatuur, waarbij verhitting onder terug-30 vloeikoeling plaats heeft, gedurende 14 uren omgezet.
Na koeling werd het neerslag gefiltreerd en met tetrahydrofuran en vervolgens met water gewassen. Kristallisatie uit chloroform-ethanol gaf 2,5 g (Z)-3-[N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo~cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur, smpt 230°C 35 (ontl.).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: (Z)-3-^N-[3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonylJ-2-propeenzuur; 40 (Z)-3-£n-[3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- 8401004
« I
35 [b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-[N~(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzo-pyr an-7 -yl) -aminocarbonyl] -2 -propeenzuur; 2-[N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cydopenta[b][1]benzo-5 pyran-6-yl)-aminocarbonyl]-benzoezuur, smpt 250°C (ontl.)» 2-[ N-(3-benzylideen-1»2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzo-pyran-7-yl)-aminocarbonyl]benzoezuur; (Z)-3—jN-[3-(3-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; 10 (Z)-3-^N-[3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-|n-[3-(2-chloorb enzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3 -£n-[3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-15 cyclopenta[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-^N-[3-(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-|n-[3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; 20 (Z) -3 -|n - [ 3 -( 2,5 -dime t hylb en zyl id een) -1,2., 3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo- penta[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3—[n-[3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}~2-propeenzuur; (Z)-3-£n-[3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-25 [b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3—^i-[3-(4-méthylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-iN-[3~(2-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- ^ 7 [b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarhonylj-2-propeenzuur; 30 (Z)-3-^N-[3-(3-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-£n-{3-(2~ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-|n-[3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-35 {b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur; (Z)-3-}n-[3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][l]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl}-2-propeenzuur en (Z)-3-£n-[3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta-[b][1]benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl} -2-propeenzuur.
40 Voorbeeld XVI.
8401004 36
Door volgens voorbeeld XII te werk te gaan, werden uitgaande van 6 -N~acetyl-amino-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on de volgende verbindingen bereid: 6-N-acetylamino-4-benzylideen-l, 2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 5 7-N-acetylamino-4-benzylideen-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 6- amino-4-benzylideen-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 7- amino-4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 6-amino-4-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 6- amino-4-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9~on; 10 7-amino-4-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 7- amino-4-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; en 6-amino-4-(4-carboxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on. Voorbeeld XVII.
15 Door volgens voorbeeld XIII te werk te gaan werden uitgaande van geschikte amino-4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-onen de volgende verbindingen bereid; N-( 4-benzyl ideen-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-6-yl) -amino-oxoazijnzuur; 20 N-[4-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H~xantheen-6-yl] -amino-oxoazijnzuur; N-[4-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-6-yl]-amino-oxoazijnzuur; N-(4-benzylideen-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-yl)-amino-25 oxoazijnzuur; N-[ 4-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9~oxo-9H-xantheen-7-yl]-amino-oxoazijnzuur; N- [ 4 -(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-yl]-amino-oxoazijnzuur; 30 4-benzylideen-6-N-ethoxycarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydro~9H-xantheen~ 9-on en 4-benzylideen-7-N-ethoxycarbonyl-amino-l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen- 9-on.
Voorbeeld XVIII.
35 6-Amino-3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopy- ran-9-on (2,3 g) werd met chlooracetylchloride (1,35 g) in dimethyl-aceetamide (100 ml) bij aanwezigheid van pyridine (1,9 ml) gedurende 3 uren bij kamertemperatuur omgezet.
Het reactiemengsel werd met ijswater verdund en het neerslag werd 40 gefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 3-benzylideen-6~N- 8401004 37 chlooracetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo penta[b][1]benzopyran-9-on, smpt 308-312eC (2,3 g), dat met morfoline (0,63 g) in dimethylaceetami-de (90 ml) bij aanwezigheid an watervrij kaliumcarbonaat (1 g) onder roeren gedurende 4 uren bij 60°C werd omgezet. Na koelen werd het neer-5 slag gefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit chloroform-ethanol gaf 1,3 g 3-benzylideen-6-N-morfolinoacetylamino-l,2,3,9-tetra-hydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on, smpt 163-167°C (ontl.).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 10 3-(2-methylbenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(2-methoxybenzylideen)-6-N~morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on; 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-15 tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on; 3-(4-ethoxybenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1, 2,3,9-tetrahydro-cyclopentafb][l]benzopyran-9-on; 3-( 2,3-dimethoxybenzylideen) -6 -N~morf olinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahy-dro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 20 3-benzylideen-6-N-piperidinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][ljbenzopyran-9-onj 3-(2-methylbenzylideen)-6-N-piperidinoacetylamino-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(3-methoxybenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-l,2,3,9-tetrahydro-25 cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta [ b ] [ 1 ] benzopyran-9 -on; 3-(2-methylbenzylideen)-6-N-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetyl]-amino- 1.2.3, 9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 30 3-(2-methoxybenzylideen)-6-N-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetyl]-amino- 1.2.3, 9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N-[(pyrrolidin-l-yl)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(4-methylbenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-35 cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N-[(Ν,Ν-diethylamino)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta[b] [l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N-[(N-isopropylamino)-acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-£b][l]benzopyran-9-on; 40 3-(4-fluorbenzylideen)-6-N-morfolinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro- 3*01004 38 cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(2-chloorbenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(4-chloorbenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-5 cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on; 3-(2,6-dichloorbenzylideen) -6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahy-dro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(3-methylbenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 10 3’-(3-chloorbenzylideen)’-6-N-morfolinoacetylamino-l,2,3,9-,tetrahydro"· cyclopenta[b][1]benzopyran-9~on; 3”(2”ethoxybenzylldeen)’-6-N'morf olinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro”· cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-(3-ethoxybenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-15 cyclopentafb][l]benzopyran-9-on; 3-(4-methoxybenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on en 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-6-N-morfolinoacetylamino-1,2,3,9-tetrahy-dro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on.
20 Voorbeeld XIX.
Door volgens de voorbeelden I, V en VI te werk te gaan, werden uitgaande van geschikte l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran- 9-onen of l,2,3,4-tetrahydro-9H~xantheen-9-onen, de volgende verbindingen bereid: 25 3-benzylideen-6-hydroxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 9-on, smpt 320-325°C ontl.; 3-benzylideen-7-hydroxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 9-on, smpt 321-322°C; 6- hydroxy-3-thenylideen-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 30 9~on; 7- hydroxy-3-thenylideen-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 9-on; 6-hydroxy-3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 3 5 7-hydroxy~3-[(2-pyridyl)-methyleen]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 6- hydroxy-3-[ (3-pyridyl) -methyleen] -1,2,3,9-tetrahydro-cydopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 7- hydroxy-3-[ (3-pyridyl) -methyleen] -1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- 40 [b][l]benzopyran-9-on; 8 4 0 1 00 «; -τ · 39 4-benzylideen-6 -hydroxy-l »2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9 -on; 4-benzylideen-7 -hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydro -9H-xantheen-9 -on; 6- hydroxy-3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1] -benzo pyran-9-on; 5 6-hydroxy-3-(2-methoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][1]benzopyran-9-on; 7- hydroxy-3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]-benzopyran-9-on; 7-hydroxy-3-(2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo penta-10 [b][1]benzopyran-9-on; 3 -benzylideen-6-methoxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1Jbenzopyran- 9-on; 3-benzylideen-7-methoxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta [b] [ 1 ] benzopyran- 9-on; 15 3-(4-carboxybenzylideen)-6-hydroxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][1]benzopyran-9-on; 3-(4-carboxybenzylideen)-7-hydroxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-chloor-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-20 9-on; 3-benzylideen-7-chloor-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 9-on; 3- benzylideen-6-methyl-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 9-on; 25 3-benzylideen-7-methyl-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran- 9-on; 4- benzylideen-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on en 4-benzylideen-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on.
Voorbeeld XX.
30 Door volgens de voorbeelden XIII en XV te werk te gaan, werden uitgaande van hydroxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on de volgende verbindingen bereid: (3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzopyran-6-yloxy)-oxoazijnzuur-ethylester; 35 (3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzopyran-7-yloxy)oxoazijnzuur-ethylester; 3-[(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1Jbenzopyran-6-yloxy)-carbonyl]-propaanzuur; 3-[(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-40 7-yloxy)-carbonyl]-propaanzuur; 3 4 01 0 0 > ί 40 (Ζ)-3-[(3"benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzo-pyran-6-yloxy)-carbonyl]-2-propeenzuur en (Z)-3-[(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzo-pyran-7-yloxy)-carbonyl]-2-propeenzuur.
5 Voorbeeld XXI.
Door volgens voorbeeld 18 te werk te gaan werden uitgaande van hy-droxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on de volgende verbindingen bereid: 3-benzylideen-6-morfolinoacetoxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1 ] -10 benzopyran-9-on; 3-benzylideen-7-morfolinoacetoxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1] — benzopyran-9-on, smpt 204-206°C; 3-benzylideen-6-piperidinoacetoxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; v 15 3-benzylideen-7-piperidinoacetoxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetoxy]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopentafb][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-7-[(4-methylpiperazin-l-yl)-acetoxy]-1,2,3,9-tetrahydro-20 cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on en 3-benzylideen-7-chlooracetoxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzo-pyran-9-on, smpt 190-204°C (ontl.)·
Voorbeeld XXII.
3-(4-Nitrobenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-25 benzopyran-7-carbonzuur-methylester (3,8 g) werd met SnCl2*2H20 (11,5 g) in azijnzuur (130 ml) en 37-%*s HC1 (26,5 ml) onder roeren gedurende 3 uren bij 60°C omgezet. Na koeling werd het neerslag gefiltreerd en met 2N HC1 en water gewassen en fijn in 2N NaOH gedisper-geerd. Het neerslag werd gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen 30 onder vorming van 3-(4-aminobenzylideen)-l.,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta[b][l]benzopyran-7-carbonzuur-methylester, smpt 265-268°C (2,9 g), die met 37-%'s HC1 (60 ml) in azijnzuur (120 ml) onder roeren gedurende 4 uren bij 100°C werd behandeld. Na koeling werd het neerslag gefiltreerd en vervolgens onder roeren in water, dat Na2HP04 bevatte 35 gesuspendeerd. Het neerslag werd gefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 2,1 g 3-(4-aminobenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, smpt 360°C ontl·, NMR (DMS0 d6)$"dpm: 2,90 (m) (4H, C-l en C-2 protonen), 3,30 (bs) 2H, NH2), 6,64 (d) (2H, C-3 en C-5 fenylprotonen), 7,01 (bs) (1H =CH-), 7,31 (d) 40 (2H, C-2 en C-6 fenylprotonen), 7,69 (d) (1H, C-5 proton), 8,19 (dd) 8401004 t ·« 41 (1H, C-6 proton), 8,59 (d) (1H, C-8 proton).
Voorbeeld XXIII.
3-(2-Methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur (2 g) werd in de stoechiometrische hoeveelheid 5 4N NaOH door verwarming op 80°C opgelost. Na concentratie onder een verminderde druk tot ongeveer droog en verdunning van het residu met aceton (100 ml) werd het neerslag gefiltreerd en met aceton gewassen: 1,85 g 3-(2-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]- [1]benzopyran-7-carbonzuur-natriumzout, smpt >300°C werd verkregen.
10 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen verkregen: 3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta[b][1]-benzopyran-7 -carbonzuur-nat riumzout; 3 -( 4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzo-15 pyran-7-carbonzuur-natriumzout; 3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-natriumzout; 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyelopenta-[b][1]benzopyran-7-carbonzuur-natriumzout; 20 3-(4-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cydopenta[b] [1]-benzopyran-7-carbonzuur-natriumzout en 3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur-natriumzout.
Voorbeeld XXIV.
25 3-Benzylideen-6-hydroxy-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzo- pyran-9-on (1,5 g) werd met ethyl-2-broomacetaat (1,67 g) in dimethyl-formamide (60 ml) bij aanwezigheid van watervrij K2CO3 (1,38 g) onder roeren gedurende 3 uren bij kamertemperatuur omgezet. Het reactie-mengsel werd met ijswater, dat NaH2P04 bevatte, verdund en het 30 neergeslagen produkt werd gefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit CH2CI2 / methanol gaf (3-benzyHdeen-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta[bl[l]benzopyran-6-yloxy)azijnzuur-ethylester, smpt 152-154°C (1,75 g), dat in dimethylformamide (22 ml) werd opgelost en met 2N NaOH (11,5 ml) gedurende 2 uren bij kamertemperatuur werd behan-35 deld. Het reactiemengsel werd met 2N HC1 aangezuurd en vervolgens met ijswater verdund: het neergeslagen produkt werd gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit CHCI3/ethanol gaf 1,4 g (3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]benzopyran-6-yloxy)azijnzuur, smpt 277-279°C.
40 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin- 8 k n 1 0 0 4
-» I
42 » » dingen bereid: [3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b] [l]benzopyran-5 6-yloxy)-propaanzuur; 3-[3~(3-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(4-methylbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 10 3-[3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3 -( 2-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] — benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-15 benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]-benzopyran-6-yloxy]'-azijnzuur; 3-[3-(2-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[ b] [ 1 ] -benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 20 3-[3-(3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[ b] [ 1 ] -benzopyran-6-oxyoxy]-azijnzuur; 3-[3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-25 [b][l]benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3—[ 3 —( 2,5-dimethoxyben2ylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][l]benzopyran~6-yloxy]-azijnzuur; 30 3-[3-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(3-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3 - [ 3 -( 4 -chloorbenzylideen)-1,2,3,9-te trahydro-9-oxo-cyclo penta[ b ] [ 1 ] -35 benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 3-[3-(4-fluorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yloxy]-azijnzuur; 40 3-[3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- $ k o 1 0 0 4
t 'T
43 benzopyran-6-yloxy]-propaanzuur; N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6-yl)-aminoazijnzuur; N-[3-(2-methylbenzylideen)~l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo penta[b][1]-5 benzopyran-6-yl]-aminoazijnzuur; 3 -N~(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6-yl)-aminopropaanzuur en 3-N-[3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-propaanzuur.
'004 44
Voorbeeld XXV.
3-Benzylideen-6-hydroxy-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta[b][1]benzo-pyran-9-on (1,2 g) werd met 4-(2-chloorethyl)-morfoline (1,15 g) in dimethyl formamide (50 ml) bij aanwezigheid van K2CO3 (1,7 g) onder 5 roeren gedurende 4 uren bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 70°C omgezet. Het reactiemengsel werd met ijswater, dat NaH2P04 bevatte, verdund en het neergeslagen produkt werd gefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit CH2Cl2/isopropanol gaf 0,9 g 3-benzylideen-6-(2-morfolino-ethoxy)-l,2,3,9-tetrahydro-cy-10 clopenta[b][l]benzopyran-9-on, smpt 167-169°C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 3-(2-methylbenzylideen) -6-(2-morfolino-ethoxy)-l ,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta [b][1]benzopyran-9-on; 15 3-benzylideen-6-(2-piperidino-ethoxy)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-[2-(pyrrolidine-l-yl)-ethoxy]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta [b][1]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N~(2-morfolino-ethyl)-amino~l,2,3,9-tetrahydro-cyclo-20 penta[b][l]benzopyran-9-on; 3-(2-methylbenzylideen)-6-N-(2-morfolino-ethyl)-amino-1,2,3,9-tetra-hydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-N-(2-piperidino-ethyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta[b][l]bbenzopyran-9-on; 25 3-benzylideen-6-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-7-[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]-l,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 3-benzylideen-6-[2-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-30 penta[b][l]benzopyran-9-on; 3-(2-methylbenzylideen)-6-[N-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-1,2,3,9-tetra-hydro-cyclopenta[b][1]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-6-[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta [b] [l]benzopyran-9-on; 35 3-benzylideen-7-[2-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta [b] [l]benzopyran-9-on; 3-(2-me thylbenzylideen)-7-[2-(N,N-die thylamino)-ethoxy] -1,2,3,9-tetrahydro-cyelopenta[b][l]benzopyran-9-on; 3-benzylideen-7-[2-(N,N-dimethylamino)-ethoxy]-1,2,3,9-tetrahydro-40 cyclopenta[b][l]benzopyran-9-on; «401004 -V -sr 45 4-benzylideen.-6-[2-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on; 4-benzylldeen-7-[2-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-xantheen-9-on en 5 4-(2-methylbenzylideen)-7-[2-(N,N-diethylamino)-ethoxy]-1,2,3,4-tetra-hydro-9H-xantheen-9-on.
Voorbeeld XXVII.
Tabletten, elk met een gewicht van 200 mg, die 100 mg actieve stof bevatten, werden als volgt vervaardigd: 10 Samenstelling (voor 10.000 tabletten).
3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur 1000 g lactose 710 g maïszetmeel 237,5 g 15 talkpoeder 37,5 g magnesiumstearaat 15 g.
3-(2-Methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-7-carbonzuur, lactose en de helft van het maïszetmeel werden gemengd; het mengsel werd vervolgens door een zeef met openingen 20 van 0,5 mm gedrukt. Maïszetmeel (18 g) werd in warm water (180 ml) gesuspendeerd. De verkregen pasta werd gebruikt om het poeder te granuleren. De granules werden gedroogd, fijngemaakt op een zeef van 1,4 mm, vervolgens werd de resterende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesium-stearaat toegevoegd, verder zorgvuldig gemengd en onder toepassing van 25 stempels met een diameter van 8 mm tot tabletten verwerkt.
8401004

Claims (6)

1. Verbinding met de algemene formule I, waarin η 1 of 2 is, Rl a) waterstof, halogeen of Cl-Cé-alkyl, 5 b) cyaan, aminocarbonyl, 5-tetrazolyl, carboxy of een Ci-C$-al- koxycarbonylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een di(C^-Cg)alkylaminogroep, c) nitro, amino, morfolino, piperidino of N-pyrrolidinyl, d) een -NC^^-groep, waarin R3 waterstof of K4
10 Cl-Cg-alkyl is en R4: a') formyl, C2-Cö-alkanoyl of Ci-Cg-alkyl, waarin alkyl niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met één of twee substituenten gekozen uit hydroxy en fenyl, of b') een -(C0)m-A-R5-groep, waarin m nul of 1 is, A een enkel-15 voudige binding voltooit of een fenyleendeel is, of een rech te of vertakte Ci-Cg-alkyleen- of C2-Cg-alkyleenketen is en R5: a”) carboxy of Ci-Cg-alkoxycarbonyl, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een di-(Ci-C6)alkylaminogroep 20 of b") halogeenmethyl of -CH2NC"^, waarin K.7 elk van de groepen Rö en R7 onafhankelijk waterstof of Ci-Cg-alkyl is of Rö en R7 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een heterocycli- 25 sche ring vormen gekozen uit N-pyrrolidinyl, N-piperazi- nyl, piperidino en morfolino, waarin de N-piperazinylring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met 0χ-Cg-alkyl, fenyl of pyridyl, de piperidinoring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met één of twee 30 Ci-Cg-alkylgroepen en de morfolinoring niet gesubsti tueerd is of gesubstitueerd is met benzyl, is, of e) hydroxy of een -OR4-groep is, waarin R4 zoals boven gedefinieerd is, R2 een thienyl-, furyl- of pyridylgroep voorstelt, waarin elk van de-35 ze groepen niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een C].-Cg-alkylgroep, of R2 een groep met de formule 9 is, waarin elk van de symbolen Rs» S-9 en Riq onafhankelijk waterstof, halogeen, Ci-Cö-alkyl, hydroxy, Ci-Cg-alkoxy, C3-C4-alkenyl-oxy, formyloxy, C2-C6~alkanoyloxy, carboxy, Ci-Cg-alkoxycar- 40 bonyl, nitro of een groep -N^^·*· . . J ’ - er ^-Rl2 is, waarin '84 01 004 -if ί? elk van de symbolen Rxx en Rx2 onafhankelijk waterstof, C2-C6-alkyl, formyl of C]_-Cg-alkanoyl voor stelt, of elke twee aangrenzende groepen Re» R9 en. R]_q tezamen een Οχ-C3-alkyleendioxygroep vormen en de farmaceutisch verdraagbare zou-5 ten daarvan, en waarin, wanneer η 1 is en tegelijkertijd Rx niet gesubstitueerd fenyl is, Rx anders dan waterstof is.
2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin n 1 of 2 is, Κχ carboxy of 2-[di-(Cx-C2)alkylamino]-ethoxy-carbonyl, 5-tetra-10 zolyl, amino, hydroxy of Cx-C2-alkoxy-carbonylamino, methyl, een groep -NHRx3 of -0Rx3 is, waarin Rx3 a'’’) -COCOOH of -C0-CH*CH-C00H, b”') -C0-A’-Rx4 is, waarin A' een fenyleengroep of een -(CH2)p-deel is, waarin p 1, 2 of 3 is en Rj4 carboxy of een groep is, waarin Rö en R7 zoals 15 in conclusie 1 gedefinieerd zijn, of Rx3 c''') een groep ”(CH2)q"COOH is, waarin q 1, 2 of 3 is, voorstelt, R2 thienyl of pyridyl is, waarin het thienyl en het pyridyl niet gesubstitueerd zijn of gesubstitueerd zijn met een Cx-C3-alkyl-groep, of R2 een groep met de formule 9 is, waarin elk van de sym-20 holen Rg, R9 en Rxo onafhankelijk waterstof, fluor, chloor, Ci-C2-alkyl, hydroxy, Cx-C3-alkoxy, acetoxy, carboxy, amino, di-(Cx-C2)alkylamino is of elke twee aangrenzende Rg-, R9-en Rxo~groepen tezamen genomen een methyleendioxygroep vormen en de farmaceutisch verdraagbare zouten ervan.
3. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin n 1 of 2 is, Rx carboxy of 2-[di-(Cx~C2)alkylaminol-ethoxy-carbonyl, 5-tetra-zolyl, amino, hydroxy of Ci-C2-alkoxy-carbonylamino, methyl, een groep -NHRx3 of -0Rx3 is, waarin Rx3 a’”) -COCOOH of 30 -C0-CH=CH-C00H, b**·) -C0-(CH2)p-Rx4 is, waarin p 1 of 2 is en Ηχ4 carboxy of een groep is, waarin elk van de groepen Rö en R7 onafhankelijk waterstof of 0χ-C4-alkyl is of Rö en R7 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij zijn gebonden, een N-piperazinylring, niet gesubstitueerd of ge-35 sübstitueerd met Cx-C3-alkyl of een morfolinoring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met methyl vormen of Rx3 c”') een groep -(CH2)<j-C00H is, waarin q 1 of 2 is, R2 thienyl of pyridyl is, waarin het thienyl en het pyridyl niet gesubstitueerd Zijn of gesubstitueerd zijn met een methylgroep of R2 40 een groep met de formule 9 is, *· V waarin elk van de symbolen Rg, R9 en R]_q onafhankelijk waterstof, fluor, chloor, C]_-C2-alkyl, hydroxy, C^-Cg-alkoxy, acetoxy, carboxy, amino, di-(Ci-C2)alkylamino is of elke twee aangrenzende Rg-, Rg- en Ricrgroepen tezamen genomen een methy-5 leendioxygroep vormen en de farmaceutisch verdraagbare zouten ervan.
4. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 4-benzylideen-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur, 4—(2-methylbenzylideen)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-9H-xantheen-7-carbonzuur, 10 3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3-(3-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-15 benzopyran-7-carbonzuur, 3-( 4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]b enzopyran-7-carbonzuur, 20 3-(2,5-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][1]benzopyran-7-carbonzuur, 3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1] b-benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-25 benzopyran-7-carbonzuur, 3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 3—(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 30 3-(2-ethoxy-benzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]- benzopyran-7-carbonzuur, 3-benzylideen-6-N-(2-morfolinoethyl)-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta[b][l]benzopyran-9-on, 3-(3-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-35 benzopyran-7-carbonzuur, 3-(4-ethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][ 1 ] -benzopyran-7-carbonzuur, 3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-7-carbonzuur, 40 3-(2-methoxy-3-ethoxybenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- 1 0 0 4 ' « * " [ b ] [ 1 ]benzopyran-7-carbonzuur, N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzopyran-6-yl)-amino-oxoazijnzuur, N- [ 3 -( 2-methylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b] [1] -5 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(2-chloorbenzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[ b] [ 1 ] -benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N- [3 -(4-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur,
10 N-[3-(4-fluorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]£1]— benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(4-ethoxy-benzylideen)-l,2,3,9-tetrahydro-9~oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N- [3-(4-methoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-15 benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(2,5-dimethylbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(2,3-dimethoxybenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur,
20 N-[3 -(2,6-dichloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][1]benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, N-[3-(3-chloorbenzylideen)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b]£1]— benzopyran-6-yl]-amino-oxoazijnzuur, (3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]benzo pyran-6-25 yloxy)-azijnzuur, (E)-3-[N-(3-benzylideen-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]-benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur, (Z)-3-[N-(3-benzylideen-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta[b][1]— benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]-2-propeenzuur, 30 en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.
5. fferkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 2, waarin 35. en R-χ zoals bij conclusie 1 gedefinieerd zijn of een zout daarvan, omzet met een aldehyd met de formule 3, waarin B.2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is, of b) een verbinding met de formule 4, waarin n, Rl en B-2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn dehydrateert en 40 desgewenst een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding 5\ * -* r- *; . ; * } - V - * * * x * f r* Λ \ met de formule 1 omzet en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan omzet en/of desgewenst een zout in een vrije verbinding omzet en/of desgewenst een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren scheidt.
6. Farmaceutische samenstelling, die een geschikte drager en/of een geschikt verdunningsmiddel en als werkzaam principe een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan bevat. ******** 8401004
NL8401004A 1983-04-06 1984-03-29 Gecondenseerde benzopyronderivaten. NL8401004A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838309260A GB8309260D0 (en) 1983-04-06 1983-04-06 Condensed benzopyrone derivatives
GB8309260 1983-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8401004A true NL8401004A (nl) 1984-11-01

Family

ID=10540684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8401004A NL8401004A (nl) 1983-04-06 1984-03-29 Gecondenseerde benzopyronderivaten.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4598090A (nl)
JP (1) JPS59193881A (nl)
AT (1) AT383804B (nl)
AU (1) AU558879B2 (nl)
BE (1) BE899325A (nl)
CA (1) CA1219869A (nl)
CH (1) CH661044A5 (nl)
DE (1) DE3412228A1 (nl)
DK (1) DK180084A (nl)
FI (1) FI841269A7 (nl)
FR (1) FR2543950B1 (nl)
GB (2) GB8309260D0 (nl)
GR (1) GR79878B (nl)
IT (1) IT1173524B (nl)
NL (1) NL8401004A (nl)
SE (1) SE456344B (nl)
SU (1) SU1340587A3 (nl)
ZA (1) ZA842212B (nl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2542979Y2 (ja) * 1992-10-23 1997-07-30 大日本印刷株式会社 リボンカセット

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5540645A (en) * 1978-09-18 1980-03-22 Kowa Co Benzopyrone derivative
US4301076A (en) * 1979-08-03 1981-11-17 International Flavors & Fragrances Inc. Isochroman musk compounds and organoleptic uses thereof
EP0093381B1 (en) * 1982-04-27 1986-07-23 The Wellcome Foundation Limited Tricyclic compounds, preparation, use and intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IT8420297A0 (it) 1984-03-29
CH661044A5 (de) 1987-06-30
AU2600584A (en) 1984-10-11
GB2140414B (en) 1986-05-14
AT383804B (de) 1987-08-25
JPS59193881A (ja) 1984-11-02
ZA842212B (en) 1984-10-31
US4598090A (en) 1986-07-01
BE899325A (fr) 1984-10-04
AU558879B2 (en) 1987-02-12
GB8309260D0 (en) 1983-05-11
GR79878B (nl) 1984-10-31
GB8408633D0 (en) 1984-05-16
SE456344B (sv) 1988-09-26
FR2543950A1 (fr) 1984-10-12
SU1340587A3 (ru) 1987-09-23
DK180084A (da) 1984-10-07
ATA116184A (de) 1987-01-15
SE8401916D0 (sv) 1984-04-05
DE3412228A1 (de) 1984-10-11
GB2140414A (en) 1984-11-28
FI841269A7 (fi) 1984-10-07
SE8401916L (sv) 1984-10-07
US4665084A (en) 1987-05-12
FI841269A0 (fi) 1984-03-29
FR2543950B1 (fr) 1986-04-18
CA1219869A (en) 1987-03-31
IT1173524B (it) 1987-06-24
DK180084D0 (da) 1984-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NZ248583A (en) (iso) quinoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions therof
JPH04502322A (ja) 抗アテローム性動脈硬化症性および抗血栓性１―ベンゾピラン―４―オン類および２―アミノ―１，３―ベンゾオキサジン―４―オン類
CN111909101A (zh) 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
US4251531A (en) 3,4-Dihydro-quinazoline derivatives
US4670457A (en) 2H-benzofuran-3-one-derivatives and process for their preparation
SK7599A3 (en) Chroman derivatives and pharmaceutical composition containing the same
JPH0377885A (ja) ２―オキソ―１―オキサ―８―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体、それを含む医薬組成物及びその製造方法
Minhas et al. Benzoxazole-coumarin derivatives: potential candidates for development of safer anti-inflammatory drugs
NL8401004A (nl) Gecondenseerde benzopyronderivaten.
NO124724B (nl)
Janin et al. A formal new access to the benzo [c] phenanthridine alkaloids, synthesis of nitidine and o-methyl fagaronine analogues.
US3470165A (en) Furochromone derivatives
FI72516C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-disubstituerade 2-cyklopropyl-kromoner.
US4044134A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
FI77869C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade karboxitiazolo/3,2-a/pyrimidinderivat med en antiallergisk verkan.
US3974161A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
US20040072856A1 (en) 4-ANILINO[2,3-b]QUINOLINE DERIVATIVES,THEIR PREPARATION PROCECC ANDPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME
US4579847A (en) Amino derivatives of benzylidene-pyrrolo[2,1-b]quinazolines useful for treating conditions of allergic origin
US4521419A (en) Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and methods of treating allergic conditions, peptic ulcers and inhibiting gastric acid secretion with them
US4134981A (en) Pyrimidal [2,3,d]Pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
US4120962A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
Selvam et al. SYNTHESIS, CHARACTERISATION AND PHARMACOLOGICAL EVALUATION OF NOVEL COUMARIN DERIVATIVES
CS207642B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyldopropyIchromonů
JPH05148239A (ja) ヘンゾ［ｃフエナンスリジニユーム誘導体及びその用途
CS207643B2 (cs) Způsob výroby substituovaných 2-cyklopropylchromonů

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed