NL8303098A

NL8303098A - Geneesmiddel met een werking tegen ulcus, een spasmolytische en lokale anaesthesie werking.

Info

Publication number: NL8303098A
Application number: NL8303098A
Authority: NL
Original assignee: Slovenska Akademia Vied
Priority date: 1983-09-13
Filing date: 1983-09-07
Publication date: 1985-04-01
Also published as: SE8304818L; JPH045003B2; DE3333008C2; BE897823A; SE462420B; CH654743A5; DE3333008A1; JPS6067421A; SE8304818D0

Description

- —— * i * -1- 23418/Vk/mb

Korte aanduiding: Geneesmiddel met een werking tegen ulcus, een spasmo-lytische en lokale anaesthesie werking.

De uitvinding heeft betrekking op een geneesmiddel met een 5 werking tegen ulcus, een spasmolytische en een lokale anaesthesie werking, voor perorale toediening.

Bij de behandeling van ziekten met betrekking tot ulcus wordt een aantal geneesmiddelen toegepast, vooral behorende tot de groep van de zogenaamde histamine-H receptor blokkerende middelen, zoals cimetidine 10 en de derivaten hiervan, pirenzepine en andere derivaten uit de groep van anxiolytische middelen (S. Kobayashi e.a., Arzneira. Forsch. 31, 679» 1931), uit de groep van»darm-anti flogistica, bijvoorbeeld carbenoxolon (F. Tarnok, Drugs exp. din. Res. 5, 157» 1979) en proglumid (S.E. Miederer e.a., Drugs exp. clin. Res. 5, 205, 1979) en parasyrapatholytica en 15 anticholinergica, zoals oxifenoniumbromide, propaantheliniumbromide, drotaveriniumchlcride, skopolaminiumbromide, eventueel atropiniumchloride en verder de uit natuurlijke bronnen afgescheiden stoffen zoals het extract uit glycyrrhiza glabra of stoffen van het type polyisoprenoide (M. Murakami e.a., Arzneim.Forsch. 31, 799, 1981). Gemengd met een zuur 20 bindend middel in suspensie wordt ook het lokaal werkende anaesthetisch oxethakaïne (J. Seifert e.a., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 109, 664, 1962) of prokaïne ( F.Svec, Farmakodynamika liekov I, SAV Bratislava, 1953) toegepast.

• Een nadeel van de tot nu toe toegepaste, genoemde stoffen is 25 de nevenwerking hiervan, bijvoorbeeld de beschadiging van de slijmhuid van de maag, zoals bij cimetidine en de derivaten hiervan (M. Guslandi,

Int. J. Clin. Pharmacol. 18, 140, 1980), de ongunstige werking op de motiliteit en de lage vermindering of geen vermindering van de zuurgraad en dergelijke (V. Jirasek, Farmakotherap. zpravy c. 4, 43 1980).

30 De genoemde nadelen worden opgeheven door het geneesmiddel met een werking tegen ulcus, een spasmolytische en een lokale anaesthetische werking, welk middel bedoeld is voor perorale toediening, volgens de uitvinding, welk geneesmiddel hierdoor wordt gekenmerkt, dat het als werkzame component 3-n-pentyloxicarbanilzure-trans-2(1-pyrrolidinyl) cyclo-35 hexylester met de formule, vermeld op het formuleblad, of het zout hiervan met een farmaceutisch acceptabel organisch or anorganisch zuur, samen met een fysiologiscn onschadeiijke drager en/of een zuur bindende stof bevat.

* *3 Λ 7 Λ 'Ί Ο V ^ if 1/ j.,5 W ν < - __ \ % .f -2- 23418/Vk/mb

Het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel volgens de uitvinding, te weten 3-n-pentyloxicarbanilzure-trans-2(1-pyrrolidinyl)cyclo-hexylester, respectievelijk het hydrochloride hiervan, is een op zich bekende verbinding, die in samenhang met onderzoek van de carbanilzure 5 derivaten met een lokale anaesthetische werking is bereid (Tsjechische· octrooien 125.666 en 126.102). Het complex van de farmacodynamische werkingen van de verbinding die op de algemene membraan stabiliserende, lokale anaesthetische en spasmolytische werking en op de mogelijkheid berust, de werking bij lage pH-waarden te behouden, heeft een aanzien-10 lijke en vastgestelde veronderstelling voor de werking tegen ulcus.

Het geneesmiddel volgens de uitvinding geeft een hogere werking tegen ulcus dan de analoge tot nu toe toegepaste geneesmiddelen en wel onder de omstandigheden van de vorming van experimentele, door een acute stress, veroorzaakte zwellingen, waarbij een uitgesproken bescher-15 mende werking, reeds na een enkele dosering, plaatsheeft. Het is gebleken dat het geneesmiddel de lokale anaesthetische en spasmolytische werkingen heeft (P. Svec e.a. Farm. obzor 45, 355, 1976). Het karakter van de werking, de'toediening, de ontplooiing, de duur, de verzwakking en de handhaving van de lokale anaesthetische activiteit, zelfs in een mengsel 20 met een tot de zure waarde gedaalde pH-waarde (S. Stoic e.a., Brat. Lék. Listy 70, 297, 1978), de lage acute toxiciteit, vooral bij de perorale toediening, de minimale nevenwerkingen en de ontstane toxiciteit, na een toediening gedurende een maand via de mond, geven voortreffelijke omstandigheden voor de behandeling van een maagzweer.

25 Het werkzame bestanddeel van het geneesmiddel volgens de uit vinding , te weten 3-n-pentyloxicarbanilzuur-trans-2(1-pyrrolidinyl)cyclo-hexylester, verstrekt in hoeveelheden van 1,0'en 10,0 rag/kg aan ratten, stam Wistar, 30 minuten voor het begin van een door zwemmen veroorzaakte acute stress, met een duur van 30 minuten en wel drie maal herhaald met 30 pauzen van steeds 90 minuten, gaf een significante beschermende werking, met betrekking tot het aantal keren dat de zweer voorkwam, de grootte en de beschadiging van de maag en de ulcus-index. Onder deze omstandigheden gaf de werkzame component van het geneesmiddel volgens de uitvinding bij een eenmalige toediening van 1,0 en 10,0 mg/kg bij ratten, 35 vergeleken met een als blanco dienende groep een daling van de zweer aan van 27, respectievelijk 33%. De herhaalde toediening van vijf keer 2 rag/kg en vijf keer 10 mg/kg gaf een daling van het aantal dieren waarbij een zweer voorkwam van respectievelijk 30 en 37%. De gemiddelde grootte 8 ö 0 c ; 0 o -3- 23418/Vk/mb van de beschadiging van de maag na de eenmalige, evenals herhaalde toediening van de werkzame stof volgens de uitvinding verminderde in afhankelijkheid van de grootte van de toediening op significante wijze.

Het onder dezelfde omstandigheden ter vergelijking toegepaste oxethakaïne, 5 had geen invloed op de grootte van de beschadigingen van de maag, in tegendeel zelfs, in bepaalde gevallen kwam het tot een vergroting hiervan.

De werkzame stof volgens de uitvinding gaf in een ter vergelijking dienend experiment met oxethakaïne, atropine en bij de blanco een aanzienlijke daling van de waarde van de ulcus-index. Bij de 10 herhaalde toediening is alleen de toediening van 10 mg/kg werkzaam. In tegenstelling hiertoe beïnvloedt oxethakaïne de ulcus-index niet of verhoogt deze zelfs. ,

Bij experimenten met dezelfde opbouw, waarmee de werking van de werkzame stof volgens de uitvinding, het preparaat met de zuur-15 bindende werking en een combinatie van de stof volgens de uitvinding met een aluminiumfosfaat en pectine (gel I) bevattend zuur bindend gel en een in de handel verkrijgbaar aluminium- en magnesiumhydroxide samen pet een oxethakaïne bevattend gel werd bepaald, bleek‘de grootste remming van de vorming en de grootte van de beschadigingen van 20 de maag, bij de combinatie van de werkzame stof volgens de uitvinding met gel I, waardoor een remming van respectievelijk 73% en 78% werd verkregen. Deze combinatie is de meest werkzame ook na de herhaalde toepassing in hoeveelheden van vijf maal 2 mg/kg en vijf maal 10 mg/kg, waarbij een remming tot 80% werd verkregen. Aan de ter vergelijking.dienende groep 25 werden steeds 5 ml gedestilleerd water per kg lichaamsgewicht van de ratten toegediend. Ook bij de bepaling van de waarde van de ulcus-index was de werking van de vermelde combinatie de meest uitgesprokene.

Bij de bepaling van de acute toxiciteit van de werkzame stof volgens de uitvinding, uitgedrukt als LD^q in mg/kg, werden waarden ver-30 kregen zoals vermeld in de tabel.

TABEL

onderzochte I Ύβ van lening ' dieren intraveneus subcutaan . , peroraal ______________________toneaal____ muis stam H 13 125 57,5 815 35 Wistar-rat 12,4 289 72,5 1070 konijn 2,9 150 46,5 hamster — 73,2 0303098 -4- 23418/Vk/mb

Bij het volgen van de toxiciteit bij ratten, stam Wistar, gedurende een maand, na perorale toediening in hoeveelheden van 0,1, 1,0 en 10,0 mg/kg, werden geen tekenen van een toxische beïnvloeding waargenomen, noch op het gedrag, noch op het gewicht van de dieren, met S uitzondering van de twee hoogste doseringen, volgens welke de gewichts-toename in enkele gevallen lager was dan de gemiddelde gewichtstoename.

Aan het einde van het experiment werden geen aanzienlijke verschillen waargenomen bij de procentuele gewichtstoename. Uit de analyse van het gewicht van de gevolgde organen bleek een enkele verhoging van het 10 gewicht bij de bijnieren en de nieren, welke verhogingen afhankelijk waren van de dosering. De hematologische veranderingen gaven geen teken van een toxische werking, ia tegendeel, het aantal erythrosieten en het hemoglobinegehalte, waren na de beëindiging van het experiment gunstiger dan in het begin. De biochemische parameters gaven ook geen 15 teken van een toxische werking. Ma dë resultaten van hethistologisch onderzoek nam men bij het grootste deel van de resultaten ten opzichte van de ter vergelijking dienende groep geen verschil waar. In enkele gevallen komt vacuole dystrofie en andere soorten dystrofie voor, met een reversibel karakter, waarbij het mogelijk is dat na de afvoer van 20 het opgewekte middel een terugkeer naar de norm te veronderstellen. Het onderzoek naar de lokale prikkeling bij de intradermale en intramusculaire toediening wees niet op buitengewone prikkelende werkingen.

Het geneesmiddel volgens de uitvinding kan worden bereid door een geschikt zout van de werkzame stof in water of in een andere 25 farmaceutische toepasbare vloeistof en half vloeibaar middel op te lossen. Eventueel kan ook de base van de werkzame stof in een hiertoe geschikt oplosmiddel, bij voorkeur ether, worden opgelost en verwerkt tot een· vast preparaat, zoals tabletten, onder toevoeging van de hiervoor gebruikelijke hulpstoffen. Voor de vloeibare geneesmiddelvormen kunnen als 30 gebruikelijke toevoegstoffen worden genoemd! stabilisatoren, bijvoorbeeld fosfaatbuffer, emulgatoren (sorbimakrogel), suspensie- of emulsiestabili-satoren (bijvoorbeeld cellulose-ester, gehydrateerd siliciumdioxide, bentoniet en dergelijke) voor de vaste vormen, bijvoorbeeld zetmeel, lactose, methylcellulose, gelatine, dextran, magnesiumstearaat, micro-35 kristallijne celluose en dergelijke. Met betrekking tot de veronderstelde therapeutische dagelijkse toediening in een hoeveelheid van 1 tot 50 mg treedt geen beïnvloeding op van de grondvorm van het geneesmiddel, ter v o u 9 8 4 •nl· -5- 23418/Vk/mb verhoging van het uiteenvailen, van de ontleding en dergelijke.

De als uitgangsstof dienende actieve stof volgens de uitvinding, is, zoals boven aangegeven, bekend uit de Tsjechische octrooien 125.666 en 126.1Q2.

5 Het geneesmiddel volgens de uitvinding kan men toepassen bij alle indicaties van ulcus-ziekten, of ook bij staringen van neurogene oorsprong, die door maagpijn wordt gekenmerkt, en wel in de gebruikelijke vaste, half vloeibare, eventueel vloeibare toepassingsvormen in een dagelijkse toediening van 10 tot 200 mg/mens, eventueel verdeeld in 10 meerdere kleinere toedieningen. Ook is een toepassing op veterinair gebied mogelijk, bijvoorbeeld voor de vermindering van de neurologisch bepaalde beschadigingen van«de slijmhuid van de maag bij bepaalde dieren.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, waarin twee mogelijkheden van toepassingsvormen van het 15 geneesmiddel volgens de uitvinding worden toegelicht. De uitvinding wordt echter niet beperkt door deze voorbeelden.

Voorbeeld I

Geneesmiddel met een werking tegen ulcus.in de vorm van tabletten.

» *

De actieve stof werd in een hoeveelheid van 10 g gemend met 20 10 g lactose en 138 g zetmeel en bevochtigd met de noodzakelijke hoeveel heid van een zetmeelhydrogel. Na granuleren en homogeniseren van het mengsel werd 2 g magnesiumstearaat toegevoegd en werden tabletten van ongeveer 250 g geperst met een diameter van 5 mm. Een tablet bevatte 10 mg actieve stof.

25 Op analoge wijze vervaardigde men tabletten met een gehalte van 5 mg actieve stof.

Voorbeeld II

Geneesmiddel met een werking tegen ulcus, in de vorm van een suspensie.

30 De actieve stof werd in een hoeveelheid van 50 mg opgelost in 20 ml gedestilleerd of gedeïoniseerd water en gehomogeniseerd met een suspensie, bereid uit 14,55 g aluminiumhydroxide en 4,90 g magnesium-hydroxide. Een hoeveelheid van 5 ml suspensie bevatte 1 mg actieve stof, 291 mg aluminiumhydroxide en 98 mg magnesiumhydroxide.

35 Saraengevat geldt dat het geneesmiddel met een werking tegen ulcus, een spasmolytische en lokale anaesthetische werking, voor per-orale toediening, ae werkzame component 3-n-pentyloxycarbanilzuur-

v w V ^ V w W

4 * ' * * -6- 23418/Vk/mb trans-2(1-pyrrolidinyl)cyclohexylester of het zout hiervan bevat met een farmaceutisch acceptabel anorganisch of organisch zuur, bij voorkeur hydrochloride, samen met een fysiologisch onschadelijke drager en/of een zuur bindend middel. Het geneesmiddel volgens de uitvinding zal bij . 5 een dagelijkse dosering van 10 tot 200 mg de vorming van ulcus verhinderen en remt de verspreiding hiervan en verkort de genezing en wel in een zodanige mate, dat het geneesmiddel van een vergelijkbaar type een dergelijke werking niet geeft. Met name is een combinatie met een zuur bindende stof van belang.

* ^ 7 s ^ ,Λ f' Λ O d 'v *J -ii d

Claims

• c -7- 23418/Vk/mb Geneesmiddel met een werking tegen ulcus, een spasmolytische en lokale anaesthetische werking, voor perorale toediening, met het 5 kenmerk, dat het als werkzame component 3-n-pentyloxycarbanilzuur-trans-2U-pyrrolidinyl)cyclohexylester bevat met de formule, aangegeven op het formuleblad, of het zout hiervan met een farmaceutisch acceptabel anorganisch of organisch zuur, samen met een fysiologisch onschadelijke drager en/of een zuur bindende stof, * O v; λ - - * n O v y -.· - x- Q