NL8400730A - NEW AZOLS, METHODS FOR PREPARING THEIR AND THEIR USE - Google Patents
NEW AZOLS, METHODS FOR PREPARING THEIR AND THEIR USE Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400730A NL8400730A NL8400730A NL8400730A NL8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A NL 8400730 A NL8400730 A NL 8400730A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- alkyl
- halogen
- optionally
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
* β - 1 -* β - 1 -
Nieuwe azolen, werkwijzen voor het bereiden daarvan en hun gebruik.New azoles, methods for their preparation and their use.
De uitvinding heeft betrekking op 1-fenyl-5 2-azqol-ethylaminocarbonylderivaten, werkwijzen voor het bereiden daarvan, preparaten, die ze bevatten en hun gebruik als geneesmiddelen, bijvoorbeeld als antimycotica en als landbouwchemicalien, bijvoorbeeld als fungiciden.The invention relates to 1-phenyl-5-2-azol-ethylaminocarbonyl derivatives, methods of preparation thereof, compositions containing them and their use as medicaments, for example, as antifungals and as agrochemicals, for example, as fungicides.
De uitvinding heeft in het bijzonder be-10 trekking op verbindingen met de formule 1, waarin R.j en onafhankelijk een eventueel gesubstitueerde alifatische?heteroaryl- of arylgroep voorstellen, of R.j ook waterstof kan voorstellen, R^ en R^ waterstof, halogeen, nitro, een eventueel gesubstitueerde alifatische 15 groep, die eventueel via S, 0, SO of S0^ gebonden is en/of eventueel gesubstitueerde fenyl en/of fenoxy voorstellen en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in de vorm van een zuur-additiezout.The invention particularly relates to compounds of the formula I, wherein R 1 and independently represent an optionally substituted aliphatic heteroaryl or aryl group, or R 1 may also represent hydrogen, R 1 and R 2 hydrogen, halogen, nitro, an optionally substituted aliphatic group, which is optionally linked via S, O, SO or SO4 and / or represents optionally substituted phenyl and / or phenoxy and represents XN or CH, in free form or in the form of an acid addition salt.
De uitvinding heeft in het bijzonder be-20 trekking op verbindingen met de formule 1, waarin R.j en R^ onafhankelijk alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl of eventueel gesubstitueerde aralkyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstellen, of R^ ook waterstof kan voorstellen, 25 Rg en R^ onafhankelijk waterstof, halogeen, nitro, eventueel mono- of polyhalogeen of -fenylgesubstitueer-de lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere alkynyl, lagere alkyl-thio, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy voorstel-30 len en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in zuuradditiezoutvorm.The invention relates in particular to compounds of the formula I, wherein R 1 and R 1 independently represent alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkenyl or optionally substituted aralkyl, aralkenyl, heteroaryl or aryl, or R 1 may also represent hydrogen, Rg and Rg independently hydrogen, halogen, nitro, optionally mono- or polyhalogen or phenyl-substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkyl-thio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy or optionally substituted phenyl or phenoxy proposals and XN or CH represents, in free form or in acid addition salt form.
Voorkeursverbindingen met de formule 1 zijn die, waarin 35 R^ waterstof of alkyl voorstelt, 8400730 f ? - 2 - alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl of alkenyl of aralkyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstelt, die elk niet gesubstitueerd of mono- of polygesubstitueerd kunnen zijn met halogeen, cyaan, trif luormethyl, lagere alkyl, 5 lagere alkynyl, lagere alkoxy, eventueel acyldragende lagere amino, alkylamino of dialkylamino, cyclische amino, die eventueel een tweede heteroatoom bevat en eventueel geacyleerd is, fenyl, fenoxy of heteroaryl, waarbij elke cyclische amino, fenyl, fenoxy, lagere alkynyl of heteroaryl, die eventueel 10 als een substituent aanwezig is, op zijn beurt weer met nog een groep als R^, of R^ gesubstitueerd kan zijn, R^ en R^ onafhankelijk waterstof of halogeen voorstellen en X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in 15 zuuradditiezoutvorm.Preferred compounds of the formula I are those in which 35 R 1 represents hydrogen or alkyl, 8400730 f? - 2 - represents alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or alkenyl or aralkyl, aralkenyl, heteroaryl or aryl, each of which may be unsubstituted or mono- or poly-substituted with halogen, cyan, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkynyl, lower alkoxy, optionally acyl-bearing lower amino, alkylamino or dialkylamino, cyclic amino, optionally containing a second heteroatom and optionally acylated, phenyl, phenoxy or heteroaryl, any cyclic amino, phenyl, phenoxy, lower alkynyl or heteroaryl optionally present as a substituent which in turn may be substituted with another group such as R 1, or R 2, R 1 and R 2 independently represent hydrogen or halogen and XN or CH represents, in free form or in acid addition salt form.
Alkylresten, die aanwezig zijn in of als substituenten bevatten bij voorkeur 1 tot 10, in het bijzonder 1 tot 7 koolstofatomen. Lagere alkylgroepen bevatten bij voorkeur 1 tot 4 koolstofatomen, lagere alkenyl en alkynyl bij 20 voorkeur 2 tot 4. Brugvormende alkylgroepen bevatten bijvoor beeld 1 tot 4, bij voorkeur 1 of 2 koolstofatomen, brugvornende alkenylgroepen kunnen 2 tot 4, in het bijzonder 2 koolstofatomen bevatten. Cycloalkyl bevat bij voorkeur 3 tot 6 koolstofatomen. Aryl staat bij voorkeur voor fenyl. Heteroaryl bevat 25 bij voorkeur 5 of 6 ringleden en kan bijvoorbeeld pyridyl of thienyl voorstellen. Als R£ voor niet gesubstitueerde aryl staat, kan dit bijvoorbeeld fenyl of naftyl zijn. Niet gesubstitueerde aralkyl en aralkenyl zijn bij voorkeur respektie-velijk fenalkyl en fenalkenyl. Heteroaryl bevat bij voorkeur 30 5 of 6 ringleden en als heteroatomen een of meer zwavel- of nitroatomen en staat bijvoorbeeld voor thienyl of pyridyl.Alkyl radicals which are present in or as substituents preferably contain 1 to 10, especially 1 to 7, carbon atoms. Lower alkyl groups preferably contain 1 to 4 carbon atoms, lower alkenyl and alkynyl preferably 2 to 4. Bridging alkyl groups contain, for example, 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms, bridging alkenyl groups may contain 2 to 4, especially 2 carbon atoms . Cycloalkyl preferably contains 3 to 6 carbon atoms. Aryl preferably represents phenyl. Heteroaryl preferably contains 5 or 6 ring members and may represent, for example, pyridyl or thienyl. When R R represents unsubstituted aryl, it may be, for example, phenyl or naphthyl. Preferably unsubstituted aralkyl and aralkenyl are phenalkyl and phenalkenyl, respectively. Heteroaryl preferably contains 5 or 6 ring members and as heteroatoms one or more sulfur or nitro atoms and represents, for example, thienyl or pyridyl.
Aryl, aralkyl, aralkenyl en heteroaryl kunnen ook mono- of polygesubstitueerd zijn. Voorbeelden van geschikte substituenten zijn halogeen, zoals chloor, broom, jodium en fluor, 35 alkyl, vooral methyl, amino, dat eventueel gesubstitueerd kan 8 4 00 7 3 0 « Γ 1 -3-.Aryl, aralkyl, aralkenyl and heteroaryl can also be mono- or poly-substituted. Examples of suitable substituents are halogen, such as chlorine, bromine, iodine and fluorine, alkyl, especially methyl, amino, which may be optionally substituted.
zijn met 1 of 2 alkyl-, in het bijzonder metbylgroepen, in het bijzonder dimethylamino, of fenyl. Een cyclische amino-groep, die een tweede heteroatoom, bijvoorbeeld stikstof kan bevatten, of een heterocyclische, kunnen elk ook als substi-5 tuenten dienen. Al deze substituenten (aan R^) kunnen op hun beurt verder gesubstitueerd zijn met de bovengenoemde sub-stitnenten.are with 1 or 2 alkyl, especially methyl groups, especially dimethylamino, or phenyl. A cyclic amino group, which may contain a second heteroatom, for example nitrogen, or a heterocyclic, may each also serve as substituents. All these substituents (on R ^) may in turn be further substituted with the above substituents.
R^ en R^ kunnen bijvoorbeeld halogeen, mono- of poly-, halogeen- of fenylgesubstitueerde lagere alkyl, 10 lagere alkenyl, lagere alkylnyl, lagere alkylthió, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy, bij voorkeur halogeen of waterstof zijn.For example, R 1 and R 2 may be halogen, mono- or poly, halo or phenyl substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkylnyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy or optionally substituted phenyl or phenoxy, preferably halogen or hydrogen.
Een bijzondere groep verbindingen heeft 15 de formule 1, waarinA particular group of compounds has the formula 1, wherein
Rj en R^ onafhankelijk alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkenyl, aralkenyl, heteroaryl of aryl voorstellen, waarbij heteroaryl en aryl eventueel gesubstitueerd kunnen zijn, of R^ ook waterstof kan zijn, 20 R^ en R^ onafhankelijk waterstof, halogeen, nitro, eventueel mono- of polyhalogeengesubstitueerde lagere alkyl, lagere alkenyl, lagere alkynyl, lagere alkylthió, lagere alkylsulfinyl, lagere alkylsulfonyl of lagere alkoxy of eventueel gesubstitueerde fenyl of fenoxy voorstellen en 25 X N of CH voorstelt, in vrije vorm of in zuuradditievorm.R 1 and R 1 independently represent alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aralkyl, alkenyl, aralkenyl, heteroaryl or aryl, where heteroaryl and aryl may be optionally substituted, or R 1 may also be hydrogen, R 1 and R 1 independently hydrogen, halogen, nitro, optionally mono- or polyhalosubstituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkylthio, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl or lower alkoxy or optionally substituted phenyl or phenoxy and represents XN or CH, in free form or in acid addition form.
De verbindingen met de formule 1 kunnen volgens de uitvinding bereid worden door een verbinding met de formule 2, waarin R^, R^, R^ en X. als boven gedefinieerd 30 zijn, te acyleren.The compounds of the formula I can be prepared according to the invention by acylating a compound of the formula 2, wherein R 1, R 1, R 1, and X are as defined above.
De reaktie kan bijvoorbeeld op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd door een verbinding met de formule 2, met een zuurhalogenide met de passende dragende groep te laten reageren in een oplosmiddel, zoals bijvoorbeeld een or-35 ganische of anorganische base, die tegelijkertijd als zuurbin- 8400730 4 $ - 4 - dend middel kan dienen, zoals pyridine en eventueel onder toevoeging van een acyleerversneller, zoals 4-dimethylamino-pyridine. De reaktie kan ook worden uitgevoerd door een verbinding met de formule 2 te laten reageren met een aktieve 5 ester van het dragende zuur. De reaktie kan dus bijvoorbeeld worden uitgevoerd met een pyridyl-2-thiolester in een inert oplosmiddel, zoals een di-lagere alkylcarbonzuuramide, zoals dimethylformamide, bij kamertemperatuur.For example, the reaction may be carried out in a conventional manner by reacting a compound of the formula II with an acid halide of the appropriate supporting group in a solvent such as, for example, an organic or inorganic base, which is simultaneously used as acid bonding 8400730 4 A fourth agent may serve, such as pyridine and optionally with the addition of an acylating accelerator, such as 4-dimethylamino-pyridine. The reaction can also be carried out by reacting a compound of the formula II with an active ester of the carrier acid. Thus, for example, the reaction can be carried out with a pyridyl-2-thiol ester in an inert solvent, such as a di-lower alkyl carboxylic acid amide, such as dimethylformamide, at room temperature.
De eindprodukten kunnen op gebruikelijke 10 wijze worden afgescheiden en gezuiverd en in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout worden gewonnen.The end products can be separated and purified in the usual manner and recovered in free form or in the form of an acid addition salt.
De uitgangsstoffen met de formule 2 zijn deels nieuw en kunnen worden bereid door a) wanneer geen waterstof, in het bij — 15 zonder alkyl is, een verbinding met de formule 3 om te zetten in de overeenkomstige base van Schiff met de formule 4, die daarna gereduceerd wordt, of b) als R,j = waterstof, een verbinding met de formule 5, te laten reageren met een azide, bijvoorbeeld 20 LiN^ en de aldus verkregen verbinding met de formule 6 te reduceren, waarbij in de formules 3-6 X, R^ en R^ als boven gedefinieerd zijn, R.|1 dezelfde betekenis als R^ heeft met uitzondering van waterstof en in het bijzonder alkyl is en Y halogeen, in het bijzonder chloor is.The starting materials of the formula II are partly new and can be prepared by a) when there is no hydrogen, especially alkyl, a compound of the formula III converted into the corresponding base of Schiff of the formula III, which is then reduced, or b) if R, j = hydrogen, a compound of the formula 5, react with an azide, for example 20 LiN 2, and to reduce the compound of the formula 6 thus obtained, wherein in the formulas 3- X, R 1 and R 2 as defined above, R 1 has the same meaning as R 1 with the exception of hydrogen and in particular is alkyl and Y is halogen, in particular chlorine.
25 Deze werkwijzen worden op gebruikelijke wijze uitgevoerd, bijvoorbeeld als beschreven in de voorbeelden. De produkten kunnen op gebruikelijke wijze afgescheiden en gezuiverd worden of rechtstreeks voor verdere reaktie worden gebruikt, zoals het uitkomt.These processes are carried out in the usual manner, for example as described in the examples. The products can be separated and purified in the usual manner or used directly for further reaction as it suits.
30 De tussenprodukten met de formules 3 en 5 en de acyleermiddelen zijn bekend of kunnen in analogie met bekende werkwijzen en/of in analogie met onderstaande voorbeelden worden bereid.The intermediates of formulas 3 and 5 and the acylating agents are known or can be prepared by analogy with known methods and / or by analogy with the examples below.
De verbindingen met de formule 1 vertonen 35 chemotherapeutische werking, in.het bijzonder antimycotische 8400730 - 5 - werking, als in vitro geïndiceerd aan mycelische vormen van Candida albicans in reeks verdunningsproeven in analogie met J. van Cutsem et al. (Mykosen, 24, 596-602, 1981) in concentraties van circa 0,05 tot 12,0 yUg/ml en in vivo tegen intra-5 vaginaalinfekties van Candida albicans bij ratten na systemi- sche perorale toediening in doses van circa 1 tot 25 mg/kg lichaamsgewicht van het dier.The compounds of formula I exhibit chemotherapeutic activity, in particular antimycotic activity 8400730-5, as indicated in vitro for mycelic forms of Candida albicans in series of dilution assays analogous to J. van Cutsem et al. (Mykosen, 24, p. 596-602, 1981) at concentrations of about 0.05 to 12.0 µg / ml and in vivo against intra-5 vaginal infections of Candida albicans in rats after systemic peroral administration at doses of about 1 to 25 mg / kg body weight of the animal.
De verbindingen zijn dan ook voor gebruik als geneesmiddelen, in het bijzonder als antimycotica geindi-10 ceerd.The compounds are therefore indicated for use as medicaments, in particular as antifungals.
Een geïndiceerde geschikte dagelijkse dosis voor gebruik als antimycoticum is 70 tot 2000 mg. Desgewenst kan deze in deeldoses 2 tot 4 maal daags worden toegediend in doseereenheidsvorm, die ongeveer 17,5 tot 1000mg verbin-15 ding bevat of in een vorm met vertraagde afgifte.An indicated suitable daily dose for use as an antifungal agent is 70 to 2000 mg. If desired, it can be administered in divided doses 2 to 4 times daily in dosage unit form containing about 17.5 to 1000mg of compound or in a sustained release form.
De verbindingen kunnen worden gebruikt in vrije basevorm of in de vorm van chemotherapeutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, bijvoorbeeld als het hydrochloride, waterstoffumaraat of naftaline-1,5-disulfonaat. Dergelijke 20 zoutvormen vertonen dezelfde orde van werking als de vrije basevormen.The compounds can be used in free base form or in the form of chemotherapeutically acceptable acid addition salts, for example, as the hydrochloride, hydrogen fumarate or naphthaline-1,5-disulfonate. Such salt forms exhibit the same order of action as the free base forms.
De verbindingen kunnen worden vermengd met gebruikelijke chemotherapeutisch aanvaardbare verdunningsmid-delen en dragers en eventueel andere excipienten en oraal, 25 plaatselijk, intraveneus of parenteraal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van tabletten, capsules, zalven, tincturen of injekteerbare preparaten.The compounds can be mixed with conventional chemotherapeutically acceptable diluents and carriers and optionally other excipients and administered orally, topically, intravenously or parenterally, for example, in the form of tablets, capsules, ointments, tinctures or injectable preparations.
Dergelijke preparaten vallen ook onder de uitvinding.Such preparations also fall within the scope of the invention.
30 De uitvinding heeft dan ook betrekking op een werkwijze voor het bestrijden van infekties en ziekten, die door myeetes worden veroorzaakt, waarbij men aan een patient, die aan een dergelijfce behandeling behoefte heeft, een doeltreffende hoeveelheid toedient van een verbinding met de 35 formule 1 of een chemotherapeutisch aanvaardbaar 'zuuradditie- 8400730 « 5 - 6 - zout daarvan en op het gebruik van dergelijke verbindingen als chemotherapeutika, in het bijzonder als antimycotica.The invention therefore relates to a method for combating infections and diseases caused by myetes, wherein an effective amount of a compound of the formula 1 is administered to a patient in need of such treatment. or a chemotherapeutically acceptable acid addition salt thereof and to the use of such compounds as chemotherapeutics, in particular as antifungals.
De verbindingen van de uitvinding zijn in vrije vorm of in de vorm van een landbouwkundig aanvaardbaar 5 zout of metaalcomplex ook geschikt voor het bestrijden van fytopathogene fungi. Deze fungicide werking kan onder andere worden gedemonstreerd met onder andere proeven in vivo tegen Uromyces appendiculatus (boonroest) op stokbonen, alsmede tegen andere roestschimmels (bijvoorbeeld Hemileia, Puccinia) 10 op koffie, tarwe, vlas en sierplanten (bijvoorbeeld geranium, leeuwebek) en tegen Erysiphe cichoracearum op komkommer alsmede tegen andere poedermeeldauw (bijvoorbeeld E. graminis f. sp. tritici. E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucothricha, Uncinula. recator) op tarwe, gerst, appel en wijnen.The compounds of the invention in free form or in the form of an agriculturally acceptable salt or metal complex are also suitable for controlling phytopathogenic fungi. This fungicidal activity can be demonstrated, inter alia, by in vivo tests against Uromyces appendiculatus (bean rust) on French beans, as well as against other rust fungi (eg Hemileia, Puccinia) on coffee, wheat, flax and ornamental plants (eg geranium, snapdragon) and against Erysiphe cichoracearum on cucumber as well as against other powdery mildew (e.g. E. graminis f. Sp. Tritici. E. gram. F. Sp. Hordei, Podosphaera leucothricha, Uncinula. Recator) on wheat, barley, apple and wines.
15 Voorkeursbetekenissen voor de suhstituenten zijn voor = a) waterstof of b) lagere alkyl, vooral methyl, voor &2 = a) alkyl met rechte of vertakte 20 keten, vooral met 1 tot 7 kool stof atomen b) aralkyl, vooral fenalkyl, die eventueel gesubstitueerd kan sijn 25 c) aralkenyl, vooral fenalkyl d) heteroaryl, bij voorkeur met 5 6 ringleden en S en/of N als heteroatoom of heteroatomen e) niet gesubstitueerde aryl, voor- 30 al fenyl of naftyl f) aryl (vooral fenyl) mono- of polygësubstitueerd met halogeen, . lagere alkyl, amino of dialkyl-amino 35 g) aryl, gesubstitueerd met fenyl, 8 4 0 0 7 3 0 - 7 - dat zelf mono- of polygesubstitu-eerd kan, zijn met halogeen, lagere alkyl, amino of dialkylamino h) aryl, gesubstitueerd met een cy- 5 clische aminogroep, die een twee de heteroatoom, bijvoorbeeld stikstof kan bevatten en zelf gesubstitueerd kan zijn met aminoacyl (met inbegrip van mono- of di- 10 alkylamino), aracyl, alkanoyl, aralkyl, of alkyl i) aryl, gesubstitueerd met hetero-aryl j) aryl, gesubstitueerd met alkynyl, 15 die zelf gesubstitueerd kan zijn met aryl, voor en R^ onafhankelijk a) waterstof of b) halogeen,Preferred meanings for the substituents are for = a) hydrogen or b) lower alkyl, especially methyl, for & 2 = a) straight or branched chain alkyl, especially with 1 to 7 carbon atoms b) aralkyl, especially phenalkyl, which may substituted can be c) aralkenyl, especially phenalkyl d) heteroaryl, preferably with 5 6 ring members and S and / or N as heteroatom or heteroatoms e) unsubstituted aryl, especially phenyl or naphthyl f) aryl (especially phenyl) mono- or poly-substituted with halogen,. lower alkyl, amino or dialkyl-amino 35 g) aryl, substituted with phenyl, 8 4 0 0 7 3 0 - 7 - which may itself be mono- or poly-substituted with halogen, lower alkyl, amino or dialkylamino h) aryl substituted with a cyclic amino group, which may contain a second heteroatom, for example nitrogen, and may itself be substituted with aminoacyl (including mono- or di-alkylamino), aracyl, alkanoyl, aralkyl, or alkyl i) aryl, substituted with heteroaryl j) aryl, substituted with alkynyl, which may itself be substituted with aryl, for and R 1 independently a) hydrogen or b) halogen,
voor X = a) Nfor X = a) N
20 b) CE.20 b) CE.
De bijzondere voorkeur verdienen combinaties van de hierboven genoemde bijzondere substituentbeteke-nissen.Particular preference is given to combinations of the above-mentioned special substituent meanings.
Een bijzondere voorkeursgroep verbindingen 25 heeft de formule 1, waarin R„ waterstof voorstelt, R£ alkyl, niet gesubstitueerde fenyl of naftyl, niet gesubstitueerde heteroaryl met 5 of 6 ring-leden en S of N als heteroatoom of heteroatomen, niet gesub-30 stitueerde of met halogeen gesubstitueerde fen-(C^_^)-alkyl, niet gesubstitueerdeof met halogeen gesubstitueerde styryl, fenyl, dat mono- of polygêsuhstitueerd is met halogeen, lagere alkyl of dialkylamino, fenyl, die gesubstitueerd is met fenyl, dat zelf? eventueel weer gesubstitueerd is met halogeen, 35 lagere alkyl of dialkylamino, fenyl, dat gesubstitueerd is met 8400730 - 8 - een. cyclische aminogroep, die als een tweede heteroatoom stikstof kan bevatten en die zelf gesubstitueerd kan zijn met fenalkyl, fenacyl, fenyl, aminoacyl (met inbegrip van mono- of dialkylamino) of alkyl, met heteroaryl gesubstitu- · 5 eerde fenyl of met fenalkyl gesubstitueerde fenyl voorstelt, en waterstof of halogeen voorstellen en X voor N of CR staat, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.A particularly preferred group of compounds 25 has the formula 1, wherein R 1 represents hydrogen, R 1 alkyl, unsubstituted phenyl or naphthyl, unsubstituted heteroaryl with 5 or 6 ring members and S or N as heteroatom or heteroatoms, unsubstituted or halogen-substituted phen (C 1 -6) -alkyl, unsubstituted or halogen-substituted styryl, phenyl mono- or poly-substituted with halogen, lower alkyl or dialkylamino, phenyl, which is substituted with phenyl itself is optionally again substituted with halogen, lower alkyl or dialkylamino, phenyl, which is substituted with 8400730-8-ene. cyclic amino group, which may contain nitrogen as a second heteroatom and which may itself be substituted with phenalkyl, phenacyl, phenyl, aminoacyl (including mono- or dialkylamino) or alkyl, heteroaryl-substituted phenyl or phenalkyl-substituted phenyl represents, and represents hydrogen or halogen and X represents N or CR, in free base form or in the form of an acid addition salt.
10 Binnen deze groep gaat dé bijzondere voor keur uit naar verbindingen, waarin gesubstitueerde fenyl is.Within this group, particular preference is given to compounds in which there is substituted phenyl.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe, waarbij temperaturen in °C zijn opgegeven.The following examples illustrate the invention wherein temperatures are in ° C.
1515
Voorbeeld I: R-Pivaloyl-1-(2,4-dichloor-feayl) -2-Q H-imidazol-1 -yl) -ethyl amine 20 1 g 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(lH-imidazol- 1-yl)ethylamine wordt opgelost in pyridine, met 470 mg piva-loylchloride vermengd en desgewenst 1 equivalent 4-dimethyl-aminopyridine en bij kamertemperatuur geroerd totdat de reak-tie voltooid is (circa 1 uur). Het oplosmiddel wordt door 25 rotatie onder vakuum verwijderd, het residu tussen water en methyleenchloride verdeeld en de organische fase gewassen, gedroogd en onder rotatie ingedampt. De ruwe, in de titel genoemde verbinding, wordt gezuiverd door herkristallisatie uit isobutylmethylketon/diisopropylether en wordt verkregen als 30 kleurloze kristallen, smeltpunt 84-88°.Example I: R-Pivaloyl-1- (2,4-dichloro-pheayl) -2-Q H-imidazol-1-yl) -ethyl amine 20 1 g 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H imidazol-1-yl) ethylamine is dissolved in pyridine, mixed with 470 mg of piva-loyl chloride and, if desired, stirred 1 equivalent of 4-dimethyl-aminopyridine at room temperature until the reaction is complete (about 1 hour). The solvent is removed by rotation under vacuum, the residue partitioned between water and methylene chloride and the organic phase washed, dried and evaporated under rotation. The crude title compound is purified by recrystallization from isobutylmethyl ketone / diisopropyl ether and is obtained as 30 colorless crystals, mp 84-88 °.
. Voorbeeld II: N-/- 4—(4-chloorfenyl)henzoyl /-t~(2,4-dich.loorfenyl)-2-(1H-imidaz.ol-1 -yl) ethylamine 35 8400730 - 9 -. Example II: N - / - 4 - (4-chlorophenyl) henzoyl /-t~(2,4- dichlorophenyl)-2-(1H-imidaz.ol-1 -yl) ethylamine 35 8400730 - 9 -
Men roert 1,6 g 4-(4-chloorfenyl)-benzoe-zuurpyridyl-2-tIiiolester en 1,26 g 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamine bij kamertemperatuur met 50 ml dimethylf ormamide totdat de reaktie voltooid is (circa 1 uur). 5 Men verwijdert bet oplosmiddel onder vafcuum en verdeelt het residu tussen methyleenchloride en waterig NaHCO^. De organische fase wordt gewassen, gedroogd en onder vakuum geconcentreerd en het residu uit ethanol herkristalliseerd. Men verkrijgt kleurloze kristallen, smeltpunt 246-250°.1.6 g of 4- (4-chlorophenyl) -benzoic pyridyl-2-thiol ester and 1.26 g of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamine are stirred at room temperature with 50 ml of dimethylformamide until the reaction is complete (about 1 hour). The solvent is removed under vacuum and the residue is partitioned between methylene chloride and aqueous NaHCO4. The organic phase is washed, dried and concentrated under vacuum and the residue recrystallized from ethanol. Colorless crystals, mp 246-250 °, are obtained.
10 De volgende verbindingen kunnen in analogie met voorbeelden I en II worden verkregen.The following compounds can be obtained analogously to Examples I and II.
15 Vbld. Rt R2 R3 R4 X Smpt III H -C(CH3>3 2-C1 4-C1 N 139-140° IV CH3 -„- 2-C1 4-C1 M 144-145° 20 V H -C6H5 2-C1 4-C1 N 218-220° VI H -o- Cl 2-C1 4-C1 CH 188-191° 25 8400730 - 10 - # *15 Bl. Rt R2 R3 R4 X Smpt III H -C (CH3> 3 2-C1 4-C1 N 139-140 ° IV CH3 - „- 2-C1 4-C1 M 144-145 ° 20 VH -C6H5 2-C1 4- C1 N 218-220 ° VI H -o Cl 2-C1 4-C1 CH 188-191 ° 25 8400730 - 10 - # *
Vbld Rj R^ X SmptExample Rj R ^ X Mp
VÏÏ CHj CH^ 2-Cl 4-Cl CH OLIEVI CHI CH ^ 2-Cl 4-Cl CH OIL
VIII H -CH<H-^ 2-Cl 4-Cl CH 170-173° IX H Η H CH 195-196° X H r=\ _ Η H CH 195° ~o XI H __ Η ' H CH 205-206° XII H /=\ Η H CH 166-167° XIII H -(CH2)2·^ Η H CH 151-152° XIV H -CH(CH3)2 Η H CH 191-194°VIII H -CH <H- ^ 2-Cl 4-Cl CH 170-173 ° IX H Η H CH 195-196 ° XH r = \ _ Η H CH 195 ° ~ o XI H __ Η 'H CH 205-206 ° XII H / = \ Η H CH 166-167 ° XIII H - (CH2) 2 ^ Η H CH 151-152 ° XIV H -CH (CH3) 2 Η H CH 191-194 °
r-Nr-N
XV H _/ \ Η H CH 152-154° XVI CH, /=r\ _ 2-Cl 4-Cl CH 157-158° xvn h CH 2‘cl 4'C1 CH 214° XVIII H .__ 2-Cl 4-Cl CH 180°XV H _ / \ Η H CH 152-154 ° XVI CH, / = r \ _ 2-Cl 4-Cl CH 157-158 ° xvn h CH 2'cl 4'C1 CH 214 ° XVIII H .__ 2-Cl 4-Cl CH 180 °
-CO-CO
XIX H 2-Cl 4-Cl CH 219° XX H 2-Cl 4-Cl CH 144° •Olj-CKj-iy XXI H n-C7H15 2-Cl 4-Cl CH 105° XXII h m-o 2-Cl 4-Cl CH 151° XXIII h - F 2-Cl 4-Cl CH 173° 8400730 J. 4 - IT -XIX H 2-Cl 4-Cl CH 219 ° XX H 2-Cl 4-Cl CH 144 ° • Olj-CKj-iy XXI H n-C7H15 2-Cl 4-Cl CH 105 ° XXII h mo 2-Cl 4- Cl CH 151 ° XXIII h - F 2-Cl 4-Cl CH 173 ° 8400 730 J. 4 - IT -
Vbld R^ R2 R3 R4 X Smpt " ---- --QJ ----- ' XXIV H 2-° 4-C1 CH 2M‘233° XXV H -Q _Cl 2-CI 4-CI N 237-240° XXVI H -C(CH3)2.0-C1 2-C1 4-Cl CH 162-165° XXVII Η V il . 2-CI 4-C1 CH 162-167° XXVII3 H — \^—J 2-CI 4-CI CH 223-235° XXIX H — ^ Br 2-CI 4-Ci N 241-244° XXX η 2-CI 4-CI N 265-268° -/7~Λ-Βτ χχχχ H Y~ / 2-Cl 4-CI CH 199-206° ' XXXII H — —C1 2-CI 4-CI N 205-209° '-^C1 XXXIII H \z/ \—./ 2-CI 4-Cl N 250-252° raiv h 2'cl 4'Q CH 90'95° <?3 XXXV H -// \\-N Y N 2-CI 4-Cl CH 110-112° \=y \—i π Nqj 1 O 3 XXXVI H Jill 2-CI 4-Cl CH 146-160° 000/11H -0-Ocl H H CH 207-2140 5XXVHI H _ _ H 4-CI CH 216-219° iXXIX H -^-Cl H 4-Cl N 181-186° 8400730 -12-Vbld R ^ R2 R3 R4 X Smpt "---- --QJ ----- 'XXIV H 2- ° 4-C1 CH 2M'233 ° XXV H -Q _Cl 2-CI 4-CI N 237-240 ° XXVI H -C (CH3) 2.0-C1 2-C1 4-Cl CH 162-165 ° XXVII Η V il. 2-CI 4-C1 CH 162-167 ° XXVII3 H - \ ^ - J 2-CI 4- CI CH 223-235 ° XXIX H - ^ Br 2-CI 4-Ci N 241-244 ° XXX η 2-CI 4-CI N 265-268 ° - / 7 ~ Λ-Βτ χχχχ HY ~ / 2-Cl 4 -CI CH 199-206 ° 'XXXII H - —C1 2-CI 4-CI N 205-209 °' - ^ C1 XXXIII H \ z / \ -. / 2-CI 4-Cl N 250-252 ° raiv h 2'cl 4'Q CH 90'95 ° <? 3 XXXV H - // \\ - NYN 2-CI 4-Cl CH 110-112 ° \ = y \ —i π Nqj 1 O 3 XXXVI H Jill 2- CI 4-Cl CH 146-160 ° 000 / 11H -0-Ocl HH CH 207-2140 5XXVHI H _ _ H 4-CI CH 216-219 ° iXXIX H - ^ - Cl H 4-Cl N 181-186 ° 8400730 -12-
Vbld R R2 R3 R4 X Smpt XL Η _<ρ\-α 2-Cl 4-C1 CH 120-126° XC1 XLI H -O-H 2-C1 4-0 CH 115-125° 0 XLH H ~C1 2_C1 6"Cl CH 85"87° XL-III H 2-C1 6-Cl CH 90-93° XL IV H —2-C1 .6-Cl CH 195-196° XLV H n 2-Cl 4_CI CH 223~226° XL VI H H^~~y-C=C-^~~^) 2-C1 4-C1 CH 240-245° NMR - SpectraVbld R R2 R3 R4 X Smpt XL Η _ <ρ \ -α 2-Cl 4-C1 CH 120-126 ° XC1 XLI H -OH 2-C1 4-0 CH 115-125 ° 0 XLH H ~ C1 2_C1 6 " Cl CH 85 "87 ° XL-III H 2-C1 6-Cl CH 90-93 ° XL IV H —2-C1 .6-Cl CH 195-196 ° XLV H n 2-Cl 4_CI CH 223 ~ 226 ° XL VI HH ^ ~~ yC = C- ^ ~~ ^) 2-C1 4-C1 CH 240-245 ° NMR - Spectra
Vbld. Spectra I ' 6,8-7,5 (m, 6H); 6,4 (dbr, NH); 5,56 (qua, J = 6,5 Hz, 1H); 4,4 (d, J = 6,5 Hz, 2H); 1^13 (s, 9H).Ex. Spectra I '6.8-7.5 (m, 6H); 6.4 (dbr, NH); 5.56 (qua, J = 6.5 Hz, 1H); 4.4 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 1 ^ 13 (s, 9H).
VI 7,1-7,8 (m, 5H); 7,0 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 5,75 (qua, J = 6 5 Hz, 1H); 4,48 (d, 0 = 6,5 Hz, 2H). 1 8400730 6,9-7,7 (m, 6H); 5,5 (dd, J = 9 u. 6 Hz, 1H); 4,9 (dd, 0 = 9 u. 14 Hz, 1H); 4,4 (dd, J = 14 u. 6 Hz, 1H); 2,75 (s, 3H); 2 02 (s, 3H).VI 7.1-7.8 (m. 5H); 7.0 (s. 1H); 6.84 (s. 1H); 5.75 (qua, J = 65 Hz, 1H); 4.48 (d, 0 = 6.5 Hz, 2H). 1 8400730 6.9-7.7 (m, 6H); 5.5 (dd, J = 9 µs 6 Hz, 1H); 4.9 (dd, 0 = 9h, 14Hz, 1H); 4.4 (dd, J = 14h, 6Hz, 1H); 2.75 (s, 3H); 2 O 2 (s, 3H).
» i - 13 -»I - 13 -
De vereiste uitgangsstoffen kunnen als volgt worden verkregen: A) 1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-5 yl)ethylamina (voor voorbeelden I, II, VI, VIII, XVII-XXIV, XXVI-XXVIII, XXXI, XXXIV-XXXVI, XL, XLIenXLV).The required starting materials can be obtained as follows: A) 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-5 yl) ethylamina (for Examples I, II, VI, VIII, XVII-XXIV, XXVI -XXVIII, XXXI, XXXIV-XXXVI, XL, XLI and XLV).
Men roert 17,6 g 1-(2,4-dichloorfenyl)- 2-(1H-imidazol-1-yl)chloorethaan 2 uur bij 90° met 3,8 g li-10 thiumazide in dimethylformamide. Daarna voegt men water toe, verwijdert het oplosmiddel grotendeels onder vakuum, verdeelt het residu tussen water en methyleenchloride en wast en droogt de organische fase en concentreert haar onder vakuum»17.6 g of 1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) chloroethane are stirred at 90 ° for 2 hours with 3.8 g of 10-thiumazide in dimethylformamide. Water is then added, the solvent is largely removed under vacuum, the residue is partitioned between water and methylene chloride, and the organic phase is washed and dried and concentrated under vacuum.
Men hydrogeneert het ruwe t-(2,4-dichloor-15 fenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)azidoethaan (Rf-waarde bij dunne-laagchromatografie identiek met uitgangsstof, zij het met sterke IR-band bij 2100 cm in een hydrogeneerinrichting onder normale druk met 1 g Pd/C (10%) en ijsazijn als oplosmiddel. Daarna verwijdert men het oplosmiddel grotendeels en 20 verdunt het residu met water. De zure waterfase wordt met methyleenchloride geschud, met natronloogoplossing alkalisch gemaakt en weer met methyleenchloride geextraheerd. Deze organische fase wordt gewassen, gedroogd, geconcentreerd en na omzetting in het dihydrochloride wordt de in de titel genoemde 25 verbinding verkregen als kristallen (ethanol/ether, smeltpunt 227-240°).The crude t- (2,4-dichloro-15-phenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) azidoethane (Rf value in thin layer chromatography identical with starting material, albeit with strong IR band at 2100 cm in a hydrogenator under normal pressure with 1 g Pd / C (10%) and glacial acetic acid as solvent, then the solvent is largely removed and the residue is diluted with water The acidic aqueous phase is shaken with methylene chloride, made alkaline with sodium hydroxide solution and again extracted with methylene chloride This organic phase is washed, dried, concentrated and after conversion into the dihydrochloride, the title compound is obtained as crystals (ethanol / ether, mp 227-240 °).
NMR: 7,2-7,55 (m, 4H); 7,08 (t, J=lHz); 6,94 (t, J=lHz, 1ïï); 4,72 Cdd, J=8 + 4Hz, 1H); 4,08 (AB-deel van een ABX-systeem, J._, = 14 Hz, JAV - 4 Hz, J_„ = 8 Hz, 2H); Aü Aλ.NMR: 7.2-7.55 (m, 4H); 7.08 (t, J = 1Hz); 6.94 (t, J = 1Hz, 1i); 4.72 Cdd, J = 8 + 4Hz, 1H); 4.08 (AB part of an ABX system, J_ = 14 Hz, JAV-4 Hz, J_ = 8 Hz, 2H); Aü Aλ.
30 1,2-1,9 (hr, HH^ .1.2-1.9 (hr, HH ^.
B) 1 - (2,4-di chloor feny 1)-2-(15-1,2,4-tria-zol-i-yl)ethylamine (voor voorbeelden III, V, XXV, XXIX, XXX, XXXII en XXXIII).B) 1 - (2,4-dichloropheny1) -2- (15-1,2,4-tria-zol-i-yl) ethylamine (for examples III, V, XXV, XXIX, XXX, XXXII and XXXIII).
35 In analogie met A), ‘smeltpunt Τ07-1Ί0·0.35 In analogy with A), "melting point Τ07-1Ί0 · 0.
8400730 ♦ * k - 14 - C) N-methy1-1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamine (voor voorbeelden VII en XVI).8400730 * k - 14 - C) N -methyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamine (for Examples VII and XVI).
a) 2,4-dichloor-0(-(1H-imidazol-1-yl)-N- 5 methylacetofenonimine.a) 2,4-dichloro-O (- (1H-imidazol-1-yl) -N-5-methyl acetophenonimine.
Men verhit 18 g #-(1H-imidazol-1-yl)-2,4-dichlooracetofenon en 30 ml 30% methylamineoplossing in alko-hol 16 uur samen op 90° in een autoclaaf. Het resultaat wordt 10 geconcentreerd en de ruwe base van Schiff wordt rechtstreeks voor verdere reaktie gebruikt.18 g of # - (1H-imidazol-1-yl) -2,4-dichloroacetophenone and 30 ml of 30% methylamine solution in alcohol are heated together at 90 ° in an autoclave for 16 hours. The result is concentrated and the Schiff crude base is used directly for further reaction.
b) N-methyl-1-(2,4-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethylamine.b) N-methyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) ethylamine.
1515
Men lost 18,9 g ruw 2,4 dichloor-0i(-(1H-imidazol-1-yl)-N-methylacetofenonimine op in methanol, vermengd met een druppel methyloranjeoplossing in alkohol en voegt alkoholisch zoutzuur toe, totdat de kleur verandert.18.9 g of crude 2,4-dichloro-0i (- (1H-imidazol-1-yl) -N-methyl-acetophenonimine are dissolved in methanol, mixed with a drop of methyl orange solution in alcohol and alcoholic hydrochloric acid is added until the color changes.
20 Na toevoeging van 4,44 g NaCNBH^ zet men het roeren 1 uur bij kamertemperatuur en pH 3-4 (na nog twee toevoegingen van alkoholisch zoutzuur) voort. Daarna wordt het mengsel onder rotatie geconcentreerd, het residu tussen methyleenchloride en waterig NaHCO^ verdeeld en de organische fase wordt gedroogd 25 en geconcentreerd. Men chromatografeert het residu over sili- cagel (methyleenchloride/ethanol =9/1) onder verkrijging van de in de titel genoemde verbinding als een olie.After adding 4.44 g of NaCNBH4, stirring is continued for 1 hour at room temperature and pH 3-4 (after two more additions of alcoholic hydrochloric acid). The mixture is then concentrated with rotation, the residue partitioned between methylene chloride and aqueous NaHCO 2 and the organic phase dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethanol = 9/1) to give the title compound as an oil.
NMR: 7,44 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 3,8-4,5 (ABM-systeem, = 14 Hz, = 30 4 Hz, J„. = 8 Hz, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,6-2,1 (br, NH).NMR: 7.44 (m, 2H); 7.33 (m. 2H); 7.08 (m. 1H); 6.9 (m. 1H); 3.8-4.5 (ABM system, = 14 Hz, = 30 Hz, J = 8 Hz, 3H); 2.25 (s. 3H); 1.6-2.1 (br, NH).
brl — D) N-methyl-1-(2,4-dichloorfênyl)-2-(1H-1,24-triaz.ol-1-yl)ethylamine (voor voorbeeld .IV).brl - D) N-methyl-1- (2,4-dichlorophenyl) -2- (1H-1,24-triazol-1-yl) ethylamine (for example IV).
35 In analogie met C), smeltpunt 71-72°.In analogy with C), melting point 71-72 °.
8400730 - 15 - NMR: 7,96 (s, 2H); 7,2-7,5 (m, 3H); 4,1- 4,6 (m, 3H); 2,26 (3, 3H); 2,0 (br, NH).8400730-15 NMR: 7.96 (s, 2H); 7.2-7.5 (m. 3H); 4.1-4.6 (m. 3H); 2.26 (3.3H); 2.0 (br, NH).
E) 4-(4-chloorfenyl)benzoezuurpyridy1-2- 5 thiolester (voor voorbeeld II).E) 4- (4-chlorophenyl) benzoic acid pyridy 1-2-5 thiol ester (for example II).
Men roert een mengsel van 4-(4-chloorfenyl)-benzoezuur, 10,4 g trifenylfosfine en 8,8 g 2,2'-dithiopyridi-ne in 80 ml methyleenchloride 2 uur bij kamertemperatuur.A mixture of 4- (4-chlorophenyl) -benzoic acid, 10.4 g of triphenylphosphine and 8.8 g of 2,2'-dithiopyridine in 80 ml of methylene chloride is stirred at room temperature for 2 hours.
10 Daarna verwijdert men het oplosmiddel in vakuum, lost het re sidu in een weinig alkohol op en vermengt met ether tot troebel. Kort daarna begint er kristallisatie. Men verkrijgt de in de titel genoemde verbinding na afzuigen en drogen als kleurloze kristallen, smeltpunt 153-160°.The solvent is then removed in vacuo, the residue is dissolved in a little alcohol and mixed with ether until cloudy. Crystallization begins shortly thereafter. The title compound is obtained after suction and drying as colorless crystals, mp 153-160 °.
15 F) 1-(4-carboxyfenyl)-4-dimethylcarbamoyl-piperazine (voor voorheeld XXXV).F) 1- (4-carboxyphenyl) -4-dimethylcarbamoyl-piperazine (for the foregoing XXXV).
a) 1-(4-ethoxyearbonylfenyl)-4-dimethyl-20 carbamoylpiperazine.a) 1- (4-ethoxyearbonylphenyl) -4-dimethyl-20-carbamoylpiperazine.
Men voegt 2,04 g dimethylcarbamoylchloride druppelsgewijze toe aan een op 50° verwarmde oplossing van 4,4 g 1-(4-ethoxycarbonylfenyl)piperazine in chloroform en 25 verwarmt het resulterende mengsel 2 uur aan een terugvloei- koeler. Men verwijdert de oplossing onder vakuum, vermengt het residu met 60 ml 30% UaOH in water en roert de resulterende oplossing een half uur bij kamertemperatuur met 200 ml tolueen. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen, ge-30 droogd en ingedampt. Men zuivert het residu door silicagel- filtratie (methyleenchloride/ethanol = 9/1) en verkrijgt de in de titel genoemde verbinding als kleurloze kristallen, smeltpunt 79-83°.2.04 g of dimethylcarbamoyl chloride are added dropwise to a solution of 4.4 g of 1- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine in chloroform heated to 50 °, and the resulting mixture is heated at reflux for 2 hours. The solution is removed under vacuum, the residue is mixed with 60 ml of 30% UaOH in water and the resulting solution is stirred with 200 ml of toluene at room temperature for half an hour. The organic phase is separated, washed, dried and evaporated. The residue is purified by silica gel filtration (methylene chloride / ethanol = 9/1) and the title compound is obtained as colorless crystals, mp 79-83 °.
35 b) 1-(4-carboxyfenyl)-4-diméthylcarbamoyl— 8400730 - 16 - piperazine.B) 1- (4-carboxyphenyl) -4-dimethylcarbamoyl-8400730-16-piperazine.
Men verwarmt 2,4 g 1-(4-ethoxycarbonyl-fenyl)-4-dimethylcarbamoylpiperazine 3 uur in een mengsel van 5 70 ml ethanol, 8 ml water en 0,8 g NaOH aan een terugvloei- koeler. Daarna wordt het reaktiemengsel aangezuurd, met methy-leenchloride geschud en de organische fase gedroogd en ingedampt en men gebruikt de aldus verkregen ruwe in de titel genoemde verbinding rechtstreeks voor verdere reaktie.2.4 g of 1- (4-ethoxycarbonyl-phenyl) -4-dimethylcarbamoylpiperazine are heated in a mixture of 70 ml of ethanol, 8 ml of water and 0.8 g of NaOH in a reflux condenser for 3 hours. The reaction mixture is then acidified, shaken with methylene chloride and the organic phase dried and evaporated, and the crude title compound thus obtained is used directly for further reaction.
10 G) 4-benzyl-1^(4-carboxyfenyl)piperazine (voor voorbeeld XXXIV).10 G) 4-benzyl-1 ^ (4-carboxyphenyl) piperazine (for example XXXIV).
a) 4-benzyl-1-(4-ethoxycarbonylfenyl)- 15 piperazine.a) 4-Benzyl-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) piperazine.
Men verhit 5 g 1-(4~ethoxycarbonylfenyl)-piperazine, 5,9 g K^CO^ en 3,6 g benzylhromide 1 uur in di-methylformamide op 100°. Men verwijdert het oplosmiddel onder 20 vakuum en verdeelt het residu tussen methyleenchloride en waterig NaHCO^. De organische fase wordt gewassen, gedroogd en onder rotatie ingedampt en men gebruikt de aldus verkregen ruwe in de titel genoemde verbinding rechtstreeks voor verdere reaktie. R^ - 0,9 (elueermiddel Cï^C^A^H^OH = 9/1).5 g of 1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -piperazine, 5.9 g of K 2 CO 2 and 3.6 g of benzyl hromide in dimethylformamide are heated at 100 ° C for 1 hour. The solvent is removed under vacuum and the residue is partitioned between methylene chloride and aqueous NaHCO2. The organic phase is washed, dried and evaporated under rotation and the crude title compound thus obtained is used directly for further reaction. R ^ - 0.9 (eluent C 1 ^ C ^ A ^ H ^ OH = 9/1).
25 b) 4-benzyl-1-(4-carhoxyfenyl)p iperaz ineB) 4-Benzyl-1- (4-carhoxyphenyl) piperazine
In analogie met Eb) smeltpunt 221-229°.In analogy with Eb) melting point 221-229 °.
30 B) 4-benz.oyl-1 - (4-carhoxyfenyl) piperazine voor voorbeeld XLI).B) 4-benzoyl-1- (4-carhoxyphenyl) piperazine for Example XLI).
In analogie met G).In analogy with G).
35 a) 4-henzoyl-1-(4-ethóxycarbonylf enyl) - 8400730 r - 17 - piperazine.A) 4-henzoyl-1- (4-ethoxycarbonylphenyl) -8400730 r-17-piperazine.
Smeltpunt 127-132°.Melting point 127-132 °.
5 b) 4-benzoyl-1-(4-carboxyfenyl)piperazine.B) 4-Benzoyl-1- (4-carboxyphenyl) piperazine.
Rechtstreeks voor verdere reaktie.Directly for further reaction.
I) 1-(2,6-dichloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-10 yl)ethylamine (voor voorbeelden XLII tot XLIV).I) 1- (2,6-dichlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-10 yl) ethylamine (for examples XLII to XLIV).
a) 2,6-dichloor-Qf-broomacetofenon.a) 2,6-dichloro-Qf-bromoacetophenone.
50 g 2,6-dichlooracetofenon worden in 50 15 ml absolute diethylether opgelost en daarna met 0,5 g fijn-gepoederd aluminiumchloride vermengd. Bij dit mengsel voegt men druppelsgewijze in 15 minuten onder grondig roeren en ijskoeling 41,6 broom. Nadat alles is toegevoegd verwijdert men het oplosmiddel onder vakuum en gebruikt de halfvaste 20 gele massa rechtstreeks voor verdere reaktie.50 g of 2,6-dichloroacetophenone are dissolved in 50 ml of absolute diethyl ether and then mixed with 0.5 g of finely powdered aluminum chloride. To this mixture, 41.6 bromine is added dropwise over 15 minutes with thorough stirring and ice cooling. After all is added, the solvent is removed under vacuum and the semi-solid yellow mass is used directly for further reaction.
NMR (CDC13) = 4,44 (2H, s, CH^Br); 7,3-7,5 (3H, m, gesubst. fenyl).NMR (CDCl 3) = 4.44 (2H, s, CH 2 Br); 7.3-7.5 (3H, m, substituted phenyl).
b) Of-(1H-imidazol-1-yl)-2,6-diehloor- 25 acetofenon.b) Or- (1H-imidazol-1-yl) -2,6-dichloroacetophenone.
Men lost 30 g ruw 2,6-dichloor- bc'-broom-acetofenon op in 50 ml absolute dimethylformamide, vermengd met 22,9 g imidazool en laat het geheel 24 uur bij kamertem-30 peratuur reageren. Ter opwerking giet men het reaktiemengsel uit in ongeveer twee maal de hoeveelheid verzadigd NaCl, extraheert met ethylacetaat, droogt het extrakt op natriumsul-faat, verwijdert het oplosmiddel op een roterende verdamper en chromatografeert het residu over silicagel 60 (dichloor-35 methaan/methanol/petroleumether = kookpunt 60-80° = 7/1/4).30 g of crude 2,6-dichloro-bc'-bromoacetophenone are dissolved in 50 ml of absolute dimethylformamide, mixed with 22.9 g of imidazole and the whole is allowed to react for 24 hours at room temperature. For work-up, the reaction mixture is poured into about twice the amount of saturated NaCl, extracted with ethyl acetate, dried extract over sodium sulfate, solvent removed on a rotary evaporator, and the residue chromatographed on silica gel 60 (dichloro-35 methane / methanol / petroleum ether = boiling point 60-80 ° = 7/1/4).
8400730 * - 18 -8400730 * - 18 -
Er resulteert een kleverige kleurloze olie, die volgens dunne-laagchromatografie homogeen is* NMR: 5,15 (2H, s, ay; 7,02 (IS, t); 7,14 (1H, t) + 7,58 (1H, t); imidazoolring; 7,40 (3H, s, gesubst.A sticky colorless oil, which is homogeneous by thin layer chromatography, results * NMR: 5.15 (2H, s, ay; 7.02 (IS, t); 7.14 (1H, t) + 7.58 (1H) , t); imidazole ring, 7.40 (3H, s, substituted.
5 ' fenyl).5 'phenyl).
c) 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloor- fenyl)ethan-1-ol 10 20 g o/-(1H-imidazol-l-yl)-2,6-dichloor- acetofenon worden in 100 ml ethanol opgelost, bij kamertemperatuur en onder grondig roeren met 2,95 g NaBH^ vermengd en nog 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het opwerken geschiedt door ontleding van overmaat hydride met enkele druppels ver-15 dund HC1, verdunning met water en verwijdering van het merendeel van de ethanol onder vakuum. Het residu wordt met di-chloormethaan en verzadigde NaHCO^ geschud, op Na^SO^ gedroogd en ingedampt. Chromatografie over silicagel 60 (dichloormethaan/ methanol/petroleumether = kookpunt 60-80° = 7/1/4) levert 20 kleurloze kristallen op, smeltpunt 137-141°.c) 2- (1H-imidazol-1-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) ethan-1-ol 10 20 g / - (1H-imidazol-1-yl) -2,6-dichloro - acetophenone is dissolved in 100 ml of ethanol, mixed with 2.95 g of NaBH4 at room temperature and with thorough stirring and stirred for an additional 4 hours at room temperature. Work-up is effected by decomposition of excess hydride with a few drops of dilute HCl, dilution with water and removal of most of the ethanol under vacuum. The residue is shaken with dichloromethane and saturated NaHCO 2, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. Chromatography on silica gel 60 (dichloromethane / methanol / petroleum ether = boiling point 60-80 ° = 7/1/4) gives 20 colorless crystals, mp 137-141 °.
d) 2-(1Η-ίπη.ά3ζο1-1^1)-1-(2,6-άιοΐι1οοΓ-fenyl)-1-methaansulfonyloxyethaan 25 Men vermengt een oplossing van 12,8 g 2-(1H- imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloorfenyl)ethaa-1-ol in 50 ml absolute dichloormethaan achtereenvolgens onder ijskoeling met 5,03 g triethylamine en 5,7 g methaansulfonylchloride. Na 5 uur roeren werkt men op door te schudden met dichloormethaan 30 en verzadigde NaHCO^. Na drogen op Na^SO^ concentreert men de organische fase onder vakuum en chromatografeert het residu over silicagel 60 (elueermiddel als Ic). Men verkrijgt een kleverige kleurloze olie.d) 2- (1Η-ίπη.ά3ζο1-1 ^ 1) -1- (2,6-άιοΐι1οοΓ-phenyl) -1-methanesulfonyloxyethane 25 A solution of 12.8 g 2- (1H-imidazole-1-) is mixed yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) ethaa-1-ol in 50 ml absolute dichloromethane successively under ice-cooling with 5.03 g triethylamine and 5.7 g methanesulfonyl chloride. After stirring for 5 hours, work up by shaking with dichloromethane 30 and saturated NaHCO2. After drying over Na 2 SO 4, the organic phase is concentrated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel 60 (eluent as Ic). A tacky colorless oil is obtained.
NMR: 2,70 (3H, s, CH3S02); 4,42 + 4,50 (2H, 35 dq, AB-deel van een ABX-systeem, J^g = 14 Hz, CH^); 5,76 (1H, 8400730 -19-- dd, X-deel, + J = 14 Hz, -CHQ-); 6,97 (1H, t, J = 1 Hz); 7,10 (1H, t, J = 1Hz) + 7,51 (1H, t, J = 1 Hz): imidazoolring; 7,20-7,45 (3H, m, gesubst. fenyl), 5 e) 2-(1H-imidazol-1~yl)-1-(2,6-dichloor- fenyl)-1-azioethaan.NMR: 2.70 (3H, s, CH 3 SO 2); 4.42 + 4.50 (2H, 35 dq, AB part of an ABX system, J ^ g = 14 Hz, CH ^); 5.76 (1H, 8400730 -19 dd, X-part, + J = 14 Hz, -CHQ-); 6.97 (1H, t, J = 1Hz); 7.10 (1H, t, J = 1Hz) + 7.51 (1H, t, J = 1Hz): imidazole ring; 7.20-7.45 (3H, m, substituted phenyl), 5 e) 2- (1H-imidazol-1-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-azioethane.
Mén roert een mengsel van 12,9 g 2-(1H-imidazo 1-1 -yl )-1-(2,6-dich.loorf eny 1) -1 -me tbaansulf ony loxy-10 ethaan, 3,77 g natriumazide en 2,45 g lithiumchloride in 25 ml absoluut dimethylformamide 4 uur grondig bij 100°. Het resultaat wordt met water verdund, met ether geextraheerd en de etherfase gewassen met verzadigde NaCl, op Na^SO^ gedroogd en op een roterende verdamper geconcentreerd. Men laat de 15 resulterende kleurloze kristallen (smeltpunt 45-49°) zonder verdere zuivering verder reageren.The mixture is stirred with a mixture of 12.9 g of 2- (1H-imidazo I-1-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-metanesulfonyloxy-10-ethane, 3.77 g sodium azide and 2.45 g of lithium chloride in 25 ml of absolute dimethylformamide, thoroughly at 100 ° C for 4 hours. The result is diluted with water, extracted with ether and the ether phase washed with saturated NaCl, dried over Na 2 SO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The resulting colorless crystals (mp 45-49 °) are allowed to react without further purification.
£) 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloor- £enyl)ethylamine.1) 2- (1H-imidazol-1-yl) -1- (2,6-dichloro-enyl) ethylamine.
2020
Men lost 7 g 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(2,6-dichloorfenyl)-1-azidoethaan op in 70 ml pyridine en vermengt met zoveel water, dat de oplossing juist helder blijft. Daarna leidt men 30 minuten bij 35-40° zwavelwaterstof door. Ma nog 25 2 uur blaast men overmaat zwavelwaterstof met stikstof af, verwijdert de pyridine onder vakuum en neemt het residu in 2N HC1 op en schudt tenslotte met dichloormethaan en 20% NaOH in water. De organische fase wordt met verzadigde NaCl gewassen, op Na^SO^ gedroogd en ingedampt. Men laat het kleurloze, 30 kleverige residu rechtstreeks verder reageren.7 g of 2- (1H-imidazol-1-yl) -1- (2,6-dichlorophenyl) -1-azidoethane are dissolved in 70 ml of pyridine and mixed with so much water that the solution remains clear. Then hydrogen sulphide is passed through for 30 minutes at 35-40 °. After an additional 2 hours, excess hydrogen sulfide is vented with nitrogen, the pyridine is removed under vacuum and the residue is taken up in 2N HCl and finally shaken with dichloromethane and 20% NaOH in water. The organic phase is washed with saturated NaCl, dried over Na 2 SO 4 and evaporated. The colorless, tacky residue is allowed to react directly further.
NMR: 1,96 (2H, b, -NH^); 4,42 (2H, d, J = 7 Hz, -CH2)j 5,06 (1H, t, J = 7Hz, -GH); 6,97 (1H, b), 7,04 (1H, b) + 7,50 (1H, b): imidazoolring; 7,10-7,40 (6H, m).NMR: 1.96 (2H, b, --NH4); 4.42 (2H, d, J = 7Hz, -CH2) j 5.06 (1H, t, J = 7Hz, -GH); 6.97 (1H, b), 7.04 (1H, b) + 7.50 (1H, b): imidazole ring; 7.10-7.40 (6H, m).
35 J) 1-(4-chloorfenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)- 8400736 4 - 20 - ethylamine (voor voorbeeld XXXVIII).J) 1- (4-chlorophenyl) -2- (1H-imidazol-1-yl) -8400736-4-20-ethylamine (for example XXXVIII).
In analogie met I).In analogy with I).
Smeltpunt (dihydrochloride) 262-270°.Melting point (dihydrochloride) 262-270 °.
5 K) 1-(4-chloorfenyl)-2-(lH-1,2,4-triazol-1-yl)ethylamine (voor voorbeeld XXXIX).5K) 1- (4-chlorophenyl) -2- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) ethylamine (for example XXXIX).
In analogie met I).In analogy with I).
10 Smeltpunt (dihydrochloride) 214-220°.10 Melting point (dihydrochloride) 214-220 °.
84007308400730
Claims (9)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH133283 | 1983-03-11 | ||
| CH1332/83A CH655103A5 (en) | 1983-03-11 | 1983-03-11 | AZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400730A true NL8400730A (en) | 1984-10-01 |
Family
ID=4207992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400730A NL8400730A (en) | 1983-03-11 | 1984-03-07 | NEW AZOLS, METHODS FOR PREPARING THEIR AND THEIR USE |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59175472A (en) |
| KR (1) | KR890000377B1 (en) |
| AU (1) | AU571494B2 (en) |
| BE (1) | BE899073A (en) |
| CA (1) | CA1242723A (en) |
| CH (1) | CH655103A5 (en) |
| DE (1) | DE3408127A1 (en) |
| DK (1) | DK149784A (en) |
| ES (1) | ES8506639A1 (en) |
| FI (1) | FI840968L (en) |
| FR (1) | FR2542315B1 (en) |
| GB (1) | GB2136801B (en) |
| GR (1) | GR81869B (en) |
| HU (1) | HUT36098A (en) |
| IL (1) | IL71203A (en) |
| IT (1) | IT1199085B (en) |
| LU (1) | LU85245A1 (en) |
| NL (1) | NL8400730A (en) |
| NZ (1) | NZ207453A (en) |
| PH (1) | PH24667A (en) |
| PL (1) | PL146072B1 (en) |
| PT (1) | PT78226B (en) |
| SE (1) | SE8401321L (en) |
| ZA (1) | ZA841782B (en) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8618188D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Ici Plc | Diamine compounds |
| DE3644615A1 (en) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | IMIDAZOLE AND TRIAZOLE DERIVATIVES FOR USE AS AN ANTIMYCOTIC AGENTS |
| DE3644616A1 (en) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | IMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF |
| US5252594A (en) * | 1992-06-17 | 1993-10-12 | Rohm And Haas Company | Fungicidal (2-aryl-2-substituted)ethyl-1,2,4-triazoles |
| US5358939A (en) * | 1992-06-25 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Fungicidal 2-aryl-2,2-disubstituted ethyl-1,2,4-triazoles |
| DE4412358A1 (en) * | 1994-04-11 | 1995-10-12 | Bayer Ag | Cyclopropyl ethyl azoles |
| GB9409882D0 (en) * | 1994-05-18 | 1994-07-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| JP3214987B2 (en) * | 1994-09-05 | 2001-10-02 | 日本碍子株式会社 | Semiconductor device and method of manufacturing the same |
| WO2004058713A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Irm Llc | Differential tumor cytotoxocity compounds and compositions |
| WO2004056744A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| EA011097B1 (en) | 2004-05-07 | 2008-12-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| ES2338441T3 (en) | 2004-08-30 | 2010-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-2-ADAMANTIL-2-PHENOXY-ACETAMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF 11-BETAHYDROXIESTEROID-DEHYDROGENASE. |
| AU2005279209B2 (en) | 2004-08-30 | 2011-03-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tricyclic lactam derivatives as 11-BETA hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| DE602005017159D1 (en) | 2004-08-30 | 2009-11-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | OXYSTEROID DEHYDROGENASE INHIBITORS |
| EP1799667B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-03-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| EP1830837B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-09-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
| CA2580855A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CA2580856A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CN101084212A (en) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase |
| EP1804799B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CA2580845A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase |
| MX2007015216A (en) | 2005-06-03 | 2008-02-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors. |
| EA033736B1 (en) * | 2014-12-05 | 2019-11-20 | Pulmocide Ltd | Antimycotic compound |
| CN104530038A (en) * | 2014-12-10 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | Amide imidazole derivative and application thereof |
| CN112142673B (en) * | 2020-09-18 | 2023-06-30 | 聊城大学 | Aryl alkene azole derivatives, preparation method and use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (en) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Method for preparing imidazole derivatives |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| AU8314482A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-25 | Imperial Chemical Industries Plc | 3-triazolyl(imidazolyl)-2,2 bis phenyl-propionamides |
| EP0117462A3 (en) * | 1983-02-28 | 1986-08-20 | American Cyanamid Company | N-(2-4-(1h-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides |
-
1983
- 1983-03-11 CH CH1332/83A patent/CH655103A5/en not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-27 HU HU84780A patent/HUT36098A/en unknown
- 1984-02-29 DK DK149784A patent/DK149784A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-03-05 FR FR8403733A patent/FR2542315B1/en not_active Expired
- 1984-03-05 BE BE1/10974A patent/BE899073A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-06 DE DE19843408127 patent/DE3408127A1/en not_active Withdrawn
- 1984-03-07 NL NL8400730A patent/NL8400730A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-03-07 GB GB08405900A patent/GB2136801B/en not_active Expired
- 1984-03-08 IT IT47817/84A patent/IT1199085B/en active
- 1984-03-09 ES ES530461A patent/ES8506639A1/en not_active Expired
- 1984-03-09 PT PT78226A patent/PT78226B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-03-09 PL PL1984246600A patent/PL146072B1/en unknown
- 1984-03-09 LU LU85245A patent/LU85245A1/en unknown
- 1984-03-09 ZA ZA841782A patent/ZA841782B/en unknown
- 1984-03-09 CA CA000449330A patent/CA1242723A/en not_active Expired
- 1984-03-09 NZ NZ207453A patent/NZ207453A/en unknown
- 1984-03-09 PH PH30375A patent/PH24667A/en unknown
- 1984-03-09 FI FI840968A patent/FI840968L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-03-09 SE SE8401321A patent/SE8401321L/en not_active Application Discontinuation
- 1984-03-09 AU AU25475/84A patent/AU571494B2/en not_active Ceased
- 1984-03-09 IL IL71203A patent/IL71203A/en unknown
- 1984-03-10 JP JP59046384A patent/JPS59175472A/en active Pending
- 1984-03-10 KR KR1019840001218A patent/KR890000377B1/en not_active Expired
- 1984-03-12 GR GR74070A patent/GR81869B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8400730A (en) | NEW AZOLS, METHODS FOR PREPARING THEIR AND THEIR USE | |
| CA1054612A (en) | Triazolyl-o, n-acetals, process for their preparation and their use as fungicides | |
| CA1215989A (en) | Substituted 1-hydroxyethyl-triazolyl derivatives | |
| CA1096873A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols, a process for their production and their use as medicaments | |
| NO131074B (en) | ||
| CA1212952A (en) | 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides | |
| EP0000752A2 (en) | Alpha-azolylsulphides, sulphoxides and sulphones, their salts and metal complexes, method for their production and fungizides containing them | |
| FI86177B (en) | ANALOGIFICATION OF THERAPEUTIC TREATMENT OF THERAPEUTIC TREATMENT. | |
| FI86176C (en) | Process for the preparation of a bis-triazole derivative useful in the treatment of fungal infections and an intermediate product useful in the process | |
| US4503063A (en) | N-Acyl 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-butyramide antifungal agents | |
| US4366152A (en) | Combatting fungi with metal salt complexes of 1-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanes | |
| KR850000682B1 (en) | Method for preparing heterocyclic compound | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| US4331675A (en) | Combating fungi with triazolyl-alkenes | |
| DK159205B (en) | BIS (TRIAZOL) ALKANOL COMPOUNDS, APPLICATION OF THESE, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS AND AGRICULTURAL FUNGICIDS CONTAINING THESE AND PROCEDURES FOR TREATING PLANTS OR SEEDS WHICH HAVE A FUNGI INFECTION | |
| US5900486A (en) | N-benzylazolium derivatives | |
| US5047548A (en) | 3-aryl-3-hydroxy-4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butyramide and derivatives as antifungal agents | |
| CA1277664C (en) | 2-azolylmethyl-2-aryl-1,3-dioxolanes and the salts thereof, processes for the preparation thereof, agents containing same, and the use thereof | |
| DD141255A5 (en) | FUNGICIDAL AGENTS | |
| EP2961743A1 (en) | 1-substituted, 4-(substituted phenoxymethyl)-1,2,3-triazole compounds with antifungal properties and methods for preparation thereof | |
| CH662351A5 (en) | Azole derivatives, processes for their preparation and their use | |
| US4607045A (en) | Azolylmethylcycloacetals, their preparation and their use as drugs | |
| DD231789A5 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TRIAZOL DERIVATIVES | |
| DE3104311A1 (en) | 2-AZOLYLMETHYL-1,3-DIOXOLANE AND -DIOXANE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS FUNGICIDES | |
| AT382868B (en) | Process for the preparation of novel azole derivatives and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |