NL8400099A - Gesubstitueerde carboxy-thiazolo3,2-apyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents
Gesubstitueerde carboxy-thiazolo3,2-apyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400099A NL8400099A NL8400099A NL8400099A NL8400099A NL 8400099 A NL8400099 A NL 8400099A NL 8400099 A NL8400099 A NL 8400099A NL 8400099 A NL8400099 A NL 8400099A NL 8400099 A NL8400099 A NL 8400099A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- oxo
- trans
- thiazolo
- carboxylic acid
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- -1 N-pyrrolidinyl ring Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 111
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- CKVNHFCMWSGGQZ-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN2C1=NC=CC2=O CKVNHFCMWSGGQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 4
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 3
- VGSAMBJGGMPHDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=CC1=CN2C(=NC=CC2=O)S1 VGSAMBJGGMPHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(Cl)=CC=C21 WQKHERPPDYPMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- WZHUPCREDVWLKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C WZHUPCREDVWLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QERDASOCPWGSTO-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(C)=CC2=O QERDASOCPWGSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N methyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=N1 JOQJEWAXHQDQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-fluoroethane Chemical compound CC(F)(Cl)Cl FRCHKSNAZZFGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CS1 IJVLVRYLIMQVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=N1 UXVCEKRAZBZVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- STNWPYUHZFDWFR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propanamide Chemical compound CN1CCN(CCC(N)=O)CC1 STNWPYUHZFDWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDCBZHJXIBTQIM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C)=C(C)N=C2SC(C(O)=O)=CN21 CDCBZHJXIBTQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 101100097467 Arabidopsis thaliana SYD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021204 NaH2 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 101100495925 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) chr3 gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=C2SC=CN12 UEZROEGYRDHMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087373 calcium oxide Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(C)=O FNENWZWNOPCZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical class CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CC=N1 PYFMAAFCQDFHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UJNNCGWBDJHCEM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(N)S1 UJNNCGWBDJHCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZHDFRYFNWBHW-UHFFFAOYSA-N methyl 6,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(C)=C(C)C2=O ROZHDFRYFNWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALKVGQCFAUKSR-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloro-3,7-dimethyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(N2C(=NC(=C(C2=O)Cl)C)S1)C QALKVGQCFAUKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUWSIWGZMELMH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(acetyloxymethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(COC(C)=O)=CC2=O JBUWSIWGZMELMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKBDNKUQXYNSJU-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(chloromethyl)-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound S1C(C(=O)OC)=CN2C1=NC(CCl)=CC2=O HKBDNKUQXYNSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMXTVGBJVFDLR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-formyl-5-oxo-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN2C(=NC(=CC2=O)C=O)S1 CWMXTVGBJVFDLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGDLQPRAMMDEPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;formic acid Chemical compound OC=O.CN(C)C=O KGDLQPRAMMDEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CPPAEPKILVTYSF-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethyl pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound N=1C=CC=NC=1C(=O)OCC1=CC=CN=C1 CPPAEPKILVTYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
N.0. 32.195 '
Gesubstitueerde carboxy-thiazolo[3,2-a]pyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe carboxy-thia-zolo[3,2-a]pyrlmidinederivaten, op een werkwijze ter bereiding ervan en op farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
De uitvinding verschaft verbindingen met de algemene formule 1,
5 waarin R
a) hydroxy, b) een C^-Cg alkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een niet-gesubstitueerde pyridylring of met een -NR4R5- 10 groep, waarin elk van de symbolen R4 en R5 onafhankelijk een waterstofatoom of een C^-Cg alkylgroep is, of R4 en R5 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een niet gesubstitueerde piperidino- of N-pyrrolidinylring of een morfollno-ring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee 15 Ci'-Cg· alkylgroepen of een N-piperazinylring, niet gesubsti tueerd of gesubstitueerd met een substituent gekozen uit C^-Cg alkyl, pyridyl en fenyl, vormen, c) -NR4R5, waarin R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, d) -NH-( CH2 )a“l®4R5, waarin ml, 2 of 3 is en R4 en R5 20 zoals boven gedefinieerd zijn of e) -SRg-(CH2')n“R7» waarin Rg waterstof of Cj-Cg alkyl is, n 0, 1, 2 of 3 is en R7 een onverzadigde heterocyclische ring is, die een of meer heteroatomen gekozen uit stikstof en zwavel bevat, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee 25 substituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy Is, R^ een waterstofatoom, C^-Cg alkyl, een niet gesubstitueerde pyridylring of een fenylrlng, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en 30 C^-Cg alkoxy is, , R2 een waterstof- of een halogeenatoom of een 0^-04 alkylgroep is, R3 een thienyl- of pyridylring is, elk niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met Cj^-Cg alkyl, of R3 een groep met de formule 13 is, 35 waarin elk van de symbolen Rg, Rg en R^q Onafhankelijk waterstof, halogeen, hydroxy, formyloxy, C2-C4 alkanoyloxy, nitro, ami- 8400099 * * 2 no, formylamino, alkanoylami.no, trihalogeen-C^ ~Cg alkyl of een -(0)p-R]j is, waarin p of 0 of 1 is en R^ een cl”^6 of C3-C4 alkenylgroep voorstelt en de farmaceu tisch verdraagbare zouten daarvan.
5 De uitvinding omvat binnen het kader ervan eveneens alle mogelijke isomeren (bijvoorbeeld cis- of trans-isomeren of optische isomeren) en de mengsels daarvan. Bij voorkeur is de -CH=CHR3-groep in de transconfiguratie.
De alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, alkenyloxy-, alkanoyloxy- en alka-10 noylaminogroepen kunnen groepen met een rechte of vertakte keten zijn.
Wanneer R niet gesubstitueerd C^-Cg alkoxy is, is deze bij voorkeur C1-C4 alkoxy, in het bijzonder methoxy, ethoxy, isopropoxy en n-butoxy.
Wanneer R^ C-^-Cg alkoxy gesubstitueerd met een -NR4R5 15 groep is, is deze bij voorkeur 0^-04 alkoxy gesubstitueerd met een substituent gekozen uit di(C1-C4 alkyl)amino, morfolino, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een ethylgroep en pyridino, bij voorkeur is deze C^-C2 alkoxy gesubstitueerd met di(C^-C2 alkyl)amino of met morfolino of met piperidino.
20 Wanneer R4 en/of R5 C^-Cg alkyl zijn, is de alkylgroep bij voorkeur alkyl, in het bijzonder methyl, ethyl, isopropyl en tert.butyl. Wanneer een -NR4R5 groep een N-piperazinylring is, gesubstitueerd met C^-Cg alkylgroep, is de alkylgroep bij voorkeur een 0^-04 alkylgroep, in het bijzonder methyl, ethyl of propyl.
25 Wanneer een -NR4R5 groep een morfolinoring is, gesubstitueerd met een of twee C1-C4 alkylgroepen, is elke alkylgroep bij voorkeur methyl.
Wanneer R7 een onverzadigde heterocyclische ring is zoals boven gedefinieerd, kan deze een heteromonocyclische of een heterobicyclische 30 ring zijn. Bij voorkeur is deze een heteromonocyclische ring, in het bijzonder een pyridyl-, thiazolyl- en tetrazolylring, indien gesubstitueerd is deze ring bij voorkeur gesubstitueerd met een of twee substi-tuenten gekozen uit chloor, methyl en ethoxy.
R^ is bij voorkeur waterstof, methyl, pyridyl of fenyl, waarbij 35 de fenylring niet gesubstitueerd is of gesubstitueerd is met een of twee substituenten gekozen uit methyl, chloor en methoxy.
Wanneer R2 0^-04 alkyl is, is deze bij voorkeur methyl of ethyl.
Wanneer R2 een halogeenatoom is, is deze bij voorkeur chloor of 40 broom.
8400099 ' . jr- - .
3
Wanneer R3 gesubstitueerd thienyl of pyrldyl is» ls deze bij voorkeur gesubstitueerd net Cj-C^ alkyl, in het bijzonder methyl of ethyl.
Bij voorkeur worden Rg, Rg en R^q onafhankelijk gekozen 5 uit de groep bestaande uit waterstof, chloor, fluor, (4-C4 alkoxy, in het bijzonder methoxy of ethoxy en C1-C4 alkyl, in het bijzonder methyl en ethyl.
Wanneer of een of meer van de symbolen Rg, R9 en R^q tri" halogeen-C^-Cg alkyl is, is of zijn deze bijvoorbeeld trifluor-10 C^-Cg alkyl, bij voorkeur trifluor-Ci“C4 alkyl, in het bijzonder trifluormethyl.
Een C2”C4 alkanoylgroep is bij voorkeur een acetoxy- of pro-pionyloxygroep.
Een C2“C4 alkanoylaminogroep is bij voorkeur een acetylamino-15 of propionylaminogroep.
Verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdienen, zijn de verbindingen met de formule 1, waarin R hydroxy, ¢^-04 alkoxy, diCC^-CjalkylJaminoethoxy, piperidino-ethoxy, morfolino, morfolinoethoxy, pyridylmethoxy, pyridylmethylamino, 20 pyrldylamino, thiazolylamino of tetrazolylamlno is, R^ waterstof,
CrC2 alkyl, pyrldyl of fenyl is, R2 waterstof, chloor, broom of (^-03 alkyl is en *3 a") een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of 25 twee substltuenten gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, C1-C4 alkyl en (^-04 alkoxy, b") een thienyl- of pyridylgroep, elk niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een methylgroep ls en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan* 30 Voorbeelden van farmaceutisch verdraagbare zouten zijn hetzij die met anorganische basen, zoals natrium-, kalium-, calcium- en aluminium-hydroxide hetzij met organische basen, zoals lysine, triethylamlne, triethanolamine, dibenzylamine, methylbenzylamine, di-(2-ethylhexyl)-amine, piperidine, N-ethylplperidine, N,N-diethylaminoethylamine, 35 N-ethylmorfoline, 9-fenetylamine, N-benzyl-0-fenylethylamine, N-benzyl-Ν,Ν-dimethylamlne en de andere verdraagbare organische aminen, alsmede zouten met anorganische zuren, bijvoorbeeld waterstofchloride, water-stofbromlde en zwavelzuur en met organische zuren, bijvoorbeeld citroenzuur, wijnsteenzuur, maleïnezuur, appelzuur, fumaarzuur, methaan-40 sulfonzuur en ethaansulfonzuur.
8400099 ♦ + 4 ‘ Zouten, die de voorkeur verdienen, zijn de natrium en de kalium- zouten, alsmede de hydrochloriden van de basische esters, bijvoorbeeld de diethylaminoethyl- en dimethylaminoethylesters.
Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding, die bijzonder 5 de voorkeur verdienen, zijn: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 10 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methy1-7-trans-[2-(3-methylfeny1)-ethenyl]- 15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 20 6-chloor-7-trans-[2-(2~methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2—(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 30 6-chloor-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- broom-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methoxy3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 6-methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 8400099 • »· % ' 5 % ' 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trane-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl)-5 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-«ethyl-7-trans-[2-( 2,6-dichloorf enyl) -ethenyl ] - 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]- 5-OXO-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 10 en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan, ln het bijzonder de natrlumzouten van de carbonzuren en de C^-C4 alkylesters, in het bijzonder de ethyl-, isopropyl- en butylesters én de di(C^-C2)alkyl-amlnoethyles ters.
De verbindingen van de uitvinding kunnen bereid worden volgens een 15 werkwijze, die a) reactie van een verbinding met de formule 2, waarin R, Rj en R2 zoals boven gedefinieerd zijn of een zout daarvan, met een aldehyd met de formule 3, waarin R3 zoals boven gedefinieerd is, of b) reactie van een verbinding met de formule 4, waarin R, R} en 20 R2 zoals boven gedefinieerd, Q aryl of C^-Cg ..alkyl is en een zuuranlon voorstelt, met een aldehyd met de formule 3 zoals boven gedefinieerd, of c) reactie van een verbinding met de formule 5, waarin R, R^ en R2 zoals boven gedefinieerd zijn, met een verbinding met de formule 25 6, waarin Q, R3 en Y^ ^ zoals boven gedefinieerd zijn, of ook met een verbinding met de formule 7, waarin R3 zoals boven gedefinieerd is en R^2 ^1"^4 alkyl voorstelt, en desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 1 tot een andere verbinding met de formule 1 en/of desgewenst omzetting van een verbinding met de formule 30 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout en/of desgewenst het verkrij gen van een vrije verbinding met de formule 1 uit een zout daarvan en/of desgewenst scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke isomeren, omvat.
Het zure anion Y^ ^ in de verbindingen met de formules 4 en 6 35 Is bijvoorbeeld een zuuranlon afgeleid van een waterstofhalogenide, bij voorkeur van waterstofchloride of waterstofbromide.
Wanneer Q in de verbindingen met de formules 4 en 6 aryl is, is deze bij voorkeur fenyl en wanneer Q C^-Cg alkyl is, is deze bij voorkeur ethyl.
40 Zouten van een verbinding met de formule 2, die de voorkeur ver- 84 CO 099 6 * . dienen, zijn bijvoorbeeld .die met anorganische basen zoals natrium-, kalium- en calciumzouten alsmede de zouten met een anorganisch zuur, zoals waterstofchloride, waterstofbromide en zwavelzuur.
De reactie van een verbinding met de formule 2 of een zout daarvan 5 met een aldehyd met de formule 3 wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel zoals natriumethanolaat, natriummethanolaat, natriumhydride, natriumamide, kalium tert.butano-laat, in een oplosmiddel bijvoorbeeld gekozen uit de groep bestaande uit methanol, ethanol, tert.butanol, dioxaan, DMSO (dimethylsulfoxide) 10 en de mengsels daarvan, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0°C en 120°C.
De reactie tussen een verbinding met de formule 4 en een aldehyd met een formule 3, alsmede de reactie van een verbinding met de formule 5 met een verbinding met de formule 6 of met een verbinding met de for-15 mule 7 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met een base zoals dimethylsulfinylcarbanion of natriummethanolaat of natriumhydride of kalium tert.butanolaat, of met een alkyllithium- of een aryllithium-derivaat, bij voorkeur met methyllithium of butyllithium of fenylli-thium, in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, dichloor-20 ethaan, benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, dimethyl-formamide, dimethylaceetamide of de mengsels daarvan bij een temperatuur, die varieert van ongeveer 0°C tot ongeveer 100°C.
Een verbinding met de formule 1 kan, zoals boven vermeld, worden omgezet tot een andere verbinding met de formule 1 volgens bekende 25 werkwijzen; bijvoorbeeld kunnen vrije hydroxylgroepen, als substituen-ten in de fenylgroep R3, veretherd worden door reactie met een geschikt alkylhalogenide bij aanwezigheid van een base zoals ^3003, K2CO3, NaH, NaNH2» natriumethanolaat of natriumethanolaat, in een oplosmiddel gekozen uit de groep bestaande uit bijvoorbeeld methanol, 30 ethanol, dioxaan, aceton, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, tetrahydrofuran en de mengsels daarvan bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 0eC en ongeveer 150°C. Voorts kunnen de veretherde hydroxylgroepen tot vrije hydroxylgroepen worden omgezet, bijvoorbeeld door behandeling met pyridinehydrochloride of met een 35 sterk zuur zoals HC1, HBr of HJ of met een Lewis-zuur, zoals AICI3 of BBr3*
Een verbinding met de formule 1, waarin -COR een veresterde carbo-xylgroep is, kan worden omgezet tot een verbinding met de formule I, waarin -COR carboxy is, door hydrolyse, bijvoorbeeld alkalische hydro-40 lyse onder toepassing van bijvoorbeeld natrium- of kaliumhydroxide in 8400099 7 een oplosmiddel zoals water of een kleine alifatische alcohol en door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van kamertemperatuur tot ongeveer 150®Cj dezelfde reactie kan ook bijvoorbeeld worden uitgevoerd door behandeling met lithlumbromide in dlmethylformamlde bij een 5 temperatuur boven 50°C of door behandeling met waterstofchloride, wa-terstofbromide, waterstofjodide of zwavelzuur in azijnzuur bij temperaturen boven 50*C.
Een verbinding met de formule 1, waarin -C0R carboxy is, kan worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin -C0R een veres-10 terde carboxylgroep is, bijvoorbeeld een carbalkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een pyridylgroep of met een -NR4R5 groep, waarbij R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, volgens gebruikelijke werkwijzen, bijvoorbeeld door reactie van een alkalimetaal-zout van het zuur met een geschikt alkylhalogenide in een inert oplos-15 middel zoals aceton, dloxaan, dimethylformamlde of hexamethylfosfortri-amlde bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot ongeveer 100°C*
Ook kan de veresterlng van een verbinding met de formule 1, waarin -C0R een carboxylgroep is, worden uitgevoerd door het carbonzuur om te zetten tot het overeenkomstige halogeencarbonyl-, bij voorkeur chloor-20 carbonylderlvaat, door bijvoorbeeld reactie met het gewenste zuurhalo-genide, bijvoorbeeld oxalylchlorlde, thionylchloride, PCI3, PCI5 of POCI3, hetzij bij afwezigheid van oplosmiddelen hetzij in een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, di-chloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij een temperatuur, 25 die bij voorkeur varieert van ongeveer 0eC tot ongeveer 120°C, en vervolgens omzetting van het verkregen halogeencarbonylderivaat met de geschikte alkylalcohol met de formule R’-OH, waarin R’ C^-Cg alkyl is, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een pyridylgroep of met een -NR4R5 groep, waarin R4 en R5 zoals boven gedefinieerd 30 zijn, in een inert oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahydrofuran, bij temperaturen, die variëren tussen ongeveer 0eC en ongeveer 120“C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base zoals triethylamine of pyridine.
Voorts kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin 35 -C0R een vrije carboxylgroep is, worden omgezet tot een verbinding met de formule 1, waarin -C0R een -CONR4R5 groep of een -CONH-(CH2)m~NR4R5 groep is, waarin m, R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, door bijvoorbeeld omzetting van het carbonzuur tot het overeenkomstige halogeencarbonylderivaat volgens bijvoorbeeld één 40 van de bovenbeschreven werkwijzen en daarna omzetting van het halogeen- 84 u O 0 99 i ♦ 8 carbonylderivaat met een verbinding met de formule HNR4R5 of H2N-( 082)111-^4¾ respectievelijk, waarin m, R4 en R5 zoals boven gedefinieerd zijn, in een inert oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen, dioxaan, dichloorethaan, dichloormethaan of tetrahy-5 drofuran bij temperaturen die variëren tussen ongeveer 0°C en ongeveer 120°C, bij voorkeur bij aanwezigheid van een base zoals triethylamine of pyridine.
Ook kan bijvoorbeeld een verbinding met de formule 1, waarin -COR een -CONH-(CH2)n”R7 groep is, waarin n 0 is en R7 zoals boven 10 gedefinieerd is, bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 1, waarin -COR een vrije carboxylgroep of een C2“C7 carbal-koxygroep is, met een verbinding met de formule H2N-R7, waarin R7 zoals boven gedefinieerd is, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van polyfos-forzuur bij een temperatuur die varieert tussen ongeveer 80°C en onge-15 veer 160°C bij afwezigheid van een oplosmiddel of bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals dimethylformamide of dimethyl-aceetamide.
Een nitrogroep als substituent in een fenylring in een verbinding met de formule 1 kan tot een aminogroep worden omgezet door bijvoor-20 beeld behandeling met tin(II)chloride in· geconcentreerd zoutzuur onder toepassing, indien noodzakelijk, van een organisch co-oplosmiddel, zoals azijnzuur, dioxaan, tetrahydrofuran, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en ongeveer 100°C.
Een hydroxy- of aminogroep als substituenten in een fenylring in 25 een verbinding met de formule 1 kan resp. worden omgezet tot een C2-C4 alkanoyloxy- of C2-C4 alkanoylaminogroep onder toepassing van gebruikelijke werkwijzen, die in de organische chemie bekend zijn.
Ook kan de eventuele zoutvorming van een verbinding met de formule 1, alsmede de omzetting van een zout tot de vrije verbinding en de 30 scheiding van een mengsel van isomeren tot de afzonderlijke Isomeren volgens gebruikelijke werkwijzen worden uitgevoerd.
Bijvoorbeeld kan de scheiding van een mengsel van optische isomeren tot de afzonderlijke isomeren worden uitgevoerd door zoutvorming met een optisch actieve base en daaropvolgende fractionele kristallisa-35 tie.
Zo kan de scheiding van een mengsel van geometrische isomeren bijvoorbeeld worden uitgevoerd door fractionele kristallisatie.
De verbindingen met de formule 2 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door omzetting van een verbinding met de formule 8, waarin R en R^ 40 zoals boven gedefinieerd zijn of een zout daarvan, met een verbinding 8400099 * · 9 met de formule 9, waarin R2 zoals boven gedefinieerd is en Rjj waterstof of C^-Cg alkyl is.
Zouten van verbindingen met de formule 8, die de voorkeur verdienen, zijn bijvoorbeeld die met een anorganisch zuur, zoals waterstof-5 chloride, waterstofbromide, waterstofjodide, fosforzuur en zwavelzuur.
De reactie tussen een verbinding met de formule 8 of een zout daarvan en een verbinding met de formule 9 kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur condensatiemiddel zoals polyfosforzuur (polyfosforzuur betekent een mengsel van ongeveèr gelijke gewichten 10 99Z’s R3FO4 en P2O5), zwavelzuur, methaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur, bij een temperatuur, die bij voorkeur varieert tussen ongeveer 50°C en 150°C; de reactie kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals dlmethylformamide, dimethylaceetamide, azijnzuur, mierezuur, benzeen, tolueen, xyleen, ethyleenglycolmonome-15 thylether of dichloorethaan, maar wordt bij voorkeur uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel.
De verbindingen met de formule 4 kunnen bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 10, waarin T een radicaal is, dat kan worden omgezet tot een anion Y^ ^ zoals boven gedefinieerd, en R, 20 en R2 zoals boven gedefinieerd zijn, met PQ3, waarin Q zoals boven gedefinieerd is, in een oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, xyleen of acetonitril, bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft.
25 De verbindingen met de formule 5 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door oxidatie van een verbinding met de formule 11, waarin R, Rj en R2 zoals boven gedefinieerd zijn, bijvoorbeeld met dlmethylsulfoxlde bij aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide en fosforzuur of pyridi-nium-trifluoracetaat (Moffat-reactie) in een oplosmiddel zoals benzeen, 30 tolueen of dlmethylsulfoxlde bij een temperatuur, die varieert tussen 0eC en 50eC.
De verbindingen met de formule 10, waarin R2 waterstof is, kunnen bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 8 of een zout daarvan zoals boven gedefinieerd, met een verbin-35 ding met de formule 12, waarin R^3 zoals boven gedefinieerd is en Y’ een halogeenatoom, bij voorkeur chloor of broom voorstelt, onder toepassing van dezelfde experimentele omstandigheden als voor de reactie tussen een verbinding met de formule 8 en een verbinding met de formule 9.
40 Ook kunnen de verbindingen met de formule 10, waarin R2 anders 8400099 10 dan waterstof is, bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 2, waarin 1¾ anders is dan waterstof, met een N-halogeensuccinimide, bij voorkeur N-broomsuccinimide in een oplosmiddel zoals benzeen of CCI4, bij een temperatuur, die varieert tussen 5 kamertemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoe-ling plaats heeft.
Ook kunnen de verbindingen met de formule 10, waarin R2 chloor of broom is, bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 10, waarin R2 waterstof is, met een geschikt halogeneringsmiddel 10 zoals chloorsuccinimide of broomsuccinimide, SO2CI2 of pyridinium-bromideperbromide, door te werk te gaan bij een temperatuur, die varieert van 0°C tot 100°C en onder toepassing van bijvoorbeeld CCI4 of dichloorethaan als oplosmiddel bij de reactie met SO2CI2, pyridine bij de reactie met pyridiniumbromideperbromide en benzeen bij de reac-15 tie met een halogeensuccinimide.
De verbindingen met de formule 11 kunnen bijvoorbeeld bereid worden door reactie van een verbinding met de formule 10 met kalium- of natriumacetaat in dimethylformamide bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en 100°C, waarbij derhalve het overeenkomstige 20 acetoxyderivaat verkregen wordt, dat op zijn beurt gehydrolyseerd wordt tot de overeenkomstige alcohol (11), bijvoorbeeld door behandeling met 37%’s HC1 in dioxaan bij een temperatuur, die varieert tussen kamertemperatuur en de temperatuur waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft. De verbindingen met de formules 3, 6, 7, 8, 9 en 12 zijn bekende 25 verbindingen en kunnen bereid worden volgens gebruikelijke werkwijzen: in sommige gevallen zijn het in de handel verkrijgbare produkten.
De verbindingen met de formule 1 hebben een anti-allergische activiteit en zijn derhalve geschikt bij het voorkomen en het behandelen van alle aandoeningen van allergische oorsprong, bijvoorbeeld bronchia-30 le astma, allergische rhinitis, hooikoorts, urticaria en dermatosis. De anti-allergische activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding wordt bijvoorbeeld getoond door het feit, dat zij actief zijn in de volgende biologische proeven: in vitro 35 1) proef van met A 23187 opgewekte SRS produktie door peritoneale cellen van de rat volgens M.K. Bach en J.R. Brashler (J.Immunol., 113, 2040, 1974); 2) proef van met antigeen opgewekte SRS produktie van gehakte long van de cavia volgens W.E. Brocklehurst (J.Physiol., 151, 416, 40 1960); 8400099 11 in vivo 3) proef van de net bemiddeling van lgG bemiddelde passieve peritone-ale anafylaxis bij de rat volgens H.C. Morse, K.J.Bloch en K.F.Austen (Journal Immunology, 101, 658, (1968) en 5 4) proef van de met lgE bemiddelde passieve cutane anafylaxis (PCA) in de rat volgens A.M.J.N.Blair (Immunology, 1£, 749, 1969).
De resultaten van deze biologische proeven laten zien, dat de verbindingen van de uitvinding bijvoorbeeld actief zijn als remmers van de immunologische vrijmaking van allergische bemiddelaars, bijvoorbeeld 10 histamine, uit de mammacellen en als remmers van de produktie en/of afgifte van anafylactische bemiddelaars zoals "langzaam reagerende stoffen" (SRS) in het peritoneale en het pulmonalre systeem, opgewekt door prikkeling met een ionofoor of met een antlgeen.
Er is bewezen, dat langzaam reagerende stoffen, onlangs geldenti-15 ficeerd als leukotrienen C, D en E (B. Samuelsson, Prostaglandins, 19^ (1980), 645) een belangrijke rol spelen bij het opwekken van broncho-spasmen bij allergische astma bij de mens (P. Sheard en A.M.J.N. Blair, Int. Arch. Allergy, 38, (1970), 217).
Een middel, dat in staat is vorming van SRS te remmen, is derhalve 20 van therapeutische waarde bij de behandeling van allergische astma.
Een belangrijke eigenschap van de verbindingen van de onderhavige uitvinding is, dat zij actief zijn als antl-allerglsche middelen ook wanneer zij oraal worden toegediend.
Als voorbeeld van een verbinding met anti-allergische activiteit, 25 die de voorkeur verdient, kan de volgende worden vermeld: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur.
Met het oog op hun hoge therapeutische index kunnen de verbindingen van de uitvinding veilig in de geneeskunde worden gebruikt.
30 Bijvoorbeeld is de benaderde acute toxiciteit (LD50) ▼an de verbinding 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo(3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur bij de muis, bepaald met eenvoudige toediening van toenemende doses en 35 gemeten op de zevende dag na de behandeling pér os hoger dan 800 mg/kg. Analoge toxiciteitsgegevens zijn gevonden voor de andere verbindingen van de uitvinding.
De verbindingen van de uitvinding kunnen aan de mens op gebruikelijke wijze worden toegediend, bijvoorbeeld oraal en parenteraal bij 40 een dagelijkse dosering van bij voorkeur 0,5 tot 15 mg/kg, of door in- 8400099 12 haleren, bij voorkeur bij een dagelijkse dosering van 0,5 tot 100 mg, bij voorkeur 0,5 tot 25 mg, of door topicale toepassing (bijvoorbeeld voor de behandeling van urticaria en dermatosis), bijvoorbeeld met een creme, die ongeveer 0,5 tot 5 mg, bij voorkeur 1-2 mg van het werkzame 5 principe per 100 mg creme bevat. De aard van de farmaceutische samenstellingen, die de verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, tezamen met farmaceutisch verdraagbare dragers of verdunningsmiddelen zal vanzelfsprekend afhangen van de gewenste toedieningsweg.
De samenstellingen kunnen op de gebruikelijke wijze met de gebrui-10 kelijke bestanddelen geformuleerd worden. Bijvoorbeeld kunnen de verbindingen van de uitvinding in de vorm van waterhoudende of oliehoudende oplossingen of suspensies, aerosolen, alsmede als poeders, tabletten, pillen, gelatinecapsules, siropen, druppels, suppositoria, cremes of lotions voor topicaal gebruik toegediend worden.
15 Derhalve zijn voor orale toediening de farmaceutische samenstel lingen, die de verbindingen van de onderhavige uitvinding bevatten, bij voorkeur tabletten, pillen of gelatinecapsules, die de werkzame stof tezamen met verdunningsmiddelen, zoals lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol of cellulose, glijmiddelen, bijvoorbeeld siliciumdioxi-20 de, talk, stearinezuur, magnesium- of. calciumstearaat en/of polyethy-leenglycolen bevatten, of zij kunnen tevens bindmiddelen, zoals zet-meelsoorten, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose, Arabische gom, tragacanth of polyvinylpyrrolidon, middelen voor het doen uiteenvallen, zoals zetmeelsoorten, alginezuur, alginaten en natrium-25 zetmeelglycolaat, bruismengsels, kleurstoffen, zoetstoffen, bevochtig-ingsmiddelen zoals lecithine, polysorbaten of laurylsulfaten en in het algemeen niet-toxische en farmacologisch niet actieve stoffen gebruikt in farmaceutische formuleringen, bevatten. Dergelijke farmaceutische preparaten kunnen op bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld door 30 middel van werkwijzen voor het mengen, granuleren, tabletteren, bekleden met suiker of bekleden met een film.
Voor de behandeling van allergische astma worden de verbindingen van de uitvinding ook toegediend door inhaleren. Voor een dergelijk gebruik kunnen geschikte samenstellingen een suspensie of oplossing van 35 het werkzame bestanddeel, bij voorkeur in de vorm van een zout, zoals het natriumzout, in water bevatten voor toediening door middel van een gebruikelijke vernevelingsinrichting. Ook kunnen de samenstellingen een suspensie of een oplossing van het werkzame bestanddeel in een geschikt vloeibaar gemaakt stuwmiddel, zoals dichloordifluormethaan of dichloor-40 tetrafluorethaan, bevatten om toegediend te worden uit een onder druk 3 4 0 0 0 9 9 • » * 13 gebracht reservoir, d. w. z. een aerosol afgevende inrichting.
Wanneer het geneesmiddel niet in het stuwmiddel oplosbaar is, kan het noodzakelijk zijn een co-oplosmiddel, zoals ethanol, dipropyleen-glycol of isopropylmyris taat en/of een oppervlakte-actief middel aan de 5 samenstelling toe te voegen, teneinde het geneesmiddel in het stuvmid-delmilleu te suspenderen en dergelijke oppervlakte-actleve middelen kunnen elk van die middelen zijn, die gewoonlijk voor dit doel gebruikt worden, zoals niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen, bijvoorbeeld lecithine.
10 De verbindingen van de uitvinding kunnen eveneens in de vorm van poeders door middel van een geschikte opsnuifinrichting worden toegediend en in dit geval kunnen de fijn verdeelde poeders van het werkzame bestanddeel met een verdunnlngsprodukt, zoals lactose, gemengd zijn*
Voorts kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding ook 15 door een intradermale of intraveneuze injectie op de gebruikelijke wijze worden toegediend.
Naast de inwendige toediening kunnen de verbindingen van de onderhavige uitvinding toepassing vinden in samenstellingen voor topicale toepassing, bijvoorbeeld als cremes, lotions of pasta's voor gebruik 20 bij dermatologische behandelingen.
Voor deze samenstellingen kan het werkzame bestanddeel met gebruikelijke oliehoudende of emulgerende versnijdingsmlddelen gemengd zijn.
De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe, maar beperken deze niet. *
25 Voorbeeld I
5 g 2-Aminothiazool-5-carbonzuur methylester werden met 9,11 g ethyl 2-methylacetoacetaat in 25 g polyfosfonzuur (13,3 g H3PO4 en 11,7 g P2O5) gedurende 3 uren bij 100°C onder roeren omgezet. Na het koelen, verdunnen met ijswater en neutraliseren met 20%'s NaOH, 30 werd het neerslag afgefiltreerd, met water gewassen en uit 0Η20ΐ2“ hexaan gekristalliseerd onder vorming van 5,46 g 6,7-dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 158-159*0, die met 3,52 g benzaldehyd in 120 ml methanol bij aanwezigheid van 2,7 g natrlummethanolaat gedurende 120 uren onder roeren bij 35 de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na het koelen en concentreren onder verminderde druk, werd het neerslag afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mierezuur opgelost. De oplossing werd met Ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd, met water tot neutraal gewassen en uit 40 isopropanol gekristalliseerd onder vorming van 2,8 g 6-methyl-7-trans- 84 0 0 0 > .9 jr 14 ‘ ( 2-fenylethenyl) -5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-259°C, N.M.R. (CF3COOD) ^ dpm : 2,50 (s) (3H, -CH3), 7,36 (d) (1H, β-ethenylproton), 7,40-7,90 (m) (5H, fenylprotonen), 7,73 (d) (1H, 5 α-ethenylproton), 9,07 (s) (1H, C-3 proton), 16 Hz.
Door op analoge wijze te werk te gaan worden onder toepassing van de geschikte ethylacetoacetaten werden de volgende verbindingen bereid: 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo [3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 246-248°C, 10 6-ethyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 254-256 0C, 6-propyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 255-257°C en 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-15 [3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 265-270°C (ontl.)·
Voorbeeld IX
2 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 2,02 g 2-methyl-benzaldehyd in 60 ml methanol bij aanwezigheid van 1,36 g natriummetha-20 nolaat gedurende 48 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet. Na het koelen werd het neerslag afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mie-rezuur opgelost: de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie 25 uit methanol gaf 0,67 g 6-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 251-254°C, N.M.R. (CDCI3 + CF3COOD) <5 dpm : 2,44 (s) (6H, -CH3), 7,15 (d) (1H, g-ethenylproton), 7,34 (m) (3H, C-3, C-4 en C-5 fenylprotonen), 7,68 (m) (1H, C-6 fenylproton), 7,96 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,93 30 (s) (1H, C-3 proton), 16 Hz.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van de geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 smeltpunt 241-244°C, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 252-255°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 8400099 15 smeltpunt 272-275°C, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-260°C, 5 6-methyl-7-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 24l-244°C, 6- ®ethyl-7-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, 10 smeltpunt 255-258°C, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 255-257°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)-ethenyl]-15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyriaidlne-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4-dlmethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, 20 smeltpunt 254-256°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxy-fenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo{3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, smeltpunt 242-244°C, 6- methyl-7-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-25 5-oxo-5H-th±azolo[3,2-a]pyrimldlne-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 245-247°C, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4-dlmethoxyfenyl)-ethenyl]-30 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldlne-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-methyl-7-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethényl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4,5-trimethoxy-fenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thlazolo[3t2-a]pyrlmidlne-2-carbonzuur, ' -_- 8400099 * 16 smeltpunt 281-284°C, 6-methy1-7-trans-[2-(2-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3-fluorfenyl)-ethenyl]- 5 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 10 smeltpunt 265-268°C, 6- methyl-7-trans-[2-(3,4-dichloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 15 smeltpunt 230-234°C, 6- methyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2-nitrofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, 20 6-methyl-7-trans-[2-(3-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]- 25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- methyl-7-trans-[2-(2,4-dichloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
30 Voorbeeld III
3,5 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2,-a]pyrimidine-2-carbon-zuur methylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 5,5 g 2-pyri-dinecarboxaldehyd in 100 ml methanol bij aanwezigheid van 2,75 g na-triummethanolaat gedurende 42 uren onder roeren bij een temperatuur, 35 waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet. Na koelen werd het neerslag afgefiltreerd en in mierezuur opgelost: de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd af gefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit methanol gaf 2,4 g 6- methyl-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-40 midine-2-carbonzuur, smeltpunt 260-265°C, 8400099 17 N.M.R. (CDCI3 + CF3COOD) i dpm : 2,45 (s) (3H, CH3), 8,02 (d) en 8,06 (d) (2H, ethenylprotonen), 8,02 (dd) (1H, C-5 fenylproton), 8,38 (bd) (1H, C-3 pyridylproton), 8,60 (bd) (1H, C-4 pyridylproton), 8,78 (d) (1H, C-6 pyridylproton), 8,84 (s) (1H, C-3 proton), 5 JHaH0" 16 Hz’
Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van geschikte heterocyclische arylaldehyden de volgende verbindingen bereid: 6-nethy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 272-275®C, 6-methyl-7-trane-[2-(4-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- methyl-7-trans-]2-(2-thienyl)-ethenyl]- 15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld IV
Door volgens de voorbeelden 1, II en III onder toepassing van geschikte acetoacetaat en aldehyden te werk te gaan, werden de volgende verbindingen bereid: 20 7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7- trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]- 25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(2,3-diiaethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxö-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 30 7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(2-aethylfenyl)-ethenyl]- 35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyriaidine-2-carbonzuur, 6-ethyl-7-trans-t2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(4-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazölo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 6-ethyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 8400099 18 ' 5-oxo-5H-thiazolp[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-ethyl-7-trans-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H- thiazolo [ 3,2-*a] pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5 5-OXO-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-ethyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 10 6-ethy1-7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld V
5,5 g 7-Methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur me-thylester (smeltpunt 146-148°C), bereid volgens voorbeeld I, werden met 15 3,6 g sulfurylchloride in 150 ml dichloorethaan gedurende 30 min. bij kamertemperatuur onder roeren omgezet. Het reactiemengsel werd in NaHC03 bevattend ijswater gegoten: de organische fase werd afgescheiden en onder een verminderde druk tot droog ingedampt: kristallisatie uit methanol gaf 4,28 g 6-chloor-7-raethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-20 midine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 218-220°C, die met 3,5 g benzaldehyd in 150 ml methanol bij aanwezigheid van 2,68 g natriumme-thanolaat gedurende 24 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Het neerslag werd afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mie-25 rezuur opgelost; de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit -methanol gaf 3,1 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 265-270°C (ontl.), 30 N.M.R. (CF3COOD-CDCI3) 6 dpm : 7,59 (d) (1H, 0-ethenylproton), 7,40-7,80 (m) (5H, fenylprotonen), 8,01 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,88 (s) (1H, 03 proton), JHoHe= 16 Hz.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden onder toepassing van geschikte aldehyden de volgende verbindingen bereid: 3 5 6-chloor-7-trans-[2-(2-me thylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 270-273°C, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 smeltpunt 270-272eC, 8400099 19 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 280-285*C, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methoxyfenyl)-ethenyl]- 5 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, smeltpunt 262-266eC, 6-chloor-7-trans-[2-(3-methoxyfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, smeltpunt 262-267“C, 10 6-chloor-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 269-274°C, 6- chloor-7-trans-[2-(2,3-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, • 15 smeltpunt 263-265eC, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 27l-273eC, 6- chloor-7-trans-[2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 20 5-OXO-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 283-288eC (ontl.)» 6- chloor-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 305-307°C, 6-chloor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, smeltpunt 235-240*0 (ontl·), 30 6-chloor-7-trans-[2-(4-pyrldyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2~carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 284-286°C, 35 6-chloor-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethóxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 255-257“C, 6- chloor-7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, 40 6-chloor-7-trans-[2-(2-chloorfenyl)-ethenyl]- 8400099 20 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 277-280°C, 6- chloor-7-trans-[2-(3-chloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 smeltpunt 276-278°C, 6- chloor-7-trans-[2-(2-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2—(3—fluorfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 10 6-chloor-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 276-279°C, 15 6-chloor-7-trans-[2-(2-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 276-278°C, 6- chloor-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 20 smeltpunt 270-272°C, 6- chloor~7-trans-[2-(3,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,4-dimethoxyfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-7-trans-[2-(3,5-dimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(3-nitrofenyl)-ethenyl]- 30 5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(4-nitrofenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 245-260°C (ontl.)> 6- chloor-7-trans-[2-(2-ethoxy-3-methoxyfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(2,3,4-trimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 40 smeltpunt 270-272°C, 8400099 21 6-chloor-7-trans-[2-(2,4,5-trimethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-hydroxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 6-chloor-7-trans-I2-(4-aminofenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2~(2,6-dicloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldlne-2-carbonzuur, smeltpunt 290-293eC, 10 6-chloor-7-tran8-[2-(2»4-dlchloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- chloor-7-trane-[2-(3,4-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld VI
15 3,4 g 7-Methyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur me- thylester, bereid volgens voorbeeld I, werden met 5,31 g pyridiniumbro-mldeperbromlde ln 80 ml watervrlje pyridine gedurende 40 min. onder roeren bij kamertemperatuur omgezet. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neu-20 traal gewassen. De onzuivere verbinding werd over een S102 kolom gezuiverd onder toepassing van chloroform:ethylacetaat 0:5 als elueermid-‘ del onder vorming van 3,3, g 6-broom-7-methyl-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 199-201°C, die met 2,3 g benzaldehyd in 90 ml methanol bij aanwezigheid van 0,75 g natriummetha-25 nolaat gedurende 48 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Het neerslag werd afgefiltreerd en in een mengsel van diethylformamide en mierezuur opgelost: de oplossing werd met ijswater verdund en het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit metha-30 nol gaf 2,4 g 6-broom-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 281-285°C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 6-broom-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-broom-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- broom-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 40 6-broom-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 8400099 22 5-oxo-5H- thiaz.olo [ 3, 2-a] pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld VII
5 g 2-Aminothiazolo-5-carbonzuur methylester werden met 10,6 g ethyl 4-chlooracetoacetaat in 25 g polyfosforzuur gedurende 4 uren bij 5 100°C onder roeren omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neu traliseren met 35%'s NaOH, werd het neerslag met ethylacetaat geëxtraheerd en over een Si02 kolom onder toepassing van n-hexaan/ethylace-taat als elueermiddel, gezuiverd. Kristallisatie uit diisopropylether gaf 2,75 g 7-chloormethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbon-10 zuur methylester, smeltpunt 139-141°C, die met 3,15 g trifenylfosfien in 100 ml acetonitril gedurende 16 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met acetonitril gewassen onder vorming van 3,35 g 2-carbomethoxy-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-15 pyrimidine-7-yi)-methyltrifenyl-fosfoniumchloride, smeltpunt 180-181°C ontl., die onder roeren aan een suspensie van 0,3 g 75%’s NaH in 60 ml dimethylsulfoxide in 40 ml dichloorethaan werden toegevoegd en gedurende 20 uren bij kamertemperatuur met 1,4 g 3-pyridinecarboxaldehyd werden omgezet. Vervolgens werd de oplossing met ijswater verdund en werd 20 het onzuivere neerslag met dichloorethaan geëxtraheerd: de organische fase werd afgescheiden en onder een verminderde druk tot droog ingedampt. Het onzuivere residu werd uit isopropanol gekristalliseerd onder - vorming van 1,3 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, die door behandeling met 50 25 ml van een mengsel van 37%’s HC1:azijnzuur = 1:1 gedurende 40 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werd gehydrolyseerd. Na koeling werd het reactiemengsel met ijswater verdund en met 37%'s NaOH geneutraliseerd: het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen. Kristallisatie uit CHCI3-30 methanol gaf 0,87 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 264-267öC, N.M.R. (CDCI3-CF3COOD) & dpm : 6,95 (s) (1H, C-6 proton), 7,53 (d) (1H, β-ethenylproton), 8,02 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,20 (dd) (1H, C-5 pyridylproton), 8,60-9,03 (m) (2H, C-4 en C-6 pyridylprotonen), 35 8,90 (s) (1H, C-3 proton), 9,11 (bs) (1H, C-2 pyridylproton), JHaH$= 16 HZ*
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 7-trans-[2-(2-pyridyl)-ethenyl]-40 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 8400099 23 * 7-trans-[2-(6-methyl-2-pyridyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimldine-2-carbonzuur, 7-trans-[2-(2-thienyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 3-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-methyl-7~trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-feny1-7-trans-[2-(2-aethylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2,a]pyrimidine-2-carbonzuur en 3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld VIII
10 g 2-Amino-4-methylthiazool-5-carbonzuur ethylester werden met 15 17 g ethyl 2-ethylacetoacetaat in 50 g polyfoeforzuur gedurende 4 uren onder roeren bij 100eC omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutralisatie met 35%'s NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd, met water tot neutraal gewassen en uit hexaan gekristalliseerd onder vorming van 9,9 g 6-ethyl-3,7-dimethyl~5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-20 carbonzuur, ethylester, smeltpunt 122-124eC, die met 13,75 g N-broom-succinimide in 260 ml benzeen gedurende 11 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na koelen werd de oplossing met ethylacetaat verdund en met 5%'s NaHC03 en vervolgens met water tot neutraal geschud. Verdampen onder vermin-25 derde druk tot droog en kristallisatie van het residu uit diisopropyl-ether gaf 6,7 g 7-broommethyl-6-ethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidi-ne-2-carbonzuur ethylester, smeltpunt 146-148eC, die met 5,4 g trife-nylfosfien in 160 ml gedurende 5 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden omgezet. Na 30 koelen werd het neerslag afgefiltreerd en met benzeen gewassen onder vorming van 9,7 g 2-carbethoxy-6-ethyl-3-methyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrHnidine-7-yl)-methyltrifenylfosfonlumbromide, smeltpunt 152°C, die in 80 ml dichloorethaan werden opgelost en druppelsgewijze werden behandeld met een 1,6 molaire hexaanoplossing van 10,6 ml n-bu-35 tyllithium bij -15eC. Een oplossing van 2,47 g benzaldehyd in 10 ml dichloorethaan werd druppelsgewijze onder roeren toegevoegd, terwijl de temperatuur op -15°C werd gehandhaafd: het reactiemengsel werd eerst gedurende 3 uren bij -10*C en vervolgens gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tenslotte met NaH2P04 ge-40 neutraliseerd en met ijswater verdund en werd Vervolgens met ethylace- 8400099 24 " taat geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden en tot droog ingedampt: kristallisatie van het residu uit CE^C^-methanol gaf 4 g 6-ethyl-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-2-carbonzuur ethylester, smeltpunt 175-176°C, die door be-5 handeling met 67 ml van een 1%'s oplossing van KOH in methanol gedurende 30 min. bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werden gehydrolyseerd. Na koelen werd het neergeslagen kaliumzout door filtratie gewonnen en vervolgens in warm mierezuur opgelost. Verdunning met ijswater gaf een neerslag, dat werd afgefiltreerd 10 en met water tot neutraal gewassen: wasbehandelingen met chloroform gaf 3,1 g 6-ethyl-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a] -pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-260°C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 15 6-ethyl-3-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-3-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- ethyl-3-fenyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6-ethyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld IX
1,5 g 2-Amino-4-methylthiazool-5-carbonzuur ethylester werden met 25 65 g ethyl 2-chlooracetoacetaat in 20 g polyfosforzuur gedurende 3 uren onder roeren bij 100°C omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neutralisatie met 30%’s NaOH, werd het neerslag met ethylacetaat geëxtraheerd en werd de organische oplossing onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd over een Si02 kolom gezuiverd onder 30 toepassing van hexaan-ethylacetaat 70:30 als elueermiddel: kristallisatie uit hexaan gaf 1,52 g 6-chloor-3,7-dimethyl-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 140-141°C, die met 1,2 g benzaldehyd en 30 ml tert.butanol bij aanwezigheid van 1,8 g kalium tert.butanolaat gedurende 3 uren onder roeren bij 25°C werd om-35 gezet. Vervolgens werd hét reactiemengsel met ijswater, dat een overmaat NaH2P04 bevatte, verdund en het neerslag werd met chloroform geëxtraheerd. De organische oplossing werd onder verminderde druk tot droog ingedampt. Kristallisatie uit methanol gaf 0,6 g 6-chloor-3-me-thyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-40 carbonzuur, smeltpunt 248-250°C.
8409099 Τ'··" 25
Door op analoge, wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 3.6- dimethyl-7-trans-]2-(2-aethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazoloI3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 3,6-di*ethyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbönzuur, 3>6-dimethyl-7-trans-]2-(3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3.6- dimethyl-7-trans-]2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3.6- dimethyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl-7-trans-[2-(2-iiiethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur, 15 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrioidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl~7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloör-*3-fenyl-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3.6- dimethyl-7-trans-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-3-methyl-7-trans-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-3-fenyl-7-trans-]2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- aethyl-3-fenyl-7-tran8-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-30 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chlpor-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-chlQor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenylJ- 5- oxo-5H-thiazolo]3y2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thlazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-]2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 84 0 0 o 26 6-methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 5 6-methyl-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3,6-dimethyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbotizuur, 6- chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 15 6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-fenyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmldine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, •6-chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 30 5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-(4-chloorfenyl)-6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-(4-methoxyfenyl)-6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(4-methylfenyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-40 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 8 4 0 0 0 ^ o v «xr V w 27 6-chloor-3-(4-chloorfenyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- chloor-3-(4-methoxyfenyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
5 Voorbeeld X
Door volgens de voorbeelden VII, VIII en IX ce werk ce gaan, uitgaande van 4-pyridyl-2-aminothiazolo-5-carbonzuuresters en geschlkce acetoacetaCen en onder Coepassing van geschikte heteroaromatische aide-hyden werden de volgende verbindingen bereid: 10 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- meChy1-3-(3-pyridyl)-7-Crans-[2-(2-methylfenyl)-echenyl]-15 5-oxo-5H-Chiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-earbonzuur, 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trane-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-chiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, 6- meChyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-eChenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 20 6-methyl-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-chiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-25 5-oxo-5H-chiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-(3-pyridyl)-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 6- chloor-3-(3-pyridyl)-7-crans-[2-(2,5-dimeChylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-Chlazolo[3,2-a]pyriraidine-2-carbonzuur.
30 Voorbeeld XI
12,8 g 7-Chloormethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-earbonzuur methylester, bereid volgens voorbeeld VII, werden in dime-thylformamide opgelost en met 10 g watervrije kaliumacetaat onder roeren gedurende 20 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na verdunning met 35 Ijswater werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen onder vorming van 12,7 g 7-acetoxymethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur meChylester, die door behandeling met 20 ml 37%'s HC1 in 100 ml dioxaan gedurende 2 uren bij kamertemperatuur onder roeren werden gehydrolyseerd. Het reactiemengsel werd met aceton verdund en het 40 neerslag werd afgefiltreerd en vervolgens met water bevattend 8400099 28 ΝβΙ^ΡΟή. behandeld: filtratie en wasbehandelingen met water tot neutraal gaven 7,1 g 7-hydroxyraethyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, die met 14,01 g dicyclohexylcarbodiimide in 90 ml benzeen en 40 ml dimethylsulfoxide bij aanwezigheid van 1 ml tri-5 fluorazijnzuur en 1,71 ml pyridine gedurende 20 uren bij kamertemperatuur onder roeren werden omgezet. Na behandeling met 3,1 g oxaalzuurdi-hydraat bij kamertemperatuur, werd het neerslag van dicyclohexylureum afgefiltreerd en werd de organische oplossing onder verminderde druk tot droog geconcentreerd: het residu werd over een Si02 kolom onder 10 toepassing van chloroformrmethanol = 95:5 als elueermiddel gezuiverd.
De aldus verkregen 2,7 g 7-formyl-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester werden met 2,94 g trifenylfosfoniumbenzylchlori-de onder behandeling met 0,43 g 50%'s NaH in 10 ml dimethylsulfoxide en 6 ml dichloorethaan gedurende 18 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na 15 verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, werd het residu met ijswater verdund en werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: kristallisatie uit isopropanol gaf 1,9 g 7-trans-(2-fenyl-ethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester, smeltpunt 183-185°C, die door behandeling met 80 ml van een 0,5%'s op-20 lossing van KOH in 95%’s ethanol gedurende 1 uur, bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, werd gehydroly-seerd. Het neerslag werd afgefiltreerd en in dimethylformamide-miere-zuur opgelost: vervolgens werd de oplossing met ijswater verdund. Het neerslag werd afgefiltreerd en met water tot neutraal gewassen: kris-25 tallisatie uit CHC^-isopropanol gaf 1,3 g 7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 246-248°C, N.M.R. (CF3COOD-CDCI3) 6 dpm : 6,84 (s) (1H, C-6 proton), 7,12 (d) (1H, β-ethenylproton), 7,45-7,74 (m) (5H, fenylprotonen), 7,85 (d) (1H, α-ethenylproton), 8,97 (s) (1H, C-3 proton), JHaHe=s 16 Hz<
30 Voorbeeld XII
5,2 g 6-Ethyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur werden met 3 ml thionylchloride in 60 ml dio-xaan gedurende 3 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloeikoeling plaats heeft, omgezet en vervolgens werd het mengsel onder 35 verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd bij 50°C gedurende 30 min. met een overmaat methanol behandeld, vervolgens werd de oplossing onder verminderde druk geconcentreerd en werd het residu met ijswater verdund. Het neerslag werd afgefiltreerd en het water gewassen: kristallisatie uit CH2Cl2“diisopropylether gaf 4,1 g 6-ethyl-40 7-trans-( 2-f enylethenyl) -5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] -pyrimidine-2-carbon- 8400099 29 * zuur methylester, sneltpunt 2l4-215eC.
Door op analoge wijze ce werk te gaan werden de volgende verbinding bereid: 6-chloor-7-trans-[2-(2-fenylethenyl)~ 5 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyriniidlne-2-carbonzuur methylester, 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- ΟΧΟ-5Η-thlazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur ethylester, 6- «ethyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H~thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur ethylester, 10 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H~thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-carbonzuur ethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methy1feny1)-etheny1]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur ethylester en 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 15 5-OXO-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur ethylester.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de Cj-C^, alkyles-ters van de In de voorbeelden I tot X beschreven verbindingen bereid. Voorbeeld XIII
1,9 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]-20 pyrlmidine-2-carbonzuur werd met 3 g ethyljodide en 1,75 g watervrij K2CO3 gedurende 6 uren bij 60°C onder roeren omgezet. Na koelen en verdunnen met ijswater, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen. Kristallisatie uit methanol gaf 1,9 g 7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur ethylester, 25 smeltpunt 193-194"C.
Voorbeeld XIV
1,1 g 6-Methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur werd met 0,8 ml thionylchloride in 30 ml dio-xaan gedurende 3 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terug-30 vloeikoellng plaats heeft, omgezet en vervolgens werd het residu onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd In 30 ml dioxaan opgelost en met 1,13 g 2-(diethylamino)-ethanol gedurende 20 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na verdunnen met water, werd het neerslag afgefiltreerd, in 40 ml aceton opgelost en met de stoéchiometrlsche hoe-35 veelheid HC1 in ether behandeld: het neerslag werd afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en in water opgelost. Alkalisch maken met K2CO3, filtratie van het neerslag en kristallisatie uit ether gaf 0,5 g 6-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyri-midine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester, 40 N.M.R. (CDCI3-CF3COOD) 6 dpm : 1,42 (s) [6H, -N((^2^3)2^» 84 0 0 0 9 9 30 2,40 (s).(3H, -CH3), 3,40 (q) [4H, -Ν(0Η20Η3)2], 3,67 (m) (2H, -0CH2CH2N^), 4,84 (m) (2H, -0CH2CH2N^), 7,17 (d) (1H, 8-ethe-nylproton), 7,50 (m) (6H, <x-ethenylproton en fenylprotonen), 8,90 (s) (1H, C-3 proton).
5 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen bereid: 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester, 10 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethyles ter, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 15 2-(dietbylamino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 2-(diethylamino)-ethylester, smeltpunt 152-155°C, 6-chloor-7-trans-(2-methylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(dimethylamino)-ethylester, 25 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(dimethylamino)-ethylester, 6- methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 30 2-(diethylamino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethylester en 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(diethylamino)-ethyles ter.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de di(C^-C2)alky lamino-ethylesters van in de voorbeelden I tot X beschreven verbindingen bereid.
40 Voorbeeld XV
8400099 31 1,1 g 6-Chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrimidine-2-carbonzuur methylester, bereid volgens voorbeeld XII werd net 0,85 g 2-aminopyridine in 25 g polyfosforzuur gedurende 48 uren onder roeren bij 120°C omgezet. Na koelen, verdunnen met ijswater en neu-5 tralisatie met 35Z NaOH, werd het neerslag afgefiltreerd en met water gewassen: zuivering over een SiOj kolom onder toepassing van chloroform als elueermiddel en vervolgens kristallisatie uit CH2CH2~me-thanol gaf 0,4 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, smeltpunt 305-308°C.
10 N.M.R. (CDCI3-CF3COOD) dpm : 7,30-8,30 (m) (11H, ethenylproto-nen), pyridylprotonen en fenylprotonen), 9,15 (s) (1H, C-3 proton).
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbindingen bereid: 6-methyl-7-trans-[2~(3-methylfenyl)-ethenyl]-15 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5-οχο-5Η-thiazolo]3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 20 6-methyl-7-trane-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- me thyl-7-trans-[2-(2-methylfeny1)-etheny1]- 25 5-oxo-5H-thlazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 30 6-methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-methy1feny1)-etheny1]- 35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-thiazolyl)-carboxamide, 6- methyl-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2—a]pyrimidine-2-N-(2-pyridyl)-carboxamide 40 en 8400099 4 \ 32 * 6-methyl-7-trans-[2—(3-pyridyl)-ethenyl]-
5- oxo-5H-thiazolo [ 3,2-a] pyrimidine-2-N-( 2-thiazolyl) -carboxamide. Voorbeeld XVI
2,4 g 6-Chloor-2-chloorcarbonyl-7-trans(2-fenylethenyl)-5-oxo-5 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, bereid volgens voorbeeld XIV, werden met 2 g morfoline in 60 ml dioxaan gedurende 2 uren bij kamertemperatuur omgezet. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, werd het residu met water bevattend K2CO3 behandeld en met ethylacetaat geëxtraheerd: de organische fase werd afgescheiden en onder verminderde 10 druk tot droog ingedampt. Het residu werd uit CH2Cl2~ethanol gekristalliseerd onder vorming van 1,7 g 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, smeltpunt 293-295°C.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin-15 dingen bereid: 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(3~methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-pyridylethyl)-carboxamide, 25 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- 30 [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-piperidinoethyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans- [ 2.-( 4-methylf enyl) -ethenyl] -35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- (2-morfo1inoe thyl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 40 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 8400099 33 5- oxo-5H-thiazqlo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(2-morfolinoethyl)-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- 5 [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- [2-(4-methylpiperazin-l-yl)-ethyl]-carboxamide, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N- (2-piperidinoethyl)-carboxamide, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-15 ethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolol3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 20 6-®ethyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-echenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-methyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-methyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-25 ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-methyl-2-morfolinocarbonyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-2-piperidinocarbonyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 30 6-chloor-[(4-methylpiperazin-l-yl)-carbonyl]-7-trans-(2-fenylethenyl)-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-5-on, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 6-methy1-7-trans-[2-(4-methy1fenyl)-ethenyl]-5-oxo-35 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidlne-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 6methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 40 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo- 8400099 34 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]-5 carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-[(2-pyridyl)-methyl]- carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-10 5H-thiazolö[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazo-5-yl)-carboxamide, 15 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-20 carboxamide, 6-chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-25 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamide, smeltpunt 285-295eC (ontl.) en 30 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-N-(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamide.
Voorbeeld XVII
2,65 g 6,7-Dimethyl-5-oxo-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 35 werden met 1,75 g benzaldehyd in 60 ml methanol bij aanwezigheid van 2,7 g natriummethanolaat gedurende 96 uren onder roeren bij de temperatuur, waarbij terugvloeikoeling plaats heeft, behandeld. Na koelen en concentreren onder verminderde druk, werd het neerslag afgefiltreerd en in een mengsel van dimethylformamide en mierezuur opgelost. De oplos-40 sing werd vervolgens met ijswater verdund en het neerslag werd afgefil- 8400099 35
treerd, met vater tot neutraal gewassen en uit isopropanol gekristalliseerd onder vorming van 1,8 g 6-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 257-259°C. Voorbeeld XVIII
5 3,5 g 6-Chloor-2-chloorcarbonyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo- 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine, bereid volgens voorbeeld XIV, werden met 4,3 g N-(2-hydroxyethyl)-morfoline in 200 ml dloxaan gedurende 18 uren bij temperatuur omgezet. Na verdamping van het oplosmiddel onder verminderde druk, werd het residu met water bevattend NaHC03 behandeld 10 en met methylacetaat geëxtraheerd: de organische fase werd afgescheiden en onder verminderde druk tot droog ingedampt. Het residu werd uit CH2Cl2-diiSopr°pylether gekristalliseerd onder vorming van 2,7 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, smeltpunt 177-182eC, 15 N.M.R. (CDCI3) ^ dpm ï 2,57 (m) (4H, C-3 en C-5 morfolinylprotonen), 2,74 (t) (2H, -COOCH2CH2nC ), 3,71 (m) (4H, C2- en C-6 morfolinylprotonen), 4,48 (t) (2H, -C00CH2CH2N^), 7,3-7,7 (m) (6H, 0-ethe-nylproton en fenylprotonen), 7,91 (d) (1H, o-ethenylproton), 8,44 (s) (1, C-3 proton).
20 Door op analoge wijze te werk te gaan werden de volgende verbin dingen bereid: 6-methy1-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 25 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 30 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 35 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-aJpyrlmidine-2-carbonzuur, 2-plperidinoethylester, 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo{3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(N-pyrrolidinyl)-ethylester, 40 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 8400099 ·» c 36 5- oxo-5H-thiazolo[ 3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-(2-methylmorfolino)-ethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 5 2-(cis-2,6-dimethylmorfolino)-ethylester, 6- methy1-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester’, 6- methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 15 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2-morfolinoethylester, 6- chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 20 (3-pyridyl)-methylester, smeltpunt 221-223°C, 6- chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, (3-pyridyl)-methylester, 6- methy1-7-trans-[ 2-( 3-methylf enyl) -ethenyl) -25 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur (3-pyridyl) lmethyles ter, 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur (3-pyridyl)-methylester en 30 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-ΟΧΟ-5Η-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur (3-pyridyl)-methylester.
Door op analoge wijze te werk te gaan werden de 2-morfolino-ethyl-esters en de (3-pyridyl)-methylesters van de in de voorbeelden I tot X 35 beschreven verbindingen bereid.
Voorbeeld XIX
3,82 g 6-Chloor-7-trans-[2-(4-nitrofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur methylester werden met 25 g SnCl2*2H20 in 15 ml 37%'s HC1 en 45 ml azijnzuur gedurende 2 uren 40 onder roeren bij 60°C omgezet. Na koelen werd het neerslag afgefil- 8400099 37 treerd, aet .azijnzuur gewassen en vervolgens onder roeren in 2,5Z * s water bevattend NaHC03 gesuspendeerd; het produkt werd afgefiltreerd en aet water tot neutraal gewassen onder vorming van 2,54 g 6-chloor-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-5 carbonzuur methylester, die onder roeren met 90 ml lZ's KOH in 95%'s ethanoloplosslng gedurende 6 uren bij de temperatuur, waarbij koken onder terugvloelkoellng plaats heeft, werden behandeld. Na koelen werd het neergeslagen kaliuazout door filtratie verzameld en met methanol gewassen. Vervolgens werd het produkt uit mlerezuur-ethanol gekristal-10 llseerd onder vorming van 1,72 g 6-chloor-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, smeltpunt 305-315eC (ontl.).
Door op analoge wijze te werk te gaan werd de volgende verbinding bereid: · 15 6-methyl-7-trans-[2-(4-aminofenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld XX
3 g 6-Chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-2-carbonzuur werden in de stoechiometrische hoeveelheid 4N 20 NaOH door verwarmen op 80°C opgelost. Na koelen en verdunnen met 100 ml aceton, werd het neerslag afgefiltreerd en met aceton gewassen: 2,85 g 6-chloor-7-trans-(2-fenylèthenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]-pyrlmidine-2-carbonzuur natriumzout, smeltpunt > 300°C werden verkregen.
25 Voorbeeld XXI
Tabletten, elk met een gewicht van 150 mg, die 50 mg van de werkzame stof bevatten, worden als volgt vervaardigd:
Samenstellingen (voor 10.000 tabletten) 30 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 500 g lactose 710 g maïszetmeel 237,5 g talkpoeder 37,5 g 35 magnesiumstearaat 15 g 6-Chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenylJ-5-oxo-5H-thiazolo-[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, lactose en de helft van het maïszetmeel worden gemengd; het mengsel wordt vervolgens door een zeef met openin-40 gen van 0,5 mm gedrukt. 18 g Maïszetmeel worden in 180 ml warm water 8400099 *· 38 ? gesuspendeerd. De verkregen pasta wordt gebruikt om het poeder te gra nuleren. De granules worden gedroogd, op een zeef met openingen van 1,4 mm fijngemaakt, vervolgens worden de ©verblijvende hoeveelheid zetmeel, talk en magnesiumstearaat toegevoegd, zorgvuldig gemengd en tot tablet-5 ten verwerkt onder toepassing van stempels met een diameter van 8 mm.
Door op analoge wijze te werk te gaan, werden tabletten vervaardigd met dezelfde samenstelling, maar die als werkzame stof de volgende verbindingen bevatten: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-10 5-OXO-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 15 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur.
Voorbeeld XXII
Aerosolformulering: 20 6-chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur 2% ethanol 10% lecithine 0,2% mengsel van dichloorfluorethaan en 25 dichloortetrafluorethaan (70:30 mengsel) tot 100% 840 D 0 9 9
Claims (5)
1. Verbinding met de algemene formule 1, waarin R 5 a) hydroxy, b) een C^-Cg alkoxygroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een niet-gesubstitueerde pyridylring of met een -NR4R5-groep, waarin elk van de symbolen R4 en R5 onafhankelijk een waterstofatoom of een Cj-Cg alkylgroep is, of R4 en R5 te- 10 zamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een niet ge substitueerde piperidino- of N-pyrrolidinylring of een morfolino-rlng, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee C1-C4 alkylgroepen of een N-piperazinylring, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een substituent gekozen uit Οχ-Cg 15 alfcyl, pyridyl en fenyl, vormen, c) -NR4R5, waarin R4 en R5 zoals hiervoor gedefinieerd zijn, d) -ΝΗ-(0Η2)ιιΓΝ*4%» '«a**® * Ί» 2 of 3 is en R4 en R5 zoals hiervoor gedefinieerd zijn of e) -NRg-(CH2)n“R7» waarin Rfc waterstof of C^-Cg alkyl 20 is, n 0, 1, 2 of 3 is en R7 een onverzadigde heterocyclische ring, die een of meer heteroatomen gekozen uit stikstof en zwavel bevat, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee sub-stituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy is, voorstèlt,
25 R^ een waterstofatoom, C^-Cg alkyl, een niet gesubstitueerde pyridylring of een fenylrlng, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit halogeen, C^-Cg alkyl en C^-Cg alkoxy, voorstelt, R2 een waterstof- of een halogeenatoom of een C1-C4 alkylgroep 30 voorstelt, R3 een thienyl- of pyridylring voorstelt, elk niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met C^-Cg alkyl, of R3 een groep met de formule 13 voorstelt, waarin elk van de symbolen Rg, R9 en R^q onafhankelijk waterstof, halogeen, hydroxy, formyloxy, C2-C4 alkanoyloxy, 35 nitro, amino, formylamlno, ¢2^4 alkanoylamino, trihalogeen-Ci“Cg alkyl of een -(O)p-Rn groep voorstelt, waarin p of 0 of 1 is en R^j een C^-Cg alkyl- of C3-C4 alkenylgroep voorstelt en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan·
2. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1, waarin 40 R hydroxy, C1-C4 alkoxy, di(Cii-C2alkyl)aminoethoxy, piperidino- 8400099 ethoxy, morfolino, morfolinoethoxy, pyridylmethoxy, pyridylmethylamino, < pyridylamino, thiazolylamino of tetrazolylamino voorstelt, R^ waterstof, C^-C2 alkyl, pyridyl of fenyl voorstelt, R2 waterstof, chloor, broom of C1-C3 alkyl voorstelt en 5 R3 a") een fenylgroep, niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met een of twee substituenten gekozen uit de groep bestaande uit fluor, chloor, C1-C4 alkyl en C^-C^. alkoxy, of b") een thienyl- of pyridylgroep, elk niet gesubstitueerd of gesubsti-10 tueerd met een methylgroep, voorstelt en de farmaceutisch ver draag bare zouten daarvan.
3. Verbinding gekozen uit de groep bestaande uit: 6-chloor-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 15 6-methyl-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methy1-7-trans-[2-(3-pyridyl)-ethenyl]- 20 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(4-ethoxyfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 25 6-chloor-7-trans-[2-(3-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]-30 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-chloor-3-fenyl-7-trans-(2-fenylethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-3-methyl-7-trans-(2-fenylethenyl)-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 35 6-chloor-7-trans-[2-(4-methylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(4-fluorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- broom-7-trans-(2-fenylethenyl)- 40 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrlmidine-2-carbonzuur, 8400099 , 4Τ 6-chloor-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- chloor-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-aJpyrimidine-2-carbonzuur, 5 6-chloor-7-trane-[2~(4-chloorfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2,4-dimethylfenyl)-ethenyl]- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2-methoxy-3-ethoxyfenyl)-ethenyl]-10 5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6-methyl-7-trans-[2-(2,5-dimethylfenyl)-ethenyl)- 5- oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur, 6- methyl-7-trans-[2-(2,6-dichloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en 15 6-methyl-7-trans-[2-(4-chloorfenyl)-ethenyl]-5-oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidine-2-carbonzuur en de farmaceutisch verdraagbare zouten daarvan.
4. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan volgens conclusie 1, met 20 het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 2, waarin R, en R£ zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn of een zout daarvan, omzet met een al-dehyd met de formule 3, waarin R3 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is, of 25 b) een verbinding met de formule 4, waarin R, en R2 zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, Q aryl of C^-Cg alkyl is en Y^ ^ een zuuranion voorstelt, omzet met een aldehyd met de formule 3 zoals hiervoor gedefinieerd, of c) een verbinding met de formule 5, waarin R, en R2 zoals 30 in conclusie 1 gedefinieerd zijn, omzet met een verbinding met de formule 6, waarin Q en Y^ ^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn en R3 zoals in clusiel gedefinieerd zijn, of ook met een verbinding met de formule 7, waarin R3 zoals in conclusie 1 gedefinieerd is en R12 C3-C4 alkyl voorstelt, en desgewenst een verbinding met de formule 35 1 tot een andere verbinding met de formule 1 omzet en/of desgewenst een verbinding met de formule 1 tot een farmaceutisch verdraagbaar zout omzet en/of desgewenst een vrij zuur met de formule 1 met een zout daarvan verkrijgt en/of desgewenst een mengsel van isoraeren tot de afzonderlijke isomeren scheidt.
5. Farmaceutische samenstelling, die een geschikte drager en/of 8400099 * een geschikt verdunningsmiddel en als werkzaam principe een verbinding met de formule 1 of een farmaceutisch verdraagbaar zout daarvan bevat. 8400099 * \ , ' 'fc. _L _L -‘TlV2 'XÊ£ CH=CH-R. R0C'^"^i>AssCH 6 3 A - R -CHO R1>s Y 3 1 1 π As. (+} ROC s N CH -PQ 2 3 — 6 ""tAt** (+) (-) ϋΟοΛΛΛ™ VCH2-P(Q)3 Y I 1.1 R3-CH2i^Rl2 RlV-| ' R13OOC-jH-R2 Ri2 roc s nh2 fi 1L ^YYX2 "TrfV2 ROfVr^:h,y roc^VS'Sh oh 2 12. ' 13. R1300C-fH2 R8 - a„2. 4c 3 ^10 8400093
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8300728 | 1983-01-12 | ||
| GB838300728A GB8300728D0 (en) | 1983-01-12 | 1983-01-12 | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400099A true NL8400099A (nl) | 1984-08-01 |
Family
ID=10536219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400099A NL8400099A (nl) | 1983-01-12 | 1984-01-11 | Gesubstitueerde carboxy-thiazolo3,2-apyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4558046A (nl) |
| JP (1) | JPS59130891A (nl) |
| KR (1) | KR840007420A (nl) |
| AT (1) | AT386601B (nl) |
| AU (1) | AU568527B2 (nl) |
| BE (1) | BE898641A (nl) |
| CA (1) | CA1232604A (nl) |
| CH (1) | CH660011A5 (nl) |
| CS (1) | CS27984A2 (nl) |
| DE (1) | DE3400733A1 (nl) |
| DK (1) | DK12084A (nl) |
| ES (1) | ES8505357A1 (nl) |
| FI (1) | FI77869C (nl) |
| FR (1) | FR2539131B1 (nl) |
| GB (1) | GB8300728D0 (nl) |
| GR (1) | GR81735B (nl) |
| HU (1) | HU190945B (nl) |
| IL (1) | IL70651A (nl) |
| IT (1) | IT1185050B (nl) |
| NL (1) | NL8400099A (nl) |
| NO (1) | NO840092L (nl) |
| NZ (1) | NZ206816A (nl) |
| PH (1) | PH22448A (nl) |
| PT (1) | PT77946B (nl) |
| SE (1) | SE456996B (nl) |
| SU (1) | SU1355131A3 (nl) |
| ZA (1) | ZA84227B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4921854A (en) * | 1986-12-30 | 1990-05-01 | Egis Gyogyszergyar | Condensed thiazolopyrimidine, pyrimido-thiazine or thiazepine pyrimidine compounds |
| US6121300A (en) * | 1998-11-10 | 2000-09-19 | Wagle; Dilip R. | Reversing advanced glycosylation cross-links using heterocyclic-substituted thiazolium salts |
| CA2724008A1 (en) * | 2008-01-11 | 2009-09-11 | Prasada Rao V.S. Lingam | Fused pyrimidine derivatives as trpv3 modulators |
| US8119647B2 (en) * | 2008-04-23 | 2012-02-21 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3594378A (en) * | 1969-10-24 | 1971-07-20 | Ayerst Mckenna & Harrison | Thiazolopyrimidine derivatives and preparation thereof |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| GB1334628A (en) * | 1972-02-02 | 1973-10-24 | Seperic | Thiazolino-pyrimidinone derivatives their preparation and appli cations |
| DE2557425C2 (de) * | 1975-12-19 | 1987-03-19 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 11-Oxo-11-H-pyrido[2,1-b]-chinazolin-2-carbonsäure und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| US4041163A (en) * | 1976-03-29 | 1977-08-09 | Pfizer Inc. | N-(5-Tetrazolyl)-4-oxo-4H-pyrimido(2,1-b)benzothiazole-3-carboxamide antiallergy agents |
| US4168380A (en) * | 1978-04-21 | 1979-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methoxy-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| US4223031A (en) * | 1978-05-05 | 1980-09-16 | Mead Johnson & Company | Azolopyrimidinones |
| US4310526A (en) * | 1979-05-08 | 1982-01-12 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 6,7-methylene pyrido[1,2-a]pyrimidines useful as anti-allergic and anti-ulcer agents |
| US4282360A (en) * | 1979-10-12 | 1981-08-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 7-Methylthio or methylsulfinyl-5-oxo-5H-thiazolo[2,3-b]quinazoline-2-carboxylic acid |
| DK151811C (da) * | 1979-11-23 | 1988-06-06 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden |
| PL129612B1 (en) * | 1980-07-24 | 1984-05-31 | Rhone Poulenc Ind | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one |
| US4340734A (en) * | 1980-11-14 | 1982-07-20 | American Cyanamid Company | 3-(α-Substituted-benzyl)-2,3-dihydrothiazolo [3,2-a][1,3]diazacyclan-3-ol derivatives |
| US4443451A (en) * | 1981-07-15 | 1984-04-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives |
| US4325955A (en) * | 1981-03-23 | 1982-04-20 | American Cyanamid Company | Substituted 3-benzhydrylthiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| US4347248A (en) * | 1981-03-23 | 1982-08-31 | American Cyanamid Company | 2,3-Disubstituted-thiazolo[3,2-a]pyrimidines |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
| AU553266B2 (en) * | 1982-02-04 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted 1,3,4-thiadiazolo(3,2-a) pyrimidines |
-
1983
- 1983-01-12 GB GB838300728A patent/GB8300728D0/en active Pending
-
1984
- 1984-01-03 ES ES528662A patent/ES8505357A1/es not_active Expired
- 1984-01-06 HU HU8446A patent/HU190945B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-10 BE BE0/212179A patent/BE898641A/fr unknown
- 1984-01-10 IL IL70651A patent/IL70651A/xx unknown
- 1984-01-10 IT IT19085/84A patent/IT1185050B/it active
- 1984-01-11 NZ NZ206816A patent/NZ206816A/en unknown
- 1984-01-11 ZA ZA84227A patent/ZA84227B/xx unknown
- 1984-01-11 SE SE8400118A patent/SE456996B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 CA CA000445103A patent/CA1232604A/en not_active Expired
- 1984-01-11 NL NL8400099A patent/NL8400099A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 AU AU23221/84A patent/AU568527B2/en not_active Ceased
- 1984-01-11 FR FR8400364A patent/FR2539131B1/fr not_active Expired
- 1984-01-11 PT PT77946A patent/PT77946B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 CH CH128/84A patent/CH660011A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 GR GR73490A patent/GR81735B/el unknown
- 1984-01-11 FI FI840088A patent/FI77869C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-11 NO NO840092A patent/NO840092L/no unknown
- 1984-01-11 DE DE19843400733 patent/DE3400733A1/de not_active Ceased
- 1984-01-11 SU SU843689151A patent/SU1355131A3/ru active
- 1984-01-11 DK DK12084A patent/DK12084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-11 US US06/569,963 patent/US4558046A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-01-11 JP JP59002111A patent/JPS59130891A/ja active Pending
- 1984-01-12 KR KR1019840000109A patent/KR840007420A/ko not_active Ceased
- 1984-01-12 CS CS84279A patent/CS27984A2/cs unknown
- 1984-01-12 AT AT0008084A patent/AT386601B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-12 PH PH30102A patent/PH22448A/en unknown
-
1985
- 1985-06-21 US US06/747,436 patent/US4609660A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6726226B2 (ja) | 複素環式アミンおよびその使用 | |
| US5679678A (en) | Thienithiazine derivatives | |
| KR100221041B1 (ko) | 2-아릴티아졸 유도체 및 그의 약제학적 조성물 | |
| WO2002064080A2 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| NL8304340A (nl) | Carboxamidoderivaten van 5h-1,3,4-thiadiazolo 3,2-apyrimidenen en werkwijze ter bereiding daarvan. | |
| FR2523582A1 (fr) | Nouvelles 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidines substituees, utiles notamment comme medicaments anti-inflammatoires et analgesiques, et procede pour leur preparation | |
| US6288061B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| JPH0146514B2 (nl) | ||
| KR101081446B1 (ko) | 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도 | |
| US6380229B1 (en) | 2-(N-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US4529728A (en) | 1H,3H-pyrrolo[1,2-c]thiazole derivatives having anti-allergic and anti-inflammatory activity | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| NL8400099A (nl) | Gesubstitueerde carboxy-thiazolo3,2-apyrimidinederivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. | |
| JPH0643404B2 (ja) | ベンズイミダゾール―２―スルホンアミド、イミダゾピリジン―２―スルホンアミド誘導体およびその製法 | |
| CA2860413C (en) | Therapeutic use of imidazopyridine derivatives | |
| NL8202706A (nl) | Gesubstitueerde thiazolo3,2-apyrimidinen en werkwijzen ter bereiding ervan. | |
| DK151811B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden | |
| US4044134A (en) | Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| GB2133789A (en) | Thiazolo[3,2-a]pyrimidines | |
| US4521419A (en) | Condensed cycloaliphatic derivatives of substituted pyrido[1,2-a]pyrimidines and methods of treating allergic conditions, peptic ulcers and inhibiting gastric acid secretion with them | |
| JP4463900B2 (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬 | |
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| CA1193596A (en) | Furobenzazepines, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU188929B (en) | Process for the production of benzylidene-pyrrolo /2,1-b/ quinazolines and benzylidene-pyrido /2,1-b/ quinazoline amino-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |