NL8400670A

NL8400670A - Osmotische afgifte-inrichting.

Info

Publication number: NL8400670A
Application number: NL8400670A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-03-04
Filing date: 1984-03-01
Publication date: 1984-10-01
Also published as: IE56606B1; NL192720B; AU568621B2; DK88884D0; DE3407873A1; IT1182253B; IL71112A0; FR2541896A1; NO170667C; DK162470C; IL71112A; MX165227B; NL192720C; AT397179B; ZA84259B; SE8401185L; DK88884A; BE898820A; SE8401185D0; BR8400997A

Description

‘ N.Q. 32256 ·**"··'*

Osmotische afgifte-inrichting.

De uitvinding heeft betrekking op een therapeutisch systeem, dat een gecontroleerde doseringsvorm omvat. De voor therapeutische doeleinden gebruikte osmotische inrichting verschaft een tevoren geprogrammeerde, vanzelf plaatsvindende afgifte van een nuttige stof, zoals een 5 geneesmiddel, welke stof aanvankelijk wordt afgegeven in een toenemende, therapeutisch effectieve hoeveelheid, gevolgd door afgifte van geneesmiddel met een geregelde snelheid, hetgeen plaatsvindt gedurende een periode, die wordt ingesteld can'aan een s.peciale therapeutische behoefte te voldoen. Hat osmotische systeem wordt vervaardigd in de vorm 10 van een osmotische inrichting voor de afgifte van geneesmiddel op een gekozen receptor-plaats voor het geneesmiddel.

Osmotische therapeutische systemen, die zijn vervaardigd in de vorm van osmotische inrichtingen voor de nauwkeurige toediening van geneesmiddelen met een regeling van de afgifte-patronen, en met lange af-15 gifte-tijden zijn bekend uit de Amerikaans octrooischriften 3.845.770 en 3.916.899. De in deze octrooischriften beschreven osmotische systemen zijn vervaardigd uit een halfdoorlatende wand, die een compartiment begrenst, waarin zich een geneesmiddel bevindt. De wand is doorlaatbaar voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, niet-doorlaatbaar voor 20 de doorgang van geneesmiddel en in de halfdoorlatende wand bevindt zich een doorgang voor de afgifte van geneesmiddel uit het osmotische systeem. Deze systemen zijn zeer effectief voor het afgeven van een geneesmiddel, dat oplosbaar is in de vloeistof en tevens voor het afgeven van een geneesmiddel, dat een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof 25 bezit en wordt gemengd met een osmotisch effectieve verbinding, die oplosbaar is in de vloeistof en een osmotische drukgradiënt door de wand naar de vloeistof vertoont. De osmotische systemen geven geneesmiddel af door middel van vloeistof, die door de halfdoorlatende wand in het compartiment wordt opgenomen met een snelheid, die wordt bepaald door 30 de doorlaatbaarheid van de wand en de osmotische drukgradiënt door de wand, waarbij een oplossing van een oplosbaar geneesmiddel, of een oplossing van een oplosbare verbinding, die geneesmiddel bevat, wordt gevormd, welke oplossing in elk geval gedurende een betrekkelijk lange periode met een geregelde snelheid wordt afgegeven.

35 Een niet voor de hand liggende en onverwachte verbetering van os motische systemen wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4.008.719, 4.014.334, 4.058.122, 4.116.241, 4.160.452 en 4.256.108. In deze octrooischriften worden osmotische systemen beschreven, die een ____^ 8400670 2 ' ï1 - gelaagde wand omvatten, die zijn gevormd uit twee lagen, namelijk een halfdoorlatende laag en een microporeuze laag, die tezamen een verbeterde, geregelde afgifte van geneesmiddel gedurende een betrekkelijk lange periode verschaffen. De twee lagen behouden hun fysische en che-5 mische samenhang tijdens de geregelde afgifte van geneesmiddel en het laminaat maakt een grotere controle mogelijk met betrekking tot de snelheid, waarmee het geneesmiddel gedurende een betrekkelijk lange periode aan een receptor-plaats voor geneesmiddel wordt afgegeven.

Hoewel de bovenbeschreven osmotische systemen, die een uit één 10 laag bestaande halfdoorlatende wand omvatten, en de osmotische systemen, die de uit een halfdoorlatende laag en een microporeuze laag bestaande gelamineerde wand omvatten, op het gebied van de osmotische afgifte een voortreffelijke ontwikkeling betekenen en baanbrekend zijn, en hoewel ze toepasbaar zijn voor de afgifte van zeer vele geneesmidde-15 len aan de omgeving, waarin deze nuttig zijn, is nu gevonden, dat deze osmotische systemen verder verbeterd kunnen worden, waarbij de kinetische aspecten van de geneesmiddel-afgifte en de bruikbaarheid van de osmotische systemen worden verbeterd. Verrassenderwijs werd namelijk gevonden, dat osmotische systemen kunnen worden verschaft, die aanvan-20 kelijk een biologisch werkzaam geneesmiddel in een toenemende hoeveelheid afgeven, gevolgd door een met betrekking tot de tijd in aanzienlijke mate constante hoeveelheid met een geregelde snelheid, waarbij het geneesmiddel ogenblikkelijk beschikbaar komt voor een geneesmiddel-receptor doordat de begin-afgiftetijd van het geneesmiddel, die vaak 25 vereist is voor de afgifte van een aantal geneesmiddelen door osmotische systemen, in aanzienlijke mate wordt geëlimineerd. De therapeutische, osmotische systemen volgens de uitvinding, die de unieke begin-afgifte van geneesmiddel, gevolgd door een geregelde en constante, langdurige afgifte belichamen, funtioneren daarbij volgens een te voren 30 gekozen, ingebouwd optimaal programma van geneesmiddel-aanbieding.

Derhalve wordt volgens de onderhavige uitvinding een verbeterd osmotisch afgifte-systeem voor de geregelde afgifte van geneesmiddel verschaft, in het begin in een verhoogde hoeveelheid, gevolgd door een constante hoeveelheid aan een receptor-plaats voor geneesmiddel gedu-35 rende een langdurige tijdsperiode.

Vervolgens wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem verschaft, dat een halfdoorlatende wand verschaft, die een geneesmiddel bevat, dat voor de ogenblikkelijke afgifte in een verhoogde hoeveelheid beschikbaar is, waarbij een osmotisch systeem wordt verschaft, dat on-40 middellijk geneesmiddel afgeeft, wanneer dit in de omgeving van de toe- 8400670 * ^ * 3 passing in bedrijf is.

Verder wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem verschaft, dat een gelaagde wand omvat, welke een binnenlaag en een buitenlaag omvat, waarbij de laatstgenoemde laag een geneesmiddel bevat, 5 dat beschikbaar is voor de onmiddellijke afgifte als een "geneesmiddel-stoot" voor het in aanzienlijke mate elimineren van de opstart-tijd, die voor bepaalde geneesmiddelen soms vereist is.

Vervolgens wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem verschaft, dat wordt vervaardigd in de vorm van een osmotische inrichting, 10 die een buitenste laag omvat, die in hoofdzaak bestaat tilt een samenstelling van geneesmiddel en een losmaakbaar bindmiddel, welke het geneesmiddel onmiddellijk afgeeft voor het vergroten van de tijdsduur waarin geneesmiddel beschikbaar is voor het uitoefenen van zijn voordelige werkingen.

15 Verder wordt volgens de uitvinding een osmotisch systeem ver schaft, dat geschikt is voor de toediening van geneesmiddel aan mens of dier uit een geneesmiddel bevattende buitenste laag voor de afgifte van een aanvankelijke geneesmiddelstoot, welke samenwerkt met het osmotische systeem, dat volgt bij een geneesmiddelafgifte met een door het 20 osmotische systeem geregelde snelheid.

►

Verder wordt volgens de uitvinding een werkwijze verschaft voor het vormen van een microporeuze laag in een biologische omgeving voor het doen toenemen van het vloeistofvolume, dat beschikbaar is voor de opname door een osmotische inrichting, terwijl gelijktijdig de hoeveel-25 heid geneesmiddel, die beschikbaar is voor de biologische omgeving, wordt verhoogd.

Voorts wordt volgens de uitvinding een werkwijze verschaft voor het doen toenemen van de hoeveelheid geneesmiddel, die beschikbaar is voor het produceren van een voordelig effect door een osmotische in-30 richting beschikbaar te maken, die een toegenomen hoeveelheid geneesmiddel afgeeft voor het verminderen van de gevolgen van geneesmiddel-verlies, die worden toegeschreven aan de ongewenste metabolische effecten van het maagdarmkanaal of de ongewenste metabolische effecten van het passeren van het geneesmiddel door de lever.

35 Verder wordt volgens de uitvinding verschaft: (1) een laminaat, dat een halfdoorlatende laag in een laminaire aanbrenging met een laag, die is gevormd uit een in water oplosbaar materiaal, dat geneesmiddel bevat, omvat; (2) een laminaat, dat een halfdoorlatende wand, die geneesmiddel bevat, in een laminaire aanbrenging met een laag, die is ge-40 vormd uit een in water oplosbaar materiaal, dat geneesmiddel bevat, om- 8400670 . »* , * 4 vat; (3) een laminaat, dat een halfdoorlatende laag in een laminaire aanbrenging met een microporeuze laag, welke laatstgenoemde laag zich in laminaire aanbrenging met een laag, die is gevormd uit een in water oplosbaar polymeer, dat geneesmiddel bevat, omvat; en (4) een laminaat, 5 dat een halfdoorlatende laag in een laminaire aanbrenging met een microporeuze laag, die geneesmiddel bevat, welke microporeuze laag zich in laminaire aanbrenging bevindt met een laag, die is gevormd uit een in water oplosbaar materiaal, dat geneesmiddel bevat, omvat, en waarbij de laminaten (1) - (4) kunnen worden gebruikt voor de vervaardiging 10 van osmotische systemen.

De doelstellingen, aspecten en voordelen van de uitvinding zullen duidelijk worden uit de volgende gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, in combinatie met de bijgaande tekeningen en conclusies.

In de tekeningen, die niet op schaal getekend zijn, maar die die-15 nen ter illustratie van diverse uitvoeringsvormen van de uitvinding, zijn de figuren als volgt:

Figuur 1 toont een Isometrisch beeld van een osmotische inrichting, die bestemd is voor orale toediening van een werkzame stof aan de omgeving van het maagdarmkanaal; 20 figuur 2 toont een opengewerkt beeld van de osmotische ^inrichting volgens figuur 1, waarbij figuur 2 de structuur van de osmotische inrichting illustreert; figuur 3 toont een opengewerkt beeld van de osmotische inrichting, waarbij de halfdoorlatende wand van de inrichting wordt aangegeven, die 25 een in de uitwendige vloeistof oplosbare laag, die geneesmiddel bevat, omvat; figuur 4 toont een osmotische inrichting, waarbij een deel is verwijderd voor het aangeven van de inwendige structuur en de uit lagen bestaande wand, welke een huis met een buitenlaag met een losmaakbaar 30 geneesmiddel omvat; figuur 5 toont een osmotische inrichting, waarbij een deel is verwijderd voor het aangeven van het reservoir van de osmotische inrichting en de gelaagde wand ervan, die is bekleed met een in water oplosbare laag, die geneesmiddel bevat; 35 figuur 6 toont een osmotische inrichting, waarbij een deel is ver wijderd voor het aangeven van de structuur van de inrichting, welke een microporeuze laag, die geneesmiddel bevat, en een buitenste, in water oplosbare laag, welke geneesmiddel bevat, omvat; figuur 7 toont een osmotische inrichting, die is bestemd voor de 40 afgifte van een voordelig middel in een lichaamsholte, zoals de anale 8400670 A 4 5 (rectale) en vaginale holten; figuur 8 toont de osmotische therapeutische inrichting van figuur 7, waarvan de wand gedeeltelijk is weggenomen teneinde de bijzonderheden van de structuur ervan weer te geven; 5 figuur 9 toont een staafdiagram, waarin het afgifte-snelheidspro- fiel voor een geneesmiddel uit een halfdoorlatende wand van een osmotische inrichting wordt weergegeven; figuur 10 geeft het afgifte-snelheidsprofiel voor een osmotische inrichting volgens de uitvinding weer; 10 figuur 11 illustreert een laminaatstructuur, die een halfdoorla tende laag omvat, die is aangebracht op een geneesmiddel bevattende laag en die is bedoeld voor snelle afgifte; figuur 12 toont een laminaat, dat een halfdoorlatende laag, die geneesmiddel bevat, in laminaire aanbrenging met een in water oplosbare 15 laag, die geneesmiddel bevat, omvat; figuur 13 toont de afgifte van geneesmiddel vanuit een osmotische inrichting gedurende een lange tijd; figuur 14 toont de cumulatieve hoeveelheid geneesmiddel, die door de osmotische inrichting van figuur 13 wordt afgegeven; 20 figuur 15 toont een gepulseerde afgifte van geneesmiddel, die tot stand wordt gebracht door verlengde afgifte van geneesmiddél uit een osmotische inrichting; figuur 16 toont de cumulatieve hoeveelheid geneesmiddel, die gedurende de tijd wordt afgegeven vanuit de osmotische inrichting van fi-25 guur 15; figuur 17 toont het afgifte-profiel voor een andere osmotische inrichting, die is vervaardigd in de vorm van een osmotische tablet; figuur 18 toont een laminaat, dat een microporeuze, geneesmiddel bevattende laag, die is aangebracht op een halfdoorlatende laag, om-30 vat; figuur 19 toont het afgifte-snelheidsprofiel voor. een osmotische inrichting, die een uit drie lagen gevormd laminaat omvat, namelijk een halfdoorlatende laag, een geneesmiddel bevattende microporeuze laag en een geneesmiddel bevattende, in water oplosbare laag; 35 figuur 20 toont een laminaat, dat een halfdoorlatende laag, een geneesmiddel bevattende microporeuze laag en een geneesmiddel bevattende, in water oplosbare laag omvat; figuur 21 toont een laminaat, dat een .halfdoorlatende laag, een microporeuze laag en een geneesmiddel bevattende, in water oplosbare 40 laag omvat.

8400670 ? »· 6

In de tekeningen en in de beschrijving zijn dezelfde onderdelen in verwante figuren aangegeven met dezelfde verwijzingscijfers. De eerder in deze beschrijving en in de beschrijving van de tekeningen alsmede de uitvoeringsvormen ervan genoemde uitdrukkingen worden elders in de be-5 schrijving verder toegelicht.

• Wat betreft de tekeningen, die voorbeelden van diverse osmotische inrichtingen volgens de uitvinding zijn, en welke voorbeelden niet als beperkend dienen te worden opgevat, is een uitvoeringsvorm van een osmotische inrichting weergegeven in figuur 1 en aangegeven door verwij-10 zingscijfer 10. In figuur 1 is de osmotische inrichting 10 vervaardigd als een orale, osmotische inrichting, die een lichaam 11 omvat, dat zodanig kan zijn gevormd, afmetingen kan bezitten, aangepast kan zijn en een structuur kan bezitten, dat het gemakkelijk kan worden gebracht en een langdurige retentie bezit in een biologische gebruiksomgeving voor 15 de geregelde afgifte daaraan van een voordelig middel. De osmotische inrichting 10 bezit een wand 12 met een doorgang 13 door wand 12 voor het verbinden van het inwendige van de osmotische inrichting 10 met het uitwendige van de osmotische inrichting 10.

In figuur 2 wordt de osmotische inrichting 10 opengewerkt weerge-20 geven. In figuur 2 omvat inrichting 10 een lichaam 11, dat een wand 12

P

bezit, dat een compartiment 14 omgeeft en vormt. Wand 12 is gevormd uit een halfdoorlatend polymeer, dat doorlatend is voor de doorgang van een zich aan de buitenzijde bevindende vloeistof (uitwendige vloeistof) en nagenoeg ondoorlatend is voor de doorgang van geneesmiddelen en osmo-25 tisch werkzame middelen. Wand 12 bevat een geneesmiddel 15, aangegeven door stippen, dat ogenblikkelijk of binnen een korte tijd vanuit wand 12 wordt afgegeven, wanneer inrichting 10 in bedrijf is in een biologische gebruiksomgeving. Wand 12 van inrichting 10 is in hoofdzaak inert, behoudt zijn fysische en chemische samenhang tijdens de afgifte van een 30 werkzaam, voordelig geneesmiddel, en is gevormd uit een halfdoorlatend materiaal, dat niet giftig voor de gebruiker is. Een doorgang 13 in wand 12 verbindt compartiment 14 met de buitenzijde van inrichting 10. Compartiment 14 bevat voordelig geneesmiddel 16, dat oplosbaar is in een uitwendige vloeistof 17, aangegeven door streepjes, opgenomen via 35 halfdoorlatende wand 12 in compartiment 14, en het bezit een osmotische drukgradiënt door wand 12 naar van een uitwendige vloeistof. Compartiment 14 bevat eventueel een osmotisch effectieve opgeloste stof 18, aangegeven door golflijntjes, die oplosbaar is in de vloeistof en een osmotische drukgradiënt door wand 12 vertoont.

40 Tijdens het bedrijf geeft de osmotische inrichting 10 volgens de 8400670 » % 7 figuren 1 en 2, vervaardigd in de vorm van een osmotische tablet, bij het in aanraking komen met een biologische gebruiksvloeistof, zoals in het maag-darmkanaal van een warmbloedig dier, in het begin geneesmiddel 15 vanuit wand 12 af aan de gebruiksomgeving. Deze in bet begin plaats-5 vindende afgifte van geneesmiddel 15 maakt het geneesmiddel onmiddellijk beschikbaar voor de gebruiker doordat de opstarttijd, die nodig is voordat geneesmiddel wordt afgegeven door inrichting 10, wordt geëlimineerd. De afgifte van geneesmiddel 15, gewoonlijk in verloop van een periode van een uur of meer, wordt onafhankelijk van de afgifte van ge-10 neesmiddel 16 door inrichting 10 uitgevoerd. Inrichting 10 kan geneesmiddel 16 afgeven gedurende de periode dat geneesmiddel 15 wordt afgegeven of inrichting 10 kan geneesmiddel 16 na de afgifte van geneesmiddel 15 afgeven. Geneesmiddel 15 en geneesmiddel 16 kunnen volgens een mogelijke uitvoeringsvorm gelijk of verschillend zijn.

15 Osmotische inrichting 10 geeft het in reservoir 14 aanwezige ge neesmiddel 16 af door middel van vloeistof, dat in compartiment 14 is opgenomen wegens de neiging tot osmotisch evenwicht, waarbij de snelheid wordt geregeld door de doorlatendheid van de halfdoorlatende wand 12 en de osmotische drukgradiënt door halfdoorlatende wand 12, waarbij 20 geneesmiddel 16 continu wordt opgelost, dat met een gecontroleerde en continue snelheid gedurende een lange tijd osmotisch vanuit compartiment 14 door doorgang 13 wordt gepompt. Osmotische inrichting 10 geeft ook middel 16 af, dat een beperkte oplosbaarheid in vloeistof 17 bezit en dat wordt gemengd met een osmotisch effectieve verbinding 18, door 25 middel van vloeistof 17, die door de halfdoorlatende wand 12 in reser-voir-compartiment 14 is opgenomen, wegens de neiging tot osmotisch evenwicht, waarbij de snelheid wordt geregeld door de doorlatendheid van wand 12 en de osmotische drukgradiënt door wand 12, waarbij de osmotisch effectieve verbinding continu wordt opgelost en een oplossing 30 daarvan, die geneesmiddel 16 bevat, vormt, welke met een gecontroleerde en continue snelheid gedurende een langdurige tijdsperiode via doorgang 13 vanuit inrichting 10 wordt afgegeven.

Figuur 3 stelt een andere therapeutische osmotische inrichting volgens de uitvinding voor, die bestemd is voor de toediening van ge-35 neesmiddel aan een geneesmiddelreceptor. In de weergegeven uitvoeringsvorm van de osmotische inrichting 10, waaruit een deel is verwijderd, omvat deze een lichaam 11, een halfdoorlatende wand 12, een doorgang 13 en een geneesmiddel 16 bevattend compartiment 14, opgenomen vloeistof 17 en osmotisch effectieve verbinding 18. Inrichting 10 van figuur 3 40 omvat verder een laag 19, die als bekleding is aangebracht op het uit- 8400670 4 ί ’ i 8 wendige oppervlak van een halfdoorlatende wand 12. Laag 19 wordt gevormd uit een in water oplosbaar materiaal, een middel voor het uiteenvallen in waterig milieu of een soortgelijk middel, en het bevat geneesmiddel 20. Geneesmiddel 20 bevattende laag 19 is aanwezig om ©gens' blikkelijk geneesmiddel 20 beschikbaar te maken. Tijdens het bedrijf, wanneer inrichting 10 zich in een vloeistofomgeving bevindt, lost laag 19 op of ondergaat oplossing en geeft tegelijkertijd geneesmiddel 20 af aan een geneesmiddelreceptor. Doordat geneesmiddel 20 bevattende laag 19 onmiddellijke afgifte van geneesmiddel verschaft is geen tijd ver-10 eist voor de afgifte van geneesmiddel uit inrichting 10. Vaak is een opstart-tijd nodig voor het opnemen van vloeistof via halfdoorlatende wand 12 en voor het hydrateren met een opgenomen vloeistof 17 van een geneesmiddel, dat zijn hydratiewater tijdens het drogen of voor het vervaardigen van inrichting 10 gebruikte processen, waarbij oplosmiddels len worden verdampt, heeft verloren. Geneesmiddel 20 bevattende laag 19 werkt onafhankelijk van inrichting 10, welke inrichting 10 op de bij figuur 2 beschreven wijze geneesmiddel 16 afgeeft. Hoewel figuur 3 geneesmiddel 20 bevattende laag 19 weergeeft en figuur 2 geneesmiddel 15 bevattende halfdoorlatende wand 12 weergeeft, zal duidelijk zijn dat de 20 uitvinding een osmotische inrichting 10 omvat, welke inrichting 10 een ► geneesmiddel 15 bevattende halfdoorlatende wand 12, die is gelamineerd met geneesmiddel 20 bevattende laag 19, omvat.

Figuur 4 toont een opengewerkt beeld van een osmotisch systeem 10, vervaardigd in de vorm van een voor orale toepassing geschikte osmoti-25 sche inrichting, welke lichaam 11 en een gelamineerde wand 21, die re-servoir-compartiment 14 omgeeft, omvat. De gelamineerde wand 21 bevat een poort of doorgang 13, die in verbinding staat met het compartiment 14 en de buitenzijde van de osmotische inrichting 10. Het compartiment _^14 bevat een voordelig middel 16, dat oplosbaar is in een uitwendige 30 vloeistof 17, die via de gelamineerde wand 21 is opgenomen, en geneesmiddel 16 oefent een osmotische drukgradiënt uit door de gelamineerde wand 12 naar een uitwendige vloeistof. Eventueel bevat het compartiment 14 een geneesmiddel 16, dat een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezit, en is het geneesmiddel tezamen met een osmotisch effectieve op-35 losstof 18 in het compartiment 14 aanwezig. Oplosstof 18 is oplosbaar in de vloeistof en het vertoont een osmotische drukgradiënt door de gelamineerde wand 12.

De gelamineerde wand 21 omvat een halfdoorlatende laag 22, dat wil zeggen de inwendige laag aan de zijde van compartiment 14, en een mi-40 croporeuze laag 23, op afstand van compartiment 14 en in de osmotische 8400670 , * 4 9 inrichting van figuur 4 is de microporeuze laag 23 de uitwendige laag aan de zijde van de gebruiksomgeving. De halfdoorlatende laag 22 is doorlatend voor de doorgang van een uitwendige vloeistof en is nagenoeg niet doorlatend voor de doorgang van geneesmiddel en andere middelen.

5 De halfdoorlatende laag 22 is gevormd uit een materiaal, dat zijn fysische en chemische samenhang bij aanwezigheid van geneesmiddel, ander middel en vloeistof behoudt, het kan nagenoeg niet worden geërodeerd, het is inert en het kan zeer dun tot dik zijn, terwijl tegelijkertijd de doorlatendheid voor vloeistof voor het opnemen door de osmotische 10 inrichting 10 wordt geregeld. Volgens een uitvoeringsvorm fungeert de microporeuze laag 23 als een drager of stijve structuur voor halfdoorlatende wand 22, in het bijzonder wanneer de laatstgenoemde laag 22 dun is. De microporeuze laag 23 kan tevoren gevormde microporiën bezitten of de microporeuze laag 23 kan een middel voor het vormen microporeuze 15 poriën bevatten, hetgeen in het onderstaande zal worden beschreven.

Volgens deze uitvoeringsvorm wordt de microporeuze laag 23 in situ gevormd door uitwendige bevochtiging met vloeistof en oplossen van het poriënvormend middel, dat wordt verwijderd, waarbij de microporeuze laag 23 wordt gevormd. De microporeuze laag 23 is doorlatend voor de 20 doorgang van vloeistof en het materiaal, dat de microporeuze laag 23 vormt, waarin het poriënvormende middel aanwezig is, behoudt zijn fysische en chemische samenhang in de gebruiksomgeving en het kan nagenoeg niet worden geërodeerd en is inert in de gebruiksomgeving. In de osmotische inrichting 10 van figuur 4 is verder in de microporeuze laag 23 25 geneesmiddel 24 aanwezig, dat beschikbaar is voor een snelle begin-af-gifte van geneesmiddel aan een ontvanger. Het geneesmiddel 24 kan dienen als een afzonderlijk poriënvormend middel voor het vormen van een microporeuze laag volgens een uitvoeringsvorm van de uitvinding, wanneer de hoeveelheid geneesmiddel in laag 23 meer dan 40 gew.Z bedraagt.

30 Geneesmiddel 24 kan samenwerken met een poriënvormend middel, dat geen geneesmiddel is, voor het vormen van een microporeuze laag, in uitvoeringsvormen, waarbij de gecombineerde hoeveelheid geneesmiddel en poriënvormend middel meer dan 25 gew.Z bedraagt. De afgifte van geneesmiddel 24 vanuit microporeuze laag 23 vindt plaats naast de afgifte van 35 geneesmiddel 16 met een geregelde en continue snelheid door osmotische inrichting 10.

Figuur 5 toont een opengewerkt beeld van een osmotische inrichting 10, die wat betreft de structuur gelijk is aan de osmotische inrichting 10 van figuur 4. In figuur 5 omvat de osmotische inrichting 10 boven-40 dien laag 25, welke geneesmiddel 26 omvat. Laag 25 is als bekleding 8400670 • * * 10 aangebracht op het uitwendige oppervlak van inrichting 10. Laag 25, dat wil zeggen de buitenste laag, is gevormd uit een in water oplosbaar materiaal of een materiaal, dat oplost in of uiteenvalt in de gebruiksom-geving, zoals de zure vloeistof van de maag. De laag 25 bevat een in 5 water oplosbaar geneesmiddel 26 of een geneesmiddel 26, dat een beperkte oplosbaarheid in de uitwendige vloeistoffen bezit. Laag 25 geeft geneesmiddel 26 af door erosie, oplossen en dergelijke. Laag 25 verschaft een "beginstoot" of begindosering van geneesmiddel 26 voor het zo snel mogelijk na de begindosering van geneesmiddel 26 verhogen van de ge-10 neesmiddelspiegel van het bloedplasma tot een therapeutisch niveau. De begindosering van geneesmiddel 26 kan onmiddellijke totale geneesmid-deldosering zijn of kan gedurende een periode van 15 - 75 minuten plaatsvinden. De begindosering van geneesmiddel 26 vermindert de tijd, gedurende welke voor een gebruiker geen geneesmiddel beschikbaar is, 15 doordat geneesmiddel wordt verschaft tijdens de opstart-tijd, die vereist is voordat de osmotische inrichting geneesmiddel afgeeft. De begindosering van het geneesmiddel kan in een toegenomen hoeveelheid ook worden verschaft voor het verminderen van de effecten van in vivo metabolisme. De begindosering wordt tot stand gebracht zonder nadelige be-20 ïnvloeding van de kinetische waarden van de afgifte en snelheidsrege-lende eigenschappen van de osmotische inrichting 10.

Figuur 6 toont een opengewerkt beeld van een osmotische inrichting 10, die een uitvoeringsvorm van de inrichting 10 volgens figuur 4 en 5 is. In figuur 6 omvat de inrichting 10 een geneesmiddel 26 bevattende 25 buitenste laag 25 en een geneesmiddel 24 bevattende microporeuze laag 23. Geneesmiddel 26 bevattende laag 25 verschaft een onmiddellijke puls of grote stoot van geneesmiddel 26, gevolgd door microporeuze laag 23, die een verhoogde hoeveelheid geneesmiddel 24 verschaft. Geneesmiddel 24 en geneesmiddel 26 kunnen gelijk of verschillend zijn en ze worden 30 op grond van hun therapeutische effecten toegediend.

Figuren 7 en 8 stellen een ander osmotisch, therapeutisch systeem 10 voor, dat volgens de uitvinding is vervaardigd voor het toedienen van geneesmiddel aan een receptor. In de weergegeven uitvoeringsvormen is de inrichting 10 bestemd voor de afgifte van geneesmiddel in de va-35 gina of in de anale (rectale) holte, die beide niet zijn weergegeven. Inrichting 10 heeft een langwerpig gevormd lichaam 30 met een daarmee verbonden touwtje voor het verwijderen van de inrichting 10 uit een lichaamsholte. De inrichting 10 omvat een poort 13 en is gevormd met een gelamineerde wand, die een uitwendige, halfdoorlatende laag 32 en een 40 inwendige microporeuze laag 33 omvat, die beide als stippellijnen 8400670 • · ♦ ί 11 zichtbaar zijn in figuur 7 en in het opengewerkte beeld van figuur 8.

De halfdoorlatende laag 32 bevat geneesmiddel 34, dat ogenblikkelijk voor therapeutische doeleinden beschikbaar is. De hoeveelheid geneesmiddel 34 in de halfdoorlatende wand 32 bedraagt 0,5 - 40 gew.% tenein-5 de de halfdoorlatende eigenschappen van de laag te behouden. De gelamineerde wand omgeeft het geneesmiddel 36 bevattende compartiment 35. De osmotische inrichting 10 wordt bedreven op de voor figuur 1-6 beschreven wijze.

De figuren 1-8 zijn illustratief voor de diverse osmotische in-10 richtingen 10, die volgens de uitvinding kunnen worden vervaardigd, en deze uitvoeringsvormen dienen niet als beperkend te worden opgevat omdat de inrichtingen een groot aantal verschillende vormen, afmetingen en bouw kan bezitten, die is aangepast voor de afgifte van middelen aan verschillende gebruiksomgevingen. De toepassing van de osmotische in-15 richting strekt zich bijvoorbeeld uit tot de mond, toepassing voor implantatie, plaatselijke toepassing, de neus, kunstmatige toepassing, klieren, rectum, cervicale, intrauterine, arteri'éle, veneuze toepassing, in het oor en soortgelijke biologische omgevingen. De inrichtingen kunnen ook worden toegepast voor de afgifte van een actief middel 20 in open water, aquaria, velden, reservoirs, laboratoriuminrichtingen, broeikassen, ziekenhuizen, veterinaire klinieken, verpleeginrichtingen, bij chemische reacties en in andere omgevingen.

Volgens de uitvinding is nu gevonden, dat osmotische inrichtingen kunnen worden vervaardigd met (1) een geneesmiddel bevattende halfdoor-25 latende wand, (2) een halfdoorlatende wand, die geneesmiddel bevat en is bekleed met een in vloeistof oplosbare laag, die geneesmiddel bevat, (3) een halfdoorlatende wand, die is bekleed met een in vloeistof oplosbare laag, die geneesmiddel bevat, (4) een gelamineerde wand, die een halfdoorlatende wand en een microporeuze wand met geneesmiddel in 30 de microporeuze wand omvat, (5) een gelamineerde wand, die een halfdoorlatende wand en een microporeuze wand omvat, die geneesmiddel bevat en is bekleed met een in vloeistof oplosbare, geneesmiddel bevattende wand, (6) een gelamineerde wand, die een halfdoorlatende wand en een microporeuze wand omvat, die is bekleed met een in vloeistof oplosbare, 35 geneesmiddel bevattende wand, (7) een microporeuze wand en een geneesmiddel bevattende halfdoorlatende wand en dergelijke.

De halfdoorlatende wand is gevormd uit een materiaal, dat niet op nadelige wijze invloed heeft op het middel of het geneesmiddel, het osmotische middel, een mens of dier als gebruiker, doorlatend is voor de 40 doorgang van een uitwendige vloeistof zoals water en biologische vloei- 8400670

* V

12

Stoffen en nagenoeg niet doorlatend is voor de doorgang van middelen, osmotische middelen en dergelijke. De selectief halfdoorlatende materialen kunnen niet worden geërodeerd en ze zijn onoplosbaar in vloeistoffen. Volgens een uitvoeringsvorm zijn typische materialen voor het 5 vormen van wand 12 cellulose-esters, cellulose-ethers en cellulose-es-terethers. Deze cellulosepolymeren bezitten een substitutiegraad, D.S., aan de anhydroglucose-eenheid van 0-3. Met "substitutiegraad” wordt het gemiddelde aantal hydroxylgroepen bedoeld, dat oorspronkelijk aanwezig was.aan de anhydroglucose-eenheid, welke het cellulosepolymeer 10 omvat, die worden vervangen door een substituerende groep. Voorbeelden van dergelijke materialen zijn celluloseacylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, celluloseacetaat, cellulosediacetaat, cellulose-triacetaat, mono-, di- en tricellulosealkanylaten, mono-, di- en tri-cellulosearylaten en dergelijke. Voorbeelden van polymeren zijn cellu-15 loseacetaat met een D.S. van maximaal 1 en een acetylgehalte van ten hoogste 21 gew.%; celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 - 39,8 gew.%; cellulosediacetaat met een D.S. van 1 - 2 en een acetylgehalte van 21 - 35 gew.%; cellulosetriacetaat met een D.S. van 2 - 3 en een acetylgehalte van 35 - 44,8 gew.% en dergelijke. Meer specifieke cellu-20 losepolymeren zijn cellulosepropionaat met een D.S. van 1,8 en een pro-pionylgehalte van 39,2 - 45 gew.% en een hydroxylgehalte van 2,8 - 5,4 gew.%; celluloseacetaatbutyraat met een D.S. van 1,8, een acetylgehalte van 13 - 15 gew.% en een butyrylgehalte van 34 - 39 gew.%; cellulose-acetaatbutyraat met een acetylgehalte van 2-29 gew.%, een butyrylge-25 halte van 17 - 53 gew.% en een hydroxylgehalte van 0,5 - 4,7 gew.%; cellulosetriacylaten met een D.S. van 2,9 - 3, zoals eellulosetrivale-raat, cellulosetrilauraat, cellulosetripalmitaat, cellulosetrisucci-naat en cellulosetrioctanoaat; cellulosediacylaten met een D.S. van 2,2 - 2,6, zoals cellulosedisuccinaat, cellulosedipalmitaat, cellulosedioc-30 tanoaat, cellulosedipentaal en dergelijke.

Andere halfdoorlatende polymeren zijn aceetaldehyddimethylacetaat, ' celluloseacetaatethylcarbamaat, celluloseacetaatftalaat voor toepassing in omgevingen met een lage pH, celluloseacetaatmethylcarbamaat, cellu-loseacetaatdimethylaminoacetaat, halfdoorlatende polyamiden, halfdoor-35 latende polyurethanen, halfdoorlatende, gesulfoneerde polystyrenen, verknoopte, selectief halfdoorlatende polymeren, gevormd door copreci-pitatie van een polyanion en een polykation, zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 en 3.546.142; halfdoorlatende polymeren, zoals beschreven in het Ameri-40 kaanse octrooischrift 3.133.132, in geringe mate verknoopte polysty- 8400670 13 reenderivaten, verknoopt poly(natriumstyreensulfonaat), verknoopt poly-(vinylbenzyltrimethylammoniumchloride), halfdoorlatende polymeren, die een doorlaatbaarheid voor vloeistof van 2,5 x 10"® tot 2,5 x 10"^ (cm^.cm/cm^.uur.bar) uitgedrukt per bar hydrostatisch of 5 osmotisch drukverschil door de halfdoorlatende wand. De polymeren zijn op zichzelf bekend uit de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770, 3.916.899 en 4.160.020 en in Handbook of Common Polymers, J.R. Scott en W.J. Roff, 1971, uitgegeven door CRC Press, Cleveland, Ohio.

De gelamineerde wand, die een halfdoorlatende laag en een micropo-10 reuze laag omvat, is een laminaire structuur en de lagen werken samen voor het vormen van een ononderbroken gelamineerde wand, welke zijn fysische en chemische samenhang behoudt en niet in lagen wordt gescheiden tijdens de gehele bedrijfsperiode voor de afgifte van het middel van een osmotische inrichting. De halfdoorlatende wand is vervaardigd uit 15 de bovengenoemde halfdoorlatende polymere materialen, de halfdoorlatende homopolymeren, de halfdoorlatende copolymeren en dergelijke.

Microporeuze lagen, die geschikt zijn voor het vervaardigen van een osmotische inrichting, omvatten in het algemeen tevoren gevormde microporeuze polymere materialen, en polymere materialen, die een mi-20 croporeuze laag in de gebruiksomgeving kunnen vormen. De microporeuze materialen zijn volgens beide uitvoeringsvormen gelamineerd voor het vormen van de gelamineerde wand. De tevoren gevormde materialen, die geschikt zijn voor het vormen van de microporeuze laag, zijn in hoofdzaak inert, ze behouden hun fysische en chemische samenhang tijdens de 25 periode van de afgifte van het middel en ze kunnen in het algemeen worden beschreven als materialen met een sponsachtig uiterlijk, welke een dragerstructuur verschaft voor een halfdoorlatende laag en tevens een drager structuur verschaft voor zeer fijne onderling verbonden pori'én of holle ruimten. De materialen kunnen isotroop zijn, waarbij de structuur 30 over het gehele dwarsdoorsnedegebied homogeen is, of ze kunnen aniso-troop zijn, waarbij de structuur over het gehele dwarsdoorsnedegebied niet homogeen is. De pori'én kunnen continue pori’én zijn, die een opening aan beide zijden van een microporeuze laag bezitten, pori'én, die onderling zijn verbonden via kronkelige wegen met een regelmatige of 35 onregelmatige vorm, zoals gebogen, gebogen-recht, willekeurig georiënteerde continue pori'én, niet vrij verbonden pori’én en andere poreuze wegen, die door microscopisch onderzoek waarneembaar zijn. In het algemeen worden microporeuze lagen gedefinieerd door de pori'ëngrootte, het aantal pori'én, de kronkelig heid van de microporeuze weg en de poreus-40 heid, die in verband staat met de grootte en het aantal van de pori'én.

...___ —- ·" ^ 8400670 14

De poriëngrootte van een microporeuze laag wordt gemakkelijk vastgesteld door meten van de waargenomen poriëndiameter aan het oppervlak van het materiaal met behulp van een elektronenmicroscoop. In het algemeen kunnen materialen, die voor 5 - 95 % poriën bevatten en een po-5 riëngrootte van 1 nm tot 100 pm bezitten, worden gebruikt voor het vervaardigen van een microporeuze laag. De poriëngrootte en andere parameters, die de microporeuze structuur karakteriseren, kunnen ook worden verkregen uit stromingsmetingen, waarbij een vloeistofstroming J wordt geproduceerd door een drukverschil ΔΡ door de laag. De vloeistofstro-10 ming door een laag met poriën met een gelijkmatige straal, die zich uitstrekt door het membraan en loodrecht staat op het oppervlak ervan met een oppervlak A wordt gegeven door de relatie 1: _T -__Νπ4ΔΡ 8ηΔχ ^ 15 waarin J het volume is, dat per tijdseenheid wordt getransporteerd en het oppervlak van het laminaat N aantal poriën met een straal r bevat, de viscositeit van de vloeistof is en ΔΡ het drukverschil door de laag met dikte Δχ is. Voor een laag van dit type kan het aantal poriën 20 N worden berekend uit relatie 2, waarin <£ de poreusheid voorstelt, die wordt gedefiniëerd als de verhouding van het volume van holle ruimten tot het totale volume van de laag; en A is het gebied van de dwarsdoorsnede van de laag, die N poriën bevat.

25 N = EX ITT (2)

De straal van de poriën wordt dan berekend uit relatie 3: n J Δχ τ ,ον r = 8r? "e— . (3) 30 waarin J„het volume van de stroming door de laag per tijdseenheid, geproduceerd door het drukverschil ΔΡ door de laag, voorstelt, , £ en Δχ de bovengedefiniëerde betekenis bezitten en T* de kronkeligheid is, die wordt gedefiniëerd als de verhouding van de kronkelige weglengte in 35 de laag tot de dikte van de laag. Relaties van het bovengenoemde type worden besproken in Transport Phenomena In Membranes, door N. Lakshminatayanaiah, hoofdstuk 6, 1969, uitgegeven door Acadamic Press, Inc., New York.

Zoals in deze literatuurplaats wordt besproken op bladzijde 336, 40 tabel 6.13, kan de poreusheid van de lagen met poriënstralen r worden 8 4 0 0 6 7 0 « f 15 uitgedrukt tea opzichte van de grootte van het getransporteerde molecuul met een straal a, ai wanneer de verhouding van de molecuul straal tot de poriënstraal a/r afneemt, wordt de laag poreus ten opzichte van dit molecuul· Dat wil zeggen, wanneer de verhouding a/r minder dan 0,3 5 bedraagt, de laag nagenoeg microporeus wordt, zoals wordt weergegeven door de osmotische reflectie-coëfficiënt, Ö die afneemt tot een waarde van minder dan 0,5. Microporeuze lagen met een reflectie-coëfficiënt ö in het gebied beneden 1, gewoonlijk van 0 - 0,5, en bij voorkeur van minder dan 0,1 ten opzichte van het actieve middel, zijn geschikt voor 10 het vervaardigen van het systeem. De reflectie-coëfficiënt wordt bepaald door het vormen van het materiaal in de vorm van een laag en uitvoeren van waterstromingsmetingen als een functie van het hydrostatische drukverschil en als een functie van het osmotische drukverschil, teweeg gebracht door het actieve middel. Het osmotische drukverschil 15 doet een hydrostatische volumestroming ontstaan en de reflectie-coëfficiënt wordt uitgedrukt door relatie 4: . hydrostatisch drukverschil x osmotische volumestroming 6 = -;- (4) 20 osmotisch drukverschil x hydrostatische volumestroming

Eigenschappen van microporeuze materialen worden beschreven in Science, deel 170, bladzijden 1302 - 1305, 1970; Nature, deel 214, bladzijde 285, 1967; Polymer Engineering and Science, deel 11, bladzijden 25 284-288, 1971, de Amerikaanse octrooischriften 3.567.809 en 3.751.536; en in Industrial Processing With Membranes, door R.E. Lacey en Sidney Loeb, bladzijden 131 - 134, 1972, uitgegeven door Wiley, Interscience, New York.

Microporeuze materialen met een tevoren gevormde structuur zijn in 30 de handel verkrijgbaar en ze kunnen volgens op zichzelf bekende methoden worden vervaardigd. De microporeuze materialen kunnen worden vervaardigd door "etched nuclear tracking", door afkoelen van een oplossing van een tot vloeien in staat zijnd polymeer tot beneden het stol-punt, waarbij het oplosmiddel uit de oplossing gaat in de vorm van 35 kristallen, die in het polymeer gedispergeerd zijn, en vervolgens uit-harding van het polymeer, gevolgd door verwijderen van de opiosmiddel-kristallen door strekken in koude of hete toestand bij hoge of lage temperaturen totdat poriën worden gevormd, of door uitlogen van een oplosbare component met een geschikt oplosmiddel uit een polymeer, door 40 ionenuitwisselingsreactie en door poly-elektrolytprocessen. Werkwijzen 8400670 16 voor het vervaardigen van microporeuze materialen worden beschreven in Synthetic Polymer Membranes door R.E. Resting, hoofdstukken 4 en 5, 1971, uitgegeven door McGraw HL11, Ine.; Chemical Reviews, Ultrafiltra-tion, deel 18, bladzijden 373 - 455, 1934; Polymer Eng. and Sci., deel 5 11, no. 4, bladzijden 284 - 288, 1971; J. Appl. Poly. Sci., deel 15, bladzijden 811 - 829, 1971 en in de Amerikaanse octrooischriften 3.565.259, 3.615.024, 3.751.536, 3.801.692, 3.852.224 en 3.849.528.

Microporeuze materialen, die kunnen worden gebruikt voor het vervaardigen van de lagen, omvatten microporeuze polycarbonaten, bestaande 10 uit lineaire polyesters van koolzuur, waarin carbonaatgroepen zich in de polymeerketen herhalen, microporeuze materialen, die zijn bereid door fosgenering van een aromatische dihydroxyverbinding, zoals bisfe-nol A, microporeus polyvinylchloride, microporeuze polyamiden zoals po-lyhexamethyleenadipamide, microporeuze modacrylcopolymeren, met inbe-15 grip van de materialen, die zijn gevormd uit polyvinylchloride 60 % en acrylonitril, styreen-acryl en copolymeren ervan, poreuze polysulfonen, gekarakteriseerd door difenyleensulfongroepen in een lineaire keten daarvan, gehalogeneerd polyvinylideen, polychloorethers, acetaalpolyme-ren, polyesters bereid door verestering van een dicarbonzuur of anhy-20 dride met een alkyleenglycol, polyalkyleensulfiden, fenolische polyesters, microporeuze polysacchariden, microporeuze polysacchariden met gesubstitueerde en ongesubstitueerde anhydroglucose-eenheden, die bij voorkeur een hogere doorlatendheid voor de doorgang van water en biologische vloeistoffen bezitten dan de halfdoorlatende lagen, asymmetri-25 sche poreuze polymeren, verknoopte alkenische polymeren, hydrofobe of hydrofiele microporeuze homopolymeren, copolymeren of interpolymeren met een verminderd stortgewieht en materialen, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.597.752, 3.643.178, 3.654.066, 3.709.774, 3.718.532, 3.803.061, 3.852.224, 3.853.601 en 3.852.388, in 30 het Britse octrooischrift 1.126.849 en in Chem. Abst., deel 71 4274F, 22572F, 22573F, 1969.

Andere microporeuze materialen zijn polyurethanen, verknoopte, een verlenge keten bevattende polyurethanen, microporeuze polyurethanen in het Amerikaanse octrooischrift 3.524.753, polyimiden, polybenzimidazo-35 len, collodion (cellulosenitraat met 11 gew.% stikstof), geregenereerde proteïnen, halfvast verknoopt polyvinylpyrrolidon, microporeuze materialen, bereid door verspreiding van veelwaardige kationen in polyelek-trolytsolen, zoals volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.565.259, anisotrope doorlatende microporeuze materialen van ionogeen geasso-40 cieerde polyelektrolyten, poreuze polymeren, die zijn gevormd door de 8400670 17 coprecipitatie van. een polykation en een polyanion, zoals "beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.276.589, 3.541.055, 3.541.066 en 3.546.142, derivaten van polystyreen zoals poly-natriumstyreensulfonaat en polyvinylbenzyltrimethylammoniumchloride, de microporeuze materia-5 len, die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.615.024, 3.646.178 en 3.852.224.

Verder omvat het voor de doeleinden volgens de uitvinding gebruikte microporeuze materiaal de uitvoeringsvorm, waarbij de microporeuze laag in situ wordt gevormd door een poriënvormend middel, dat wordt 10 verwijderd door oplossen of uitlogen ervan onder vorming van de microporeuze laag tijdens het bedrijven van het systeem. Het poriënvormende middel kan een vaste stof of een vloeistof zijn. Volgens deze beschrijving worden door de uitdrukking vloeistof mede halfvaste en viskeuze vloeistoffen omvat. De poriënvormende middelen kunnen anorganisch of 15 organisch zijn. Tot de voor de uitvinding geschikte poriënvormende middelen behoren poriënvormende middelen, die zonder enige chemische verandering in het polymeer kunnen worden geëxtraheerd. De poriënvormende vaste stoffen hebben een grootte van ongeveer 0,1 tot 200 μα en ze omvatten alkalimetaalzouten, zoals natriumchloride, natriumbromide, ka-20 liumchloride, kaliumsulfaat, kaliumfosfaat, natriumbenzoaat, natriumr acetaat, natriumcitraat, kaliumnitraat en dergelijke. Tot de aardalka-limetaalzouten behoren calciumfosfaat, calciumnitraat en dergelijke.

Tot de overgangsmetaalzouten behoren ijzer(III)chloride, ijzer(II)sul-faat, zinksulfaat, koper(II)chloride, mangaanfluoride, mangaanfluorosi-25 licaat en dergelijke. Tot poriënvormende middelen behoren organische verbindingen zoals polysacchariden. Tot polysacchariden behoren de suikers sucrose, glucose, fructose, mannitol, mannose, galactose, aldo-hexose, altrose, talose, sorbitol, lactose, monosacchariden en disac-chariden. Ook organische alifatische en aromatische oliën, met inbegrip 30 van diolen en polyolen, zoals bijvoorbeeld veelwaardige alcoholen, po-lyalkyleenglycolen, polyglycolen, alkyleenglycolen, poly-a,W-alkyleen-diolesters of -alkyleenglycolen en dergelijke; in water oplosbare cellulose polymer en, zoals hydroxyalkylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-lose, methylcellulose, methylethylcellulose, hydroxyethylcellulose en 35 dergelijke; in water oplosbare polymeren zoals polyvinylpyrrolidon, na-triumcarboxymethylcellulose en dergelijke; en in water oplosbare geneesmiddelen, die zich gewoonlijk in de vorm van additiezouten bevinden, zoals procainamide-hydrochloride, propoxyfeen-hydrochloride en dergelijke. De poriënvormende middelen zijn niet giftig en bij de ver-40 wijdering daarvan uit de laag worden door de laag kanalen gevormd. Vol- 8400670 18 gens een voorkeursuitvoeringsvorm worden de niet-toxische pori'énvormen-de middelen gekozen uit de groep, bestaande uit anorganische en organische zouten, koolhydraten, polyalkyleenglycolen, poly-a,-alkyleendιοί en, esters van alkyleenglycolen, glycolen en in water oplosbare cellu-5 losepolymeren, die kunnen worden gebruikt voor het vormen van een mi-croporeuze laag in een biologische omgeving. Wanneer het polymeer, dat de laag vormt, meer dan 40 gew.% van een poriënvormend middel of van een mengsel van een poriënvormend middel en een geneesmiddel bevat, is voor de doeleinden van de uitvinding in het algemeen het polymeer een 10 microporeuze precursorlaag, die bij verwijdering van het poriënvormende middel of het poriënvormende middel en het geneesmiddel een laag oplevert, die in aanzienlijke mate microporeus is; bij lagere concentraties gedraagt de laag zich als een halfdoorlatende laag of membraan. Volgens deze laatste uitvoeringsvorm bevat de halfdoorlatende laag 0,5 - 40 15 gew.% geneesmiddel of een mengsel van geneesmiddel en poriënvormend middel in een hoeveelheid van 0,5 - 40 gew.%. x

De materialen, die kunnen worden gebruikt voor het vormen van een geneesmiddel bevattende laag, welk geneesmiddel beschikbaar is voor onmiddellijke therapie, omvatten in water oplosbare polysaccharidegommen, 20 zoals carrageenan, fucoidan, gom ghatti, tragacanthine, arabinogalac-tam, pectine, xanthaan en dergelijke; in water oplosbare zouten van polysaccharidegommen, zoals natriumalginaat, natriumtragacanthine, na-trium-gom ghattate en dergelijke; in water oplosbaar hydroxyalkylcellu-lose, waarin de alkylgroep recht of vertakt is en 1 - 7 kool s to fa tomen 25 bevat, zoals hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypro-pylcellulose en dergelijke; synthetische, in water oplosbare laagvor-mende middelen, op basis van cellulose, zoals methylcellulose en de hy-droxyalkylmethylcellulosederivaten ervan, zoals hydroxyethyhnethylcel-lulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxybutylmethylcellulose en 30 dergelijke; en andere ceilulosepolymeren, zoals natriumcarboxymethyl-cellulose. Andere laagvormende materialen, die voor dit doel kunnen worden gebruikt, zijn polyvinylpyrrolidon, polyvinylalcohol, polyethy-leenoxide, een mengsel van gelatine en polyvinylpyrrolidon, gelatine, glucose, sacchariden en dergelijke.

35 De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "doorgang" omvat middelen en methoden, die geschikt zijn voor de afgifte van geneesmiddel of ander middel uit het osmotische systeem. De uitdrukking omvat openingen, mondstukken, gaten of boringen door de halfdoorlatende wand of de gelamineerde wand. De doorgang kan worden gevormd door mechanisch 40 boren, het maken van een opening met behulp van een laser of door ero- 8400670 'ψ & 19 deren van een materiaal, dat kan worden geërodeerd, zoals een gelatine-afsluiting, in de gebruiksomgeving» Een uitgebreide beschrijving van osmotische doorgangen en de maximale en minimale afmetingen voor een doorgang worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.845.770 5 en 3.916.899.

De osmotisch effectieve verbindingen, die voor de doeleinden van de uitvinding kunnen worden gebruikt, omvatten anorganische en organische verbindingen, diè door de halfdoorlatende rand of de gelamineerde wand een osmotische drukgradiënt naar een uitwendige vloeistof bezit-10 ten. De osmotisch effectieve verbindingen zijn ook bekend als osmotisch effectieve opgeloste stoffen of 'ósmotische middelen. De verbindingen worden toegepast door ze te mengen met een geneesmiddel of een ander middel, dat een beperkte oplosbaarheid bezit in de uitwendige vloeistof met de verbindingen die een oplossing vormen, welke middel bevat, dat 15 osmotisch uit het systeem wordt afgegeven. De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "beperkte oplosbaarheid” betekent dat het voordelige middel of geneesmiddel een oplosbaarheid van minder dan ongeveer 1 gew.% in het in de omgeving aanwezige waterige milieu bezit. De osmotische oplosstoffen worden toegepast door de osmotische oplosstof homo-20 geen of heterogeen te mengen met het geneesmiddel of het andere middel en ze worden in één keer in het reservoir gebracht. De oplosstoffen trekken vloeistof in het reservoir, waarbij een oplossing van de oplosstof wordt gevormd, die uit het systeem wordt afgegeven waarbij tegelijkertijd al dan niet opgelost voordelig middel naar de buitenzijde 25 van het systeem wordt getransporteerd. Osmotisch effectieve middelen, die voor het bovenbeschreven doel worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld magnesiumsulfaat, magnesiumchloride, natriumchloride, lithiumchloride, kaliumsulfaat, natriumsulfaat, lithiumsulfaat, kaliumwaterstoffosfaat, calciumlactaat, d-mannitol, ureum, inositol, magnesiumsuccinaat, wijn-30 steenzuur, koolhydraten zoals raffinose, sucrose, glucose, a-d-lacto-se-monohydraat en mengsels ervan.

Het osmotische middel is in het begin in overmaat aanwezig en het kan in elke fysische vorm verkeren, zoals in dé vorm van deeltjes, kristallen, pillen, tabletten, stroken, films of korrels. De osmotische 35 druk van de verzadigde oplossingen van de diverse osmotisch effectieve verbindingen en voor mengsels van verbindingen bij 37°C in water wordt opgesomd in tabel A. In de tabel wordt de osmotische druk Hf aangegeven in bar. De osmotische druk wordt gemeten in een in de handel verkrijgbare osmometer, waarin het verschil in dampdruk tussen zuiver water en 40 de te analyseren oplossing wordt gemeten en volgens thermodynamische 8400670 20 standaardbeginselen wordt de dampdrukverhouding omgezet in osmotisch drukverschil. In tabel A worden osmotische drukken van 20 bar tot 500 bar opgesomd; uiteraard omvat de uitvinding ook de toepassing van stoffen met een lagere osmotische druk vanaf 0 bar en een hogere osmotische 5 druk, dan bij wijze van voorbeeld is aangegeven in tabel A. De voor deze metingen gebruikte osmometer wordt aangeduid als Model 320B, Vapor Pressure Osmometer, vervaardigd door Hewlett Packard Co., Avonadale, Pennsylvania.

10 Tabel A

Verbinding of mengsel_Osmotische druk, bar lactose-fructose 500 dextrose-fructose 450 sucrose-fructose 430 15 mannitol-fructose 415 natriumchloride 356 fructose 355 lactose-sucrose 250 kaliumchloride 245 20 lactose-dextrose 225 mannitol-dextrose 225 dextrose-sucrose 190 mannitol-sucrose 170 dextrose 82 25 kaliumsulfaat 39 mannitol 38 driebasisch natriumsulfaat.n^O 36 tweebasisch natriumsulfaat.7ÏÏ20 31 tweebasisch natriumfosfaat.l2H20 31 30 tweebasisch watervrij natriumfosfaat 29 monobasisch natriumfosfaat .^0 28

De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "actief middel" omvat in ruime zin elke verbinding of mengsel ervan, dat door het systeem 35 kan worden afgegeven, waarbij een voordelig resultaat wordt verkregen. Het middel kan oplosbaar zijn in de vloeistof, die in het reservoir komt, en functioneert als een osmotisch effectieve oplosstof of het kan een beperkte oplosbaarheid in de vloeistof bezitten en worden gemengd met een osmotisch effectief middel, dat oplosbaar is in de vloeistof, 40 die uit het systeem wordt afgegeven. Het hierbij gebruikte actieve mid- 8400670 • 21 del omvat dus elke verbinding, die door de wand kan worden af gegeven voor onmiddellijke therapeutische doeleinden. De actieve en voordelige middelen zijn bijvoorbeeld pesticiden, herbiciden, germiciden, biociden, algiciden, rodenticiden, fungiciden, insecticiden, antioxydantia, 5 middelen voor het begunstigen van de plantengroei, conserveermiddelen, desinfecteermiddelen, steriliserende middelen, katalysatoren, chemische reagentia, fermentatiemiddelen, voedingsmiddelen, voederaanvullingen, voedingselementen, cosmetica, geneesmiddelen, vitaminen, geslachtsste-riliseermiddelen, vruchtbaarheid onderdrukkende middelen, vruchtbaar-10 heid begunstigende middelen, middelen voor het zuiveren van lucht, groei van micro-organismen onderdrukkende middelen en andere middelen, die voor de gebruiksomgeving van voordeel zijn.

De in deze beschrijving en bijbehorende conclusies gebruikte uitdrukking "geneesmiddel" omvat elke fysiologisch of farmacologisch werk-15 zame stof, die een lokaal of systemisch effect of effecten bij dieren, welke uitdrukking zoogdieren, mensen en primaten omvat. De uitdrukking omvat ook huisdieren, dieren die voor sporten worden gebruikt of op boederijen aanwezige dieren, zoals schapen, geiten, vee, paarden en varkens, voor de toediening aan laboratoriumdieren, zoals muizen, rat-20 ten en cavia’s en aan vissen, vogels, reptielen en dieren in de dierentuin. De in deze beschrijving gebruikte uitdrukking "fysiologisch" duidt op de toediening van geneesmiddel ter verkrijging van normale gehalten en functies. De uitdrukking "farmacologisch" duidt op variaties van de respons op hoeveelheden geneesmiddel, met inbegrip van therapeu-25 tische stoffen, zoals gedefinieerd in Stendman’s Medical Dictionary, 1966, uitgegeven door Williams & Wilkens, Baltimore, Md» De uitdrukking "geneesmiddelformulering” betekent volgens deze beschrijving het in het compartiment als zodanig aanwezige geneesmiddel of het in het compartiment aanwezige geneesmiddel, gemengd met een osmotische oplosstof, 30 bindmiddel, kleurstof, mengsels ervan en dergelijke. Hét werkzame geneesmiddel, dat kan worden afgegeven, omvat zonder beperking anorganische en organische verbindingen, met inbegrip van geneesmiddelen, die werken op de perifere zenuwen, adrenergische receptoren, cholinergische receptoren, het zenuwstelsel, met het skelet verbonden spieren, cardio-35 vasculaire organen, gladde spieren, de bloedsomloop,, synoptische plaatsen, in de buurt van neuro-effectoren gelegen plaatsen, endocriene en hormonale systemen, het immunologische systeem, het reproductieve systeem, skeletstelsel, autocoïde systemen, voedings- en uitscheidingssy-stemen, inhibitie van autocoïden en histamine-systemen. Tot actieve ge-40 neesmiddelen, die ter verkrijging van een effect aan deze dierlijke sy- 8400670 22 sternen kunnen worden afgegeven, behoren kalmerende middelen, hypnotische middelen,, sedativa, psychische stimulantia, tranquilizers, anti-convulsiva, spier-relaxantia, antiparkinson-middelen, analgetica, anti-inflammatoire middelen, lokale anesthetica, spier samentrekkende midde— 5 len, anti-microbiele middelen, anti-malaria-middelen, hormonale middelen, anti-conceptiva, sympathomimetica, diuretica, anti-parasitaire middelen, neoplastische middelen, hypoglycemische middelen, ofthalmi-sche middelen, elektrolyten, diagnostische middelen en cardiovasculaire geneesmiddelen. ' 10 Geneesmiddelen, die een werking uitoefenen op het centrale zenuw stelsel, omvatten hypnotische middelen en sedativa, met inbegrip van natrium-pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, thiopental en meng-. seis ervanj heterocyclische hypnotica, zoals dioxopiperidinen en glu-tarimidenj hypnotische middelen en sedativa, zoals amiden en urea, bij-15 voorbeeld di'éthylisovaleramide en a-broomisovalerylureum; hypnotische en sedatieve urethanen en disulfanen; psychische stimulantia zoals iso- ·, coboxazide, nialamide, fenelzine, imipramine, tranylcypromine en par-glyeenj tranquilizers zoals chloorpromazine, promazine, flufenazine, reserpine, deserpidine, meprobamaat en benzodiazepinen, zoals chloordi-,20 azepoxide;. anticonvulsiva zoals primidon, enitabas, dif enylhydantion, ’ .

ethyltion, feneturide en ethosuccimide; spierrelaxantia en antiparkin- >/.v'

. ’ ' sdn-middelen, zoals mefenesine, methocarbomal, trihexylfenidyl en bipe- vvC

,· ridenj anti-hypertensiva, zoals methyldopa en L-fJ-3,4-dihydroxyfenyl- alanine en pivaloyloxyethylester van a-methyldopa-hydrochloride-dihy- ' • 25 ' draat; analgetica zoals morfine, códelne, meperidine, nalor fine, anti- ,1* 5¾1.

.. p-yrètica en anti-inflammatoire1 middelen,'zoals aspirine, indomethacine, ' ;-s; ...... '-·:·-.· ·· ;V .;· - ·-, · /:. - · salieylamide, naproxen, colchicine, fenoprofen, sulidac, diclofenac,.

V natriumsalicyïamide,, lokale anestheticsj zoals procaine, '/f ' mae^ïne^p^Pgt<^g^g^tetracaine .en dibucaan·^.ah^spasmoly^!fi?f^^P^, ’^p^ayërine delen, zoals-, penicilline, - tetracycline , oxytetracycline , chloort»trecyrS^^B^ > ƒ· ·. v.? -¾¾. <£&&>;*&&> .

*s eline. chlooramfenicol en sulfonamiden; anti-malaria-middeleri, zoels

s,!iÉÉ®ii»%#'35 - 4-aminochinolinen, S^aminochinolinen en pyrimethamine; hormonale midde^J^^SsgEL

- zoals .prednisolon , cortison.*" cortisol \en. .triamcinolonj androeene^fP^^^ i m r — 23 pregnr-5 (10 )—een-2 0-yn-3-on , 17 a-ethynyl-17-hydroxy-5 (10)-estreen-3-on en 90,1Oa-pregna-4,6-dieen-3,20-dion; sympathomimetische geneesmiddelen zoals epinefrine, amfetamine, efedrine en norepinefrine; hypotensieve geneesmiddelen, zoals hydralazine, eardiovasculaiore geneesmiddelen zo-5 als procainamide, procainamide-hydrochloride, amylnitriet, nitroglyce-rol, dipyredamol, natriumnitraat en mannitolnitraat; diuretics zoals chloorathiazide, aceetazoolamide, methazoolamide en flumethazide; anti-parasitaire middelen zoals hefenium, hydroxynaftoaat, dichlorofen en dapson; en neoplastische middelen, zoals nechlorethamine, uracil-mos-10 terd, 5-fluoruracil, 6-6-thioguanine en procarbazine; 0-blokkers zoals pindolol, propanolol, practolol, metoprolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol en acebutolol; hypoglycemische geneesmiddelen zoals insuline, isofaan-insuline, protamine-zink-insuline-suspensie, globine-zink-insuline, versneden insuline-zink-suspensie, tolbutamide, aceto-15 hexamlde, tolazamide en chloorpropamide; middelen tegen zweren zoals cimetidine; voedingsstoffen zoals ascorbinezuur, niacine, nicotinamide, foliumzuur, choline, biotine, pantotheenzuur en vitamine B^ï essentiële aminozuren; essentiële vetten; ooggeneesmiddelen, zoals pilocarpine, pilocarpinezouten zoals pilocarpinenitraat, pilocarpinehydro-20 chloride, dichlofenamide, atropine, atropinesulfaat, scopolamine en eserine-salicylaat; histamine-receptor-antagonisten, zoals cimetidine; en elektrolyten zoals calciumgluconaat, calciumlactaat, kaliumchloride, kaliumsulftaat, natriumchloride, kaliumfluoride, natriumfluoride, ijzef(II)lactaat, ijzer(II)gluconaat, ijzer(II)sulfaat, ijzer(II)fuma-25 raat en natriumlactaat; en geneesmiddelen, die werken op a-adrenergi-sche receptoren, zoals clonidine-hydrochloride. De voordelige geneesmiddelen zijn bijvoorbeeld bekend uit Remington's Pharmaceutical Sciences, 14de druk, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; en uit The Pharmacological Basis of Therapeutics, door 30 Goodman en Gilman, 4de druk, 1970, uitgegeven door de MacMillan Company, Londen.

Het geneesmiddel kan in diverse vormen verkeren, zoals ongeladen moleculen, moleculaire complexen, farmacologisch aanvaardbare zouten zoals hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, laurylaat, palmitaat, fos-35 faat, nitriet, nitraat, boraat, acetaat, maleaat, tartraat, oleaat en salicylaat. Voor zure geneesmiddelen kunnen zouten van metalen, aminen of organische kationen, bijvoorbeeld kwaternair ammonium, worden gebruikt. Derivaten van geneesmiddelen, zoals esters, ethers en amiden, die oplosbaarheidseigenschappen bezitten, die geschikt zijn voor de 40 toepassing volgens de uitvinding, kunnen als zodanig of gemengd met an- 8400670 1 I ) * 24 dere geneesmiddelen worden toegepast. Ook kan een in water onoplosbaar geneesmiddel worden gebruikt in een vorm, die een in water oplosbare derivaat daarvan is en op effectieve wijze als oplosbaarmakend middel dient, en bij de afgifte uit de inrichting wordt omgezet door enzymen, 5 gehydrolyseerd door de pH in het lichaam of andere metabolische processen onder vorming van de oorspronkelijke stof of onder vorming van een biologisch actieve vorm. Het middel kan in het reservoir-compartiment aanwezig zijn als een dispersie, pasta, creme, als deeltjes, korrels, emulsie, suspensie of poeder. Ook kan het middel zijn gemengd met een 10 bindmiddel, dispergeermiddel, emulgeermiddel of bevochtigingsmiddel, glijmiddel en een of meer kleurstoffen.

De hoeveelheid in het systeem aanwezig middel is in het begin meer dan de hoeveelheid, die kan worden opgelost in de vloeistof, die in het reservoir komt. Onder deze fysische omstandigheid, waarbij het middel 15 in overmaat aanwezig is, zal het systeem osmotisch werken, wat een nagenoeg constante af gif t'esnelheid geeft. De afgifte snelheid kan ook worden gevari’ëerd door de aanwezigheid van verschillende hoeveelheden van het middel in het reservoir, waarbij oplossingen worden gevormd, die verschillende concentraties van het middel bevatten voor de afgifte uit 20 de inrichting. In het algemeen kan het systeem 0,05 ng - 5 g of meer bevatten, waarbij afzonderlijke systemen bijvoorbeeld 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g en dergelijke bevatten. De hoeveelheid geneesmiddel in een halfdoorlatende wand is gewoonlijk 0,5 ng tot 50 mg, in een microporeuze laag gewoonlijk ongeveer 0,5 mg 25 tot 85 mg en de hoeveelheid in een in water oplosbare laag is ongeveer 0,5 ng tot 85 mg. De osmotische inrichting kan in het algemeen eenmaal, tweemaal of driemaal per dag worden toegediend.

De oplosbaarheid van een middel in de vloeistof kan volgens bekende technieken worden vastgesteld. Volgens éên werkwijze wordt bijvoor-30 beeld een verzadigde oplossing bereid, die de vloeistof en het middel bevat, zoals is vastgesteld door analyseren van de hoeveelheid middel, die aanwezig is in een bepaalde hoeveelheid van de vloeistof. Een eenvoudige inrichting voor dit doel bestaat uit een middelgrote reageerbuis, die vertikaal is opgesteld in een waterbad, dat bij een constante 35 temperatuur en druk wordt gehouden, waarin de vloeistof en het middel worden gebracht en met een roterende glazen spiraal worden gekoeld. Na een bepaalde roertijd wordt een gewichtshoeveelheid van de vloeistof geanalyseerd en wordt het roeren gedurende een verdere periode voortgezet. Indien uit de analyse geen toename van opgelost middel na opeen-40 volgende roerperioden bij aanwezigheid van een overmaat vast middel in 8400870 • * r , 25 de vloeistof blijkt, is de oplossing verzadigd en worden de resultaten opgevat als de oplosbaarheid van het produkt in de vloeistof. Indien het middel oplosbaar is, kan een toegevoegd osmotisch effectief middel eventueel niet nodig zijn; indien het middel een beperkte oplosbaarheid 5 in de vloeistof bezit, kan een osmotisch effectief middel in de inrichting worden opgenomen. Er zijn talrijke andere methoden beschikbaar voor de bepaling van de oplosbaarheid van een middel in een vloeistof.

Met name worden voor de meting van de oplosbaarheid chemische en elektrische geleidbaarheidsmethoden gebruikt. Bijzonderheden van diverse 10 methoden voor het bepalen van oplosbaarheden zijn beschreven in United States Public Health Service Bulletin, no. 67 van het "Hygenic Laboratory"; Encyclopedia of Science and Technology, deel 12, bladzijden 542 - 556, 1971, uitgegeven door McGraw-Hill, Inc.; en Encyclopedia Dictionary of Physiscs, deel 6, bladzijden 547 - 557, 1962, uitgegeven 15 door Pergamom Press, Ine..

De systemen volgens de uitvinding worden volgens gebruikelijke technieken vervaardigd. Volgens een uitvoeringsvorm worden bijvoorbeeld het middel en de andere bestanddelen, die in het compartiment kunnen worden opgenomen, en een oplosmiddel gemengd tot een vaste, halfvaste 20 of gelachtige vorm onder toepassing van gebruikelijke methoden, zoals malen in een kogelmolen, kalanderen, roeren of malen met een wals en wordt het materiaal vervolgens tot een te voren gekozen vorm geperst.

De lagen, die deel uitmaken van het systeem, kunnen worden aangebracht door vormen, sproeien of dompelen van de geperste vorm in wandvormende 25 materialen. Volgens een andere uitvoeringsvorm kunnen de lagen worden gegoten tot films, met de gewenste afmetingen worden gevormd en wordt een uitwendige laag op een inwendige laag bevestigd, waardoor een met middel gevuld compartiment wordt omsloten, dat vervolgens wordt afgesloten. Het systeem kan ook worden vervaardigd met een leeg comparti-30 ment, dat via de doorgang wordt gevuld. Wanneer het systeem uit meer dan êên laminaat is gevormd, wordt het volgens diverse technieken verenigd, zoals elektronisch lassen onder toepassing van hoogfrequente energie, waardoor regelmatige randen en een goed afgesloten systeem wordt verschaft. Een andere, en thans voorkeur verdienende techniek, 35 die kan worden toegepast voor het aanbrengen van een laminaat op een compartiment is het lucht-suspensie-proces. Dit proces bestaat uit het suspenderen en doen tuimelen van het geperste middel in een luchtstroom en samenstelling van de laag totdat de laag op het middel is aangebracht. Het proces wordt herhaald met een andere laag, waarbij het la-40 minaat wordt gevormd. Het lucht-suspensie-proces wordt beschreven in 8400570 1-. * ▼ 26 het Amerikaanse octrooischrift 2.799.241; J. Am. Pharm. Assoc., deel 48, bladzijden 451 - 459, 1979; en ibid, deel 49, bladzijden 82 - 84, 1960. Andere gebruikelijke vervaardigingswerkwijzen worden beschreven in Modern Plastics Encyclopedia, deel 46, bladzijden 62 - 70, 1969; en 5 in Pharmaceutical Sciences, van Remington, 14de druk, bladzijden 1626 -1678, 1970, uitgegeven door Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Voorbeelden van oplosmiddelen, die geschikt zijn voor het vormen van de laminaten en lagen omvatten inerte anorganische en organische oplosmiddelen, die de materialen en de gerede gelamineerde wand niet op 10 nadelige wijze beïnvloeden. De oplosmiddelen omvatten in ruime zin water bevattende oplosmiddelen, alcoholen, ketonen, esters, ethers, ali-fatische koolwaterstoffen, gehalogeneerde oplosmiddelen, cycloalifati-sche, aromatische, heterocyclische oplosmiddelen en mengsels ervan. Typische oplosmiddelen zijn bijvoorbeeld aceton, diacetonalcohol, metha-15 nol, ethanol, isopropanol, butanol, methylacetaat, ethylacetaat, iso-propylacetaat, n-butylacetaat, methylisobutylketon, methylpropylketon, n-hexaan, n-heptaan, ethyleenglycolmonoëthylether, ethyleenglycolmono-ethylacetaat, dichloormethaan, dichloorethaan, dichloorpropaan, koolstof tetrachloride, nitroëthaan, nitropropaan, tetrachloorethaan, di-20 ethylether, diisopropylether, cyclohexaan, cycloöctaan, benzeen, tolueen, nafta, 1,4-dioxaan, tetrahydrofuran, diglym, water en mengsels daarvan, zoals aceton en water, aceton en methanol, aceton en ethanol, dichloormethaan en methanol en dichloorethaan en methanol.

In de volgende voorbeelden wordt de uitvinding nader toegelicht.

25 Voorbeeld I

Een osmotisch afgiftesysteem, vervaardigd als een osmotische inrichting, ook wat betreft de vorm en grootte geschikt als een osmotisch tablet voor orale toediening in het maag-darm-kanaal, wordt op de volgende wijze vervaardigd: eerst worden 53 g natriumindomethacine-trihy-30 draat gemengd met 47 g mannitol en 33 g water totdat een homogeen mengsel is verkregen. De bestanddelen worden gedurende 30 minuten in een kleine laboratoriummenger gemengd en vervolgens wordt het mengsel door een zeef met openingen van 0,84 mm gedreven. Daarna wordt het gezeefde, homogene mengsel gedurende ongeveer 2 uren in een stoof bij 50°C ge-35 droogd, uit de stoof verwijderd en door een zeef met openingen van 1,08 mm gedreven. De laatstgenoemde, door een zeef gedreven korrels worden weer in de stoof gebracht en gedurende een verdere periode van 2 uren bij 50°C gedroogd. Vervolgens wordt het gedroogde granulaat gemengd met 2 gew.% magnesiumstearaat en met behulp van een gebruikelijke tablet-40 teerraachine tot een aantal geneesmiddelkernen geperst. De samengeperste 8400670 27 geneesmiddelkernen hebben elk een diameter van ongeveer 6,5 mm en een gewicht van 190 mg. De geneesmiddelkernen worden vervolgens bekleed met een natriumindomethacine-trihydraat bevattende, halfdoorlatende wand vormende samenstelling. De samenstelling bevat 13 g natriumindomethaci-5 ne-trihydraat en 117 g celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%. De wand wordt gevormd uit een oplosmiddelsysteem, dat 260 ml water en 2900 ml aceton bevat. Een lucht-suspensie-bekledingsinrichting van Wurster wordt gebruikt voor het vormen van de halfdoorlatende wand, die het anti-inflammatoire geneesmiddel bevat. Bet oplosmiddel wordt 10 gedurende 65 uren bij 50°C in een stoof met circulerende lucht verdampt en na afkoelen tot kamertemperatuur wordt een doorgang met een diameter van 0,25 nan met behulp van een laser door de halfdoorlatende wand geboord. De doorgang verbindt het uitwendige van de osmotische inrichting met het geneesmiddelcompartiment voor de afgifte van geneesmiddel. De 15 gerede osmotische inrichting bevat 52 gew.% natriumindomethacine-trihy-draat, 46 gew.% mannitol en 2 gew.% magnesiumstearaat in het compartiment en de halfdoorlatende wand bestaat uit 90 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.% en 10 gew.% natriumindomethacine-trihydraat.

20 Voorbeeld IX

Een reeks osmotische inrichtingen, geschikt als voor orale toediening bestemde osmotische tabletten, wordt ten behoeve van het veraanschouwelijken van de afgifte van geneesmiddel uit een halfdoorlatende wand, die een compartiment omgeeft, als volgt vervaardigd: eerst worden 25 3500 g kaliumchloride gedurende ongeveer 30 minuten in een menger ge mengd met 17,5 g siliciumdioxide en 1,75 g magnesiumstearaat. Het mengen wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur. Vervolgens wordt het mengsel gebruikt voor de vervaardiging van geneesmiddelkernen met een diameter van 11 mm door het mengsel in de holten van een tabletteerpers te bren-30 gen en er wordt een samenperskracht van 1 ton toegepast via een stempel, waarbij het geneesmiddel wordt samengeperst. De geneesmiddelkernen worden vervolgens bekleed met een samenstelling, die celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.% en natriumindomethacine-trihydraat bevat. De gevormde halfdoorlatende wand bestaat uit 88,5 gew.% cellulo-35 seacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.% en 11,5 gew.% natriumindo-methacine-trihydraat. De halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,3 mm en een doorgang met een diameter van 0,25 mm wordt met behulp van een laser door de halfdoorlatende wand geboord. De afgiftesnelheid in water in mg/uur van natriumindomethacine uit de halfdoorlatende wand, 40 gemeten door middel van UV-absorptie, wordt weergegeven in figuur 9.

8400370 * · * 28

Voorbeeld III

Een osmotische, therapeutische inrichting voor de onmiddellijke afgifte en de geregelde en continue afgifte voor orale toediening van een voordelig eetlust onderdrukkend middel, wordt op de volgende wijze 5 bereid: eerst worden 2.284,8 g van het sympathomimetrische, anorecti-sche geneesmiddel fenylpropanolaminehydrochloride door een zeef met openingen van 0,59 mm gedreven en overgebracht in een mengkuip. Vervolgens worden in een afzonderlijke menger 91,2 g hydróxypropylmethylcellulose toegevoegd aan een ethanol-watersysteem (volumverhouding 84:16) 10 en wordt gemengd totdat een heldere oplossing is gevormd. Vervolgens wordt de hydroxypropylmethylcellulose-ethanol-wateroplosSing toegevoegd aan het fenylpropanolaminehydrochloride en wordt gedurende 1 uur gemengd totdat een gelijkmatige consistentie is verkregen. Vervolgens wordt het natte granulaat door een roestvrij stalen zeef met openingen 15 van 0,59 mm gedreven, worden de korrels uitgespreid op een schaal en bij een temperatuur van 48 - 52°C in een stoof met gestuwde lucht gedroogd. De korrels worden gedurende 20 - 25 uren gedroogd en na koelen tot een omgevingstemperatuur van 22,5°C worden de gedroogde korrels door een roestvrij stalen zeef met openingen van 0,84 mm gedreven. Het 20 granulaat wordt weer in de mengkuip gebracht en 24 g stearinezuur, dat te voren door een roestvrij stalen zeef met openingen van 0,177 mm is gedreven, worden toegevoegd aan de kuip en alle bestanddelen worden met lage snelheid gedurende 10 minuten gemengd. Uiteindelijk wordt een aantal geneesmiddelformuleringen, die de geneesmiddelreservoirs van de os-25 motische inrichting omvatten, vervaardigd door samenpersen van de geneesmiddel formulering, die alle bestanddelen bevat, in een matrijsholte van 6 mm onder een compressiebelasting van 900 kg. De uiteindelijke ge-neesmiddelformulering bestaat in hoofdzaak uit 55 mg fenylpropanolami-nehydrochloride, 2,5 mg hydroxypropylmethylcellulose en 0,6 mg steari-30 nezuur.

Vervolgens wordt een halfdoorlatende wand om de geneesmiddelkernen gevormd door mengen van 150 g celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% met 2493 ml dichloormethaan en 456 ml methanol en bekleden door sproeien van de samenstelling, die de halfdoorlatende wand 35 vormt, op de geneesmiddelkernen in een gebruikelijke lucht-suspensie-bekledingsinrichting. Het bekleden onder vorming van de wand wordt voortgezet totdat de gehele bekledingssamenstelling is gebruikt, in het algemeen in verloop van 1-2 uren. Vervolgens wordt een tweede laminaat vormende samenstelling, die 352 g droog fenylpropanolamine-hydrochlori-40 de en 88 g droog hydroxypropylmethylcellulose in een oplosmiddelsysteem 8400670 , * t 29 bevat, welk oplosmiddelsysteem bestaat uit 2842 ml dichloormethaan en 2578 ml methanol, bereid door toevoegen van de droge bestanddelen van het oplosmiddelsysteem, waarbij gedurende 30 minuten continu wordt gemengd, onder vorming van een heldere laminaatvormende oplossing. De op-5 lossing wordt in de lucht-suspensie-bekledingsinrichting gebracht en een laminaat wordt als bekleding aangebracht op de halfdoorlatende wand. Vervolgens worden de beklede osmotische inrichtingen op roestvrij stalen schalen gebracht en gedurende 48 uren bij 50°C gedroogd en vervolgens wordt met behulp van een laser een osmotische doorgang door de 10 gelamineerde wand geboord. De osmotische doorgang bezit een diameter van ongeveer 0,25 mm.

In figuur 10 wordt het afgiftesnelheidsprofiel voor volgens dit voorbeeld verkregen osmotische inrichtingen weergegeven. De osmotische inrichtingen verschaffen eerst een therapeutisch effectieve stoot van 15 een geneesmiddeldosering gedurende een korte afgiftetijd, waarbij een therapeutisch effectieve hoeveelheid geneesmiddel met een geregelde snelheid en continu gedurende een lange tijd wordt afgegeven. In figuur 11 wordt een volgens dit voorbeeld vervaardigde gelamineerde structuur weergegeven. Het laminaat zou ook kunnen worden vervaardigd door gieten 20 van de lagen onder toepassing van een oplosmiddel. Het laminaat omvat een halfdoorlatende laag 37, gevormd uit een celluloseacylaat, dat zijn fysiche samenhang in waterige en biologische omgevingen behoudt, welke laag 37 zich in laminaire aanbrenging bevindt met een laag 38, die is gevormd uit een materiaal, dat zijn fysische samenhang in een waterige 25 of biologische omgeving verliest. Laag 38 bevat geneesmiddel 39, dat uit laag 38 wordt afgegeven, wanneer hiervan de samenhang wordt veranderd.

Voorbeeld IV

Een therapeutische, osmotische inrichting, die geschikt is als en 30 de vorm bezit van een osmotische tablet voor het oraal toedienen van een therapeutisch effectieve hoeveelheid van de histamine H£ receptor antagonist cimetidine-hydrochloride voor het regelen van de basisafscheiding van maagzuur gedurende dag en nacht en de daarbij optredende zweren, wordt als volgt vervaardigd: een veelvoud van geneesmiddelvor-35 mende reservoirs, die elk 740 mg cimetidine-hydrochloride, 32 mg polyvinyl pyrrolidon, 16 mg verknoopt natriumcarboxymethylcellulose en 8 mg magnesiumstearaat bevatten, worden gevormd door eerst gedurende ongeveer 15-20 minuten het polyvinylpyrrolidon te mengen met een ethanol-water-oplosmiddel, volumeverhouding 70:30. Ifet natriumcarboxymethylcel-40 lulose en het cimetidine-hydrochloride worden afzonderlijk gemengd en 8400670 « , Γ ν 30 door een zeef met openingen van 0,42 mm gedreven. Vervolgens wordt de polyvinylpyrrolidonoplossing in kleine toenemende hoeveelheden in een mengkuip toegevoegd aan het homogene mengsel van carboxymethylcellulose en cimetidine en alle bestanddelen worden gedurende 20-25 minuten ge-5 mengd, wat een mengsel met de consistentie van een vochtige pasta oplevert. De vochtige pasta wordt door een zeef met openingen van 1,08 mm gedreven en de gezeefde korrels worden gedurende 24 uren bij 50°C gedroogd. De gedroogde korrels worden door een zeef met openingen van 0,84 mm gedreven en gemengd met raagnesiumstearaat. Het mengen wordt ge-10 durende 5-10 minuten voortgezet en het uiteindelijke mengsel wordt in een matrijs gebracht en behulp van een stempel gevormd tot geneesmiddel bevattende reservoirkernen met een langs de langste as gemeten lengte van 20 mm.

Vervolgens wordt een halfdoorlatende wand om de geneesmiddelkernen 15 gevormd door de geneesmiddelkernen te bekleden met een halfdoorlatende wand vormende samenstelling, welke omvat: 29,2 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%; 30,8 gew.dln celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%; 20 gew.% cimetidine-hydrochloride, 14 gew.% hydroxypropylmethylcellulose en 6 gew.% polyethyleenglycol 4000 20 in een oplosmiddelsysteem met 80 gew.% dichloormethaan en 20 gew.% methanol. De geneesmiddelkernen worden in een lucht-suspensie-inrichting bekleed totdat de gehele hoeveelheid van de bekledingsoplossing is gebruikt, hetgeen gewoonlijk 1-2 uren vereist. De uiteindelijke halfdoorlatende wand, die de geneesmiddelkernen omgeeft, weegt ongeveer 20 mg 25 en bezit een dikte van ongeveer 0,12 mm. Een doorgang van 0,26 mm wordt met behulp van een laser door de halfdoorlatende wand geboord. Tijdens het bedrijf in een vloeibare omgeving geeft de osmotische inrichting geneesmiddel af vanuit de wand en vanuit het geneesmiddelreservoir via de doorgang aan een biologische geneesmiddelreceptor.

30 Voorbeeld V

Het voorschrift van voorbeeld IV wordt herhaald met de inrichting, die op de beschreven wijze is vervaardigd, en volgens dit voorbeeld wordt een buitenste laag als laminaat op de halfdoorlatende wand aangebracht. De buitenste laag is oplosbaar in water en bevat 80 gew.% cime-35 tidinehydrochloride-monohydraat en 20 gew.% hydroxypropylmethylcellulose. De laag wordt als laminaat gebracht op de halfdoorlatende wand in een lucht-suspensie-bekledingsinrichting met een oplosmiddel, bestaande uit 75 vol.% dichloormethaan en 25 vol.% methanol. Een osmotische doorgang wordt met behulp van een laser door de gelamineerde wand geboord. 40 Tijdens het bedrijf in een vloeistofomgeving geeft de buitenste, in wa-

840067Q

31 ter oplosbare wand onmiddellijk een hoeveelheid geneesmiddel als een stoot af, gevolgd door geneesmiddel, dat vanuit de halfdoorlatende wand en uit het geneesmiddelreservoir via de osmotische poort wordt afgege-ven. In figuur 12 wordt de volgens dit voorbeeld verschafte gelamineer-5 de wand weergegeven. Het laminaat omvat een halfdoorlatende laag 40 in laminaire aanbrenging met een in water oplosbare wand 41. Wand 40 wordt gevormd uit een celluloseacylaat, cellulosediacylaat en/of cellulose-triacylaat, waarin het geneesmiddel 42 is gedispergeerd, en laag 41 wordt gevormd uit een in water oplosbaar materiaal, zoals methylcellu-10 lose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidon en polyvinylal-cohol, welke laag geneesmiddel 43 bevat. Het laminaat kan ook worden vervaardigd doopr opeenvolgend gieten van de lagen.

Voorbeelden VI-VII

Het voorschrift van de voorbeelden IV en V worden in dit voorbeeld 15 herhaald. De volgens dit voorbeeld geproduceerde osmotische inrichtingen omvatten een geneesmiddelkern, in hoofdzaak bestaande uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat; een microporeuze laag, die het reservoir begrenst en omgeeft, bestaande uit 45 gew.% cellulosecateaat met een ace-20 tylgehalte van 39,8 gew.%, 27,5 gew.% polyethyleenglycol 4000 en 27,5 gew.% hydroxypropylmethylcellulose; en een halfdoorlatende laag, op enige afstand van het geneesmiddel en in lainaire aanbrenging met de microporeuze laag, waarbij de halfdoorlatende wand 29,8 gew.% cellulo-seacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% celluloseace-25 taat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% hydroxypropylme-thylcellulose omvat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm. In figuur 13 wordt de afgiftesnelheid vanuit deze inrichting weergegeven en in figuur 14 wordt de cumulatieve hoeveelheid die gedurende de tijd uit dezelfde inrichting wordt afgegeven, weergegeven.

30 Een osmostische inrichting, die in zijn buitenste laag geneesmid del bevat, wordt op de beschreven wijze vervaardigd, waarbij de inrichting in hoofdzaak omvat: een geneesmiddelkern, in hoofdzaak bestaande uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat; een microporeuze laag, die het 35 reservoir begrenst en omgeeft, welk reservoir 45 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, 27,5 gew.% hydroxypropylmethyl-cellulose en 27,5 gew.% polyethyleenglycol 4000 omvat; en een halfdoorlatende laag, op enige afstand van het geneesmiddelreservoir, in hoofdzaak bestaande uit 69,8 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte 40 van 32 gew.%, 10,2 gew.% cellulosecatetaat met een acetylgehalte van 3 4 0 0 6 7 β » w » * * 32 39,8 gew.% en 20 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm» In figuur 15 wordt de gepulseerde afgifte van geneesmiddel uit de laag en de afgiftesnelheid door de doorgang uit de inrichting weergegeven. In figuur 16 wordt de cumulatieve hoeveel-5 heid, die wordt afgegeven uit de laag en het geneesmiddelreservoir via de doorgang, gedurende de tijd weergegeven.

Voorbeeld VIII

Het voorschrift van voorbeelden IV en V wordt in dit voorbeeld gevolgd voor het vervaardigen van een osmotische inrichting met een ge-10 neesmiddelreservoir met een gewicht van 720 mg. Het geneesmiddelreservoir bestaat uit 94 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat. De halfdoorlatende wand, die het geneesmiddelreservoir omgeeft, bestaat uit 78,5 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 11,5 gew.% cellu-15 loseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 10 gew.% cimetidi-nehydrochloridemonohydraat. De halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,05 mm en de diameter van de doorgang is 0,26 mm. De inrichting geeft gedurende het eerste uur 45 mg cimetidine af, met inbegrip van 2 mg vanuit de wand en bezit een gemiddelde afgiftesnelheid van ongeveer 35 20 mg cimetidine per uur over een langdurige periode van 12 uren.

Voorbeeld IX

In dit voorbeeld wordt het voorschrift van voorbeeld IV en V gevolgd voor het vervaardigen van een voor orale toepassing geschikte osmotische inrichting met een geneesmiddelreservoir met een gewicht van 25 776 mg. Het geneesmiddelreservoir omvat 94 gew.% cimetidinehydrochlori- demonohydraat, aanwezig als 77,3 gew.% cimetidine en 16,7 gew.% hydro-chloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidone en 2 gew.% magnesiumstearaat. De wand, die het reservoir omgeeft, omvat een inwendige halfdoorlatende laag, bestaande uit 69,8 gew.% celluloseacetaat met een 30 acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% hydroxypropylmethylcellulose in la-minaire aanbrenging met een uitwendige microporeuze wand, in hoofdzaak bestaande uit 28 gew.% cellulosécatetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.%, 2 gew.% hydroxypropylmethylcellulose en 70 gew.% cimetidinehy-35 drochloridemonohydraat. De diameter van de doorgang is 0,26 mm, de halfdoorlatende wand heeft een dikte van 0,04 mm en de microporeuze wand heeft een dikte van 0,24 mm. Het afgiftesnelheidsprofiel wordt weergegeven in figuuur 17. In figuur 8 wordt een laminaat weergegeven, bestaande uit een halfdoorlatende laag 44 en een microporeuze laag 45, 40 die geneesmiddel 46 bevat.

8400670 * ^ I * * i' 33

Voorbeeld X

Het voorschrift van voorbeelden IV en V wordt gevolgd voor het produceren van een osmotische inrichting welke een geneesmiddelreser-voir met een gewicht van 946 mg, in hoofdzaak bestaande uit 94 gew.% 5 cimetidinehydrochloridemonohydraat, 4 gew.% polyvinylpyrrolidon en 2 gew.% magnesiumstearaat; een inwendige halfdoorlatende laag, in hoofdzaak bestaande uit 69,8 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 32 gew.%, 10,2 gew.% celluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 20 gew.% hydroxymethylpropylcellulose; een microporeuze 10 middenlaag, in hoofdzaak bestaande uit 45 gew.% cellluloseacetaat met een acetylgehalte van 39,8 gew.% en 55 gew.% cimetidlnehydrochloridemo-nohydraat, en een buitenste, in water oplosbare laag, in hoofdzaak bestaande uit 80 gew.% cimetidinehydrochloridemonohydraat en 20 gew.% hy-droxypropylmethylcellulose omvat. De diameter van de doorgang is 15 0,26 mm. De afgiftesnelheid voor de inrichting wordt weergegeven in fi guur 19. Het volgens de uitvinding verschafte laminaat wordt weergegeven in figuur 20 en omvat een halfdoorlatende laag 47, een microporeuze laag 48 en een in water oplosbare laag 49. Laag 48 en laag 49 bevatten geneesmiddel 50, dat onmiddellijk kan worden afgegeven. In figuur 21 20 wordt een laminaat weergegeven, dat bestaat uit een halfdoorlatende laag 51, een microporeuze laag 52 en een in water oplosbare, geneesmiddel 54 bevattende laag 53.

Voorbeeld XI

De bovenbeschreven voorschriften worden alle herhaald, behalve dat 25 het geneesmiddelreservoir en de laag ranitidinehydrochloride bevatten.

De onderhavige uitvinding verschaft vele voordelen op het gebied van de (dier) geneeskunde, zoals in het vorenstaande uitgebreid is beschreven. De onderhavige uitvinding verschaft ook een methode voor het verminderen van het verlies aan geneesmiddel in een mens of dier, welke 30 het geneesmiddel nodig heeft, door een beginstoot van geneesmiddel te verschaffen voor het verminderen van het verlies aan geneesmiddel, dat optreedt bij de doorgang van geneesmiddel in het maagdarmkanaal en voor het verminderen van het verlies aan geneesmiddel, dat optreedt door het metabolisme van geneesmiddel in de lever. Tegelijkertijd verschaft de 35 onderhavige uitvinding een methode voor het doen toenemen van de therapeutisch effectieve hoeveelheid van beschikbaar geneesmiddel voor het verkrijgen van een fysiologisch farmacologisch resultaat van biologische aard in een mens of dier door het verschaffen van een geneesmiddel voor het verminderen van het verlies in vivo, dat gewoonlijk wordt toer* 40 geschreven aan het "first-pass-effect”, terwijl het gelijktijdig ver- 8 4 0 S 7 ö * ·,·ι; * y 34 schaffen van geneesmiddel ter verkrijging van het beoogde resultaat van het geneesmiddel bij het regelen van gezondheid en ziekte. Het zal duidelijk zijn dat vele modificaties en variaties van de onderhavige uitvinding in het kader van het bovenstaande mogelijk zijn.

V

8400670

Claims

1. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel aan een gebruiksomgeving, met het kenmerk, dat deze omvat: a) een wand, die ten minste voor een deel is gevormd uit een mate- 5 riaal, dat doorlatend is voor de doorgang van een uitwendige vloeistof, die aanwezig is in de gebruiksomgeving, en nagenoeg ondoorlatend is voor de doorgang van voordelig middel, dat door de wand omgeven respectievelijk gevormd wordt, b) een compartiment, dat een formulering van een voordelig middel be-10 vat; c) een voordelig middel in de wand, dat daaruit wordt afgegeven, wanneer de inrichting zich in een vloeibare gebruiksomgeving bevindt en d) een doorgang in de wand, die in verbinding staat met het compartiment en de buitenzijde van de inrichting voor het afgeven van het voor-15 delige middel vanuit het compartiment, wanneer de inrichting zich in de gebruiksomgeving bevindt.

2. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de wand Is gevormd uit een halfdoorlatend materiaal, dat het voordelige middel bevat, dat in een 20 gepulseerde hoeveelheid wordt afgegeven.

3. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de wand een laminaat is, die het compartiment omgeeft en een halfdoorlatende laag en een micro-poreuze laag omvat.

4. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de wand een laminaat is, dat het compartiment omgeeft, en een halfdoorlatende laag en een in water oplosbare laag omvat, welke in water oplosbare laag een voordelig middel bevat, dat in een gepulseerde hoeveelheid wordt afgegeven.

5. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1-4, met het kenmerk, dat de wand een laminaat is, die het compartiment omgeeft en een halfdoorlatende laag, een micropo-reuze laag en een uitwendige, in water oplosbare laag omvat, welke een voordelig middel bevat, dat in verloop van een korte tijd wordt afgeger-35 ven.

6. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1-5, met het kenmerk, dat de wand een laminaat is, dat het compartiment omgeeft, en een laag omvat, die is gevormd uit een halfdoorlatend materiaal, een laag, die is gevormd uit een microporeus 40 materiaal, dat een voordelig middel bevat, en een laag, die is gevormd 8400670 Μ « » *·' V uit een in water oplosbaar materiaal, dat een voordelig middel bevat.

7. Osmotische inrichting voor de afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1-6, met het kenmerk, dat het voordelige middel een geneesmiddelformulering is, die een osmotische drukgradiënt door de 5 wand naar een in de gebruiksomgeving aanwezige vloeistof vertoont, waarbij de geneesmiddelformulering een doseringshoeveelheid van het geneesmiddel omvat.

8. Osmotische inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1-7, met het kenmerk, dat de wand voor ten 10 minste een deel is gevormd uit een halfdoorlatend materiaal zoals cel-luloseacylaat, cellulosediacylaat, cellulosetriacylaat, celluloseace-taat, cellulosediacetaat, cellulosetriacetaat of mengsels ervan.

9. Osmotische inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1-8, met het kenmerk, dat het halfdoorla- 15 tende materiaal bovendien een hydroxyalkylcellulose, hydroxyalkylalkyl-cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydro-xyethylcellulose en/of methylcellulose bevat.

10. Osmotische inrichting voor de geregelde afgifte van een voordelig middel volgens conclusie 1-9, met het kenmerk, dat de uit in wa- 20 ter oplosbaar materiaal gevormde laag is gevormd uit polyvinylpyrroli-don of polyvinylalcohol. -H+H-H+l· Η-1· S $ 0 0 6 7 0