[go: up one dir, main page]

NL8302390A - Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8302390A
NL8302390A NL8302390A NL8302390A NL8302390A NL 8302390 A NL8302390 A NL 8302390A NL 8302390 A NL8302390 A NL 8302390A NL 8302390 A NL8302390 A NL 8302390A NL 8302390 A NL8302390 A NL 8302390A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
carbon
carbostyril
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
NL8302390A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194165C (nl
NL194165B (nl
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57117311A external-priority patent/JPS597168A/ja
Priority claimed from JP57117312A external-priority patent/JPS597169A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NL8302390A publication Critical patent/NL8302390A/nl
Publication of NL194165B publication Critical patent/NL194165B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194165C publication Critical patent/NL194165C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

»·°· »·Μ« Tr/An/pl
Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
De onderhavige uitvinding beeft betrekking op een nieuw carbosty-rllderivaat met anti-maagzweerwerking, werkwijzen ter bereiding daarvan en een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van maagzweren, die het carbostyrllderivaat als werkzaam bestanddeel bevat.
5 Een nieuw carbostyrilderivaat en een zout daarvan van de onderha vige uitvinding wordt voozgesteld door de algemene formule 1, waarin R^- een waterstofatoom, een alkyl groep met een klein aantal koolstof-atomen, een alkenylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een alky-nylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 10 een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep voorstelt, R2 een waterstofatoom, een halogeenatoom, een benzyloxygroep (die halo-geneeatomen als substituenten kan bevatten), een hydroxylgroep, een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen of een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, 15 r3 een hydroxylgroep, een aminogroep [die als substituent een cydoal-kyl-klein alkylgroep (die als substituent een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten) bevat], een alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen, een alkoxycarbo-nyl-alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroepen, 20 een benzoyl-alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep of een alkanoyloxy-alkoxygroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroepen, R4 een waterstofatoom, een fenylsulfonylgroep (die als substituenten alkylgroepen met een klein aantal koolstofatomen of halogeenatomen kan 25 bevatten), een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen, een fe-nyl-alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen in de alkylgroep (die als substituent een halogeenatoom aan de fenylkring kan bevatten) of een groep met formule -COR^ [waarin R^ een alkylgroep met een klein aantal koolstofatomen (die als substituent een aminogroep of een 30 fenyl-klein alkoxycarbonylaminogroep kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-klein alkylgroep of een fenyl-klein al-koxycarbonylamino-klein alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), een fenylgroep (die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een klein alkylgroep, een klein 35 alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep aan de fenylring), een fenyl-klein alkylgroep (die als substituent een halogeenatoom aan de fenylring kan bevatten) of een onverzadigde heterocy- 8302390 V ' * 2 disc be 5- of 6-ring met 1 tot 2 he teroa tomen gekozen uit de groep bestaande uit een stikstofatoom, een zuurstofatoom en een zwavelatoom (welke heterocyclische ring een klein alkylgroep als substituent kan bevatten) is] voorstelt, 5 R° een waterstofatoom of een fenylsulfonylgroep (die als substituen-ten klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten) voorstelt, A een klein alkyleengroep voorstelt, n 0 of 1 is, de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -C----C f in de zijketen met 10 formule 50 een enkelvoudige of dubbele koolstof-koolstofbinding betekent, de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carboety-rilskelet een enkelvoudige of dubbele binding voorstelt, de substitutieplaats van de zijketen met formule 2 elk van de plaatsen 15 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is.
Een nieuw carbostyrilderivaat en een zout daarvan van de onderhavige uitvinding voorgesteld door de algemene formule 1 heeft anti-maag-zweerwerkingen, en is geschikt als behandelingsmiddel voor het genezen van maagzweren in het spijsverteringssysteem, zoals zweren in de maag 20 en in het duodenum.
Het carbostyrilderivaat van de onderhavige uitvinding heeft voorkomende en genezende werkingen bij de behandeling van chronische zweren, bijvoorbeeld experimenteel met azijnzuur teweeggebrachte zweren en brandende zweren, met zowel minder toxiciteit als bijwerkingen en der-25 halve is het carbostyrilderivaat van de onderhavige uitvinding een geschikt middel voor de genezing van chronische zweren.
Het carbostyrilderivaat van de onderhavige uitvinding heeft eveneens invloed op het verhogen van endogeen prostaglandine E2 en derhalve is het derivaat geschikt als voorkomende en genezende werkingen 30 voor de behandeling van ziekten door verhoging van het endogene prostaglandine E2*
Bijvoorbeeld is het carbostyrilderivaat van de onderhavige uitvinding geschikt als voorkömend en genezend middel voor de behandeling van maagzweren door het endogene prostaglandine E2 in het maag slijmvlies 35 te vergroten.
Een oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen van een nieuw carbostyrilderivaat en een zout daarvan voorgesteld door de algemene formule 1 met anti-maagzweer werkingen.
Een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding is het verschaffen 40 van werkwijzen voor de bereiding van dit carbostyrilderivaat en een 8302390 3 zout daarvan voorgesteld door de algemene formule 1·
Een verder oogmerk van de onderhavige uitvinding Is het verschaffen van een farmaceutische samenstelling voor de behandeling van maagzweren, die het carbostyrilderivaat of een zout daarvan als werkzaam 5 bestanddeel bevat.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkylgroep kan als voorbeeld een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 kool-stofatomen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl of hexyl vermeld worden.
10 Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkenylgroep kan als voorbeeld een rechte of vertakte alkenylgroep met 2 tot 6 kool-stofatomen, zoals vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylallyl, 2-pentenyl of 2-hexenyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkynylgroep 15 kan als voorbeeld een rechte of vertakte alkynylgroep met 2 tot 6 kool-stofatomen, zoals ethynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl- 2-propynyl, 2-pentynyl of 2-hexynyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving klein alkyleengroep kan als voorbeeld een rechte alkyleengroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals 20 methyleen, ethyleen, trimethyleen, methylmethyleen, ethylmethyleen, te-tramethyleen, pentamethyleen of hexamethyleen vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde fenyl-klein alkylgroep kan als voorbeeld een fenyl-alkylgroep, waarin het alkyldeel een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is, zoals ben-25 zyl, 2-fenylethyl, 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dime-thyl-2-fenylethyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl- of 2-methy1-3-fenylpropyl vermeld warden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde cycloalkylgroep kan als voorbeeld een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen, zoals cy-30 clopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl of cyclo’óc-tyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkoxygroep kan als voorbeeld een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy, 35 pentyloxy of hexyloxy vermeld worden.
Als het in de onderhavige beschrijving vermelde halogeenatoom kan als voorbeeld fluor, chloor, broom of jood vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde fenyl-klein alkoxy-carbonylaminogroep kan als voorbeeld een fenyl-alkoxycarbonylamino-40 groep, waarin het alkoxydeel een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 8302390 4 tot 6 koolstofatomen is, zoals benzyloxycarbonylamino, 2-fenylethoxy-carbonylamino, l-fenylethoxycarbonylamino, 3-fenylpropoxycarbonylamino, 4 -f eny1butoxycarbonyl am ino, 1,1-dimethyl-2-fenylethoxycarbonylamino, 5- fenylpentyloxycarbonylamino, 6-fenylhexyloxycarbonylamino of 2-me-5 thyl-3-fenylpropoxycarbonylamino vermeld warden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkylgroep (die als substituenten een aminogroep of een fenyl-klein alkoxycarbo-nylgroep kan bevatten) in het geval dat de alkylgroep geen substituent bevat, kan de hiervoor vermelde klein alkylgroep als voorbeeld vermeld 10 worden, terwijl het in het geval, dat de alkylgroep substituenten bevat, een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen (met een f eny 1-alkoxycarbonylaminog roep, waarin de aminogroep of de alkoxy-groep 1 tot 6 koolstofatomen bevat), zoals aminoethyl, 2-aminoethyl, 2-of 3-aminopropyl, 1-methy 1-2-aminoethyl, 2-, 3- of 4-aminobutyl, 1,1— 15- dimethyl-2-aminobutyl, 2- of 3-aminopentyl, 4-aminohexyl, benzyloxycar-bonylaminomethyl, 2-benzyloxycarbonylaminoethyl, 2-benzyloxycarbonylamino propyl, 3-benzyloxycarbonylaminopropyl, 4-benzyloxycarbonylamino-butyl, 3-benzyloxyaminocarbonylbutyl, 5-benzyloxycarbonylaminopentyl, 6- benzyl oxycarbonylamino hexyl, 2-fenylethoxycarbonylaminomethyl, 1-fe-20 nylet hoxycarbonylaminomethyl, 2- (2-fenylet hoxycarbonylamino) ethyl, 3- (l-fenylethoxycarbonylamino)propyl, 2-(3-fenylpropoxycarbonylamino)-ethyl, 4-(4-fenylbutoxycarbonylamino)butyl, 2-(5-fenylpentyloxycarbo-nylamino)ethyl, 2-(6-fenylhexyloxycarbonylamino)ethyl, 1,l-dimethyl-2-(benzyloxycarbonylamino)ethyl of (l,l-dimethyl-2-fenylethoxycarbonyl- 25 amino)methyl als voorbeeld vermeld kan worden.
Met betrekking tot de fenylgroep (die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande tilt een halogeenatoom, een klein alkylgroep, een klein alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep of een hydroxyl-groep, aan de fenylring kan bevatten), kan als voorbeeld een fenylgroep 30 (die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen, een nitrogroep, een aminogroep en een hy-droxylgroep, aan de fenylring kan bevatten), zoals fenyl, 2-, 3- of 4- chloorfenyl, 2-, 3- of 4-fluorfenyl, 2-, 3- of 4-broomfenyl, 2-, 3-35 of 4-joodfenyl, 3,5-dichloorfenyl, 2,6-dichloorfenyl, 3,4-dichloorfe- nyl, 3,4-difluorfenyl, 3,5-dibroomfenyl, 2-, 3- of 4-methylfenyl, 2-, 3- of 4-ethylfenyl, 4-propylfenyl, 3-isopropylfenyl, 2-butylfenyl, 4- hexylfenyl, 3-pentylfenyl, 4-tert.butylfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 2,5-dimethylfenyl, 2-, 3- of 4-methoxyfenyl, 2-, 3- of 4-ethoxyfenyl, 40 3-propoxyfenyl, 4-isopropoxyfenyl, 3-butoxyfenyl, 2-pentoxyfenyl, 8302390 'T- 4 5 4-tert.butoxyfenyl, 4-hexyloxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diethoxy-fenyl, 2,5-dimet hoxyfenyl, 2-, 3- of 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, 2-, 3- of 4-aminofenyl, 2,4-diaminofenyl, 3-methyl-4-chloorfenyl, 2-chloor-6-methylfenyl, 2-methoxy-3-chloorfenyl, 3,4,5-trimethoxyfenyl, 5 3,4,5-trimethylfenyl, 3,4,5-trichloorfenyl, 2-, 3- of 4-hydroxyfenyl, 3,4-dihydroxyfenyl of 2,6-dihydroxyfenyl vermeld worden.
Met betrekking tot de fenyl-klein alkylgroep (die als substituen-ten halogeenatomen aan de fenylring kan bevatten) zoals vermeld in de onderhavige beschrijving, kan in het geval dat geen substituent aan de 10 fenylring aanwezig is, de bovenvermelde fenyl-klein alkylgroep als voorbeeld vermeld worden, terwijl in het geval dat de fenylring substi-tuenten bevat, een fenyl-alkylgroep (met 1 tot 3 halogeenatomen gesubstitueerd aan de fenylring en de alkylgroep met 1 tot 6 koolstofato-men), zoals 2-, 3- of 4-chloorbenzyl, 2-, 3- of 4-fluorbenzyl, 2-, 3-15 of 4-broombenzyl, 2-, 3- of 4-joodbenzyl, 3,5-dichloorbenzyl, 2,6-di-chloorbenzyl, 3,4-dichloorbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 3,5-dibroombenzyl, 3,4,5-trichloorbenzyl, 2-(3-chloorfenyl)ethyl, 2-(3,4-dibroomfenyl)-ethyl, 2-(4-joodfenyl)ethyl, l-(2-broomfenyl)ethyl, l-(3,5-dichloorfe-nyl)ethyl, l-(4-chloorfenyl)ethyl, 3-(2-fluorfenyl)propyl, 3-(3,4,5-20 trichloorfenyl)propyl, 4-(4-chloorfenyl)butyl, l,l-dimethyl-2-(3-broomr-fenyl)ethyl, 5-(2,4-dichloorfenyl)benzyl, 5-(2-joodfenyl)pentyl, 6-(4-fluorfenyl)hexyl, 6-(2,6-dichloorfenyl)hexyl of 2-methyl-3-(4-chloorfe-nyl)propyl als voorbeeld vermeld kan worden.
Met betrekking tot de cycloalkylgroep (die als substituenten een 25 amino-klein alkylgroep of een fenyl-klein alkoxy-carbonylamino-klein alkylgroep aan de cycloalkylgroep kan bevatten) zoals in de onderhavige beschrijving vermeld, kan in het geval dat de cycloalkylgroep geen substituent bevat, de bovenvermelde cycloalkylgroep als voorbeeld vermeld worden, terwijl in het geval, dat de cycloalkylgroep substituenten be-30 vat, een gesubstitueerde cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen in het cycloalkyldeel (met een aminoalkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkyldeel of een fenyl-klein alkoxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen in de alkoxygroep en 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylgroep, aan de cycloalkylring), zoals 3-aminoaminocyclopropyl, 3-(2-amino-35 ethyl)cyclobutyl, 4-(l-aminoethyl)cyclopentyl, 2-(3-aminopropyl)cyclo-hexyl, 3-(4-aminobutyl)cyclohexyl, 4-aminomethylcydohexyl, 3-(5-amino-pentyl)cycloheptyl, 2-benzyloxycarbonylaminomethylcydopropyl, 3-(2-benzyloxycarbonylaminoethyl)cyclobutyl, 3-(2-benzyloxycarbonylaminopro-pyl)cyclopentyl, 2-(3-benzyloxycarbonylaminopropyl)cyclopentyl, 3-(4-40 benzyloxycarbonylaminobutyl)cyclohexyl, 4-(3-benzyloxycarbonylaminobu- 6302390 Υ Ύ 6 tyl)cyclohexyl, 2-(5-benzyloxycarbonylaminopentyl)cyclohexyl, 3-(6-ben-zyloxycarbonylaminohexyl)cycloheptyl, 4-(6-benzyloxycarbonylamlnohexyl) cycloheptyl, 5-(2-fenylethoxycarbonylaminomethyl)cycloheptyl, 4-(l-fenylethoxyearbonylaminomethyl)cyclooctyl, 2-[2-(2-fenylethoxycar-5 bonylamino) ethyl] cyclo’óctyl, 2-[3-(1 -f enylethoxycarbonylamino) propyl] -cyclopropyl, 3-[2-(3-fenylpropoxycarbonylamino)ethyl]cyclobutyl, 3—[4— (4-fenylbutoxycarbonylamino)butyl]cyclopentyl, 4-[2-(5-fenylpentyloxy-carbonylamino)ethyl]hexyl, 2-[2-(6-fenylhexyloxycarbonylamino)ethyl]cyclohexyl , 3—[1, l-dimethyl-2-(benzyloxycarbonylamino) ethyl] cyclohexyl, 10 4-[l,l-dimethyl-2-fenylethoxycarbonyl]cyclohexyl, 2-benzyloxycarbonyl-methylcyclo'óctyl, 4-benzyloxycarbonylmethylcyclohexyl of 3-(6-aminohexyl) cyclo'óctyl als voorbeeld vermeld kan worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkoxycarbo-nylgroep kan een alkoxycarbonylgroep met rechte of vertakte keten met 1 15 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel, zoals methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.bu-toxycarbonyl, pentyloxycarbonyl of hexyloxycarbonyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde amino-klein alkyl-groep kan een alkylaminogroep met rechte of vertakte keten met 1 tot 6 20 koolstofatomen in het alkyldeel, zoals aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyi, l,l-dimethyl-2-aminoethyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl of 2-methyl-3-aminopropyl als voorbeeld vermeld worden.
Als in de onderhavige beschrijving vermelde aminogroep [die als 25 substituent een cycloalkyl-klein alkylgroep (die als substituenten een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten) kan bevatten] kan als voorbeeld een gesubstitueerde aminogroep [met een cycloalkyl-klein alkylgroep, waarin het alkyldeel een rechte of vertakte alkyleengroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en het 30 cycloalkyldeel een cycloalkylgroep met 3 tot 8 koolstofatomen is (aan welke alkylgroep als substituent een carboxylgroep of een alkoxycarbonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in het alkoxydeel aanwezig kan zijn)] zoals amino, cyclopropylmethylamino, 2-cyclobutylethylamino, 1-cyclopentylethylamino, 3-cyclohexylpropylamino, 4-cycloheptylbutyl-35 amino, 5-cyclo*óctylpentylamino, 6-cyclo hexyl hexyl amino, cyclohexylme-thylamino, 2-methyl-3-cyclohexylpropylamino, (2-carboxycyclopropyl)me-thylamino, 2-(3-carboxycyclobutyl)ethylamino, l-(3-carboxycyclopentyl)-ethylamino, 3-(2-carboxycyclopentyl)propylamino, 4-(3-carboxycyclohe-xyl)butylamino, 5-(4-carboxycyclohexyl)pentylamino, 6-(2-carboxycyclcr· 40 hexyl)hexylamino, (3-carboxycycloheptyl)methylamino, 2-(4-carboxycyclo- 8302390 7 heptyl) ethylamino, l-(5-carboxycycloheptyl) ethylamino, 3-(4-carboxycy-clo'óctyl)-propylamino, 4-(2-carboxycyclo<5ctyl)butylaraino, (4-ca rb oxycy-do hexyl) methyl amino, 6-(2-methoxycarbonylcyclopropyl)hexylamino, 5-(3-ethoxycarbonylcyclobutyl)pentylamino, 4-(3-propoxycarbonylcyclopentyl)-5 butylamino, 3-(4-methoxycarbonylcyclohexyl)propylamlno, 2-(2-n-butoxy-carbonylcyclohexyl)ethylamino, l-(3-hexyloxycarbonylcyclohexyl)ethylamino, (3-ethoxycarbonylcyclohexyl)methylamino, 2-methy1-3-(2-propoxy-carbonylcycloheptyl) propylamlno, (5-methoxycarbonylcyclo'óctyl)methyl-amino of (4-methoxycarbonylcyclohexyl)methylamino vermeld «orden· 10 Als in de onderhavige uitvinding vermelde klein alkoxycarbonyl- klein alkoxygroep kan als voorbeeld een alkoxycarbonylalkoxygroep, waarin de alkoxygroepen rechte of vertakte ketens met 1 tot 6 koolstof-atomen zijn, zoals methoxycarbonylmetboxy, 2-methoxycarbonylethoxy, 1- methoxycarbonylethoxy, 3-methoxycarbonylpropoxy, 4-methoxycarbonylbu-15 toxy, 1,l-dimethyl-2-methoxycarbonylethoxy, 5-methoxycarbonylpentyloxy, 6-methoxycarbonylhexyloxy, 2-methyl-3-methoxycarbonylpropoxy, ethoxy-carbonylmethoxy, 3-ethoxycarbonylpropoxy, 6-ethoxycarbonylhexyloxy, 2- propoxycarbonylethoxy, 4-propoxycarbonylbutoxy, 5-butoxycarbonylpen-tyloxy, pentyloxycarbonylmethoxy, 1-pentyloxycarbonylethoxy, 1,1-dime- 20 thyl-2-hexyloxycarbonylethoxy of 3-hexyloxycarbonylpropoxy vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde benzoyl-klein alkoxygroep kan als voorbeeld een benzoylalkoxygroep, waarin het alkyldeel een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 kool st o fa tomen is, zoals 25 benzoylmethoxy, 2-benzoylethoxy, 1-benzoylethoxy, 3-benzoylpropoxy, 4-benzoylbutoxy, l,l-dimethyl-2-benzoylethoxy, 5-benzoylpentyloxy, 6-ben-zoylhexyloxy of 2-methyl-3-benzoylpropoxy vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde klein alkanoyloxy-klein alkoxygroep kan als voorbeeld een alkanoyloxyalkylgroep, waarin 30 het alkoxydeel een rechte of vertakte alkoxygroep met 1 tot 6 koolstof-atomen is en het alkanoyloxydeel een rechte of vertakte alkanoyloxy-groep met 1 tot 6 koolstofatomen is, zoals acetyloxymethoxy, 2-acetyl-oxyethoxy, l-acetyloxyethoxy, 3—acetyloxypropoxy, 4-acetyloxybutoxy, 1,l-dJmethyl-2-acetyloxyethoxy, 5-acetyloxypentyloxy, 6-acetyloxyhexyl-35 oxy, 2-methyl-3-acetyloxypropoxy, propionyloxymethoxy, 3-propionyloxy-propoxy, 6-pro pionyloxyhextyloxy, 2-butyryloxyethoxy, 4-butyryloxybuto-xy, 5-pentanoyloxypentyloxy, pentanoyloxymethoxy, tert.butylcarbonyl-oxymethoxy, 2-(tert.butylcarbonyloxy)ethoxy, l-(tert.butylcarbonyloxy)-ethoxy, 3-(tert.butylcarbonyloxy)propoxy, 4-(tert.butylcarbonyloxy)bu-40 toxy, l,l-dimethyl-2-(tert.butylcarbonyloxy)ethoxy, hexanoyloxymethoxy, 8302390 V ? 8 3-hexanoyloxypropoxy of 6-(tert.butylcarbonyloxy) hexyloxy vermeld worden.
Als de In de onderhavige beschrijving vermelde klein alkanoyloxy-groep kan als voorbeeld een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 5 6 koolstofatomen zoals formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert.hutylcarbonyl of hexanoyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde fenylsulfonylgroep (die als substituent klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten) kan als voorbeeld een fenyl stil fonylg roep, (die als substituenten alky Ι-ΙΟ groepen met 1 tot 6 koolstofatomen of halogeenatomen kan bevatten), zoals fenylsulfonyl, 4-methylfenylsulfonyl, 3-methylfenylsulfonyl, 2-me-thylfenylsulfonyl, 2-ethylfenylsulfonyl, 3-ethylfenylsulfonyl, 4-ethyl-fenylsulfonyl, 3-isopropylfenylsulfonyl, 4-hexylfenylsulfonyl, 2-nrbir* tylfenylsulfonyl, 4-pentylfenylsulfonyl, 2-, 3- of 4-chloorfenylsulfo-15 nyl, 2-, 3- of 4-broomfenyl sul fonyl, 2-, 3- of 4-jood fenyl sul fonyl of 2-, 3- of 4-fluorfenylsulfonyl vermeld worden.
Als de in de onderhavige beschrijving vermelde benzoyloxygroep (die halogeenatomen als substituenten kan bevatten) kan als voorbeeld 2-, 3- of 4-chloorbenzoyloxy, 2-, 3- of 4-fluorbenzoyloxy, 2-, 3- of 20 4-broorabenzoyloxy of 2-, 3- of 4-joodbenzoyloxy vermeld worden.
Als het in de onderhavige beschrijving vermelde halogeenatoom kan als voorbeeld een fluoratoom, een chlooratoom, een broomatoom of een joodatoom vermeld worden.
Als onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring met 1 tot 2 hetero-25 atomen gekozen uit de groep bestaande uit een stikstofatoom, een zuurstofatoom en een zwavelatoom (welke heterocyclische ring een klein al-kylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen als substituent kan bevatten), zoals vermeld in de onderhavige beschrijving, kan als voorbeeld pyridyl, 2- methylpyridyl, 3-ethylpyridyl, 4-butylpyridyl, thi'ênyl, 2-methylthië-30 nyl, 3-propylthiënyl, pyrimidyl, 2-pentylpyrimidinyl, pyrrolyl, 3-me- thylpyrrolyl, 1-pyrazinyl, 4-pentyl-l-pyrazinyl, pyrazolylyl, 3-methyl-pyrazolyl, 4-ethylpyrazolyl, imidazolyl, 2-propylimidazolyl, 4-pentyl-imidazolyl, pyridazinyl, 4-methylpyridazinyl, pyrazinyl, 2-ethylpyrazi-nyl, oxazolyl, 4-butyloxazolyl, isoxazolyl, 4H-1,4-oxazinyl, thiazolyl, 35 4-methylthiazolyl, 2-ethylthiazolyl, 5-propylthiazolyl, isothiazolyl, 3- methylisothiazolyl, furyl, 3-methylfuryl, 2-ethylfuryl, 2-methylthia-nyl, 4-methylthianyl en 4-methylthianyl vermeld worden.
De substitutieplaats van de zijketen met formule 50 is een van de \ plaatsen 3, 4 , 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet.
40 Nieuwe carbostyrilderivatan van de onderhavige uitvinding omvatten 3302390 *- Ίί 9 eveneens de optische isomeren ervan.
Nieuwe carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding kunnen volgens verschillende werkwijzen bereid worden, bijvoorbeeld volgens een reactieproces, zoals aangegeven in bet reactieschema met fig. 1, 5 waarin R*, r2, r5, A, n en koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in bet carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd, r3’ een klein-alkylgroep, een klein alkoxycarbonyl-klein alkylgroep, een benzoyl-klein alkylgroep of een klein alkanoyloxy-klein alkylgroep is, een fenylsulfonylgroep (die als substituenten 10 klein alkylgroepen kan bevatten), een halogeenatoom, een klein alkylgroep of een fenyl-klein alkylgroep (die halogeenatomen als substituenten aan de fenylring kan bevatten) is, R® en R^ elk een klein alkylgroep zijn, R^ een klein alkanoylgroep is, R^ een aminogroep [die als substituent een cycloalkyl-klein alkylgroep (die als substitu-15 ent een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloal-kylring kan bevatten) kan bevatten] is en X een halogeenatoom is.
Derhalve kan het gewenste carbostyrilderivaat bereid worden door hydrolyse van een verbinding met formule 2 en desgewenst kan het verkregen produkt geacyleerd, gealkyleerd, geamideerd, veresterd of door 20 een combinatie van deze werkwijzen behandeld worden.
De reactie ter bereiding van de verbinding met formule la, die een van de gewenste verbindingen van de onderhavige uitvinding is, door hydrolyse van een verbinding met formule 2, kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een geschikte hydrolyserende katalysator, bijvoorbeeld 25 een waterstofhalogenide, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, een anorganische alkalische verbinding, bijvoorbeeld een alkalimetaalhydroxide zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide, een alkalimetaalcarbonaat- of water-stofcarbonaat, zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of natriumwater-30 stofcarbonaat, bij aanwezigheid of afwezigheid van een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld water of een gemengd oplosmiddel van water met een kleine alcohol zoals methanol of ethanol), bij 50-150°C, bij voorkeur bij 70-100°C, gedurende 3-24 uren.
De verbinding met formule la, lc of 11 kan geacyleerd worden door 35 toepassing van een cafbonzuur met formule 3 onder vorming van de overeenkomstige gewenste verbinding met formule lb, ld of lm, welke acyle-ring bereikt kan worden door een gebruikelijke vormingsreactie van de amidebinding uit te voeren. In dit geval kan het carbonzuur met formule 3 een geactiveerd carbonzuur zijn.
40 De reactie voor de vorming van de amideverbinding kan worden uit- 8302390 10 r .τ gevoerd door reactieomstandigheden voor een gebruikelijke reactie voor de vorming van de amidebinding toè te passen. Bijvoorbeeld (a) een ge-mengd-zuuranhydridewerkwijze, d.w.z. een werkwijze door reactie van een carbonzuur (3) met een alkylhalogeencarbonzuur onder vorming van een 5 gemengd zuuranhydride, gevolgd door reactie van het gemengd-zuuranhy-dride met een verbinding la, lc of 11, (b) een geactiveerde esterwerk-wijze of een geactiveerde amidewerkwijze, d.w.z. een werkwijze door omzetting van een carbonzuur (3) tot een geactiveerde ester, bijvoorbeeld de p-nitrofenylester, de N-hydroxysuccinimide'éster of de 1-hydroxyben-10 zotriazoolester, of tot een geactiveerd amide, bijvoorbeeld benzoxazo-line-2-thion, gevolgd door reactie van de geactiveerde ester of het geactiveerde amide met een verbinding met formule la, lc of 11, (c) een carbodiimidewerkwijze, d.w.z. een werkwijze door dehydrocondensatie van een carbonzuur (3) met een verbinding met de algemene formule la, lc of 15 11 bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel zoals dicyclohexylcar- bodiimide of carbonyldiimidazool, (d) een carbonzuurhalogenidewerkwij-ze, d.w.z. een werkwijze door omzetting van een carbonzuur (3) tot een carbonzuurhalogenide, gevolgd door reactie van dit halogenide met een verbinding met de algemene formule la, lc of 11, (e) andere werkwijzen, 20 bijvoorbeeld een werkwijze door omzetting van een carbonzuur (3) tot een carbonzuuranhydride door toepassing van bijvoorbeeld azijnzuuranhy-dride als dehydrateringsmiddel, gevolgd door reactie van het carbon-zuuranhydride met een verbinding met de algemene formule la, lc of 11, of een werkwijze door reactie van een ester van een carbonzuur (3) en 25 een kleine alcohol met een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 onder hoge druk en bij verhoogde temperatuur. Voorts kan een werkwijze, waarbij een carbonzuur wordt geactiveerd met een fosforverbin-ding, zoals trifenylfosfine of di'èthylchloorfosfaat, gevolgd door omzetting van het geactiveerde carbonzuur (3) met een verbinding met de 30 algemene formule la, lc of 11 worden toegepast.
Als het alkylhalogeencarbonzuur, dat gebruikt wordt bij de ge-mengd-zuuranhydridewerkwijze, kan bijvoorbeeld methylchloorformiaat, methylbroomformiaat, ethylchloorformiaat, ethylbroomformiaat of isobur tylchloorformiaat vermeld worden. Het gemengd-zuuranhydride wordt be-35 reid volgens een gebruikelijke Schotten-Baumann reactie, het gemengd-zuuranhydride wordt omgezet, zonder afscheiding uit het reactiesysteem, met een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 onder vorming van een verbinding met de algemene formule lb, ld of lm van de onderhavige uitvinding. De Schotten-Baumann reactie wordt in het algemeen uit-40 gevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding. Als toe te passen 8302390 * 7 11 basische verbinding kan elke verbinding, die gewoonlijk gebruikt wordt bij de Schotten-Baimann reactie gebruikt worden, bijvoorbeeld een organische base zoals triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylani-line, N-methy3morfoline, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo-5 [4,3,0]noneen-5 (DBN), l,5-diazabicydo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of 1,4- diazabicyclo[2,2,2joctaan (DABCO), een anorganische basische verbinding zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of natriunwaterstofcarbonaat. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -20 tot 100°C, bij voorkeur bij 0 tot 50°C, en de reactietijd 10 is ongeveer 5 min. tot 10 uren, bij voorkeur 5 min. tot 2 uren. Een reactie van een aldus verkregen gemengd-zuuranhydride met een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 wordt uitgevoerd bij ongeveer -20 tot 150°C, bij voorkeur bij 10 tot 50°C gedurende ongeveer 5 min. tot 10 uren, bij voorkeur ongeveer 5 min. tot 5 uren. De gemengd-zuur-15 anhydridewerkwijze kan zonder oplosmiddel «orden uitgevoerd, maar wordt in het algemeen in een oplosmiddel uitgevoerd. Als bij de reactie toe te passen oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat gewoonlijk gebruikt wordt bij de gemengd-zuuranhydridewerkwijze gebruikt worden, in het bijzonder een gehalogeneerde koolwaterstof zoals diehloomethaan, chlo-20 reform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether, zoals di'èthylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylacetaat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide.
25 Bij de uitvoering van de reactie is de verhouding van de hoeveel heid van een carbonzuur (3) tot de hoeveelheid van een alkylhalogeen-carbonzuur en tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid van elk van deze reagentia 30 gebruikt, bij voorkeur kan 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van het alkylhalogeencarbonzuur en van een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 kan ten opzichte van het carbonzuur (3) gebruikt worden.
Bij de uitvoering van de bovenvermelde werkwijze (b), een geactiveerde esterwerkwijze of een geactiveerde amidewerkwijze, bijvoorbeeld 35 bij toepassing van benzoxazoline-2-thionamide, kan de reactie «orden uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel, dat geen enkel nadelig effect heeft op de reactie, zoals een oplosmiddel, soortgelijk aan dat gebruikt bij de bovenvermelde gemengd-zuuranhydridewerkwijze of een ander oplosmiddel zoals l-methyl-2-pyrrolidon bij een temperatuur van 0 40 tot 150°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 10 tot 100eC, gedurende 8302390
. < T
12 0,5 tot 75 uren. Met betrekking tot de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 tot de hoeveelheid benzoxazoline-2-thionamide is deze verhouding in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur wordt een equimolaire 5 tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. Bij toepassing van de N-hydroxysuccin-imide-ester kan een geschikte basische verbinding, bijvoorbeeld een basische verbinding, die gebruikt kan worden bij de bovenvermelde carbon-zuurhalogenidewerkwijze (d) eveneens gebruikt worden om de reactie 10 doelmatig te doen verlopen.
Bij de uitvoering van de bovenvermelde werkwijze (d), een carbon-zuurhalogenidewerkwijze, wordt een carbonzuur (3) omgezet met een halo-generingsmiddel onder vorming van een carbonzuurhalogenide, vervolgens wordt dit carbonzuurhalogenide omgezet met·een verbinding met de alge-15 mene formule la, lc of 11, welk carbonzuurhalogenide met of zonder afscheiding uit het reactiesysteem gebruikt kan worden. De reactie van het carbonzuurhalogenide met een verbinding met de algemene formule la, lc of 11 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydrohaloge-neringsmiddel in een oplosmiddel. Als dehydrohalogeneringsmiddel kan 20 een gewone basische verbinding gebruikt worden, dus anders dan een bar sische verbinding, die gebruikt wordt bij de Schotten-Baumann reactie, bijvoorbeeld kan natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride, ka-liumhydride, zilvercarbonaat, een alkalimetaalalkanolaat zoals natrium-methanolaat of natriumethanolaat, gebruikt worden. Ben overmaat van de 25 verbinding met formule la, lc of 11 kan eveneens als dehydrohalogeneringsmiddel gebruikt worden. Als oplosmiddel, anders dan het oplosmiddel, dat gebruikt wordt bij de bovenvermelde Schotten-Baumann reactie kan als voorbeeld water, een alcohol zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcellosolve of methylcellosolve, py-30 ridine, aceton of acetonitril of een gemengd oplosmiddel bestaande uit twee of meer van de bovenvermelde oplosmiddelen vermeld worden. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding met formule la, lc of 1 1 tot de hoeveelheid van het carbonzuurhalogenide is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden en in het alge-35 meen kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot twee maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt worden. De reactietemperatuur is in het algemeen -30 tot 180°C, bij voorkeur ongeveer 0 tot 150°C en in het algemeen is de reactie in ongeveer 5 min. tot 30 uren voltooid.
40 Het carbonzuurhalogenide wordt bereid door reactie van een carbon- 8302390 13 * ? zuur (3) met een halogeneringsmiddel bij aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen nar delig effect heeft op de reactie, gebruikt worden, bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen of xyleen, een geha-5 logeneerde koolwaterstof zoals chloroform, dichloormethaan of koolstof-tetrachloride, een ether, zoals dioxaan, tetrahydrofuran of diethyl-ether of een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide of dimethylsulfoxide. Als halogeneringsmiddel kan een gebruikelijk halogeneringsmiddel, dat in staat is de hydroxylgroep van het carbonzuur om 10 te zetten, gebruikt worden, bijvoorbeeld thionylchloride, fosforoxy-chloride, fosforoxybromide, fosforpentachloride of fosforpentabromide.
De verhouding van de hoeveelheid van het carbonzuur (3) tot de hoeveelheid halogeneringsmiddel is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het geval dat de reactie bij afwer 15 zigheid van een oplosmiddel wordt uitgevoerd, wordt de laatstgenoemde in een grote overmaat ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt, terwijl bij aanwezigheid van een oplosmiddel de laatstgenoemde in ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 tot 4 maal de molaire hoeveelheid, ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt wordt. De reac-20 tietemperatuur en de reactietijd zijn niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij ongeveer kamertemperatuur tot 100°C, bij voorkeur 50 tot 80°C, gedurende 30 min. tot 6 uren.
De bovenvermelde werkwijze, waarbij een carbonzuur (3) geactiveerd wordt met een fosforverbinding, zoals trifenylfosfine of di'êthylchloor-25 fosfaat, en vervolgens het geactiveerde carbonzuur (3) met een verbinding met formule la, lc of 11 wordt omgezet, wordt in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen nadelig effect heeft op de reactie gebruikt worden, en in het bijzonder kan als voorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloorme-30 thaan, chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals di'êthylether, tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylace-taat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide vermeld worden.
35 Bij deze reactie kan de verbinding met formule la, lc of 11 als zodanig fungeren als basische verbinding en kan de reactie bij voorkeur worden uitgevoerd wanneer de verbinding met de formule la, lc of 11 in een overmaat gebruikt wordt. Indien noodzakelijk kan een andere basische verbinding, bijvoorbeeld een organische basische verbinding zoals 40 triethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmor- 8302390 • * τ 14 foline, 4-dimethylaminopyridine, l,5-diazahicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), l,5-diazabicyclo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of l,4-diazabicydo[2,2,2]oc-taan (DABCO), een organische basische verbinding zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of natriumwaterstofcarbonaat 5 gebruikt worden. De reactie kan worden uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 150°C, bij voorkeur ongeveer 0 tot 100°C en gedurende 1 tot 30 uren. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule la, lc of 11 tot de hoeveelheid van de fosforverbinding en een carbonzuur met formule 3 bedraagt in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveel-10 heid, bij voorkeur 1 tot 3 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 1 kan een verbinding met formule la of lb veresterd worden met een alcohol 4 onder vorming van de overeenkomstige beoogde verbinding met formule lc of ld.
15 Deze veresteringsreactie kan onder reactieomstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die van een gebruikelijke veresteringsreactie, bijvoorbeeld (1) door dehydrocondensatie bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel in een oplossing of (2) door reactie bij aanwezigheid van een zure of basische katalysator in een geschikt 20 oplosmiddel. Als bij werkwijze (1) gebruikt oplosmiddel kan als voorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals di'éthylether, tetrahydrofuran of di-methoxyethaan, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformami-25 de, dimethyl sulfoxide of hexamethylfururyltriamide vermeld worden.
Als dehydrateringsmiddel kan als voorbeeld dicyclohexylcarbodiimi-de of carbonyldiimidazool vermeld worden. De verhouding van de gebruikte hoeveelheid van een verbinding met formule la of lb ten opzichte van de hoeveelheid van een alcohol met formule 4 kan ten minste een equimo-30 laire hoeveelheid zijn, bij voorkeur een equimolaire tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde. De verhouding van de gebruikte hoeveelheid dehydrateringsmiddel ten opzichte van de hoeveelheid van een verbinding met formule la of lb is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire 35 tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactietemperatuur ligt in het algemeen van kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur van 50 tot 100eC en de reactie is in het algemeen in 1 tot 10 uren voltooid. Als bij de methode (2) gebruikte zure katalysator kan als voorbeeld een anorganisch zuur, zo-40 als waterstofchloridegas, geconcentreerd zwavelzuur, een fosforzuur, 8302390 * Tf 15 een polyfosforzuur, boortrifluoride of perchloorzuur, een anorganisch zuur, zoals trifluorazijnzuur, trifluormethaansulfonzuur, naftaleensul-fonzuur, p~tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur of ethaansulf onzuur, een zuuranhydride zoals trichloomethaansulfonzuuranhydride of tri·* 5 fluormethaansulfonzuuranhydride, thionylchloride of acetondimethylace-taal vermeld worden. Voorts kan een zure ionenuitwisselende hars eveneens als katalysator bij de onderhavige uitvinding gebruikt worden. Als basische katalysator kan elke basische katalysator, die in de techniek bekend is, gebruikt worden, bijvoorbeeld een anorganische basische ver-10 binding zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, na tri umcarbonaat, kar liuncarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat of zilvercarbonaat, een alkanolaat zoals natriummethanolaat of natrium-ethanolaat. Deze reactie kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd. Als bij de reactie toe te passen oplos-15 middel kan elk oplosmiddel, dat bij een gebruikelijke veresteringsreac-tie gebruikt wordt, doelmatig toegepast worden, in het bijzonder kan als voorbeeld een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichlooraethaan, di-chloorethaan, chloroform of koolstoftetrachloride en ethers zoals di-20 ethylether, tetrahydrofuran, dioxaan of ethyleenglycolmono’êthylether vermeld worden. Voorts kan de reactie doelmatig worden uitgevoerd door toepassing van een drogend middel zoals watervrij calciumchloride, watervrij kopersulfaat, watervrij calciumsulfaat of fosforpentoxide. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule la of lb 25 ten opzichte van de hoeveelheid van een alcohol 4 is niet in het bij-zonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het geval dat bij afwezigheid van een oplosmiddel wordt te werk gegaan wordt een alcohol 4 in een grote overmaat gebruikt, terwijl bij aanwezigheid van een oplosmiddel een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid, bij 30 voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de alcohol 4 ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met formule la of Lb gebruikt wordt. De reactietemperatuur is niet in het bijzonder beperkt en ligt in het algemeen van -20° tot 200°C, bij voorkeur van 0 tot 150°C, en de reactie is in het algemeen in 21 uren voltooid.
35 Bij de werkwijze volgens fig. 1 kan een verbinding met formule la bereid worden door een verbinding met formule lb, lc, ld, ln, 11 of lm te hydrolyseren onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die voor het hydrolyseren van een verbinding met formule 2. De reactie voor de vorming van de amidebinding van een verbinding met formule la of lb kan 40 worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die 8302390 ' * * 16 bij de reactie voor de vorming van de amidebinding van een verbinding met formule la, lc of 11.
De reactie van een verbinding met formule la, 11 of lc met een · verbinding met formule 5 wordt voltooid bij afwezigheid van een oplos-5 middel of in het algemeen bij aanwezigheid van een inert oplosmiddel, in het algemeen onder een temperatuur van kamertemperatuur tot 200°C, bij voorkeur van kamertemperatuur tot 120°C, gedurende enkele uren tot 24 uren. Als inert oplosmiddel kan een ether zoals dioxaan, tetrahydro-furan of ethyleenglycoldimethylether, een aromatische koolwaterstof zo-10 als benzeen, tolueen of xyleen, een alcohol met een klein aantal kool·· stofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, een polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyltri-amide, aceton of acetonitril gebruikt worden. De reactie kan doelmatig worden uitgevoerd door toepassing van een basische verbinding als zuur-15 bindend middel. Als basische verbinding kan voorbeeld kaliumcarbonaat, natriuucarbonaat, natriumhydroxide, natriumwaterstofcarbonaat, natrium-amide, natriumhydride, een tertiair amine zoals tri'éthylamine, tripro-pylamine, pyridine of chinoline vermeld worden. Voorts kan de reactie indien noodzakelijk worden uitgevoerd onder toevoeging van een alkali-20 metaaljodide zoals kaliumjodide of natriumjodide of hexamethylfosfor-triamide als reactieversneller. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule la, 11 of lc ten opzichte van de hoeveelheid van een verbinding met formule 5 is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen wordt een 25 equimolaire hoeveelheid tot een overmaat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
Onder reactieomstandigheden, die soortgelijk zijn aan die, die zijn toegepast bij de reactie van de verbinding la, lc of 11 met ver-30 binding 5, kan de bovenvermelde verbinding lo, lp of lq gesuifoneerd worden onder vorming van een verbinding, die wordt voorgesteld door de algemen formule lr, waarin βΛ, r2, r3, b.4^ a, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd en R°' een fenylsulfonylgroep 35 is, die als substituent laag alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten.
Voorts kunnen onder de verbindingen met de algemene formule 1, verbindingen met een fenylsulfonylgroep, die als substituenten laag al- C. kylgroepen of halogeenatomen kunnen bevatten, als R^ worden omgezet / 40 tot een verbinding met de algemene formule ls, waarin R^·, R^, r3, \ 8302390 * J 17 R5, R°', A, n en de koolstof-koolstofbindIng tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd, • volgens een werkwijze onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die, die zijn toegepast bij de acylering van de verbinding la met de 5 verbinding 3.
De aldus bereide verbinding lr kan warden omgezet tot de verbinding lo door behandeling in water, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, of met een gemengd oplosmiddel, bestaande uit water en een kleine alcohol, bij aan-10 wazigheid van een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur, waterstofchloride of waterstofbromide, bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 60 tot 120°C, gedurende ongeveer 30 min. tot 15 uren.
De verbinding volgens de uitvinding kan ook bereid worden volgens werkwijzen, zoals aangegeven in het reactieschema met fig. 2, waarin 15 R1, R2, R3*, R5, R3", R4’, X, A, n en de koolstof-koolstof- binding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd.
Derhalve wordt een verbinding met formule 6 omgezet met een verbinding met formule 7, vervolgens wordt het gevormde tussenprodukt ge-20 hydrolyseerd, daarna wordt het verkregen produkt gehydrolyseerd, geacy-leerd, veresterd of behandeld volgens een -werkwijze van een combinatie van deze reacties onder vorming van het gewenste carbostyrilderivaat.
De reactie van een verbinding met formule 7 kan bij aanwezigheid van een basische verbinding in een geschikt oplosmiddel worden uitge-25 voerd. Als bij de reactie gebruikte basische verbinding kan als voorbeeld een organisch amine zoals tri’êthylamine, trimethylamine, pyridine, piperidine, N-methylmorfoline of 4-dimethylaminopyridine, een anorganische basische verbinding zoals kaliumhydroxide, natriumhydroxide, natriumhydride, natriumamide, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, na-30 triumwaterstofcarbonaat of kaliumwaterstofcarbonaat, een alkalimetaal-zout van een alifatisch vetzuur zoals natrlumacetaat, kaliumacetaat of natriunpropionaat, een alkalimetaalalkanolaat zoals natriuomethanolaat of natriumethanolaat vermeld worden.
Als oplosmiddel, dat bij de reactie wordt gebruikt, kan als voor-35 beeld een alcohol zoals methanol, ethanol of isopropanol, een koolwaterstof zoals hexaan of cyclohexaan, een ether zoals di’éthyleenglycol-dimethylether, dioxaan, tetrahydrofuran of di'éthylether, een ester zoals ethylacetaat of methylacetaat, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, alsmede water, azijnzuur, azijnzuuranhydri-40 de en pyridine vermeld worden.
8302390 V * 18
De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met formule 6 tot de hoeveelheid van een verbinding met formule 7 is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de mo-laire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstge-5 noemde. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 50 tot 200°C, bij voorkeur 80 tot 150°C gedurende ongeveer 30 min. tot 5 uren.
Door reactie van een verbinding met formule 6 met de verbinding met formule 7 wordt een tussenprodukt met formule 51 verkregen, waarin R1, R^, r5, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 10 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd. Dit tussenprodukt kan gemakkelijk gehydrolyseerd worden, bijvoorbeeld door verhitten onder terugvloeiing in water-aceton onder vorming van een verbinding met formule lb'. De aldus verkregen verbinding met formule lb' kan gemakkelijk worden omgezet tot een verbinding met formule 15 la' onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die bij de hydrolyse van een verbinding met formule 2 bij de hiervoor vermelde werkwijze volgens fig. 1.
Voorts kan een verbinding met formule lb' of la' ook veresterd worden volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven bij 20 de veresteringsreactie bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 1, onder toepassing van een verbinding met formule 4 ter bereiding van de overeenkomstige verbinding met formule lb' resp. lc'. Voorts kan een verbinding met formule la', lc' of 11' geacyleerd worden volgens een werkwijze, die soortgelijk is aan die beschreven bij de acyleringsreac-25 tie bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 1, onder toepassing van een verbinding met formule 3 ter bereiding van de overeenkomstige verbinding met formule lb', ld* resp. lm’.
Een verbinding met formule lb' of la’ kan behandeld worden volgens een soortgelijke werkwijze, zoals beschreven bij de amideringsreactie 30 bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 1 onder vorming van een verbinding met formule 11' resp. In'.
De reactie van een verbinding met formule la', 11' of lc' met een verbinding met formule 5 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die beschreven bij de reactie van een verbin-35 ding met formule la, 11 of lc met een verbinding met formule 5 bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 1.
Voorts kan een verbinding met formule lc', ld', 11', lm' of In' gemakkelijk gehydrolyseerd worden onder vorming van een verbinding met formule la’ volgens een werkwijze onder soortgelijke omstandigheden als 40 toegepast bij de hydrolysereactie van een verbinding met formule 2 vol- 8302390 19 t ¥ > gens de werkwijze van fig. 1.
De verbinding met de algemene formule lo', lp' of lq' kan «orden omgezet tot een verbinding met de algemene formule Ir', waarin R^-, R2, R3, R4', R°* , A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de 5 plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hierboven gedefinieerd, door sulfoneren onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van la’, lcT of 11' met een verbinding met formule 5.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen verbindin-10 gen met een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatomen kunnen bevatten, waarin bovendien de koolstof- koolstofb inding van -CH-in de zijketen met formule 50 een dubbele binding is, worden omgezet tot een verbinding met de algemene formule Is', waarin R*·, R2, R3, R3, R°', A, n en de koolstof-koolstof-15 binding tussen de plaatsen 3 en 4 in bet carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd, door acylering onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van een verbinding met de algemene formule la met een verbinding met formule 3«
De verbinding met formule Ir' kan worden omgezet tot een verbin-20 ding met formule lo' onder reactieomstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van de verbinding met de algemene formule lr.
Onder de verbindingen van de uitvinding kunnen de verbindingen met een enkelvoudige binding in de koolstof-koolstofbinding van -CH-G ^ 25 in de zijketen met formule -CH—C-C0R3bereid worden door
- NHR
reductie van een overeenkomstige verbinding, waarin de koolstof-koolstofbinding een dubbele binding is, zoals blijkt uit de reactieverge-lijking met fig. 3, waarin R°, R*, R2, R3, R4, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet 30 dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd.
De reductiereactie wordt in het algemeen uitgevoerd door katalytische reductie bij aanwezigheid van een geschikte reducerende katalysator. Als toe te passen katalysator worden gewoonlijk katalytisch reducerende katalysatoren gebruikt, bijvoorbeeld platina, platina-oxide, 35 palladiumzwart, palladitm op kool of Raney-nikkel. De hoeveelheid gebruikte katalysator ligt in het algemeen in het traject van ongeveer 0,2 tot 0,5 maal het gewicht betrokken op de hoeveelheid van een verbinding 1'. De katalytische reductie wardt in een oplosmiddel uitger* voerd, bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydro-40 furan of di’êthylether, onder een waterstofgasdruk van 98 tot 9800 kPa, 8302390 • ζ 3· 20 bij voorkeur 98 tot 300 kPa, bij -30°C tot het kookpunt van het oplos-middel, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur onder goed roeren.
Voorts kan een verbinding van de onderhavige uitvinding worden om-5 gezet tot een andere verbinding van de onderhavige uitvinding volgens werkwijzen, die zijn voorgesteld in de reactievergelijkingen met de fig. 4 tot 6.
In de reactievergelijking met fig. 4 zijn R°, R1, r3, R^, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carlo bostyrilskelet dezelfde zoals hiervoor gedefinieerd en is R^1 een al-koxygroep met een klein aantal koolstofatomen. De reactie voor het verkrijgen van een verbinding met formule lf uit een verbinding met formule le wordt uitgevoerd door een verbinding met formule 1 in een oplossing van waterstofbromide bij 50 tot 150°C gedurende 5 tot 10 uren te 15 behandelen.
In de reactievergelijking met fig. 5 zijn R°, R^, r3, R^, a, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbo-styrilskelet dezelfde zoals hiervoor gedefinieerd en is R^* een klein alkylgroep, een klein alkenylgroep, een klein alkynylgroep of een 20 fenyl-klein alkylgroep. De alkyleringsreactie van een verbinding met formule lg wordt uitgevoerd bij aanwazigheid van een basische verbinding zoals natriumhydride, kaliumhydride, kaliummetaal, natriummetaal, natriumamide, kaliumamide, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-carbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat of kaliumwater-25 stofcarbonaat in een geschikt oplosmiddel. Als toe te passen oplosmiddel kunnen als voorbeeld een ether zoals dioxaan, tetrahydrofuran, di-ethylether of dféthyleenglycoldimethylether, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of chloorbenzeen, een polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforyl-30 triamide of ammoniakwater of een mengsel van deze oplosmiddelen vermeld worden.
Als alkyleringsmiddel kunnen een gehalogeneerde alkyl met formule r!*-X (waarin R^* zoals hiervoor gedefinieerd is en X een halo-geenatoom is), een dialkylsulfaat zoals dimethylsulfaat of di'éthylsul-35 faat, een tolueensulfonaat zoals benzyl p-tolueensulfonaat of methyl p-tolueensulfonaat vermeld worden. De verhouding van de hoeveelheid van de alkyleringsmiddel tot de hoeveelheid van een verbinding met formule lg is niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de 40 molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstge- 8302390 * ^ r 21 noemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij ongeveer 0 tot 70eC, bij voorkeur bij 0°C tot kamertemperatuur, en is in het algemeen in 30 min. tot 12 uren voltooid.
In de reactievergelijklng met fig. 6 zijn R^-, R^, r3, R^, a en 5 n zoals hiervoor gedefinieerd.
De dehydrogenering van een verbinding met formule li onder vorming van een verbinding lk wordt in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een dehydrogeneringsmiddel uitgevoerd. Voorbeelden van een dehyd rog eneringsmidd el zijn een benzochinon zoals 2,3-dichloor-5,6-dicy-10 aanbenzochinon of 2,3,5,6-tetrachloorbenzochinon (de gebruikelijke naam is Chloranil), een halogeneringsmiddel zoals N-broomsuccinimide, N-chloorsuccinimide of broom,een dehydrogeneringskatalysator zoals se-leniumdioxide, palladium-kool, palladiumzwart, palladiisn oxide of Raney-nikkel. De verhouding van de gébruikte hoeveelheid dehydrogeneringsmid-15 del is niet in het bijzonder beperkt, in het geval van het halogene-ringsmiddel wordt 1 tot 5 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van het halogeneringsmiddel ten opzichte van verbinding li gebruikt, in het geval van de dehydrogene-ringskatalysator wordt in het algemeen bij voorkeur een overmaat daar-20 van gebruikt, in het geval van andere typen dehydrogeneringsmiddel wordt in het -algemeen een equimolaire hoeveelheid tot een overmaat daarvan gebruikt. Als oplosmiddel kunnen als voorbeeld een ether zoals dioxaan, tetrahydrofuran, methoxyethanol of dimethoxyethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen, xyleen of cumeen, een ge~ 25 halogeneerde koolwaterstof zoals dichloorethaan, dichloomethaan, chloroform of koolstoftetrachloride, een alcohol zoals butanol, amylalcohol of hexanol, een polair protisch oplosmiddel zoals azijnzuur, een apro-tisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide vermeld worden. De reactie wordt in het al-30 gemeen bij kamertemperatuur tot 300eC, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 200eC uitgevoerd en de reactie is in ongeveer 1 tot 40 uren voltooid.
Voorts wordt de reductie van de verbinding met formule lk ter bereiding van een verbinding met formule li uitgevoerd onder omstandighe-35 den van een gebruikelijke katalytische reductie in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een metaalkatalysator. Voorbeelden van katalysatoren zijn metaalkatalysatoren zoals palladium, palladium-kool, platina en Raney-nikkel. Voorbeelden van oplosmiddelen zijn water, methanol, ethanol, isopropanol, dioxaan, tetrahydrofuran, hexaan, cyclo-40 hexaan, ethylacetaat en een mengsel van deze oplosmiddelen.
8302390 22 ' r > -v
De katalytische reductie kan onder een normale waterstofdruk of onder druk, gewoonlijk onder een normale waterstofdruk tot 2000 kPa, bij voorkeur onder een normale waterstofdruk tot 1000 kPa, bij 0 tot 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 100°C, worden uitgevoerd.
5 Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen die met een hydroxylgroep als symbool R^ 0ok bereid worden door dealkylering van een verbinding, waarin r2 een klein alkoxygroep is, met een water bevattende oplossing van waterstofbromide onder verwarming. Voorts kunnen de verbindingen met de alg an ene formule 1 met een hydroxylgroep als het 10 symbool R^ ook bereid worden door hydrolyse van een verbinding met de algemene formule 1, waarin R^ een benzyloxygroep is (die als substituent halogeenatomen kan bevatten). De hydrolyse kan in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een zure of basische verbinding worden uitgevoerd. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, een al-15 cohol met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol of isopropanol, een ether zoals dioxaan of tetrahydrofuran of een mengsel van deze oplosmiddelen. Tot voorbeelden van zuren behoren anorganische zuren zoals waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur. Tot basische verbindingen behoren metaalhydroxiden zoals natriumhydroxide, 20 kaliumhydroxide of calciumhydroxide. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 80 tot 120°C en is in het algemeen in 1 tot 15 uren voltooid.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen die met een klein alkoxygroep als het symbool R^ bereid worden door alkylering van 25 een overeenkomstige verbinding met een hydroxylgroep als het symbool R^. Voorbeelden van alkyleringsmiddelen, die bij de alkyleringsreactie gebruikt worden, zijn klein alkyl hal ogen id en, zoals methyl jodide, ethylchloridé en tert.butylbromide, dimethylsulfaat en di'éthylsulfaat. Voorts kunnen eveneens andere type alkyleringsmiddelen zoals diazome-30 thaan gebruikt worden.
De reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld een keton zoals aceton of methylethylketon, een ether zoals di'êthyl-ether of dioxaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, water, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide of he-35 xamethylfosforyltriamide.
De alkylering kan eveneens worden uitgevoerd onder toepassing van de basische verbinding, die bij de volgende acyleringsreactie gebruikt wordt. Voorts kan de alkylering worden uitgevoerd onder toepassing van zilveroxide als katalysator. De reactie wordt uitgevoerd bij een tempe-40 ra tuur, die varieert van 0°C tot het kookpunt van het gebruikte oplos- 3302390 23 middel· De verhouding van de hoeveelheid van het alkyleringsmiddel tot de hoeveelheid van de verbinding met formule 1, met een hydroxylgroep als het symbool R3, ligt gewoonlijk in het traject van 1 tot 3 maal de molaire hoeveelheid. De reactie is in het algemeen binnen 1 tot 15 uren 5 voltooid.
Onder de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen die met een benzoyloxygroep (die als si^bstituent halogeenatanen kan bevatten) bereid worden door acylering, d.w.z. benzoylering van een overeenkomstige verbinding, waarin R^ een hydroxy lgroep is. Voorbeelden van toe te pas-10 sen benzoyleringsmiddelen zijn benzoylhalogeniden zoals p-chloorben-zoylchloride en benzoylchloride, benzo'ézuuranhydride en benzo'ézuur. Bij toepassing van het zuuranhydride of zuurhalogenide als acyleringsmiddel wordt de acyleringsreactie uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding. Voorbeelden van de basische verbindingen zijn een alkalime-15 taal zoals natriummetaal of kaliummetaal, een alkallmetaalhydroxide, -carbonaat of -waterstofcarbonaat, een aromatisch amine zoals pyridine of piperidine. De reactie kan bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel worden uitgevoerd, maar wordt gewoonlijk in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Tot voorbeelden van oplosmiddelen behoren keto-20 nen zoals aceton en methylethylketon, ethers, zoals diêthylether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, water en pyridine.
De verhouding van het gebruikte acyleringsmiddel tot de hoeveelheid uitgangsprodukt is ten minste een equimolaire hoeveelheid en in 25 het algemeen een equimolaire tot een grote overmaat hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt bij 0 tot 150°C en in het algemeen bij 0 tot 80°C uitgevoerd. De reactie is in 0,5 tot 10 uren voltooid. Bij toepassing van een zuur, zoals benzo'ézuur, als acyleringsmiddel, verloopt de reactie doelmatig door toevoe-30 ging van een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of zoutzuur, een sulfon-zuur zoals p-tolueensulfonzuur, benzeensulfonzuur of ethaansulfonzuur in het reactiesysteem en door het reactiesysteem op een temperatuur van 50 tot 120°C te houden.
Onder de verbindingen van de uitvinding voorgesteld door de alge-35 mene formule 1 kunnen die met een wateratoom als het symbool R^· en ook met een dubbele koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet als lactam-lactim tautomere vormen bestaan, zoals blijkt uit de reactievergelijking met fig. 24, waarin R°, R3, R3, R4, A en n zoals hiervoor gedefinieerd zijn.
40 Onder de door de algemene formule 1 voorgestelde verbindingen kun- 8302390 - ï > 24 nen de verbindingen met een zuurgroep gemakkelijk met farmaceutisch aanvaardbare basen zouten vormen. Tot dergelijke basen behoren anorganische basen, bijvoorbeeld metaalhydroxiden, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en calciumhydroxide, alkalimetaalcarbonaten en -water-5 stofcarbonaten zoals natriumcarbonaat en natriumwaterstofcarbonaat, al-kalimetaalalkanolaten zoals natriummethanolaat en kaliumethanolaat.
Ook kunnen onder de verbindingen, voorgesteld door de algemene formule 1, de verbindingen met een basische groep geoakkelijk met farmaceutische aanvaardbare zuren zouten vormen. Tot dergelijke zuren be-10 horen anorganische zuren, bijvoorbeeld zwavelzuur, salpeterzuur, zoutzuur, waterstofbromide, organische zuren, bijvoorbeeld azijnzuur, p-to-lueensulfonzuur, ethaansulfonzuur, oxaalzuur, maleïnezuur, barnsteen-zuur en benzo’ézuur.
Verbindingen van de onderhavige uitvinding, zoals door de boven-15 vermelde werkwijzen verkregen, kunnen gemakkelijk uit het reactiesy-steem geïsoleerd en gezuiverd worden door de gebruikelijke scheidingstechnieken zoals destillatie, herkristallisatie, kolomehromatografie, preparatieve dunne-laag-chromatografie en extractie met oplosmiddel.
De verbindingen met de algemene formule 2, die als uitgangspro-20 dukt gebruikt worden bij de boven vermelde werkwijze volgens fig. 1 zijn nieuwe verbindingen en deze kunnen bereid worden volgens de werkwijze, zoals voorgesteld in de reactievergelijking met fig. 7, waarin r1, R^, r6, r7, r8, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven 25 gedefinieerd en X een halogeenatoom is.
De verbinding met de algemene formule 2 wordt bereid door reactie van de verbinding met de algemene formule 8 met de verbinding met de algemene formule 9. Deze reactie wordt uitgevoexd in een geschikt oplosmiddel, bij aanwezigheid van een basische verbinding, bij kamertem-30 peratuur tot 200°C, bij voorkeur bij 60 tot 120°C, gedurende 1 tot 24 uren. Voorbeelden van toe te passen inerte oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxaan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldimethylether en di'êthyl-ether, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol 35 en isopropanol, polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide en dime-thylsulfoxide. Voorbeelden van toe te passen basische verbindingen zijn ©anorganische basische verbindingen zoals calciumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, % kaliumhydroxide, natriumamide, natriumhydride, kalium hydride, natrium- 1,_ 40 methanolaat en na tri urne t hanolaat, tertiaire aminen zoals trfethylamine, 1 8302390 * ΐ 25 tripropylamine, pyridine en chinoline en andere basische verbindingen, die uit een ruim traject gekozen worden.
De boven vermelde reactie kan worden uitgevoerd door toevoeging van een alkalimetaaljodide, zoals kaliumjodide of natriumjodide, als 5 versneller voor de reactie.
De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 8 tot de hoeveelheid van de verbinding 9 is niet in het bijzonder beperkt en gewoonlijk wordt een equimolaire tot grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid, meer bij voorkeur een 10 equimolaire tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
De verbinding voorgesteld door het andere type met de algemene formule 2 kan uit de verbinding 2 bereid worden volgens werkwijzen volgens de reactievergelijkingen met de fig. 8 en 9. In fig. 8 zijn R^, 15 r6, b7, r8, r!', A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zoals boven gedefinieerd..
In de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 8 kan de reactie van de verbinding 2a met het alkyleringsmiddel worden uitgevoerd onder omstan-20 digheden, die soortgelijk zijn aan die vermeld bij de reactie van de verbinding lg met het alkyleringsmiddel volgens de werkwijze van fig.
5.
In fig. 9 zijn R^, R^, r6, r7, r8> A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet de-25 zelfde zoals boven gedefinieerd. De dehydrogenering en de reductie bij de werkwijze volgens fig. 9 kunnen worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de dehydrogenering van de verbinding li en de reductie van de verbinding lk volgens de werkwijze van fig. 6.
30 Sommige verbindingen voorgesteld door de algemene formule 5, die gebruikt worden als uitgangsprodukt bij de werkwijze volgens fig. 2 zijn bekend en omvatten voorts nieuwe verbindingen en dergelijke nieuwe verbindingen kunnen bereid worden volgens een werkwijze zoals aangegeven in de reactievergelijking volgens fig. 10, waarin R^ dezelfde bete-35 kenis heeft zoals boven gedefinieerd.
Bij de werkwijze volgens fig. 10 kan de reactie onder vorming van de verbinding 11 door ringsluiting van de verbinding 10 worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een Ν,Ν-gesubstitueerd formamide en een zure katalysator (in het algemeen Vilsmeier reagens genoemd) in een geschikt 40 oplosmiddel of zonder oplosmiddel. Voorbeelden van toe te passen 8302390 • j. * 26 N,N-gesub stitueerde formamiden zijn Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-di*éthyl-formamide, N-ethy1-N-me thylfo rmamide en N-methyl-N-fenylformamide. Voorbeelden van toe te passen zure katalysatoren zijn fosforoxychlori-de, thionylchloride en fosgeen. Voorbeelden van toe te passen oplosmid-5 delen zijn gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, 1,2-di-chloorethaan en 1,2-dichlooretheen, aromatische koolwaterstoffen zoals chloorbenzeen en 1,2-dichloorbenzeen. De verhouding van de hoeveelheid van het Ν,Ν-gesubstitueerde formamide en de zure katalysator ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 10 10 kan gewoonlijk een grote overmaat zijn, bij voorkeur 2 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde en 5 tot 10 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de verbinding 10. De reactietemperatuur kan gewoonlijk 0 tot 150eC, bij voorkeur ongeveer 50 tot 150°C zijn en de reactie is in ongeveer 3 tot 24 uren voltooid.
15 De reactie voor de vorming van de verbinding 6a uit de verbinding 11 wordt uitgevoerd door de verbinding 11 bij aanwezigheid van een wa-terstofhalogenide, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, een alkalimetaalhydraxi-de zoals kaliumhydroxide of natriumhydroxide of een anorganische alka- 20 lische verbinding zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat of kaliumwa-terstofcarbonaat of een organisch zuur zoals azijnzuur, bij een temperatuur van 50 tot 100°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 70 tot 120°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 24 uren te verhitten.
De verbinding 8, zoals gebruikt voor het uitgangsprodukt bij de 25 werkwijze volgens fig. 7, kan bereid worden volgens een werkwijze, die wordt voorgesteld in fig. 11, waarin R^·, R^, a, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet de-zelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R^ klein alkyl of een groep met formule 52 is en X een halogeenatoom is.
30 Bij de werkwijze volgens fig. 11 kan de reactie van de verbinding 12 met de verbinding 13 worden uitgevoerd onder omstandigheden, die vrijwel soortgelijk zijn aan die bij de veresteringsreactie van de verbinding la of lb met de verbinding 4 bij de werkwijze volgens fig. 1.
De aldus door de verestering verkregen verbinding 14 kan werden 35 omgezet tot de overeenkomstige verbinding 15 door reductie van de verbinding 14. De verbinding 15 kan ook direct bereid werden door reductie van de verbinding 12. Deze reducties kunnen worden uitgevoerd onder toepassing van een gebruikelijk hydrogenerings-reductiemiddel. Voorbeelden van hydrogenerings-reductiemiddelen zijn natriumboorhydride,> 40 lithiumaluminiumhydride en diboraan. De hoeveelheid van het hydrogene- 8302390 27 ΐ. i Λ rings-reductiem iddel is gewoonlijk ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid daarvan ten opzichte van de verbinding met formule 12 of 14. Bij toepassing van lithiumaluniniumhydride als hydrogenerings-reductiemiddel 5 wordt bij voorkeur dezelfde gewichtshoeveelheid reductiemiddel gebruikt ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding 12 of 14. De reductie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals water, een alcohol met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol, en ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, di-10 ethylether of diglyme, bij ongeveer -60 tot 50eC, bij voorkeur bij -30°C tot kamertemperatuur, gedurende ongeveer 10 min. tot 5 uren. Bij toepassing van lithiumaltminiumhydride of diboraan als reductiemiddel kan bij voorkeur een watervrij oplosmiddel, zoals di'éthylether, tetra-hydrofuran of diglyme gebruikt worden.
15 De halogeneringsreactie van de verbinding 15 onder vorming van de verbinding 8 kan worden uitgevoerd onder reactieomstandigheden, die bij een gebruikelijke halogeneringsreactie worden toegepast, bijvoorbeeld door reactie van de verbinding 15 met een halogeneringsmiddel in een inert oplosmiddel of zonder oplosmiddel.
20 Voorbeelden van toe te passen halogeneringsmiddeln zijn waterstof- halogeniden, zoals waterstofchloride of waterstofbromide, N,N-di‘éthyl- 1,2,2-trichloorvinylamide, fosforpentachloride, fosforpentabromide, fosforoxychloride of thionylchloride. Voorbeelden van toe te passen inerte oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxaan of tetrahydnofuran, geha-25 logeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan of kool-stoftetrachloride. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 15 tot de hoeveelheid halogeneringsmiddel kan ten minste een equimolaire hoeveelheid zijn, gewoonlijk wordt een grote overmaat van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt 30 gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur tot ongeveer 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 80°C, gedurende 1 tot 6 uren.
Sommige carbonzuurverbindingen 12 en hun esters 14, zoals gebruikt als uitgangsprodukten bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 11 omvatten nieuwe verbindingen, en deze nieuwe verbindingen kunnen bereid 35 worden volgens werkwijzen zoals aangegeven door de volgende werkwijzen volgens de fig. 12 tot 16.
Bij de werkwijze volgens fig. 12 heeft dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd en is R1^ een waterstofatoom of een klein alky lg roep.
40 Bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 12 wordt de reductie 8302390 ί ί 28 van de nitrogroep in de verbinding 16 uitgevoerd onder omstandigheden, die toegepast worden bij de gebruikelijke reductie van een nitrogroep, bijvoorbeeld (a) volgens een werkwijze onder toepassing van een katalytische reductiekatalysator in een geschikt indert oplosmiddel of (b) 5 een werkwijze onder toepassing van een mengsel van een metaal of me-taalzout met een zuur, of een metaal of een metaalzout met een alkali-metaalhydroxide-sulfide of ammoniumzout als reductiemiddel in een inert oplosmiddel.
Bij de uitvoering van een werkwijze volgens (a) onder toepassing 10 van een katalytische reductie zijn voorbeelden van geschikte oplosmiddelen water, azijnzuur, alcoholen zoals methanol, ethanol, isopropanol, butanol en ethyleenglycol, ethers zoals diëthylether, dimethylether, tetrahydrofuran, dioxaan, monoglyme en diglyme, koolwaterstoffen zoals hexaan en cyclohexaan, esters zoals methylacetaat, ethylacetaat en 15 aprotische oplosmiddelen zoals Ν,Ν-dimethylformamide. Voorbeelden van katalytische reductiekatalysatoren zijn palladium, palladium-zwart, palladium-kool, platina, platina-oxide, koperchromiet en Raney-nikkel.
De verhouding van de hoeveelheid katalysator tot de hoeveelheid van de verbinding 16 kan 0,02 tot 1,00 maal de gewichtshoeveelheid zijn 20 van de hoeveelheid van de eerstgenoemde tot de laatstgenoemde. De reactie wordt- gewoonlijk uitgevoerd bij -20 tot 150°C, bij voorkeur bij 0°C tot ongeveer kamertemperatuur, onder een waterstofdruk van 98 tot 9800 kPa gedurende ongeveer 30 min tot 10 uren. Bij toepassing van werkwijze (b) kan als reductiemiddel een combinatie van ijzer, zink, tin of tin-25 (IV)chloride met een anorganisch zuur zoals zoutzuur of zwavelzuur of een combinatie van ijzer, ijzer(II)sulfaat, zink of tin met een alkali-metaalhydroxide, zoals natriumhydride, een sulfide zoals ammoniumsul-fiet, ammoniakwater of een ammoniakzout zoals ammoniumchloride, gebruikt worden. Voorbeelden van inerte oplosmiddelen zijn water, azijnr-30 zuur, methanol, ethanol en dioxaan. De reactie temperatuur en de reactietijd kunnen gekozen worden volgens het gébruikte type katalysator, bijvoorbeeld bij toepassing van de combinatie van ijzer(II)sulfaat met ammoniakwater w>rdt de reductie doelmatig uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 50 tot 150°C, gedurende 30 min. tot 10 uren. De ge-35 bruikte hoeveelheid reductiemiddel is in het algemeen ongeveer ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de hoeveelheid van de verbinding 16. De reactie van de verbinding 17 met de verbinding 18 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding in een 40 geschikt oplosmiddel. Bijvoorbeeld kunnen als basische verbindingen een 8302390 * ♦ 29 * anorganische basische verbinding zoals natriumhydroxide, kaliumcarbo-naat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcafbonaat, natriumhy-dride, natriummethanolaat of natriumethanolaat of een amine zoals diethyl amine, pyridine, α-picoline, N,N-dimethylaniline, N-morfoline, pi-5 peridine of pyrrolidine gebruikt warden. Voorbeelden van toe te passen oplosmiddelen zijn ethers, zoals dioxaan, tetrahydrofuran, glyme of diglyme, aromatische koolwaterstoffen zoals tolueen of xyleen, alcoholen zoals methanol, ethanol of isopropanol, polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide of dimethylsulfoxide. De reactie wordt uitgevoerd bij 10 kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij 60 tot 120°C, gedurende ongeveer 1 tot 24 uren. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 17 tot de hoeveelheid van de verbinding 18 is niet in het bijzonder beperkt en gewoonlijk wordt een equimolaire tot grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de 15 laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt.
In de werkwijze volgens fig. 13 heeft R^ dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd en is R^ een klein alkylgxoep.
De reactie volgens de werkwijze, zoals aangegeven in fig. 13 wordt uitgevoerd door omzetting van de verbinding 20 met een acyleringsmiddel 20 voorgesteld door de algemene formule R^COX^ of (R^-CO^O
[waarin RÜ dezelfde betekenis heeft zoals hiervoor gedefinieerd en een halogeenatoom is], waarna de verkregen verbinding 20a wordt gehydrolyseerd onder vorming van een verbinding 12a. De reactie van de verbinding 20 met het acyleringsmiddel voorgesteld door de formule 25 R^-COX·*· of (R^CO^O wordt uitgevoerd bij aanwezigheid of afwezigheid van een basische verbinding. Tot voorbeelden van basische verbindingen behoren alkalimetalen, zoals natriummetaal en kaliumme-taal, hydroxiden, carbonaten en waterstofcarbonaten van deze alkalimetalen en aromatische aminen zoals pyridine en piperidine. De reactie 30 wordt bij afwezigheid of aanwezigheid van een oplosmiddel uitgevoerd.
Tot voorbeelden van toe te passen oplosmiddelen behoren ketonen zoals aceton en methylethylketon, ethers zoals dlëthylether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, water en pyridine.
35 De verhouding van de hoeveelheid van het acyleringsmiddel voorge steld door de algemene formule R-^COX^- of (R^-CO^O tot de hoeveelheid van de verbinding voorgesteld door de algemene formule 20 is ten minste een equimolaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde en gewoonlijk een equimolaire tot een gro~ 40 te overmaat van de eerstgenoemde tot de laatstgenoemde. De reactie 8302390 . ί » 30 wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 200°C en kan in het algemeen worden uitgevoerd bij een temperatuur van 0 tot 150°C. De reactie is in 0,5 tot 10 uren voltooid.
De hydrolysereactie van de verbinding 20a wordt uitgevoerd in een 5 water bevattende oplossing bij aanwezigheid van een hydrolysekatalysa-tor, bijvoorbeeld een hydroxide van een alkalimetaal zoals kaliumhydro-xide en natriumhydroxide, alkalimetaalverbindingen zoals natriumcarbo-naat, kaliumcarbonaat en natriumwaterstofcarbonaat, bij 50 tot 150°C, bij voorkeur bij 70 tot 100°C, gedurende ongeveer 0,5 tot 10 uren.
10 Bij de wsrkwijze volgaas fig. 14 hebben R*, R^, r9, a, η, X en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-rilskelet dezelfde betekenissen zoals hiervoor gedefinieerd en is R*2 een rest van een aromatisch amine.
Bij de werkwijze volgens fig. 14 wordt de reactie van de verbin-15 ding 21 met het aromatische amine 22 uitgevoerd bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Als oplosmiddel wordt elk inert oplosmiddel, dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, gebruikt, bijvoorbeeld een gehalogeneerde koolwaterstof zoals chloroform, dichloorme-thaan of koolstoftetrachloride, een ether zoals diëthylether, tetrahy-20 drofuran, dioxaan of dimethoxyethaan, een alcohol zoals methanol, ethanol, isopropanol of butanol, een ester zoals methylacetaat of ethylace-taat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide, di-methylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide. Voorbeelden van aromatische aminen zijn pyridine of chinoline. De gebruikte hoeveelheid aroma-25 tisch amine is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een grote overmaat daarvan met betrekking tot de hoeveelheid verbinding 21. De reactie wordt bij een temperatuur van 50 tot 200°C, bij voorkeur bij een temperatuur van 70 tot 150eC gedurende ongeveer 2 tot 10 uren uitgevoerd.
30 De hydrolyse van de aldus verkregen verbinding 23 wordt in water uitgevoerd, bij aanwezigheid van een anorganische basische verbinding zoals natriumhydroxide of kalium hydroxide, bij een temperatuur tot 150°C gedurende 1 tot 10 uren.
De verestering van de verbinding 23 met de verbinding 13 wordt 35 uitgevoerd bij aanwezigheid van een basische verbinding, bij aanwezigheid of afwezigheid van een oplosmiddel. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloor-methaan, chloroform of diehloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen en ethers zoals diëthylether, tetrahy-40 drofuran, dioxaan of dimethoxyethaan of een aprotisch polair oplosmid- 8302390 4 ί 31 del zoals N,N-dimethylf o rmamid e, dimethylsulfoxide of hexamethylfos-foryltriamide. Tot voorbeelden van de basische katalysatoren behoren een anorganische basische verbinding zoals tri’éthylamine, trimethylami-ne, pyridine, dimethylaniline, N-methoxymorfoline, 4-dimethylaminopyri-5 dine, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), l,5-diazabicyclo[5,4,0]un-deceen-5 (DBÜ) of l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO) of een anorganische basische verbinding zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriums ters tof carbonaat of kaliumwa ters to fcarbonaat.
De verhouding van de hoeveelheid van de basische verbinding tot de 10 hoeveelheid van de verbinding 23 kan ten minste een equlmolaire hoeveelheid zijn, bij voorkeur een equlmolaire hoeveelheid tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten opzichte van de hoeveelheid van de laatstgenoemde· De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 13 tot de hoeveelheid van de verbinding 23 kan ten minste 15 een equlmolaire hoeveelheid zijn, bij voorkeur een grote overmaat van de eerstgenoemde ten opzichte van de laatstgenoemde. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 50 tot 100eC, gedurende in het algemeen 30 min. tot 10 uren.
Bij de werkwijze volgens fig. 15 hebben R^-0 en X dezelfde be-20 tekenis zoals hiervoor gedefinieerd en is X' een waterstofatoom of een halogeenatoom.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 15 wordt de reactie van de verbinding 24 met de verbinding 25 of 26 Friedel-Crafts-reactie genoemd en deze wordt in het algemeen uitgevoerd in een geschikt oplos-25 middel bij aanwezigheid van een Lewis-zuur. Met betrekking tot het toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat bij dit type reactie ger bruikt wordt, eveneens met voordeel worden gebruikt en tot voorbeelden behoren zwavelkoolstof, nitrobenzeen, chloorbenzeen, diehloomethaan, dichloorethaan, trichloorethaan en koolstoftetrachloride. Met betrek-30 king tot het toegepaste Lewis-zuur, kan elk Lewis-zuur, dat bij dit type reactie gebruikt wordt, eveneens gebruikt worden en tot voorbeelden behoren aluminiumchloride, zinkchloride, ijzerchloride, tinchloride, boortribromide, boortrifluoride en geconcentreerd zwavelzuur. De toe te passen hoeveelheid Lewis-zuur kan elke hoeveelheid zijn en deze is ge-35 woonlijk ongeveer 2 tot 6 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 3 tot 4 maal de molaire hoeveelheid met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding 24. De verhouding van de hoeveelheid van een verbinding 25 of 26 ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding 24 is gewoonlijk ten minste een equlmolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equi-40 molaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde ten op- 6302390 ι » 32 zichte van de laatstgenoemde. De reactietemperatuur is gewoonlijk **50 tot 120°C, bij voorkeur 0 tot 70°C, en de reactietijd varieert afhankelijk van het type katalysator en van de temperatuur en is gewoonlijk 30 min. tot 24 uren.
5 De nitrering van de aldus verkregen verbinding 27 wordt uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die van een gebruikelijke nitrering van een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld door toepassing van een nitreringsmiddel bij afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel. Tot voorbeelden van inerte oplosmidde-10 len behoren azijnzuur, azijnzuuranhydride en geconcentreerd zwavelzuur. Tot voorbeelden van nltreringsmiddelen behorend rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd zuur bestaande uit salpeterzuur en een ander zuur (bijvoorbeeld zwavelzuur, rokend zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuuranhydride), een mengsel van een alkalimetaalni-15 traat zoals kaliumnitraat of natriumnitraat met een anorganisch zuur, zoals zwavelzuur. De gebruikte hoeveelheid van het nitreringsmiddel is een equimolaire hoeveelheid of meer en is gewoonlijk een grote overmaat met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding 27. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij -10°C tot kamertemperatuur gedurende 20 5 min. tot 4 uren. De aldus verkregen verbinding 28 wordt vervolgens gereduceerd en aan een ringsluiting onderworpen voor de vorming van de verbinding 12d. Deze reactie wordt uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die van de reductiereactie van de verbinding 16 bij de werkwijze volgens fig. 11. Bij de uitvoering van deze reductie 25 volgens een werkwijze (a) onder toepassing van een katalytische reductie, is de reactietemperatuur bij voorkeur 0 tot 50°C en verloopt de reactie met voordeel bij aanwezigheid van een basische verbinding zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide. Bij de uitvoering van de reductie volgens werkwijze (b) onder toepassing van een mengsel van een metaal 30 of een metaalzout met een zuur, wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd bij -50 tot 100eC gedurende 0,5 tot 10 uren. Bijvoorbeeld in het geval, dat een mengsel van tin(II)chloride met zoutzuur gebruikt wordt als re-ductiemiddel, kan de reductie met voordeel worden uitgevoerd bij ongeveer -20 tot 50°C. De gebruikte hoeveelheid reductiemiddel is ten 35 minste een equimolaire hoeveelheid, gewoonlijk een equimolaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de hoeveelheid uitgangs-produkt. Volgens de bovenvermelde reactie wordt de nitrogroep in de verbinding 28 gereduceerd en tegelijkertijd wordt de ringsluiting van de verbinding 28 voortgezet onder vorming van de verbinding 12d. Opger* 40 merkt wordt dat bij de uitvoering van de werkwijze (a) onder toepassing \ 8302390 * 1 33 van een katalysator, er sommige gevallen zijn, waarbij de carbonylgroep tot de methyleengroep wordt gereduceerd door de reductie en de reactie-omstandigheden kunnen geschikt gekozen worden met het doel een dergelijke ongewenste omzetting van de carbonylgroep te vermijden.
5 In de werkwijze volgens fig. 16 hebben R^, R^, R^ en X
dezelfde betekenis zoals boven gedefinieerd.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 16 wordt de reactie van de verbinding 29 met de verbinding 30 in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmiddel, bij afwezigheid of 10 aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Als dehydrohalogeneringsmid-del wordt in het algemeen een basische verbinding gebruikt, bijvoorbeeld een organische basische verbinding zoals tri'éthylamine, trime-thylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methoxymorfoline, 4-dimethyl-aminopyridine, l,5-diazabicyclo[4,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicy-15 clo[5,4,0]undeceen-5 (DBU) of l,4-diazabicyclo[2,2,2]octaan (DABCO), een alkalimetaalverbinding zoals natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natriumhydride en kaliumhydride, zilvercarbonaat, een alkalimetaalalkanolaat zoals natriumethanolaat of natriumethanolaat. De 20 verbinding 30 kan ook gebruikt worden als dehydrohalogeneringsmiddel, wanneer het in een grote overmaat gebruikt wordt. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of dichloorethaan, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een ether zoals di'éthylether, 25 tetrahydrofuran of dimethoxyethaan, een ester zoals methylacetaat of ethylacetaat, een aprotisch polair oplosmiddel zoals dimethylformamide, dimethylsulfoxide of hexamethylfosforyltriamide, pyridine, aceton, ace-tonitril, voorts een alcohol zoals methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-l-butanol, ethylcellosolve of methylcellosolve of een 30 gemengd oplosmiddel, dat uit twee of meer van de oplosmiddelen bestaat.
De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 29 tot de hoeveelheid van de verbinding 30 is niet in het bijzonder beperkt en kan uit een ruim traject gekozen worden, in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid 35 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de hoeveelheid van de eerstgenoemde gebruikt. De reactie wordt in het algemeen bij -30 tot 180°C, bij voorkeur bij ongeveer 0 tot 150eC, gedurende 5 min. tot 30 uren uitgevoerd.
De ringsluitingsreactie van de verbinding 31 wordt uitgevoerd bij 40 afwezigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, bij aanwezig- 8302390 i. i 34 heid van een zuur. Met betrekking tot het toegepaste zuur is er geen specifieke beperking bij de keuze van het zuur, in het algemeen kunnen de gebruikelijke organische of anorganische zuren gebruikt warden, bij-' voorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, een Lewis-5 zuur zoals aluminiumchloride, boortrifluoride of titaantetrachloride, een organisch zuur zoals mierezuur, azijnzuur, ethaansulfonzuur of p-tolueensulfonzuur. Onder deze zuren wordt bij voorkeur een anorganisch zuur zoals waterstofchloride, waterstofbromide of zwavelzuur gebruikt. De hoeveelheid van het toe te passen zuur is niet in het bij-10 zonder beperkt en in het algemeen wordt een equivalente gewichtshoe-veelheid, bij voorkeur 10 tot 50 maal de gewichtshoeveelheid van het zuur met betrekking tot de hoeveelheid van de verbinding 31 gebruikt.
Als oplosmiddel kan een gebruikelijk inert oplosmiddel gebruikt worden, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol, ethanol of pro-15 panol, een ether zoals dioxaan of tetrahydrofuran, een aromatische koolwaterstof zoals benzeen, tolueen of xyleen, een gehalogeneerde koolwaterstof zoals dichloormethaan, chloroform of koolstoftetrachloride, een aprotisch oplosmiddel zoals aceton, dimethylsulfoxide, dimethyl f o rmamide of hexamethylfosforyltriamide. Onder deze oplosmiddelen 20 verdienen de alcoholen met een klein aantal koolstofatomen, de ethers, de in water oplosbare oplosmiddelen zoals aceton, dlmethylsulfoxide, dimethylformamide en hexamethylfosforyltriamide de voorkeur.
De genoemde reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0 tot 100°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 60°C, gedurende in het al-25 gemeen ongeveer 5 min. tot 6 uren.
De verbindingen 19a, 19b, 12a tot 12d kunnen ook worden omgezet tot de verbindingen 19 resp. 12 volgens de alkyleringswerkwijze zoals ψ aangegeven bij de werkwijze volgens fig. 5 en volgens de werkwijze voor het dehydrogeneren of reduceren zoals aangegeven bij de werkwijzen vol-30 gens de fig. 6 en 9.
De verbinding 15 als tussenprodukt en de verbinding 18 bij de werkwijze volgens fig. 11 en de verbinding 21 als uitgangsprodukt bij de werkwijze volgens fig. 14 kunnen resp. bereid warden volgens werkwijzen zoals aangegeven in de fig. 17 tot 19.
35 Bij de werkwijze volgens fig. 17 hebben R1, X, X' en de kool- stof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenis als hiervoor gedefinieerd.
De reactie van verbinding 32 met de verbinding 25 of 26 kan onder de omstandigheden worden uitgevoerd, die soortgelijk zijn als die aan-40 gegeven bij de reactie van de verbinding 24 met de verbinding 25 of 26 8302390 35 % * bij de werkwijze volgens fig. 15. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 20 tot 120°C, bij voorkeur bij 40 tot 70°C en de reactietijd is in het algemeen 30 min. tot 24 uren afhankelijk van de typen uitgangsprodukten en het type katalysator.
5 Bij de werkwijze volgens fig. 18 hebben R^, r2, n en <je kool- stof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenis als hiervoor gedefinieerd en is r!2' een waterstofatoom, een klein alkylgroep of een groep met formule 52.
De reactie voor het verkrijgen van de verbinding 6 door reductie 10 van de verbinding 34 wordt uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 15 door reductie van de verbinding 12 bij de werkwijze volgens fig. 11 en soortgelijk aan die toegepast bij de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 1" door katalytische reductie van de ver-15 binding 1' bij de werkwijze volgens fig. 3.
Verschillende werkwijzen kunnen worden toegepast voor de reductie van de verbinding 6 onder vorming van de verbinding 15, bijvoorbeeld kan een reductiewerkwijze onder toepassing van een hydrogenerings-re-ductiemiddel bij voorkeur worden toegepast. Voorbeelden van hydrogene-20 rings-reductiemiddelen zijn natriumaluminiumhydride, lithiumaluminium-tri-tert.butoxyalumi.nium hyd ride, diisobutylaluminiumhydride (1,1-dime-thyl-l-diisopropylmethyl)boorhydride en natriumboorhydride.
De hoeveelheid van het hydrogenerings-reductiemiddel is in het algemeen een equivalente gewichtshoeveelheid met betrekking tot de hoe-25 veelheid van de verbinding 6. De reductiereactie wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld di'éthylether, tetrahydrofuran of diglyme, bij -60 tot 50°C, bij voorkeur bij -30eC tot kamertemperatuur.
De reactie is in 10 min. tot 5 uren voltooid.
Bij de werkwijze volgens fig. 19 hebben R^, A, n en X dezelfde be-30 tekenis zoals hiervoor gedefinieerd. De ringsluitingsreactie van de verbinding 35 wordt onder omstandigheden uitgevoerd, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de ringsluitingsreactie van de verbinding 10 zoals vermeld bij de werkwijze volgens fig. 10. Voorts wordt de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 8b uit de verbinding 36 uitger 35 voerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie voor het verkrijgen van de verbinding 6a uit de verbinding 11 bij de werkwijze volgens fig. 10.
Bij de werkwijze volgens fig. 20 hebben R^ en X dezelfde betekenis zoals hiervoor gedefinieerd.
40 Bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 20 wordt de halogene- 8302390 36 • t » ringsreactie van verbinding 37 uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel door de verbinding 37 met een halogeneringsmiddel te behandelen. Tot voorbeelden van halogeneringsmiddelen behoren halogeenmoleculen zoals chloor en broom, N-halogeensuccinimiden, zoals N-chloorsuccinimide en 5 N-broomsuccinimide, sulfurylchloride, koperhalogeniden zoals koperchlo-ride en koperbromide. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen beho-ren gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals diehloomethaan, dichloor-ethaan, chloroform en koolstoftetrachloride, ethers zoals di'éthylether, tetrahydrofuran en dioxaan en azijnzuur.
10 De verhouding van de hoeveelheid halogeneringsmiddel tot de hoe veelheid van de verbinding 37 is een equimolaire hoeveelheid tot een grote overmaat, bij voorkeur een equimolaire hoeveelheid tot 1,2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde. De reactie wordt in het algemeen bij 0°C tot ongeveer het kookpunt van het oplosmiddel, bij 15 voorkeur bij kamertemperatuur tot 40°C uitgevoerd. De reactie is in het algemeen in 1 tot 10 uren voltooid. De reactie kan worden uitgevoerd door toepassing van een peroxide, zoals benzoylperoxide of waterstofperoxide, als initieermiddel voor de reactie.
De reactie voor het verkrijgen van de verbinding 8c door ringslui-20 ting van de verbinding 38 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een condensatiemiddel. Tot voorbeelden van geschikte condensatiemiddelen behoren Lewis-zuren zoals fosforpentoxi-de, waterstoffluoride, zwavelzuur, polyfosforzuur, aluminiumchloride en zinkchloride. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren geha-25 logeneerde koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan en 1,2-dichloo met haan, ethers zoals di’éthylether en dioxaan, aromatische koolwaterstoffen zoals nitrobenzeen en chloorbenzeen. De verhouding van de hoeveelheid van de verbinding 38 tot de hoeveelheid van het conden-satiemiddel is niet in het bijzonder beperkt en in bet algemeen kan een 30 equimolaire hoeveelheid tot 10 maal de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 3 tot 6 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerstgenoemde gebruikt worden. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij 50 tot 250°C, bij voorkeur bij 70 tot 200°C, gedurende 20 min. tot 6 uren.
35 Bij de werkwijze volgens fig· 21 hebben R.1, r2, X en de kool- stof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet de hiervoor vermelde betekenissen en is R·*-3 een alkanoylgroep met een klein aantal koolstofatomen.
Bij de bovenvermelde werkwijze volgens fig. 21 wordt de reactie 40 van de verbinding 8 met de verbinding 39 bij voorkeur uitgevoerd onder 8302390 * > 37 toepassing van een basische verbinding als dehydrohalogeneringsmiddel, in een geschikt oplosmiddel» bij kamertemperatuur tot 200eC, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 150°C, gedurende enkele uren tot 15 uren.
Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren alcoholen met een 5 klein aantal koolstofatomen zoals methanol, ethanol en isopropanol, ethers zoals di’éthylether, tetrahydrofuran, dioxaan, ethyleenglycolmo-nomethylether en di'éthyleenglycoldimethylether, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, ketonen zoals aceton en me-thylethylketon, polaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dime-10 thylsulfoxide, hexamethylfosforyltriamide en azijnzuuranhydride. Tot voorbeelden van geschikte basische verbindingen behoren anorganische basische verbindingen zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide, natrium-carbonaat, kaliumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstof-carbonaat en zilvercarbonaat, alkalimetalen zoals natritm en kalitxn, 15 natritsnamide, natriunhydride, alkalimetaalalkanolaten zoals natrium-methanolaat, natriumethanolaat en kaliumethanolaat, tertiaire aminen zoals tri'êthylamine, tripropylamine, pyridine, chinoline, Ν,Ν-dJmethyl-aniline en N-methylmorfoline.
Bij de bovenvermelde reactie kan een alkalimetaaljodide, zoals ka-20 liumjodide of natrium jodide, als reactieversneller gebrtiikt worden.
De verhouding van de verbinding met formule 8 tot de verbinding met formule 39 is niet in het bijzonder beperkt en in het algemeen wordt ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde ten opzichte van de eerst-25 genoemde gebruikt.
De aldus verkregen verbinding 40 wordt gehydrolyseerd onder vorming van de verbinding 15. Deze hydrolyseringsreactie wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een waterstofhalogenide zoals waterstofchloride of waterstofbromide, een anorganisch zuur zoals zwavelzuur of fosforzuur, 30 een alkalimetaalhydroxide zoals natriumhydroxide, een alkalimetaalcar-bonaat zoals natrimcarbonaat of kaliumcarbonaat, een alkalimetaalwa-terstofcarbonaat zoals natriumvraterstofcarbonaat, in het algemeen bij 50 tot 150°C, bij voorkeur bij 70 tot 100°C, gedurende 3 tot 24 uren onder verwarmingsomstandigheden.
35 De verbindingen 15 en 8 kunnen ook worden omgezet tot andere typen verbindingen met de formules 15 en 8 volgens werkwijzen volgens de N-alkyleringswerkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze met fig. 5 en 8 en volgens de dehydrogeneringswerkwijze en reductiewerkwijze zoals aangegeven bij de werkwijze volgens de fig. 6 en 9.
40 De verbinding met de algemene formule 12 bij de werkwijze volgens 8302390 ' A > 38 fig. 11 kan eveneens bereid warden volgens een werkwijze zoals aangege- , ven in fig. 22. In fig. 22 hebben R*·, r2, A, X en de koo 1st o f-*ko o Ι-βίο fb inding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde betekenissen zoals hiervoor vermeld an is een alkylgroep met 5 een klein aantal kool s to fa tomen en is n' 1.
De reactie van de verbinding met de algemene formule 41 met de verbinding met de algemene formule 42 kan warden uitgevoerd onder omstandigheden , die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van de verbinding met de algemene formule 8 met de verbinding met de alge-10 mene formule 9.
De hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 43 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 2.
De reactie van de verbinding met de algemene formule 41 met een 15 metaalcyanide met de algenene formule 44 wordt in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Tot voorbeelden van geschikte metaalcyaniden met de algemene formule 44 behoren kaliumcyanide, natriumcyanide, zilvercyani-de, kopercyanide en calciumcyanide. Voorbeelden van geschikte oplosmiddelen zijn water, alcoholen zoals methanol, ethanol en isopropanol en 20 een gemengd oplosmiddel van water met deze alcoholen. De gebruikte hoeveelheid metaalcyanide met de algenene formule 44 is ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 1,5 maal de molaire hoeveelheid ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 41. De reactie wordt in het algemeen bij kamertemperatuur 25 tot 150°C, bij voorkeur bij ongeveer 50 tot 120°C, gedurende 30 min. tot 10 uren, uitgevoerd.
De hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 45 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 2.
30 De carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding kunnen even eens bereid worden volgens een werkwijze, zoals vermeld in de reactie-vergelijking volgens fig. 23, waarin R°, R^, R^, R^1, r14, A, n’, X’ en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals boven gedefinieerd.
35 De reactie van de verbinding met de algemene formule 41 met de verbinding met de algemene formule 46 kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die soortgelijk zijn aan die toegepast bij de reactie van de verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9.
40 De hydrolyse van de verbinding met de algemene formule 47 kan wor- 8302390
* V
39 den uitgevoerd onder omstandigheden die soortgelijk zijn aan die toege-past bij de hydrolyse van de verbindingen met de algemene formule 2.
De reactie van de verbindingen met de algemene formule 48 met de verbindingen met de algemene formule 49 kan worden uitgevoerd bij afwer* 5 zigheid of aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een basische verbinding. Tot voorbeelden van geschikte oplosmiddelen behoren ethers, zoals dioxaan, tetrahydrofuran, ethyleenglycoldime-thylether en di'êthylether, aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen en xyleen, alcoholen met een klein aantal koolstofatomen zoals 10 methanol, ethanol en isopropanol, polaire oplosmiddelen zoals dime- thylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforyltriamide en aceton.
Tot voorbeelden van geschikte basisei» verbindingen behoren anorganische basische verbindingen zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, ka-liumwaterstofcarbonaat, natritmwaterstofcarbonaat, kaliumhydroxide, na-15 triumhydroxide, natriumamide en natriumhydride, organische basische verbindingen zoals tri’èthylamine, tripropoylamine, pyridine en chinoli-ne.
De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 200eC, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 150°C, gedurende 1 tot 20 30 uren.
De reactie kan doelmatig w>rden uitgevoerd onder toevoeging van een alkalimetaaljodide zoals kaliumjodide of natriumjodide of hexamethylfosforyltriamide als reactieversneller.
De gebruikte hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 25 49 kan in het algemeen een equimolaire hoeveelheid tot een grote over- « maat, bij voorkeur een equimolaire tot 5 maal de molaire hoeveelheid betrokken op de hoeveelheid van de verbinding met de algemene formule 48 zijn.
Door de uitvoering van de het aantal koolstofatomen vergrotende 30 reacties bij de werkwijze volgens fig. 11 [(12) of (14) -* (15) (8)] en de werkwijze volgens fig. 22 [(41) —^ (43) —> (12e) or (41) —(45) —> (12f)] enkele malen te herhalen kan het gewenste carbo-styrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 41, waarin R1, R2, A, n*, X en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 35 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hierboven gedefinieerd, met het vooraf bepaalde aantal koolstofatomen bereid worden.
Carbostyrilderivaten van de onderhavige uitvinding zijn geschikt als anti-maagzweermiddelen en zij kunnen gebruikt worden in de vorm van algemene preparaten van farmaceutische samenstellingen tezamen met ger> 40 bruikelijke farmaceutische aanvaardbare dragers. Voorbeelden van de 8302390 . 4 l· 40 farmaceutisch aanvaardbare dragers, die afhankelijk van de gewenste vorm van de farmaceutische preparaten worden gebruikt, zijn verdun-ningsmiddelen of versnijdingsmiddelen zoals vulstoffen, verdunningsmid-delen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, middelen voor het doen uit-5 eenvallen, oppervlakte-actieve middelen en glijmiddelen.
Er zijn geen bijzondere beperkingen met betrekking tot de toedie-ningseenheidsvormen en de samenstellingen kunnen gekozen worden uit elke gewenste eenheidsvorm, zoals tabletten, pillen, poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, granules, capsules, suppositoria en injec-10 ties (oplossingen, suspensies en dergelijke).
Voor de vorming van tabletten kunnen dragers, die op dit gebied meestal worden gebruikt, eveneens toegepast worden, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals lactose, sucrose, natriumchloride, glucose, ureum, zetmeel, calciumcarbonaat, kaoline, kristallijne cellulose, kie-15 zelzuur en dergelijke, bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, siroop, glucose-oplossing, zetmeeloplossing, gelatine-oplossing, carboxy-methylcellulose, schellak, methylcellulose, calciumfosfaat en polyvinyl pyrrol id on, middelen voor het doen uiteenvallen zoals gedroogd zetmeel, natriumalginaat, agar-agar poeder, laminaliapoeder, natriumwater-20 stofcarbonaat, calciumcarbonaat, esters van polyoxyethyleensorbitanvet-zuren, natriumlaurylsulfaat, het monoglyceride van stearinezuur, zetmeel en lactose, middelen voor het remmen van het uiteenvallen zoals sucrose, stearine, cocosnootboter en gehydrogeneerde oliën, absorptie-versnellers zoals quaternaire ammoniumbasen en natriumlaurylsulfaat, 25 bevochtigingsmiddelen zoals glycerol en zetmeel, adsorberende middelen zoals zetmeel, lactose, kaoline, bentoniet en collo'idaal kiezelzuur en glijmiddelen zoals gezuiverde talk, stearinezuurzouten, boorzuurpoeder en polyethyleenglycolen.
Bij de vervaardiging van tabletten kunnen deze verder bekleed wsr-30 den met gebruikelijke bekledingsmaterialen tot met suiker beklede tar* bletten, met een gelatinefilm beklede tabletten, met tegen de invloed van maagsap beklede tabletten, met films beklede tabletten of tabletten met dubbele laag alsmede tabletten met meer dan twee lagen.
Voor de vorming van pillen kan elke drager, die op dit gebied be-35 kend is en gebruikt wordt, toegepast worden, bijvoorbeeld versnijdingsmiddelen zoals glucose, lactose, zetmeel, cocosnootboter, gehydrogeneerde plantaardige oli'én, kaoline en talk, bindmiddelen zoals poeder van Arabische gom, poeder van tragacanthgom, gelatine en ethanol, mid-delen voor het doen uiteenvallen zoals laminaria en agar-agar.
Ί& 40 Voor de vorming van suppositoria kunnen dragers, die op dit gebied V 8302390
' V
41 bekend zijn en toegepaat worden, eveneens gebruikt worden, bijvoorbeeld polyethyleenglycolen, cocosnootboter, hoge alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en halfsynthetische glyceriden.
Voor de vorming van injectiepreparaten worden oplossingen en sus-5 pensies gesteriliseerd en deze zijn bij voorkeur isotoon ten opzichte van het bloed. Bij de bereiding van injectiepreparaten in de vorm van oplossingen, emulsies en suspensies, kan elke drager, die op dit gebied bekend is en gebruikt wordt, eveneens toegepast worden, bijvoorbeeld water, ethanol, propyleenglycol, ge*éthoxyleerde isostearylalcohol, ger-10 polyoxyleerde isostearylalcohol en polyoxyethyleensorbitanvetzuures-ters· In deze gevallen kunnen geschikte hoeveelheden natriimehloride, glucose of glycerol aan de gewenste injectiepreparaten worden toegevoegd om deze isotoon te maken. Voorts kunnen de gebruikelijke oplossende middelen, buffers, analgetische middelen worden toegevoegd en 15 voorts kunnen kleurstoffen, conserveermiddelen, parfums, kruiderijen, zoetstoffen en andere geneesmiddelen eveneens indien noodzakelijk in de gewenste preparaten worden opgenomen.
De hoeveelheid van de carbostyrilderivaten volgens de uitvinding, die in de anti-maagzuurpreparaten van de onderhavige uitvinding aanwe-20 zig zijn, is niet in het bijzonder beperkt en kan op geschikte wijze gekozen worden uit een ruim traject en is in het algemeen 1 tot 70, bij voorkeur 5 tot 50 gew.% van de totale samenstelling.
De anti-maagzweermiddelen van de onderhavige uitvinding kunnen in verschillende preparaatvormen gebruikt worden afhankelijk van de leef-25 tijd, de sekse, de aard van de symptomen en andere omstandigheden zon" der enige beperking. Bijvoorbeeld kunnen tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, granules en capsules oraal worden toegediend; injectiepreparaten worden intraveneus afzonderlijk toegediend of worden gemengd met gebruikelijke injectietransfusies, zoals glucose-op^ 30 lossingen en aminezuuroplossingen toegediend; indien noodzakelijk worden de injectiepreparaten intramusculair, intracutaan, subcutaan of in-traperitoneaal toegediend; suppositoria worden rectaal toegediend.
De dosering van de onderhavige anti-maagzweermiddelen kan op geschikte wijze gekozen worden afhankelijk van het gebruik, de leeftijd 35 van de patiënt, de sekse en andere omstandigheden alsmede de ernst van de symptomen en in het algemeen bevatten farmaceutische samenstellingen 0,6 tot 50 mg/kg lichaamsgewicht/dag van het carbostyrilderivaat met de algemene formule 1 of een zout daarvan. Voorts kan het werkzame bestanddeel in de toe te dienen eenheidsvorm aanwezig zijn in een hoe— 40 veelheid van 10 tot 1000 mg.
8302390 * < * 42
De onderhavige uitvinding zal nu meer in het bijzonder worden toegelicht door middel van de volgende voorbeelden, waarbij de bereiding van de verbindingen, die gebruikt worden voor de uitgangsverbindingen zullen worden aangegeven als referentievoorbeelden en de bereiding van 5 de beoogde verbindingen als voorbeelden zullen worden vermeld. Referentievoorbeeld 1 100 g m-aminobenzoëzuur werden in 1 1 ether gesuspendeerd, vervolgens werden 44,6 g 3-ethoxyacrylylchloride druppelsgewijze aan de oplossing onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Dit reactiemeng-10 sel werd gedurende 5 uren op 40eC gehouden, vervolgens werd het in het reactiemengsel gevormde neerslag door filtratie verzameld. De kristallen werden drie maal met water gewassen, gedroogd en uit methanol her-kristalliseerd onder vorming van 60 g m-carboxy-N-(3-ethoxyacryloyl)-aniline in de vorm van kleurloze katoenachtige kristallen. Smeltpunt: 15 200,5-202,0°C.
Referentievoorbeeld 2
Een mengsel van 50 g methyl-3-fenylpropionaat, 51,6 g chloorace-tylchloride en 250 ml dichloomethaan werd tot 0°C gekoeld. Het mengsel werd bij 0 tot 10°C geroerd en 122,g aluminiumchloride werd geleidelijk 20 aan het mengsel toegevoegd. Vervolgens werd het reactiemengsel bij kamertemperatuur gedurende 2 uren geroerd. Het reactiemengsel werd een nacht bewaard, daarna werd het reactiemengsel in een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur gegoten en werd met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en vervolgens werd het 25 chloroform uit het reactiemengsel door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gekristalliseerd door toevoeging van diiso-propylether en de gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en vervolgens uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 53,4 g methyl-3-(4~chlooracetylfenyl)propionaat in de vorm van naaldachtige 30 kristallen. Smeltpunt: 90,0-92,0°C.
Referentievoorbeeld 3 t 36,26 g methyl 3-(4-chlooracetylfenyl)propionaat werden in 300 ml geconcentreerd zwavelzuur opgelost en vervolgens werden 20,9 g rokend salpeterzuur (d=l,52) druppelsgewijze daaraan toegevoegd onder koelen 35 met ijs en onder roeren. Het reactiemengsel werd verder bij kamertemperatuur gedurende 3 uren geroerd, vervolgens in ijswater gegoten en met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, gedroogd en het chloroform werd door destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie met silicagel 40 en werd vervolgens gekristalliseerd door toevoeging van ether. De ge- 8302390 t > 43 vormde kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol her-kristalliseerd onder vorming van 26,7 g methyl 3-(4-carboxy-2-nitrofe-nyl)propionaat in de vorm van lichtgele prismarachtige kristallen. Smeltpunt: 120,0-122,0°C.
5 Referentievoorbeeld 4
Aan een oplossing, die 467 g chlooracetylchloride in 400 ml di-chloormethaan bevatte, werden 735 g aluminitmchloride met telkens 1/3 deel bij een temperatuur beneden 30eC onder roeren toegevoegd. Vervolgens werden 200 g carbostyril bij dezelfde temperatuur onder roeren 10 toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 6 uren onder terugvloeiing verhit, vervolgens werd het reactiemengsel in een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur gegoten en werden de gevormde kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden met methanol en vervolgens met warme methanol gewassen onder vorming van 153 g 6-chlooracetylcar-15 bostyril. De moederloog werd tot droog geconcentreerd en het verkregen residu werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel en vervolgens uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 35,41 g 8-chlooracetylcarbostyril in de vorm van lichtgele kristallen. Smeltpunt: 177,5-179,0°C.
20 Referentievoorbeeld 5 30 g 8-chlooracetylcarbostyril werden met 300 ml pyridine gemengd en dit mengsel werd gedurende 2,5 uren onder roeren tot 80-90eC verwarmd. Het reactiémengsel werd met ijs gekoeld ai de aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met ether gewassen en uit 25 methanol herkristalliseerd onder vorming van 40,85 g 8-(a-pyridinivmi-acetyl)earbostyrilchloride in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 261,5-264,0°C (ontl.).
Referentievoorbeeld 6
Aan een oplossing, die 29,5 g methyl m-aminobenzoaat in 300 ml di-30 ethylether bevatte, werden 11,53 g β-ethoxyacrylzuurchloride druppelsgewijze onder roeren bij 17-27°C toegevoegd. Nadat de toevoeging was be'êindigd werd het reactiemengsel verder gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werden de aldus neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden met ether gewassen en de 35 onzuivere kristallen werden in een chloroform opgelost, vervolgens werd de chloroformoplossing met 0,5 N zoutzuur, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water en een verzadigde oplossing van na-triunchloride in water gewassen. De chloroformoplossing werd gedroogd en vervolgens werd het chloroform door destillatie verwijderd en werd 40 het aldus verkregen residu gezuiverd door kolomchromatografie over si- 8302390 ? > 44 licagel en daarna uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 13,63 g m-methoxycarb onyl-N-(0-ethoxyacry1oy1)-aniline in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 108-110°C. Referentievoorbeeld 7 5 (a) 60 g 6-(a-chlooracetyl)carbostyril werden in 0,5 kg pyrdine gesuspendeerd, vervolgens werd deze suspensie gedurende 2 uren bij een temperatuur van 80-90eC geroerd en vervolgens gedurende 1 uur onder koelen met ijs geroerd. De aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 10 70 g 6-(a-pyridinium)carbostyrilchloride semihydraat in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt boven 300°C.
(b) 69,7 g 6-(a-pyridiniumacetyl)-carbostyrilchloride en 65 g natriumhydroxide werden in 0,6 1 water opgelost en deze oplossing werd gedurende 3 uren bij 60-70°C geroerd. Vervolgens werd de pH van het 15 reactiemengsel op ongeveer 2 ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De aldus neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide herkristalliseerd onder vorming van 41,4 g 6-carboxycarbostyril in de vorm van een lichtbruinachtige poedervormig produkt. Smeltpunt: boven 300eC.
20 Referentievoorbeeld 8
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 7 werd door toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de volgende verbindingen verkregen.
6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril 25 lichtgeelachtig poedervormig produkt (uit dimethylformamide) smeltpunt: boven 300°C.
8-carboxycarbostyril kleurloze naaldachtige kristallen (uit methanol-chloroform) smeltpunt: boven 320°C.
30 NMR (dimethylsulfoxide) 6,57 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (d, J - 9,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, d, J - 8,0 Hz, 1,5 Hz, 1 H).
Referentievoorbeeld 9 35 10 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril en 6,0 g N-hydroxysuecinimi- de werden in 200 ml dioxaan gesuspendeerd. Vervolgens werd een oplossing, die 12,4 g dicyclohexylcarbodiimide die 50 ml dioxaan bevatte, druppelsgewijze onder roeren onder koelen met ijs daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 4 uren bij 90°C geroerd.
40 Nadat de reactie voltooid was, liet men het reactiemengsel tot kamer- 8302390
i J
45 temperatuur afkoelen en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verwijderd en vervolgens werd het verkregen filtraat tot droog geconcentreerd. Het residu werd uit dimethylformamide-ethanol herkristal-liseerd onder vorming van 10,8 g succlnimide 3,4-dihydrocarbostyril-6-5 carboxylaat in de vorm van kleurloze, schilferachtige kristallen.
Smeltpunt: 234,5-236°C.
Referentievoorbeeld 10 8 g m-carboxy-N-(3-ethoxyacryloyl)-an.iline werden aan 80 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd, het mengsel werd gedurende 2 uren bij 10 kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 50°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de pH van het verkregen mengsel werd op 3-4 ingesteld door toevoeging van een 10 N natriumhy-droxideoplossing in water. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide herkristalliseerd onder vor— 15 ming van 4,26 g 5-carboxycarbostyril in de vorm van een lichtgeelachtig poedervormig produkt. Smeltpunt: boven 320°C.
NMR (DMS0) 6,58 (d, J * 9,5 Hz, 1 H), 7,40-7,80 (m, 3 H), 8,69 (d, J » 9,5 Hz, 1 H).
Referentievoorbeeld 11 20 5 g methyl 3-(4-carboxy-2-nitrofenyl)-propionaat, 8,87 ml van een 2,226 N natriumhydroxidermethanoloplossing, 100 ml methanol en 1 g 5%
Pd-C (50% in water) werden goed met elkaar gemengd en dit mengsel werd bij normale temperatuur onder normale druk katalytisch gereduceerd. Vervolgens werd de katalysator door filtratie uit het reactiemengsel 25 verwijderd en werd de pH van het filtraat op ongeveer 1 ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 3,62 g 7-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: boven 320°G.
30 NMR (DMSO) 2,33-2,60 (m, 2 H), 2,77-3,05 (m, 2 H), 7,21 (d, J - 8,5 Hz, 1 H), 7,38-7,53 (m, 2 H), 10,15 (s, 1H)
Referentievoorbeeld 12 10 g m-methoxycarbonyl-N-(3-ethoxyacryloyl)aniline werden geleidelijk aan 100 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en dit mengsel 35 werd gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 4 uren bij 45°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en met rater gewassen. De aldus verkregen onzuivere kristallen werden uit methanol-chloroform herkristalliseerd onder vorming van 6,97 g 5-methoxycarbo-40 nylcarbostyril. Smeltpunt: 277,5-279,0°C.
8302390 * * 46
Referentlevoorbeeld 13 2 g 5-carboxycarbostyril werden in. 30 ml water gesuspendeerd en vervolgens werd een 10 N oplossing van natriumhydroxide in water toegevoegd om de kristallen op te lossen. Aan deze oplossing werden 500 g 5 10%'s platina-koolstof toegevoegd en dit mengsel werd met waterstofgas bij 70eC en 300-400 kPa katalytisch gereduceerd. Nadat de reactie voltooid was, werd de katalysator uit het reactiemengsel door filtratie verwijderd en vervolgens werd de pH van het filtraat op ongeveer 1 ingesteld door geconcentreerd zoutzuur toe te voegen. De neergeslagen 10 kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristal-liseerd onder vorming van 820 mg 5-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 309-311°C. Referentlevoorbeeld 14 2 g 5-carboxycarbostyril werden in 100 ml methanol gesuspendeerd 15 en het mengsel werd met waterstofchloridegas verzadigd door dit in de suspensie te borrelen en vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 3 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd tot de helft van het oorspronkelijke volume geconcentreerd en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden gezuiverd 20 door kolomchromatografie over silicagel en uit methanol-chloroform her-kristalliseert onder vorming van 230 mg 5-methoxycarbonylcarbostyril in de vorm van een kleurloos poedervormig produkt. Smeltpunt: 277,5-279°C. Referentlevoorbeeld 15 2 g 8-(a-pyridiniumacetyl)carbostyrilchloride werden in 20 ml me-25 thanol opgelost, 1,01 g DBÜ (l,5-diazabicydo[5,4,0]undecaan-5) werden toegevoegd en vervolgens werd 1 uur onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd tot droog geconcentreerd en aan het residu werd water, chloroform en 1 N zoutzuur toegevoegd. De chloroformlaag wsrd met water, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water 30 en een verzadigde oplossing van natriumchloride in water in deze volgorde gewassen en gedroogd. Chloroform werd door destillatie verwijderd, het aldus verkregen residu werd door kolomchromatografie over silicagel gezuiverd en vervolgens uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 130 mg 8-methoxycarbonylcarbostyril in de vorm van kleurloze naald-35 achtige kristallen. Smeltpunt: l40-l42eC.
Referentlevoorbeeld 16 34 g 3-formylcarbostyril werden in 800 ml methanol gesuspendeerd en 7,4 g natriumboorhydride werden geleidelijk onder koelen met ijs en onder roeren daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 3 uren on-40 der koelen met ijs geroerd. De neergeslagen kristallen werden door fil- 8302390 x i 47 tratie verzameld ea uit methanol herkrlstalllseerd onder vorming van 33,2 g 3-hydroxymethylcarbostyril in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 238-239,5°C.
Referentievoorbeeld 17 5 16 g lithiumaluminiumhydride werden in 200 ml droog tetrahydrofu- ran gesuspendeerd en vervolgens werden 16 g 3-methoxycarbonylcarbosty-ril daaraan bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd. Het reactie-mengsel werd nog gedurende 5 uren bij kamertemperatuur geroerd. De overmaat lithiumaluniniumhyd ride in het reactiemengsel ward ontleed 10 door druppelsgewijze ethylacetaat toe te voegen. Voorts werd water aan het reactiemengsel toegevoegd en werd onder een verminderde druk geconcentreerd onder vorming van een residu.
Aan het residu werd verdund zwavelzuur toegevoegd, de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristal-15 liseerd onder vorming van 3,7 g 3-hydroxymethylcarbostyril in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 238-239,5°C. Referentievoorbeelden 18-23
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in de referentievoorbeelden 16 ea 17 werden verbindingen volgens tabel 1 bereid.
8302390 I * 48
c*? I I I
< m * jj in m C © * 3 vO »-*1 "d*
O* σ> I
aj o i—i m <N
«Η ο I ** I
Φ w vO Vf CM
g ^ o h*
05 r—i r-^ CM
o *3 S S
// -3 JJ O
_// na (U i-i m /7—Λ ή c c ο ο Λ \ SC rt Λ St
/ * fc-— 05 Ο Η (β CÖ O
(' fc- « ow >, x a rM
\/ rJ <U J= (U +J J= W\/ 0,0 W^2(U0 Ο /~ ”\ Ο Λ ü) I 6 1 <M / \ W Λ. ^y) 0 \\ T/L 01 1 V__y CM Ö0
'--' QJ CD 1-1 <U
U ^ 60 +J Ö0 "H d SI C ·Η d
«si <ujJa>a)o<Da>jJ<D
V, I r-I.Cr-INCdr-INj3H
V / 1—1 (UOi-MOli-tOOi-j _4 \ / nj Mtenji-iteei—'tew
" x-- jj jJTSJJPêw^O-U
_i cnea>-fcD3ooco3i-ico m •ΗβοίβΉΟ-Ηι-ίφιβ·'-· % Ai>
H
I I « «H c* Ό d „
OOÜ0 <D CD 60 60 CD M
JJ JJ d ti CO O· HC (Ud H C
CD Μ ·Η 3 JJ 0} tJ iH*H di-l *-l ιΗ "β CD 3 d CD tJ -5¾ Ο o e a <β a> rOd ad ad O Q *H 3 iH 3 Ή d *H 3 ^ ii /i u &, ro -o a d a a a i) d S3 •h d « o
JJ (0 JJ CM 3 > (U S
JJ Ji u
«ι-C CO TO I CO CO
JJ JJ -H d
00 te N
jo ce <!
3 rH CD
CD Ο. Ό I
a1 °a o a a
vO
'a a a a
CD
(¾ II 0
H\ S I 3 2 S
\ 3302390 49
CM
S3 Λ , , % < 9 v in m m. * jj cm in C r>. «Μ «
3 i—I CM I—I
e< I I ^ u u «η r* r-l Ο · * Λ a) s_/ in u g r- cm § 1-4 CM i—l
O
υ s-’k % w \__/ ·β , o r— *h rj cm / \ s c 2 »rj / \ CD O 2 K \\ v// o j-> <u 5
0 \\ rM 0) <2 JS
1 v_V cm C. u « « 'g '--' tu ο e e> ® <tj
V J M
_ \ / ¢) 0) Ή Q ---- Ö0 Ö0 tt> -U ^ J? ·Η C iM C C ·£ ö 2 I NJ=rtNJ3-j3«rj Z r-l ΟΟ,-ΙΟΟ^^Ι^ 2 4j μ t u u fl w u 8 *-*
Z, CSS 3^C03r-|CDJ=C0eD
w iJ B 0)Π3·Η4)Λι-Ιϋ·^,·Γ^
^ Μ P ύί Μ P M ** Cu M
H « a Η I I « O O M S M „9 "g5 ^5gr 3 .5 sz 21 _j _j 1¾ φ nj ö <u ¢)¾ *5 32 O O c S S cu -¾ fi # C 3 £ 3 ,2 3 3 3. « §2 S S 53
b fi S
•H C 0) o
4J (Ö JJ CM
3 > 0) S3 AJ a u _ „*
1-) C8 ·Π I vD <r '«T
4J jj ι-t 3
CD Λ N
,0(0 < 3 t-c a> v
cs a ό I
« ca _ — a S3 a * a a a a <0 •h a
W t—I
C (U
<u m . «1
war-4 CM CO
0) U CM CM CM
<4-4 O
0) o a > 8302390 i λ 50
Referentievoorbeeld 24
Aan 5 g 3-hydroxymethylcarbostyril werden 50 ml 47%'s waterstof-bromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren bij 70-80°C geroerd. Na koeling van het reactiemengsel werden de neergeslagen kris-5 tallen door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 6 g 3-brooramethylcarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 218,5-219°G (ontl.). Referentievoorbeeld 25 3 g 3-hydroxymethylcarbostyril werden in 100 ml chloroform gesus-10 pendeerd en vervolgens werd een oplossing, die 2 g thionylchloride in 20 ml chloroform bevat, druppelsgewijze bij kamertemperatuur onder roeren daaraan toegevoegd. Het reactiemengsel werd nqg gedurende 1 uur bij kamertmeperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het verkregen residu werd uit methanol herkris-15 talliseerd onder vorming van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 2 04-2 05 °C.
Referentievoorbeeld 26 2,8 g 2-chloor-3-chloormethylchinoline werden in 30 ml azijnzuur opgelost en de oplossing werd gedurende 2 uren onder terugvloeiing ver-20 hit. Het reactiemengsel werd in water gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd onder vorming van 2,1 g 3-chloormethylcarbostyril in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 204-205°C. * Referentievoorbeelden 27-40 25 Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in de referen tievoorbeelden 24-26 werden onder toepassing van een geschikt uitgangs-produkt de verbindingen volgens tabel 2 bereid.
8302390 * A i 51
I I
< +J ιΓ> ΙΛ 3 CM 0 H- O. r-s r-l -4· Ή 4J U CM ^ «Μ r-ï ο I I ' 01 n_/ CM 00 S') g r-i ci u"i
co CM '—! CNJ
4J
I i-i 2 ë j-i <0 2 ~
m -e 4J O
4j »« 0 Η IH
M 0) 3 0 3 Ο O
-ÏÏ -3 e c «« 5¾
p p CO O »-(0 W O
(6 o w bH f- ^
0-43. o ti"? 2 P
.0 rH O 0 0 1 6 1 0)0)0 faO bO _ 60 •H 0 1-1 C 1-) 2 (U.U004J004J0 I r-IJirH N .0 r-I N ,0 rj r-l ©ÜrHOO^OÜ'-; a} M00r-l00i-l00
4J )J fl U P Ό 4-t P T3 4J
tog ,0i-l03r-l®3,-l0 •HP 0)0-^001-40 0-4 HO rlBhrlSljrlJ^ *0 I i i ·§ c
^ OOÖO0 0 SP ÖO0ÜO
P P 0 0 0 vt r-l 3 0 C rriC, 0 0 t-l 0 4J 0 Ή r-l 1-4 2z!
r-4 r-4 0 0 3 -Ο Ό 0 T3 -° TJ
ooëSSS -g e -* c -5 = Ο O i-ι 3 i-1 3 -Η 3 -H 3 -rj ,Ü J3 P Cu C0 0 43 0J2 10Λ
O 0 3 M
° 1-10 0 0
., /, JJ 0 4J CM
W , // 3 > 0 S3 CM /' \ 4-) ^ υ _ .- ffi // \ r i-i®i-)l cn cn -<r ^ V if" « 0 0 N ~
« \__/ 3 r-l 0 V
/mZ\ ra a ό I
< / \ ^ \ il n V VX cm >c cfl « o « W « r B „ · \β
'ctf 33 33 X
0 ι-I <X3 4J r-l 0 0 0 0 ρ ,n r-ι oo o' 0 p CM CM «Μ uj o 0 o X > 8302390 * *- 52
/-? I I I I I
<5 u m ¢3 *
3 v£> ,-1 /-v O O /-v CQ
3iy-\\0 O' · CO ΙΠ· O
4J U CM pH pH pH CM pH CM
pH ο I I 4-1 I I 4J I
<u —/ m ocn, cocvo a vo σ' o cm <r ο o on CM pH v-/ pH CM s-' cm ! t4 a , g
I-I O ö H
cd Ό Ο O
•U Ό iH HH <*H
M (Ü Ή 0 0 1-1 H HO
H -rt S C Jh ¢3 O O O U
u i-> m a ο o c c co
Xi Cd Ο X rH H CÖ to Cd pH
h Ο H 4-1 X! 0) X! X3 c X
CD pH (X <l) Ü O 4J 4J HO
J3 pH O fi I Cd O 0) Ol cu a) a> a> α» 00 O0 00 00 00 •H C «rid Ή d *H C M d
3 aj in q) 4j <u 4J σ 4J Φ 4-IO
I N X! pH N X3 ιΗ X pH ΐ Η X pH
pH OOpHOOpH OH O pH O pH
cd pHtOcdpHcOteOCcO cd cd 0) Cd Ο
tjfl 4J HO4JMO4JCO4J Ό 4J C Ό JJ
r-( CO g DpH CO 3 pH C0«p(pH CO OpH W H H CO
O pH H OOHUOHSUHriOHSeH
►» HO HCOHpHtOHHCHOtOHHCOH
U X > XCXaCXXC.i<iOOa.SixeX
O
>
(Nil O
<4H HH Ό Ü Η Ο O 00 Ο O 00 00 (U 00 0) 00 0) 00 CD 4J 4J C C CD Ht pHC 0) C p-ld pH C pH c X co m ph a> 4-> σ·ρΗ pH ph ο) ·ρι α)·ρ) ο) ph
Cd pH pH Ό C0 CO C X Ό 0) Ό X Ό -5¾ X Ό hooccococu X) c Mc X C x c x c
Ο Ο H 3 pH 3 pH C pH 3 pH 3 pH 3 *H
.Μ x x w a cn ox a) x όχ όχι ό x
O CS
•η d o o
4-1 Λ 4-1 CM
3 > <U 33 4J λ: o pH CO P”1 I ·<ί vO <0 <f Ό"
4J 4J H C
co cd N X cd <3 3 ph « v co Ο. Ό I
«j JJ ij Jj Ij o X! W « W « « « __(/ CM P \ __ 33 // \ r- m o (/ is - « a
I \ / CM O pH
α \__/ a a a a o υ
/Ζ__Λ I I
< / \ vo 00
CM
«pH in _ a a a a a a \J l pH ό
U pH
c <u V 0 jj jo 0 pH cm cn 3 η m m cn cn cn C4H 0 V 0 « !> 8302390 ' ? 53
CM
33 33 33 Β EE 3;
o O U O O CJ
o
*J O vO
3 cm" 5 P*. O <f VO
oLx-nV i 2 25 2 worn <o *7· 'T4! 1
Ho « * I 1 1 ,L
oi v-/ in m vo m co JQ
g σν \o 00 ov 2 m r4 f-l -< r-l ^-1 I -< -1 « ..
« Ό I 4J , AJ "β ri 3 —J . .
M 3 ·Η £> -j λ 2 'q O
•Η ·Η S J3 6 O C 2 2 J_i AJ Ö5 AJ CO tJ C Λ Jjj 3 jdojoajsaiej a 2 2 t4 ® rM e C « ^3 4J £,5 oj tm a, -π 0 3 aj 2 7. % ,c Η Ο Ό Ή ï « S ® ω ai 60 Ö0 01 -H 0) 0) “ M 7- 0? “ -
g«H ö JS CS w *H C
0» w « O 01 O ij N J= rH
I ο N J3 1—I 63 i—l £ -j S “ 2
^ « U ji ° 9 « ® Λ « 2 »3 AJ U -β AJ
0 *2 I lgl^St2UTl 2 ΐ i 5 Ϊ £ Ü § £ a ft5 c ji £ ·*«·*·* e * <u > CM I I «.
rtoooo S οι 00 o te <06? οιωαιω ωω I I I ! S 5 β 3 ! 3 I II 3 s 3 s 3 | .2 .§ 2 3 2 η 5 2 52 52 525b, „b 01 Β 33 •Η β «1 Ο
AJ Β AJ CM
3 > 01 S3
Jl ο o? μ <ο -* co<r ·* U U -Η Β a « ν —^
,Ο Β <3 Β -( 01 V
m α> ό I
? X & Ö Ö « « « Χ „_(/ CM /^\ Ο ^ Β —^ΡΒ Jf> ^.0 \=r/ *βί ο* a « S S3 Μ 5 / \ 2
V CM
tó , co
^ a a a g M M
01 •h a
AJ I-H
B 01 2 .2 tn vo 1 SSSJ 2 01 til co <0 co coco sr
MM O
01 0 M > 8302390 * * 54
Referentievoorbeeld 41
Natriumethanolaat werd uit 1,5 g natriummetaal en 150 ml gedroogde ethanol bereid, vervolgens werden 12 g diëthylaceetamidemalonaat daaraan toegevoegd en werd het mengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur 5 geroerd. Aan dit reactiemengsel werden 12 g 4-broommethylcarbostyril toegevoegd en vervolgens werd het reactiemengsel gedurende 2 uren onder terugvloeiing verhit. Ethanol werd uit het reactiemengsel verwijderd en aan het aldus verkregen residu werd water toegevoegd om de kristallen neer te slaan. De kristallen werden door filtratie verzameld en uit 10 ethanol herkristalliseerd onder vorming van 13 g ethyl 2-aceetamido-2— carboethoxy-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 224-226°C (ontl.). Referentievoorbeelden 42-59
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentie-15 voorbeeld 41 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen volgens tabel 3 bereid.
8302390
* V
55 Λ I I I I 1 I 1 g> a> g> a» a* a> g> •H 1-1 Ή ·Η f( ft ·>* (I ¢) •β’β’β’β’β'β'Η (W«w ·3 3 3 3 3 3 3 3 3 o o 60 <ü ·Η *Fl ·Η «H «rl *rt *rt 2 -U fi 3 05 X5 X> .O .3 ,3 .3 .3 Η Η ή 05 05 C 0) 0) «J β) ® 0) « O O £ CD tÖ CU I-H t—| r-ί W r—I H r-» 0 O f( 3 i-( J) J) dl 1) jj « j) ^ ^ i W O. en X) X Xi X5 .3 .3 -3 _η χ χ .3 ,3 .fi *3 3 3 3 3 ¾ 33 -O Ό Ό T3 Ό Ό T3
vO CO
8 8 1 1 C \ 1/
i-(C(ü U
u S U CS
3 ^ jü u η η n <f < ·ί
•H 05 "“l I
U U <H 3
05 3 N
X) cd ·<
3 t-( <0 Y
05 Λ T3 I
m m m m m m in en oo as ss 33 as as as as od cs cs cs cs cs cs <s r-ι O O o o u u o 3 .3 3 E-* cn cn cn cn cn cn cn r- ae as as as as as as οί o o u u o o α o o o o o o o o o u υ u O o VO co K K e- _
ook Q
S2S // inmininininjn OOK r-U ^ 3S S3 as S3 S3 as 33 \ I / / \ o£ es es es’cs es n n
\l / U fc.’ïi O O ü ü O o O
o \ / OJ )__/ o / \ Ö V> (M °e5 as as u as as as as
<* K I
w vO
\ ) m if g ______' cn en 33 » o «—i ac as cs as ¢3 33 u as o o o o
N CN
32 53
Y Y
0)
•H *Ö JJ .H
3 V
4)0) __ jj /j cs cn «3- m vo r— co gj Li S S' ·ί "(f ^ iw O 0) O (3 > 8302390 i i 56
/v I I I I I I
<4 60 60 ÖO Ö0 M 60 3 3 3 3 3 3
·ι4 ·Η *H *H *H
II V T3 -0¾¾¾¾ 144 44 Ό 3 3 3 3 3 3 3 Ο O 60 ¢) *r4 ·τ4 -rl ·*4 ·Η *r4 AJ 44 3 3 93 Sf 43 ί Λ J3 i in n Ή II 4 Η ι-4 T3 93 3 3 <0 0) 0) 0) 0) O O C Π3 3 <0 i-4 Η 0) Η H i-4 Ο Ο tH 3 H 3 <0 Η <0 Φ Φ jrf 4(5 ,3 44 Οι CO Λ a <0 40 43 43 Λ Λ ,rf Λ a Λ 3 3 3 3 3 3 •3 Ό 0) ”3 Ό Ζ νΟ 03 3 3 Is ° Ο ρί
Ο Ο S
υ ο ζ Q) c \ 1 / •Η 3 Φ Ο
Α4 3 44 CM
3 > <0 Ζ U J2 u <t in vO CO -<* -ΐ
•H to ·<-> I
U 4 -4 3 to 3 N o 43 3 -3 3 H « ^
CO Pi Ζ I
/*1 60
i—I
o u m m tn m m m 3 eo a z a a a z
> Crf CM CM CM CM CM CM
C- o o o u o o cn r4 3 43 3 cn co cn ci co cn h r-» a a a a a a erf u u u u u o o o o o o o o o o o o o
VO CO
« OS c-
Ο O 03 O
oq* m m m m m in ο o * ,—(/ vo a a a z a a
\ I / / \ _ Crf CM CM CM CM CM CM
M/i'a-’Tc ο υουου u \ / CM Vs/ O / \ « Vj^cv, S 'i.-ZXcvi cn 3 w a
T CM CJ
\ J erf a a a a a ^ ♦ σι xT\ cn a r n a mi- r4 L 'J CM C3 a a a o ^ a
CM I
a 0 0) t4 a AJ i-l 3 0) (0 0) _
Pa O' Or-ICMCO-O- tKpja 3P <t in in m in in t* o) o m a > i8 3 0 2 3 9 0 Λ * 57 ο
CN
4-1
Ο I ι ι ι ι I I I « II I
Ν ^ Λ Λ ^ . · * __ι (_ι ι—ϊ ι—! 2 4J 4J 4-1 C c c ö m ο ο ο ο *> 4j w ν ^' m ww ν § Ο,ΗφΟ'ΓιηιΛοΟΓ-ιΟΟίΛ'Ο-ΟιΝ
X ^ tn I ΟΟ'ιΟΟνΟίΠτ-ΐ'βίΓΐι—I I
Η ο I - I I I 1 I I X > · 1 *
«w (iciN^iïrJinO^nrsH
β c\j Q\ Ο Ον ^ ^ \D ιΛ »-4 νΟ ιΠ ^ i—f
g NWNrlNNWHNMrl^N
r-l Ο
C
to 4-1 Si ι _ι eg w ι-i <U « f 'bO « « 3 ,4Η(!^Γ4ΗΗΗ^ΗβίΗ ? ϊί i §§*°§I§iil2sl > t S3 J.2£.S.2.S.2.S.S.S«>w>| £ j i §· ί; ï s ï ï ï ï « « « ί H « w cn ® S cc ·§ e 3 H ® ® 2 Sr-tccd ej ^ üi ^ ,-f tö ω (U <u - ,H 4J i-H r-S i-l 3 ^ ®
«00 r-1 i-4 i-t « H
4j ή ««ο! VOCO 00fc4 4J4J4J Ή 3 -u T1
« °e: f- i-t M 00 00» te 'O ® ij H
O o S O u -Η -Η i-l 4-1 O i4 4t i* po» ,. S ,, tl 1, tl »S->S4 XQ \ *-« Sj 4-1 3 « <Ü (U 3 3J op Si* tl Ti
Ucg \__/ ^ί-οΜΜΜ-βΐ, ^00¾¾ K /= υϋΟ-Η-ΗΉΟΟΟβ-Η-^-Ο 'd \ ^ 2 H. £ £ .c a ft jl o i « f
\ _$s. m «j<u o υ o λ > o ι I
-< ^ « 114-16010(00)00601^1^322
Ύ ter4-r4-OO'a-Hi-l30>ÓSS
V / 1^0331-1220-2^33 ^ uüoïötöcöoouogiife g o<co>ec*C‘>^öo^l4®^®< tj ^4 ^4
o <ua)3®®®®-222S2M
^ NN-rtMMM'tS'eNONNN
_i oooooootuooooo « 33 Or-li—ΙΉ O ° 1-4 71 T1 7^ 7^ * m 33 333 33333
_i ain)4JO<U<U4J4JO<DOO(U
V
ι-S -Ü 44 r-t e o 2 2 oico-ifui^oricoiTiOi-itNjfO-^
(Utt <f -3“ «4f <r -3" -tt -4?" uO ΙΟ ΙΟ lO lO
<4-4 O
V o en > 8302390 t λ 58 «Μ a c u
Λ III CM CM
<a3 a a Ο ϋ ϋ 60 60 60 60 60 3 3 3 3 3
•rl *i-l *rl ·>"Ι "t-I
II <U 13¾¾¾¾ IH Ή T3 3 β β 3 3 3 o O 60 01 ή *rl *d *ï! *J4JCCto«i i ja ΐ ί i m to ·η o) «
rH r-l Ό 03 rt 3 <U<D<U<BIB
O O 3 03 rt <D r-IHHi^i-l
O O ·Η 3 H <U<U<D<U<U
.id a a -u α co aaaaa ja ^ ^2 3 3 3 3 3 ”3 3
^3 Ό tÖ rO
O 00 aai*- o o a o o a u υ g J, c \ I /
•H 3 0) O
4J « JJ CM
s > οι a +j a u <t -3· -ί <t --ί
•H 03 "Ό I
4J jj e 03 Λ N /"s art <3 3 H 0) ^
03 Ο» Ό I
Λ 60 ι-Ί o > u a <n a <n m <u co a a a a a
> ai CM CM CM CM CM
o · o o o o u
CO
t—I <0 a
β CO CO CO CO CO
h a a a a a a u υ o o y o o o o o υ υ o u u \D C0 « B f· ο o <e o ο o x „ ο o z // \ I / /' \ _ a a a <n a \i/</ SB-as a aaaaa o \ / ai CM CM cm cm cm
Ww >= sk uuaoo > \A« 2 K a cp T a a V J r-i CM u
V __/ CM O CJ O
a I I Ϋ a a ¢0 co a 'a aaaaa 1 2 3 8302390 2 3
•Η U
W rM
3 0)
0) V
a a r- co σ ο h aaaaa «-) o 3 o a > 59 > l·
JJ
o I I I I I
N
u in m c o\ « 3 O i-i go oo fn a o\ f o ιλ oo 4J ü t—I ΙΠ CM i”4 i—4 i—4 o 1*111
g v ¢0 OM 6¾ vO CM
i oo o\ o m oo CÖ i—l i—I CM '—I i—1
Li <0 I -1 tl i-ι o) g
03 T3 S
/-N U Ό I
ÖO CDOJi-t i-4 i-4 1-4 r-l i-l ™ 1-» a 22222
o Ll U CQ C £ £ £ C
S Ü « O « « « « Λ
Li Li O r-f ί ί ί £ ί
dj dj i-ι a JJ4JWW4J
^ ,Π r-l O 0) 0) dl 0) O
v—' en 1—4 0)
jË CC
3 <U (U c
c_| C 1—4 1—4 01 C
3 1-4 r-4 i-l ® ι-I β Λ i-l 1—i ,-1 4J 4J td i-4 0) 00 CO L> te
vo oj 14 ·—! i—4 CO U
eet- CD Ll Ll 1-r CO
OO® O τ4 Λί ^ Cl t4 O O X /1 i, J ll \ i / p\ -t g ci -i \ / // '_rL 60 00 1) V, \ ? * 3 i-4 *H 60 « C\I \__/ 00 4-> U 60 W /==\ ι-I X. Xt W -4 V / \ u o o .e « u jstotoux: < « cö te cö I CÖ
V Ό 8 a 2 "O
V / η ta tn a Η V / co -4 iH *H te X--' te Ll Li Ll te g C CL CL CL fi
Ll o 3 3 a> a> c
> N N N N N
r-4 O O O O O
te T-4 1-4 1-4 1-1 1-4 , jj jj Lj Li Li Sj CO 3 3 3 3 3 ι-I 3 3 3 0) «
Li 1—4 1—4 1—4 1—4 1—4 X M Ü ^
«I
1-4 TJ
U t-4 C 3 3 0)
Li ,a KI Ό N OO W
3 Li ιΛ u*i ιΛ u*i ιΛ
tw O
II g 8302390 ‘ 1 60
Referentievoorbeeld 60 5,6 g ethyl 2-aceetamido-2-carboethoxy-3-(2-chinolon-3-yl)-propio-naat werden in 150 ml tetrahydrofuran opgelost en vervolgens werd 0,8 g 50%’s natriumhydride in olie daaraan bij kamertemperatuur onder roeren 5 toegevoegd. Vervolgens werden 4,5 g raethyljodide druppelsgewijze aan het reactiemengsel bij kamertemperatuur toegevoegd en werd gedurende 3 uren geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel onder een verminderde druk geconcentreerd, werd het residu in water gegoten en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Her-kristallisatie uit ethanol-water gaf 3,5 g ethyl 2-aceetamido-2-carbo-ethoxy-3-(l-methyl-2-chinolon-3-yl)-propionaat in de vorm van kleurloze schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 190,5-192°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 60 werden de verbindingen van de referentievoorbeelden 44-47, ^ 50, 51 en 58 bereid.
Referentievoorbeeld 61 1,9 lithiumaluminiumhydride werden in 100 ml droog tetrahydrofuran gesuspendeerd, vervolgens werden 1,9 g 3-carboxycarbostyril bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en werd het reactiemengsel bij ka-2q mertemperatuur gedurende een nacht continu geroerd. De overmaat lithiumaluminiumhydride werd ontleed door druppelsgewijze toevoeging van ethylacetaat. Vervolgens werd het reactiemengsel aangezuurd door verdund zwavelzuur toe te voegen. Na verwijdering van tetrahydrofuran door destillatie onder verminderde druk werden de neergeslagen kristallen 25 door filtratie verzameld. Harkristallisatie uit methanol gaf 0,5 g 3-hydroxymethylcarbostyryl in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt 238-239,5°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 61 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt 30 de verbindingen van de referentievoorbeelden 18-23 bereid. Referentievoorbeeld 62 30 g acetoaceetanilide werden in 30 ml chloroform opgelost en vervolgens werd een oplossing, die 27 g broom in 30 ml chloroform bevatte, druppelsgewijze bij kamertemperatuur onder roeren daaraan toegevoegd.
35 Na voltooiing van de toevoeging van broom werd het reactiemengsel gedurende 30 min. onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en vervolgens werden aan het verkregen residu 70 ml geconcentreerd zwavelzuur onder roeren toegevoegd. De toevoeging werd uitgevoerd door de inhoud van de ketel binnen een tempera-40 tuurtraject van 70-75°C te houden, waarna het totale mengsel gedurende 8302390 > l 61 30 min. bij 95°C werd geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol-chloroform gaf 20 g 4-broommethylcarbo-styryl in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 5 265-266°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentie-voorbeeld 62 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen van de referentievoorbeelden 24, 25, 27-29 en 31-38 bereid.
10 Referentievoorbeeld 63 2,2 g 3-chloormethyl-6-methoxycarbostyril werden in 20 ml azijn-zuuranhydride opgelost, vervolgens werden 12 g kaliumacetaat toegevoegd en werd gedurende 3 uren bij 60-70°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie 15 verzameld. Herkristallisatie uit aceton gaf 2 g 3-acetoxymethyl-6-me-thoxycarbostyril in de vorm van kleurloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 166-168°C.
Referentievoorbeeld 64 2 g 3-acetoxymethylcarbostyril werden in 30 ml methanol, dat 0,6 g 20 natriumhydroxide bevatte opgelost en het mengsel werd vervolgens gedurende 3 uren onder terugvloeiing verhit. Na verwijdering van methanol door destillatie werd aan het aldus verkregen residu water toegevoegd en vervolgens werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit aceton gaf 1,3 g 3-hydroxymethyl-6-methoxy-25 carbostyril in de vorm van lichtgele naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 196—197°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 64 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen van de referentievoorbeelden 16 en 19-23 bereid.
30 Referentievoorbeeld 65 (a) In een vierhalskolf werden 175 ml water, 10,5 g ijzer(II)sulfaat heptahydraat, 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur en 6 g o-nitrobenz-aldehyd gebracht en vervolgens werd de kolf op een waterbad tot 90eC verwarmd. Aan het reactiemengsel in de kolf werden in een keer onder 35 roeren 25 ml geconcentreerd ammoniakwater toegevoegd en voorts werden 30 ml ammoniakwater in 3 keer om de 2 min. toegevoegd. Nadat de toevoeging van het ammoniakwater was beëindigd werd het reactiemengsel onmiddellijk aan een stoomdestillatie onderworpen. Het destillaat werd in een hoeveelheid van 250 ml in twee afzonderlijke keren verzameld. Het 40 eerste destillaat werd gekoeld en de neergeslagen kristallen werden 8302390 ‘i *- 62 door filtratie verzameld. De van het eerste destillaat verkregen moe-derlloog werd met het tweede destillaat verenigd en dit mengsel werd met natriumchloride verzadigd en vervolgens met ether geëxtraheerd. Het etherextract werd met natriumsulfaat gedroogd en de ether werd door 5 destillatie verwijderd. Het aldus verkregen residu werd verenigd met de uit het eerste desillaat neergeslagen kristallen en het mengsel werd gedroogd onder vorming van 2,9 g o-aminobenzaldehyd in de vorm van gele schilferachtige kristallen. Smeltpunt: 38-39°C.
(b) 2 g malonzuur werden in 15 ml pyridine opgelost, vervolgens 10 werden 1,2 g o-aminobenzaldehyd en 2 ml piperidine daaraan toegevoegd en werd het mengsel gedurende 5 uren bij 90°C geroerd. Het reactiemeng-sel werd in een water bevattende oplossing van zoutzuur gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristalli-satie uit methanol-chloroform gaf 1,2 g 3-carboxycarbostyril in de vorm 15 van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C. Referentievoorbeeld 66
Aan 60 g isatine werden 140 ml azijnzuuranhydride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeiing verhit. Het reac-tiemengsel werd gekoeld en de neergeslagen kristallen werden door fil-20 tratie verzameld en met ether gewassen onder vorming van 58 g N-acetyl-iSatine.
Aan een oplossing, die 30 g natriumhydroxide in 1,5 1 water bevatte, werden 58 g van het bovenvermelde N-acetylisatine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeiing verhit. Vervolgens 25 werd het reactiemengsel een bepaalde mate gekoeld, vervolgens werd geactiveerde kool toegevoegd en werd verder gedurende 30 min. onder terugvloeiing verhit. De geactiveerde kool werd uit het reactiemengsel door filtratie verwijderd terwijl het mengsel nog warm was en de moederloog werd gekoeld, vervolgens werd 6 N zoutzuur aan de moederloog 30 toegevoegd om de pH daarvan op 3-4 in te stellen. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en gedroogd onder vorming van 45 g 4-carboxycarbostyril. Smeltpunt: boven 300°C. Referentievoorbeeld 67 (a) Onder koelen met ijs en onder roeren werden 322 ml fosforoxy-35 chloride druppelsgewijze aan 96 ml Ν,Ν-dimethylformamide toegevoegd.
Bij dezelfde temperatuur werden 67,5 g aceetanilide toegevoegd en werd het mengsel gedurende 18,5 uren bij 75°C geroerd. Het reactiemengsel werd op ijs gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en gedroogd. Herkristallisatie uit ethylacetaat gaf 55,2 g 40 2-chloor-3-formylcarbostyril in de vorm van gele naaldachtige kristal- 8302390 63 len. Smeltpunt: 149-151°C.
(b) Aan 37 g 2-chloor-3-formylchinoline werden 600 ml 4 N zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur onder terugvloeiing verhit. Nadat het reactiemengsel was gekoeld werden de neergeslagen kris- 5 tallen daaruit door filtratie verzameld en uit ethanol-chloroform her-kristalliseerd onder vorming van 34 g 3-formylcarbostyril in de vorm van lichtgele naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 308-309°C.
(c) 2,7 g 3-formylcarbostyril werden in 150 ml tetrahydrofuran opgelost en vervolgens werd 0,8 g 50K’s natriumhydride in olie bij kamer- 10 temperatuur onder roeren daaraan toegevoegd. Vervolgens werden 4,5 g methyl jodide bij kamertemperatuur gedurende 3 uren druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, het aldus verkregen residu werd in water gegoten en neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol 15 gaf 1,7 g l-methyl-3-formylcarbostyril in de vorm van geelbruine naaldachtige kristallen. Sneltpunt: 211-214°C.
Referentievoorbeeld 68
Onder roeren werden bij 0°C 64,4 ml fosforoxychloride druppelsgewijze aan 11,6 ml Ν,Ν-dimethylformamide toegevoegd. Bij dezelfde tempe-20 ratuur werden 18,4 g N-fenyl-3-chloorpropionamide daaraan toegevoegd en het mengsel werd nog gedurende 10 uren bij 75-80°C geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit methanol gaf 6,7 g 2-chloor-3-chloormethylchinoline in de vorm van kleurloze prisma-ach-25 tige kristallen. Smeltpunt: 116-118°C.
Referentievoorbeeld 69 17 g 4-formylcarbostyril, 18 g N-acetylglycine, 7 g watervrij na-triumacetaat en 100 ml azijnzuur werden tot 100°C verhit onder vorming van een homogene oplossing, waarna de oplossing gedurende 1,5 uren onr 30 der terugvloeiing werd verhit. Na koeling van het reactiemengsel, werd het reactiemengsel in koud water gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden met koud water gewassen en vervolgens uit ethanol-chloroform herkristalliseerd onder vorming van 10 g 4-(l,2-dihydro-2-oxo-4-chinolinideen)-2-methyl-5-oxa-35 zolon.l/2-hydraat. Smeltpunt: 275-277°C (ontl.).
Referentievoorbeeldem 70 en 71
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in referentievoorbeeld 69 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen volgens tabel 4 bereid.
8302390 i * 64
4J
Ö 3 vD λ ξΠ r-s
Oa U vO · O ·
p o ΡΊ I—I <N iH
r-i ^ i p Λ ti
a) m d 2 B
e vo o o o M w «M v_/
C
IV
P
i—l «
4J
(D
p 3 P 60
Μ P
Λ JJ I—I
o a x: p (so g u o •ho as JJ <H 1—I ό a JC O O P X5
Ο P CM Ct) P
a O 5- d O
P Ό P C ·—' go P J= «M , „
Ό «O'-··. O B
OP CÖ I iH CO
> *H d P II P »—I
iH S O < BP
te co o e ·· pc jj o ι-I c JJ .bp η h d -C 3 pa
,* p ft C P O O P
^ pOPONOP
Xii '-n O ^ 1—1 P
O
XI
a
H
11 3 _ <p IP Pd
o O (SO O O 00 O (SO
4J 4J d Ö a -c· rH B tHC
a a p ο p op op
p ρ p a a d xs p 'S’S
ο ο b a a o ,n c -S3 in ο o p 3 p bp 3 tr^cj .id .Μ XS P ft <T> Ρ X3 p -o ® c O N\ p c o
I N\ P « P
NN 3 > O
,¾ *si p St __ p a 1-) m <o ° T p p p
a a N
II · X) a B H 0
5¾ a ft P
° /Hf f .
6' « —« * Y
4/) ^ __J I u υ 0 I? o o _
a l \ J P XS O rH
m\ n. ./ op f"* n* 1’ —^ Ip o η ο o s ^ > 8302390 * £ 65
Voorbeeld 1
Aan 5 g ethyl 2-aceetamido-2-carboxy-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat werden 150 ml 20%'s zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 9 uren onder terugvloeiing verhit. Het reactiemengsel werd onder vermin-5 derde druk geconcentreerd en het residu werd uit ethanol-water herkris-talliseerd onder vorming van 3,2 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propion-zuurhydrochloridehydraat in de vorm van kleureloze prisma-achtige kristallen. Smeltpunt: 220-225°G (ontl.).
Voorbeeld 2 10 1,6 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)-propionzuur hydrochloride en 2,4 g kaliumcarbonaat werden in 60 ml aceton met 30 ml water opgelost en vervolgens werd aan dit mengsel een oplossing, die 1,2 g p-chloorbenzoylchloride in 10 ml aceton bevatte, druppelsgewijze onder roeren en onder koelen met ijs toegevoegd. De reactie ward onder koelen met ijs 15 gedurende 2 uren voortgezet. Na verwijdering van het aceton door destillatie werd aan het residu water toegevoegd om de onoplosbare bestanddelen door filtratie te verwijderen. Het filtraat werd aangezuurd door toevoeging van zoutzuur en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit ethanol-water gaf 1,5 g 20 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 270-271,5°G (ontl.).
Voorbeeld 3 1,5 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrochlori-de werden opgelost in een oplossing, die 0,8 g natriumhydroxide in 25 25 ml water bevatte, waarna onder koelen met ijs onder roeren 1 g p-chloorbenzoylchloride druppelsgewijze werd toegevoegd. De reactie werd uitgevoerd door een water bevattende oplossing van 1 N natriumhydroxide en p-chloorbenzoylchloride op, geschikte wijze toe te voegen tot het uitgangsprodukt uit het reactiemengsel verdwenen is door een mon-30 ster van het reactiemengsel volgens dunne-laag-chromatografie te controleren. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel met zoutzuur aangezuurd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden met ether gewassen en vervolgens uit methanol-water herkristalliseerd onder vorming van 0,7 g 2-(4-chloor-35 benzoylamino)-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een geel poedervormig produkt. Smeltpunt: 234,5-236°C (ontl.).
Voorbeeld 4 2 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrochloride werden in 50 ml l-methyl-2-pyrrolidon gesuspendeerd, vervolgens werden 40 2,2 g 3-(4-chloorbenzoyl)benzoxazoline-2-thion daaraan toegevoegd en 8302390 ' * > 66 werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in ijswater gegoten en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden in een water bevattende oplossing van 1 N natriumhydroxide opgelost, vervolgens werd met 10%’s zout-5 zuur aangezuurd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. De kristallen werden gedroogd en met chloroform gewassen. Herkristallisatie uit methanol-water gaf 1,5 g 2-(4-chloorbenzoylami-no)-3-(6-hydroxy-2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een lichtgeel poedervormig produkt. Smeltpunt: 223-227°C (ontl.).
10 Voorbeeld 5 1,2 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur, 1,3 g DCC (dicyclo-hexylcarbodiimide) en 1,0 g p-chloorbenzoëzuur werden in 10 ml dioxaan gesuspendeerd en de suspensie werd gedurende 5 uren bij 60-70°C geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destilla-15 tie verwijderd, vervolgens werd aan het residu ether toegevoegd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en het verkregen residu werd in chloroform opgelost en met water en met een verzadigde oplossing van natriumchlorlde in water gewassen. De chloroformlaag werd met natriumsulfaat gedroogd en 20 vervolgens werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd. Het residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming van 350 mg 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 270-271,5°C (ontl.).
Voorbeeld 6 25 1,2 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur en 8,0 ml triëthyl- amine werden in 10 ml tetrahydrofuran gesuspendeerd, vervolgens werd onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing, die 1,0 g diëthyl-chloorfosfaat in 10 ml tetrahydrofuran bevatte, druppelsgewijze daaraan toegevoegd en werd het reactiemengsel gedurende 3 uren bij kamertempe-30 ratuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werd druppelsgewijze een oplos-sing, die 1,0 g p-chloorbenzoëzuur in 10 ml tetrahydrofuran bevatte, toegevoegd en het totale reactiemengsel werd verder gedurende 10 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na voltooiing van de reactie de neerge-geslagen kristallen door filtratie verwijderd, werd het filtraat gecon-35 centreerd en werd bij het residu een verzadigde oplossing van natrium-waterstofcarbonaat in water gegoten, waarna met chloroform werd geëxtraheerd. De organische laag werd met water en met een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gewassen en met natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu 40 werd herkristalliseerd uit ethanol-water onder vorming van 0,9 g 2-(4- 8302390 A J.
67 chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur la de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 270-271,5°C (ontl.).
Voorbeeld 7
Aan een oplossing, die 4,84 g p-chloorbenzoëzuur en 4 ml triëthyl-5 amine in 50 ml dimethylformamide bevatte, werd druppelsgewijze een oplossing, die 3,87 g isobutylchloorformiaat in 2 ml dimethylformamide bevatte, toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur gedurende 30 min. geroerd, vervolgens werd een oplossing, die 6,03 g 2-ami-no-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in 3 ml dimethylformamide bevatte, 10 druppelsgewijze daaraan toegevoegd en gedurende 30 min. bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 1 uur bij 50-60°C geroerd. Het reactiemengsel werd in een grote hoeveelheid van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water gegoten, met chloroform geëxtraheerd, met water gewassen en gedroogd. Het oplosmiddel wordt door destillatie ver-15 wijderd en de verkregen onzuivere kristallen werden uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming van 3,7 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt . Smeltpunt: 27 0-271,5 °C (ontl.).
Voorbeeld 8 20 Aan 100 ml ethanol werden 1,66 g ethyl p-chloorbenzoaat, 0,5 g na- triumethanolaat en 2,0 g 2-amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur toegevoegd en het gehele mengsel werd in een autoclaaf gebracht. De reactie werd onder een druk van 11000 kEa bij 140-150°C gedurende 6 uren uitgevoerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel gekoeld en 25 onder een verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd in 200 ml chloroform opgelost, met een 1%’s oplossing van kaliumcarbonaat in water, verdund zoutzuur en water in deze volgorde gewassen en vervolgens werd de chlorofomlaag met natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu werd uit ethanol-water 30 herkristalliseerd onder vorming van 300 mg 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 270-271,5°C (ontl.).
Voorbeelden 9-32
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 1 35 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbinding in tabel 5 bereid.
83023SÖ
L X
68 c 3 r4 i-4 y co 4J 4d tl u
4<i 3 32 CO
3 -O 3 t4 3 Ό O *0 Η
3 O U o M
-4 y Oi y 4J iH O. ft « jj Λ « 60 00-¾ 3 tl 60 *H 60 *H 3 -O OS -H g *H 4J -d
O ·Η S C Ö 42 O
tt y G o C υ y o. M o > o « ft *> u > i öo 3 y 3 y 3 60 •rt tl 3 Ό 3 Θ *4
0-4 43 3 W S
CO 3 O 3 *H μ o t-ι o o. o y o 0-> a o* & o< -> tl C 60 y o 3 (0 CO -H CO 3 3
> -rttiOWON’O
H 3 60 O Λ O O 3
3 O i—I 3 i—I i-1 O
y fii 3 y 3 y y o· 03 tl 3 Ι-Ί 3 3
•Η y y 3 3 3 3 W
ti ^-4-4 3-4-4.-4 4d & & 4d 60 4d 4d & 60 60 60 60 60 60 60 c c c c e e c •t-ί —4 —4 —4 y —4 —4 LH 3 3 3 3 3 3 3 10 ceceecd _i -4-4-4-4-4.-4.-4
m 113 40 43 43 42 42 .O .O
λ 3i cii -3 3 « 00603 333333
tl t) C C M <r -4 -4 -4 -4 3 i-4 i—I
O 01 *H 3 tl 3 3 3 3 -4 3 3 -4 r-4 Ό CO CO C 42 42 .O 42 3 .O 43 o o o ro 3 3 -2 -2 ·£ -¾ -2 -2 OO-HSH 3 3 3 0 0 3 3 ^ 4S 4 Bi CO T3 T3 Ό Ό 3 Ό Ό 33
O CS
O 32 O s W .. 3 0 32
O W -4 o 0) O
o W tl o ti es O S 3 > 3 32
\ / tl U
\ / 1-iMi-i i m cn co c-s <r <r -ï ' ' y y -4 o
tC co « N .-N
ü 42 « <3 ca o 3 i-4 3 ^
jjH _// 3 Ct -3 I
V // "T. <p rt (/ t? Ph S3 _ \ / tS US2___ ^ \__/ Cd 32 32 cjO O 32 52 52 >-/ /— - \ vo Ό * 02 ir> -4 co co 32
02 32 32 32 32 32 33 CS
w , - i-4 3 3 £t σ'* O r-i cs to <r en tl i—I -4 t—I r-l i—I r4 O O > 8302390 -* 1 69 a 0
cd C
4J 4J JJ Φ
CO ^ ^ H
•H 3 3 3 H
«. ^ *3 W
5 O O O «U
W U U CO
<hjj jj Ο* O* Q* *i-l jj go 5 5 p ^ t4 3 3 Μ Μ M ^ 3 V) Ό T3 *H ·Η -Η *3 jr ο o a 8 a ο δ U W Vi C Vi P P Ρ
CO & Λ OOOi-lCU
1 > > > « nj ao βο P Vi P H 00 g ·η *h a) a) <u 3 -π
toe B ·β Ό Ό β S
•HP p Ο Ο Ο Ο P
ViO O oqouo a &· > > a. & ft a >
C Vi Vi P
0 30 ο o to m o > N *a TJ 0 ° 0 ÏÏ IS?
Jj ΟΦ o ooooo
{B r-to O r-li-lr-li-lO
VJ P S» o. huVjpCV
to 3 3 3 3 3
•H OJ VI VI O O O O VI
Jj ,-1,-1 -H r-l r-l r-l i—I *H
A
i? ¢0 00 to 00 M ftp op tp e Eccncccc 2 -ι-ΙτΙτ·Ι·*-Ι·γ·Ι«τ-Ιί-Ι·τΙ
U oo’S’S'S’S’S'S
O 33 3 ^^01=.5 > ,, o S S 3 33333 m 3 3 so o oo o ® ® ® „ 33 3 33333 3 3 “ 3 8 g ö || I 55533 β ο o c cö cd Φ -S*2 *S m *S *5 #S #- 0) O O ^ ^ 3 * β *H JÜ m δΐ
E-4 ,D j-i ft cn ΌΌ T3 τ3 Ή *o <U <U
O IN
o as u 2 I \ / O C 2
t4 3 O U
4J te VI ts 3 > O 2 ϋ Φ τι Ϋ <t <T <t ιηιΛιη'βΜ VI VI -ri 3
tO tÖ N O
,Q CB <i
3 r-l Ο Y
tO C< Ό I
m IN 2 01 κ as 2 KCJ222 ? ? « GO 90 O J04
s«, ο ϊ δ U
aj _/, r-i 5ÈJ ii* Y _ _ 9 /?\ q£ ÜÜ * 22222 ~β K /*“"“ 21 7 fK . 2 v v v
Vam. 3 l 5 no r·* oo o\ Ο r-i «Ί ¢0
V J Vl r—t 1—t r-l r-iMCMiNN
N^ o o > 8302390 ‘ l * 70 Η ^
8 sf1 C I I I II I I I I I I I I I I
°\/ w « ÜCM Ο a ., Ο ο Ω \ ι η 1_ *7- ΰ ν s — os ^ \ / < /= Λ V J Ο Ο ο 3 a η a
Oil I
N CM sf Ο Ο O CM
CM CM CM ---.
4J H H a M Mr-4 a) · · · · · · a hhhijhhhhohhhijhh a ^aëaëëaEBEö^aëëëaë ? d ο.
4J
s-\ b0
H
o > cu > >>✓ /-\ Λ Λ Λ Λ /"Ν ^
Ifl ·.· ****** ···· ο Η Η Η Η Η Η γ-Ι Η Η Η Η Η Η
rM Ο 4J-U4J 4J4J4J4J4JJJ 4J4J4J4J
d w d d d dödddd d d d d ,α ο ο ο οοοοοο ο ο ο ο (0 4J ^ V,/ ν-/ W S./ w >«✓ S»/ ^ 'w' w
r. W
3 cMinm^oocoOr-iHo\_>0cMinO
CL, r^mc'Ocot^Or^cMvoOvö^oOi-i
4J CMCMCmOcMHCMi-ICMHOcMCMCMCM
H IIICOIIIIIICOllll d r-ioom m m so co m3 r^Ocn® § r^^-iosAcnr^mvOr-JOA. tncnooo
» N N N N rl Ν |Ί Ν H CM CM CM CM
d
H
4J d BJ O Ju f-i CO 4J IJ d d •h d d a a η η ü a *» ti r*J d Cti +J d d
« a I a) I I
+j a h I 1—I 1—I a a
CO H OH Η H OH OH O O H
η S d o oododo d d o urn ceduPddddddtiiJddd jü o addoidteateaaddaate μπ 4jajJxjaaHawaHiJ4Jua
alp, d4JR)n}4-l4Jd4Jd4Jcacddd4J
jco sos&dogdödis&aed a
H
d d _ .n CTiOt-jcMcn-Ïinvor'-.co^CJHCMro
U iHrJHrJr-IHHi-lr-li-JCMCMCMCM
O O > 8302390 -*- ί- 71 333333333 ΌΌ-ΟΌ-Ο-ΟΌ-Ο-β oooooooop 6360600000*0500300 •Η-Η-Η-Η-Η-Η-Η-ι-4-Η ÏS6ÊëSÊÊ0 ooooooooo e eeeseesss
> S’S’S’S’S’S’S’S’S
ss aaaaaaaaa 03 ,2 &&&?»&&&& /*v
J5? ÖOOOÖOÖOÖOÖOMOOÖO
*3 eecccecc e P ι^ί-Ιι-Ι.γ-ΙτΗι-ΙΉτ^ι-Ι u -o-o-o-o-o-o-o-o-o a c c d c p 3 ¾ p £ ·ΗτΙτΙτ)τΙ·Η^^« O || ¢) .0.0.0.0,0.0.0.0.0 m o o 60 S a)<ü<u<ua)<uaj«ej *JiJCecO<f i-li-lt-l»-ï«-<r-l»^i-{*7 i-I 03 CD f-t (1) « 0)(1)4)4)¾¾¾¾¾
Al t-4f—('Ü09CQC
£ o o e £ o o -8-3-8-8-2-8-3-3-5 5 .SJSSacn -g-o-o-o-o-o-o-o-o
Si
O CM
O s o z i N r ai o as
•H 3 <U O
U 0) U CM .
3 > a> X
üra^-i V
U tl Ή 3 CO CS N *y ,0 tÖ <i 3 H 4) ^
CD O. -O I
cn m (N en S3 S3 _ _ _
Oi S S3 K O -H <Ngas3 V ? Y V ?
o CU 00 vo CO 00 vO
O SC
O SS
V ON
S S3 sf* _o m sr
“ / n - 'ai n? SÏBSSSB
*» V I *-« O Ö 3 >4/ ‘ 1 ^ -e F n: 0) I 4) _
, / o -3,in\Or'»COO'®--(eM
V / u cMcMCMCMcMeMcncncn
— O
o > 8302390 I * 72 ✓-s + s-/
CM
33
U
W r1 CM CM
g ji λ S3 a
OS <J I I I I I f I U CJ
\ / w « o CM q « // o fi v S — as < V-n V—y ο ο ο ο o 4J CM CM CM CM Θ 3 S3 S3 S3 S3 O lilt « n co co co co S3
\ V "V. I—I
4J CM CM CM t—I ''-c 3 · · · · _ »C <H r-t r-l r-t H r-H i-4 H ° ο υ υ cj y o y U >-· d p3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 S3 t 2 0) «0 Λ 1
►> CO
4J
«% rs ca
ω sT
iH
0 w δ cm 3 tn > 1 · N«/ \D \ /-s /-\ /»N rv Λ 6 in /"s · · · · · · 1 U i-tr-li-Hf-lf-l rM O—1
rM o iJJJW4J.U JJ 0 W
3 waccsc C -1 jz ooooo o · ^ a) JJ v_/ v v-/ w ^ 53
H C Mr O
3 vO Ο ,-i CO r-l 00 ^ cm p, «ifr^CO'S'VOOO d\ 1>
4J CM t-H CM CM CM CM O CM 2 CM
H I I I I I CO CO I ° 1
3 MfOOdïO©.» Ό «O
B «tfvocMsrO^cM σ\ co Ά
CD CM 1-Η CM CM CM CM
o 1-1
* A
S
#» !j /1\ 1 3 «53
jj CM
«0 ^
f « O
dl 3 52 •rl "Ö CM «
*j 1H w CO
a 3 ο i •fi g vo r>.
r-l I—I H " "
I-W 3 O 00 CM
CO S3 <W
+J Ό «-I C“
«•H O
r-l B OOOOOOJS w tM« c e e β e e 1-> u 2
tO d (0 (0 3 CO 3 3 Q
H H ,β Λ ,β ,β β3 S3 B 1j w if .-¾¾ 30. 4J 4-1 AJ 4J J-> +J "H ¢0 R S3 JSO 033333¾ S ^ \\ ¾ Ü m i h Λ 3 <& 3 ' U ,P 14,mvOp^003'O^MCM +' B· M CMCMCMCMCMCMCOCOCO ^
9\ O
O
> 8302390
«. I
73
Voorbeelden 33-126
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in een van de voorbeelden 2 en 5-8 werden onder toepassing van een geschikt uitgangs-produkt de in tabel 6 vermelde verbindingen bereid. 1 8302390
' ι V
74
/-? I I I I I
<« V \ * \ * \ ✓ \/ ι a a a a a I V u o o u
I CN CN CM CM CM
a a a a a as
y U U U U CJ
T II ι ι I
60 60 60 60 60
C3 C C C C
•H a a a *H
a a a a a d d d 0 d •Η Ή a a a ii a) a λ a a a a a ad 0060 (0 (1)0) 0) 0) 4J 4J C C 0) -3· rMi-4 a a 0) ¢0 W a 3) W 0)3) 0) 0) r-t a a a ® 3 c x> X3 a a 0) oodcoceo) a -o ^ a ^ 0 0 a 3 a 33 3 3 c .üjSajJO.m a a a a 3 cn «a· ^ §s o a 1 ^ o ^ o) e ι
ado) I
4J CÖ 4J
S > J ο η n cn cn <n a co •a ι u a a d w co n /a ad < d a 0) ^ a to & a ι a 0) •o d Η r"t
O
£> =£ Q P
* O O O O O
a υ υ u ϋ ο Κ\ ’Μ" ce ce ο w ο sa \ / cnaaaaa N0' a o o o o o 11 ι o 11 γΛ m /; ' h o v a; * ce cm »\7 aaaaaas y__/ < / \
~ \ iL
LV—_ K a a a a a as
J
a a 0) 0) a <n *3· m a η* a cn cn cn cn cn o o > 8302390 ι 1 75 I I I I I I I 1 < V»/ \/\/ \ / \ / \ / \ / N ' \ ' I 3J a a a 33 S3 S3 S3 ! Ü U U O O U u u
I tN CM CM CM CM CM CM CM
a as ss sa S3 S3 ss ss uuuoauuuu T I I I I I I ' 1 •Η ·Η -H -( iM -j i Z! •a -e a ό -o >d *2 33 g g c c C £3 c c II <u JS-O ,fi -O XI X! ^ ° 2 g> a I « 35 3 5 5 3 5 5
,2 5 3 S 3 * 35 I I I I I I
jSjjaS&cn 5 -3 33 -d 33 33 33 33 en -a-
g I
UV /
1 d Y
t4 Ö « I
4J Λ 4J I
2>5 ο η n cn cn <r mt * /~\ —( CO "I'S l_ 00 4J JJ tM d iH 03 CO N O· O Xl CO < > a r-l <13 ^
U ID P. Ό I
<U
> £. In ό 5 -°.
_i 7, - B cj ai .cMHO <* ·“< J, a 333300 oog ‘ Ϊ! & Φ 9 $ f _ id8SüOOOOo ►.
c 0)
JS
>1 * cn a a o m M- (T) aSSS3 33 33SU®-p KK \*00000000 £ Ο M — Co ο P5 y \ / ·· 0 il H /' ' H pj __ . .
5 6 a- Kj^ a SS S3 33 SS 33 33 ~ d \__/ < r~\ '- r Vj^cm s 1 K cn §
\___J 'aa33 0 33 33 SSS3ESU
N
3 S
<u ^COCTvO^CMcnO-iOf^ ti cncn ^ o o > 8302390
i I
<3 76 £
I I I
\ / \ ✓ \ r I 33 33 33
I u O O
I CS CM CN
33 33 33 35 u u u υ
Til! oo ω m c c c •W *H 1-1 •g 3 ï •H *H 1-1
110) Λ J3 -D
IH IW Ό C5 O O 00 0) £ UWCCCOMT f—1 <1) r-i W CO iS £ -U £ iH 4)
Hr-IOCDrtti .ft 0) Λ O O £ B> £ £ ,ft Jd -2 0 O Ή 3 H £ fl 3 ,id ώί ,q w ft, co t3 <u *u co -cf cd cd 8 2 1 ^ U ^
0) (5 I
i-l £ 43 I
jj £ *J I
3 > £ 35 +J Jd u sf sf -£
<-\ Ή CO •'"O I
00 U U 1-1 £
iH CO £ N O
O X) £ <3 > 3 r-1 £ ^
k co ft, Ό) I
0) > w vft
iH
0) CS iH
8 S V g H cs I u
^ fY
* S' g g
Cd o O ü
(Λ ij-CS K O W
o a \ / o } I „ en 33 33 33 } | _P cd o o o
W /' ' fH
o 6 B - «
Ja \_/ 2 / \ LV_ _2^\ es es a cd 35 33 33
r-K
Cd 33 35 33 T3 r-ï
V
0) ,η so γί co U <· «3· st o o > 8302390 ,- r 77 o o o o
Jj (M tM N N
Ïj O M S3 53 53 i · ' » ' ' * 1 1 ' Λ Λ Λ Λ 1 1
pH ι—Ί pH pH
• u
S
NM
/-\ • i—I ^ ^ /-. 4J · ·
^ /-N '-N r-l d ^ ^ ^ Γ-I ^ . O
• ••4JO· ·*<·· ·4-ι··*· i—I i—i C ^ iH t—I Ci iH r—ΐ *—( C i—( rH iH f—4
iJUWO 4J4J04J4JJJ04J-U-UAJ
c e c^m Ö c w ö c SWS S S g ooo «oo ooo ooo o y w w in g 'w' in >λ ^ ^ w § Ηΐη>ί^ΝΝηΝ*,;Νθ'βίίι5ιϊ! x. Λ cn .-! m I σ\ΐη«ίί·ιηοοσ\Γ^ιΛΐ·-ιΛ\θ
UC3 NNNNin^NNNNNNNMNM
2 ”r4vOinOo\iri'iO,COCONini>;^^ § Scmnnnhnnnnmnmnnm § S § CÖ o o
X <w 'W
OJ o o ,,
x H H HU
I tj Ο Ο ϋ Φ P Φ ^ «Μ _j « Si 3 3 2 2 _L rt) (β 4J ÜO ??
«•o w « ± _L 1 JL
_ /, « ^ 0) I 1—i <H r-l >H ,-4 -n fflfll-H Q |—( CJ ΐ—) Ο T-4 1—i t—i 0 0 1-4000 2? .2.2e coSocoooccoccc ΐ S I uutacr-4C«cccö«S222 > ί g 5 2 £ £ 5 £ ί i 3 5 ί ί £ ϊ ί
SJ ,βιΗΟ SSgfl}®aj0,e>4i®6SSS6S
v
vO
τ—ί 2 e c θ n if § 0) _ g « κ 2ί «η c c « f « 3 3 e ^
\ / jj 4J JJ ιΗ Φ tH
Ο Η 00 05 CÖ Η Φ
, Η ·Η ·Η 4J . ιΗ «U
Π -β Τι U 00 CÖ W
ο δ ,ϋ ^ τ4 4J ·Η 11 Π-(/ U Η « Η « /' ' rt 0.+JH4-J υ^-Η-Ηΰ 2, t! ^ ΐ ϋ ^ Ο </ S5 — 0Z 4.ί4.χ·ί4()0Αέ Η ^ Ο , • \ / ω 3 3 3 ·Η 3 3 3 3 Ή 3 2 ^ -Ξ .Η 2 β \--( . -Η Ό Ό Ό 4J -ο -η Ό Τ3 4J ·3 60 , "S 13 ,6? Q / ~\ ΒΟΟΟΧ!θδθΟΧΟτ4 4Ι 0 0^4
3 / \ CuUUÜUUUiJC)U4JÖ0U i4'U
\\ vj) Ο Q.' Ο. Ο. Ιβ A A ft A 4 °« Λ «Η 0.0.^
LV VV ΓνΙ Κ I I Ü W
« b öaMÖ)(Ö WMWMgMflXMMtJ j 0)·Η·Ηι-16τ4·Η·Η·ΗΒ·Η·0Ο·^·^'β y ’eaesrassssM SwyJSgT-j •S «UfiU"HUUUU*UU«|UU e oooouoooouortöooje P t, ti Li Li M W P £4 o ^ ^ I ^ §^1 o 2 §>&&&Η&α.2.α|&|«&Ε.Η 2 ü U *J 41 O 4-1 4-1 4J 4J 0J4J 3 4J 4J 4J 0> U ΙΜΉ^ΗΉγ-Ι·γ4ι—Ι·ι-Ι^-(^4ι-4 Ό ι—1 « 2 Ρ1<ΤΙΛι£)Νθ0ιθΗΝΜ·ίιΑ'ίΝ(0 u ηη<η<ηηηη'ί'ί'ί'ί'ί·ί'ί'ί'ί ο ο > 8302390 X t 78
^ t I I I I I I I
<
v ' \/ \ / \ ✓ \/ \ / W \ / \S
i saaaasaa
| ÜUUOUUUO
1 CNCNCNCMCNCMCNCN
Μ ΚΜ33ΒΕ3Μ3333 CJ uouuuouu
T I I I I I I I I
ωωωωωωωω cceccccc ·Η·Μ·Η·Η·Η#Η·Η·ι··ϊ ΌΌΌ'Ο'Ο'β'Ο’β öcc c e e c c ·Η·Ηι-1·Η·Η·Η·Η·0 llaj ,n,D,n,a.o.o,fi.fi VM t> d 0 o to o) aj(U(U(U(uaJOja) •U 4J C Ö CO rH t-l Η Ή ιΗ Ή i“l i-j to co *h m ·μ Φ a) φ ai Φ a> a> a> ι-t r-( T) tD « Ö £> JQ J3 J2 .£ .£ ooötotöa) ^ A fg -g -g -g -g -g OO-HSrH 3 3 3 3 3 3 3 3 ^ 3 U ft (O T3 Ά Ό *0 Ό Ό Ό a m <3·
g I
o a 1 N u ^
O) 3 I
•rf d <u l
4J CÖ W I
jj ** Jij O
Λ ·Η 05 1 I
CO W « ·Η 3
Η M CO N
O a 3 <! > 3 r-( O V-'
H ffl ft Ό I
0) > N-/
vO
ja &P ΙΛ&Ρ fo (Λ M C\J ^CM
H ,¾ ö S O ï K r-l O § S
H CQOOOüCp^»^1·'? Φ„Φ φ ιφ^&,^ΦΦ
%t o O o O O S § o S
05 o o o o ojr*woo (Λ ** « « o cd °\/ en
\ / öd OOOOOOOO
u i| g Q / “\ 'a aasMaaaa w \\ ^
Lv_ _y\ cm 7 ' .
'pi aaaasssaa T)
iH
0) 3 ja criOr-icMn'ïLO'^ p «sfinmtntnmuain o o > 8302390
i X
79
,-5 1 I I 1 i I
<i \-/ \ / \ / \ / \ I \ / \ ' I a a as as » a u ö ü Ü u Ü a a1 s' a4 a1 s' a ¥ Y o o o o o
oo oo op 2> £P £P
c c c fi π c i-l i-l iH *H a a a a a a a *2 c C C C (3 c , , 3 S S S 3 3 'S Ο M ^ S « ® « « « ^ t! ti 5 s r -s 3 3 3 3 3 3 *3 ·§ s s § I I I I I ·§ .3 $ 2 3 ΐ « a Ί a § § m <f g Ö
O P-M
uv z ' / I U.
if a I
a e <u Μ
4J « W II
5>^o <r <r <t <r <r m
a b *“> I
oo 4J JJ a C
pH b ce n o a Λ < > s a <u a
u b a a I
v >
vO
rH
0)
« i-ι H Η Η Η H
H O O O U Ο O
φ φ φ φ φ φ * o o o c o o & o O o O Ü o m Ή· « & o w
o K
\ / cn a a a a a a
° Oi OOOOOO
II
X // ) H
u Y P5 · 03 *ö \__/ / — ” \ ^ J> 'a a a a a a a
Or- f . p i-ι cn a u o 'cm _,
• a a JT4 η- M
u u a a ρ- ουο
I I I
a
I—I
<U
S t-1 CO OS o pH CM
u m m m ό ό ό o o > 83023S0 i t 80 4t * O O o o
4J N N CM <N
3 KM 33 3 0 0.
O I I 1 1 I I I I I I t cvi cvj | N O- CM CM CM 3 3 \ X \ M.
1—1 f—ί !—} ’“"f
/-S
• iH /“V JJ ·
Ö t—j · /—S /—N /—\ /-N /% /*S
04J*/"N····· ·· ^ C-Hr-iHrHrHHtH Η Η *
04JXJ4J4^XJ4J4J 4J 4J
mwdcccscec c c e « O O O O O O O oo jj ^ UI v_y w f x_y w w v—' .
C f. « W
3 c\|00HC035©.-ICM<yi00incM'-'_ 1-1 o, ✓->. |ooOm«3<^»cr<icnoor>.coo v-/ AJ o lACMCMCMCMCMCMCMCMt—li—ICMCM° _ HO .11 ! 1 1111 I 1 1 1 ^ o 35 N-/ OrxO'ivOt'.COÖGr^'JtOHO. co g r>3u^incor.ONMi-~ïcncnr>n/\ .
O CMCMCMCMCMCMfMCMCMHHCMCM ΙΠ é> u U L4 U H (j ΙΛ 0) <U 3) 0) 4) 3) « AJ AJ AJ AJ AJ AJ <ί · (6 Oj CÖ «J 3 <3
S SSSS
I I I I I I ^ s
31 3) 0) 3) 3) 0) N
Li *q Ό 'Ó *3 Ό W3 31Λ 35 Η H *r4 *r4 ·*-! U D Ή .
wen a a a e 4J3JAJS nr·^
| H nj 33 3) ««saste «JJfljm II II
η 3 iaw sees tdrtsa *-><-> «e 3 iCns S C B B aj 3 i fi x-s AJ 3 HOSt-IOOOO ω 1 ·—I O * ~ hO »3)H OUjIOUjUjiw'wHHOHO^ 3*3
H 3HS C t—I β C ι—I γΊ H r-4 O O CO O CiH
O Ij AJ co «t^OtOS^t^^^CCr-ie dts ~ r* > «5 O 33·»-»33333β)«>ιΒ533 33
U Li CO H ajaJ0)AJAJAJAJAJ,3,3J3AJ.UAJ CM H
3 3) H O, 0)3)00)<l>3)e)4>AJ.UAJeJ4)0) > 3ho es«esees<u<D<usee
w H H j*4 H *r-l H 3 CO
3 3333 "Ö -—· CO
vO * “ ·<! 00
i—I
35 * *
ΐ ΙΛ r)- Ö Q O
H O Cd C r-4 3 C
OS 3) H 0) 3) » « \ / Η3)ΉΉ33 H AJ AJ Η H CM «5 ü n) co 3 Λ Λ w
II AJ -rl 3 AJ AJ
I O CO Ij 3 05 3 ° 2
II _P H 3 O *ι·Ί *W r- O
w /> _ H AJAJAJAJAJAJAJWfÖaiOii^AJJi O CO
'ï V ?“« 33333333 3 3 ΛΛ a \ / 333333S33)*<-4t>00)33) 2° ^ — \ >e33'0'3333 MAJ3&J)3M Οι—i "< / \ ΟΟΟΟΟΟΟΟτ-ΙΛΘι-ΙΟ··-! ..
w\\v/) puWuuPMl-iAJyCAJLiAJ cnr^ LW%C O4ft,ftO-AO.(A(A303O3CUJ= \—tn w o i > υ y *> K 00006000 60 60 60 00 05 2¾ Λ MJ2 C* / Η3Η3·Ηι-Ι3·Η36αΐ3·Η3 AJ03 y £seaeeaeHco3Hö>2 ÖLlfiijCpftLc«*HeJrtU3 * OOOOOOOO3SLiO05O3 33 g>>>>>>>>eao.d>e co ·—i UUUUUUUU U W'-' O 353)3)0)3)3)3)3)3)3)1—135 3535 > ·0"ΟΆΌΌ333ΝΝ0)Ν3^ H 3)3)3)3)0)3)3)3)003)03)0 ΗΙΛ BS OOOOOOOOrHr-IÖOr-IO'-f "*
A) 0,Ö,aSiA0.O*0-JJiJAJue.M r-i\D
CO 3 3 3 3 3 H AJAJajAJA)a)AJaJ3)0)O3)aJ3)
U ·Η·Η*Η·ΗΗ·ι*Ι·Η·ΗΗι—l*HHHtH
Ji! O
2
O
V) Ό u h ë
35 Z
35 ^ CTNOHCMCOSj’U^vor^OOO'OHCM * ij .a'inmiriininininininin^ovo'ö *
O
o > 8302390 t l 81
£ I I I I I I I I I I I I
<5 \f \ ✓ W \ V^\/\/\>-\/\/\/\/\/' I as a a aaaaaaaaa
O U U UÜUUÜÜÜU U
I CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
a- as a a aaaaaaaaa u o ö o oouououuu I 1 I I I 1 1 t 1 I 1 I i co so oo οοοοοοοροοορορορω rf S' c ccccceccc ι4 ι4 ·ι-| iHi-tiMi-li-liMi-liMi4
a a a ’S’S’S'S’H’S’S'S’S
rjCCfifiCööCCCC
,ι a, 3 ai a 3 5¾ s S1 2 i -s g § 3 I 5 s § § -¾ -s-i-s-s-a-s-s-s-s ji.S35o.co a a 5 a a a a <u a a a a co «a· g s u z 1 N oy
(1) 0 I
i-ι c a) I
4J « 4J I
2 JjJ § m m «ο (οιοιοηΜΜΜΜΜ
✓-v. 4 » Ο I
CO jj U ι-l 0
rM m C8 N O
ο ,Π Λ <3 > a i-ι a) ί'
jj to a a I
<o > V-/
vO
« Η <H H
O Ü O
élóè ^ = -d- O O Ó a o o o
m μ-ο: CS
ο tn o » \ / ° cn as a a azzazzazz II i o o o ooooooooo II —ft « /; ' i-i o 0 Pc- a: fl \__/ S ( \ CO co ^ o a a zauzazazz
* ? ? II
J to co Ό VO N
Μ u
a a a a aa’aaaaa'^S
a
V
0} ï er) -ij· in vooiaovOi-ieMco-jf 14 vo vo vo vovovovor>pit^riri o o > 3302390 1 ί 82 β 5“ 1 V w \ / \ ✓ ι a as as I ο ο ο I CM CM Ν as a a o o u u
Till g> g> g>
•Η *Η tI
Ό Ό Ό e a c
•H *rj *H
ι ι <u a a a VW Ή Ό 3 Ο O 60 3 4) 3 3
XX a C fi to sf rM Η H
to to -h 3 a a) 3 a) .-Hr-<Ocn«ea a a a ο ο β to 3 3 a a a Ο O *H 3 H 3 3 3 ^ ^ ΐ 4J &, to a a a CO sf a a ο a u z I u
0) 3 I
•H 3 3 I
U « 4J I
3 > 3 a xj a υ ~ί <f ιλ
/-s iH ® ·«-> I
to JJ XJ ft 3 r-i 05 Λ N ^
o a 3 «J
> 3 H 3 w
μ to a a I
3 > a
H
3 a 3
H
a a a
Sf
BA
to ** « £ o w o » \ / co a a a o a ο ο o
II
g f *-H* 'd \__/ * / \ a a a a O' * ¢)
_ a V
a u cm a
^ SB
v ΐ a
iH
3 3 a m a f> m r·' r-.
o o > 8302390 f t.
83 o o
CM IN
52 52
g —I e\] U <f O O iHO O i—l-H
s * · 1 a s - s s *$* * a ^ « s s * * · · · T-l iH H rH r-l
U O O U O
S 52 52 β 52 Λ · Λ Λ Λ Λ ^ ^ ^ ^ i ΰ 3 ί ΰ ΰ 3 3 3 ΰ ΰ 3 e decs eseeeee ο § ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο 4J ___ S Ο Ν Ν ΙΛ ΙΛ cOiHCOOi-lHOI- cu s~\ oOu-sr-~esa\genesr'^'-or'.es vog O Icol | I I CO ! 1 I I 1''° g o\ALnr^<-<ONAoic>if'.ir>vO'-j'ö^' o es m n n n es es >—i es I—i <N I—i P Ui V 4)
+J 4J 3 O
f f 0)1) c Ό Ό O , ,,
•Η Ή ui Ui P
S 6 <U « S
λ 3 | g 8 | g "5 O 01 2 (««StHOH ’no’oc'oco -g ï s s £*e£epPö3ej§jc£
I I a §· SSÏ18SS«8ÏS88«S
>*✓ *rf *H
•ö ^
vO
H
S * 3 C2 C
*“ 0) QJ 0) cd κ\ τί* i _j H « « *"! *J Ij • o £fl iH T-j cd sc 4-> cd cd cd
\ / W4J4J iJ ^ U U 4J «U
V -¾¾¾ i i 3 i 5 3 II „ ?13 -g 1 -S Ü Ü Λ 1 1 - /?—^ o. £. o. *j p. ppoiwaJiJPP· Μ Λ ' r< ,Μ 60 Μ Μ 1¾ ® 'ï i O V fc“ CC 60 W Ö0 3 öO*H 00^^3^0.5.5^ ^)=={ 'eaeo.irfSws.e.fio.cop a ^ / \ iCfiCusSopüü^üPUip ^ (\ /> oooS.^o>o«Saeeo.ao V\ k k s o > s-» > I I ! ^
Lm. _y\ cm CuCiöoPpiup'ecaoo'iüOöop
J otsoS TjoiOOTtaSinSSTJ
ν' 0}β)<ϋΡΡβ)Ο<ϋ·ΡΉ0Ή^Ρβ) OOOO^OCUOPPOPOOQ s p« o, eu > o cu OiAP,>Oi>>ö·
Γ Ui rS 00 P P P
O ιΗΟΟ4)3Ο·ΗΟ4)4)4)4)410)Ο s oiooOCO'WONN'Soo’a'ao 5 0004130,30004)030)0 a 60 i—! rS Q pf! Ü r-I rH τ—I 21-1 5 ® r-l « jj *jpPo*Ö0P3PPP&PO,0*2 O J333 3 i-s 3 3 3 3 3 ^4 mqJ(1)4JP4)3333P3P4J41
T3 r-I
O
S eo^-mvop^oo^o^escnsfinvor^.
U> νΟΌΌΌΌ'ΟΌ^^*^^',ν**ν·^'^'
O
O
> 8302390 < * 84
/-? I I I I I I I I I
V
\/ \/WW\/ \ / w \ / \ / \/ I 323¾¾¾ ¾ ¾ m a a oooo a u u u u
I N N N I CM CM CM CM CM
32 52¾¾¾ ¾ a a a a O O O CJ U CJ o u u o
T I I I I I I I I I
60 aj SI) M) tO to to 60 60 C C C G C C2 (2 C C2
Η Ή *r1 ι-t iS Ή Ί-Ι i-t *iS
a a a a a a a a a cccc c c c c c •Η Ή ·Η v-l i-l iS i-t Ή it a; 5i ^ ^ ^ a a a a a
iw 4-1 a C
ο O to 1) φ φ φ Φ Φ Φ Φ
W 4J C C CO <f ι—I rH Φ rH r-i t—i Φ iH i“H
nm^c4J cairHO) φ φ ih φ φ rMi-iOwcc a a c a a a φ a -5 ο o c co c φ -2-2-^-2 -2 -2 -¾ *2 -2 Ο Ο ·Η 3 r—I 3 3 C 3 3 3 C 3 3 ^ ,μ ^ 4J a π a a φ a a a φ a a co <r a a o a u z I ^ u/
Φ C I
•H C Φ I
W rt u I
s > aj a ^ _
4J ,2 Ο m in a in CO CO CO -3- CO
r-N ^ a 1-) I
M 4J 4J t-Ι C
iH 03 C N
<3 a US <3 > 3 Η Φ ms
n co a, a I
φ >
vO
_, ΚΛ x tr\ η ^ ® o ta Φ O o o o " Ó p . ά if st s § s § a ion- co aaaaaaaaa
KE aOOOOOOOOO
o m o « \ / o !| 11 (j eo co co § / ^1-¾ 'Si S g « a a g 33 = =
•o Vv ? ? ? ? T
05 00 eo a a 5 \ it
Lv_ J/\ CJ^ y 'a aaaa a a a a a a
pH
Φ φ a oowOr-i cm co -a- m ms is r^r-iODoo oo co a a a o o > 8302390 85
^ I I I I I
<5 v ./ \/ w \/ \ ' \ ' I I 33 3; 33 si se I u u u u υ
IN N IN f') IN
S3 33 3! 33 a! 53 G U o o o u
T ! I I I I
ao eo ω ftp op
t£ e c c C
•Η fl "H i* *H
-ο -ü *2 -g 'S
c c e 3 c , , S S 5 3 s 'o'oeo^S 3 ® ® ®j r® 5 g s " -s ί 3 3 « ,-ί ,μ *cs a 3 3 & -ο Λ -0 *2 ο ο 3 a 3 3 ^ >2 «§ *9 § Ο O 1-1 3 Ή 3 3 3 3 s ^ ^ U ft (Π Ό *3 ^ ^ ^ co <r si sd 8 § I ^
0) 3 I
t-fd3 I
4J 3 *J I
3 > 3 32 .
4J ^ U CO -T
/1 i4 CD *Ό I
ao *j jj i-( s
.-( a 3 n O
o »o 3 < > 3 iH 3 ^
μ a α. Ό I
3 > V-/
vO
-(
QJ K
*ö U , H S -jps « ο η 0 o rn η I ? I * φ ¢) Os φ f
* O o o o O
O o O O O
io N· « K O W o « o co sT g k a »
ü # CM O O O O
II _f 8
B Z' ' H
O (/ 5¾ · pS
*d V-/ r» /" ^ 'oi 3J 33 « 53 33 . V_ j/\w LJ -
Si S3 33 EJ S 33 Ό
!“H
3 3 _ n fs. 00 O' O i-l μ co oo oo σ\ σι o o > 8302390 i « 86 o
Ol _
O S3 O O O O
AJ CS | CM Ol Ol Ol
3 B Ol H S rl B 3 ÖO
O · — CJIIICJI1III» OJ
N η Η 33 ol B οι -i (O B
Cj · v. '— "v BB 1-4 t—i Η H Ol a /—\ /-v • ·
/*s »—I !—I
• · u u
\ >^v /*N · iH /"N /"N /*"V iH /"N d C
• · · /—\ JJ**#*4J**00 iH !—I Η H d iH H ï-I r-1 d Η H ^ ^ 4J4J4JiJ O-U-U-UU 0-U4-» d d ddwd dd dwddmiA oooo OOOO O O * * 4J v %w/ w sO 'w' v^/ s»/ 'w' tr> ^ v-/ vQ C*4 rj CO Λ O r^· d OcNjLnLncsir^OvOLngoaNcvjcocvj
o. j-n VO 03 CO vO I Ol —Ι00°Οθ>®Ι I
4j o oioioicjmoioioiojoioioimm ho IJ.II » I II JL III » «
ajw r-Ocn-Ï'ïfoco-ci-g'Oco^JiQH
S inCT»oovOfnoiOasOOrs.coOr».
to oioioioioioioioioioioioicnoi u H dl
O AJ
fi cd cd 3 Λ I aj ai U U h U dl Ό <u ai ai <u ti ij i h .c .c ai u <u ai aj a | H AJ AJ Cd cd -fl AJ cd Cd h ai ναι S3 aj cd cd e
cd T3 II II <U 3 AJ U
AJ Ό !—I r—I Η H | I dl O
ÖO CO dl Η ΟΟΗΟΟΗΗΗΟΗ HH
h η h e CdoödooocdH 22
o u aj «o ucdcdcJcdcdede^t^udC
> jitdo giBBiiBBdiild^Btigig)
tl }j » H JJAJAJ-jBAJAJ-d-C-C-CAJAJ-d-C
dl d>HO< rtdJdJAJdldlAJAJAJAJdlCdAJAJ
> -d h o 3Së<USSdJd>d)a;g3cudJ
VH H
Ό
aO
H
dl -Ö (0 Ό *** tS « k a o w 5
\ / d h AJ
\ / AJAJdlH-^W AJ AJ
o j«j-^Hcdds>i ^ -¾ .. ddHAJ'as 3 3 SI _ Ό Ό Cd co O Ό "O Ό j | o ooajhmo o o 1 /3—<( μ U » U Λ U Ij Ij
» \ CU CU H -A CUAJJJJJAJCUJJJJCU
O 6 a - o- tl Ö0 Jai Jsi Ja! -M Ai ^ • \ / ö3t>0J<i3^ö03d3d{>O33K) »\--/ HH 0ΰε·Η'0Ό'3'0·Η'2’0·Η 3 /-'"\ eadj*^Maoooogooe
O/. \ UUUAJOUUuUi-'MUuU
YV v/ OOHJ3>OO.CUO«CUOOliO<0 LV»_y\CM >· > 3 Ü U > > > « titiHtdditAöOöOüOüouooöOu i dl dl 3*d"3 dJHHHH dlHH dl J Ό *Ö d H dl'OBSSB'OaS’d didicdcdOdiuuuudiuuci ga ΟΜΛΟ-ΟΟΟΟΟΟΟΟΟ & it 3 p.>>>>o->>su Ü0 U tl tl u uw
o coraaiaiHHaiaididiHdidiH
> ooNNAJai'O'a'd'Odi’OTid} h oooojBdidiaididiaidididi 0) ΗΗι-ΙΗΟΜΟΟΟΟίϊΟΟΟΙιΟ AJ |jtiUU3AJd<P<SUO<AJCuCUjJ *
CO dSSSH-d JB JS
h aidiaiddiaiAJAJAJjjUAJAJo
U HHHHdIHHHHHHHHH
Jxt ,«^^-!ιί{ιΟΗ3&3&Ή33Η Ό
H
dl
d ooo30Hoi<n<rmvoo«cocj\OH
ti sNcoeooacoacococoBiiw o o > 8302390 X t 87 ^ I 1 I I I I 1 1 < \z \/ \/ \ r \/ \ / \ / \ f V as a a a b a 2 ® I ο υ ο ο ο o u u 1 OJ IN ^ JP JT'1 ηί4 -i’4 crT*
Ti »hb22222b
S OOOOOOOO
T I I I I i I I 1 •r) "Η -Η "H -rj ZjiZi -0¾¾¾¾¾¾¾ .5.5.5.5.5-5-51 OOÖO^S ««uejojacuaa ï s 5 s r I I 2 2 3 2 2 2 3 *3 ·§ S § 5 I I I 1 I -§ -§ ·§ JJSS^cn -3 -3 -3 § § -3 co sr si 2 8 2 1 ''‘o'*
V c I
•h d 0 I
jj rt « I
2 > J o ^^-^-si-sfsrfnn /-v ft m -ό l_ 60 u U rl d
1-4 CD « N
o /2 CO <i
> 3 H 0 V
Sj CD C. -o I CVJ
0 K
> Sc
w CM
VO ® fH
u o <U |H · _ I ,_)
s 9 .· /=^ R [ή] O
φφ^„ρΡ"?ψφ
** OOOH O OO OO
2 O O U O OÜÜO
"e 'k co a2222B22 o« ^ oooooooo
OK
\/ Ό II ^
« /' ' 1-4 JP
• \ / pjj oB22BB — ~ β V -< I * ^ / ~\ 05 T co 2^
X rL T.-<aaB22<N
T3 r-l
<D
£ cM co-a-mOf'»®®' μ, ^σχσνΟ'Ο'®'0'0' ο ο > 8302390 t ? 88
«5 I I I I I I I
V-/ V WWW\/\/\/\/ I a a a a w κ a I ο α υ o u o a
I CM CM CM CM II II CM
a a a a a a a a cj uuouooa
T I I I I I I I
60 ω w> to w 5? ω> a c c c e a c •rl *rt ·Η ·ρΊ *τ-ί *pJ ·ιΗ ·« ό ό a a a a c c c e ö c c *iH *»M «p4 PrH ·τ-4 ·τ4 ·ρΊ ιιφ a a a a a a a <w >w a ö 00600) 0)0)00)0)0)0)
4J 4J £ CO -6· τ—I ι—I tH rH iH pH
0) CO <pH 0) *-> 0) 0) 0) 0) 0) 0) 0) η 1—I ό to λ ö a a a a a a a oofscocdo) a a a a a a a Ο Ο ·ρ4 3 pH 3 3 3 3 3 3 0 ,ΐί a a ·υ a ci a a a a a a a CO -it g g ov s 1 ^ υ ^ o> c l
•pH 3 0) I
4-1 « « ! 5 > ^ o Hf "C CO CO 'S’
-/-> t4 W T-) I
60 U U <H C
pH WON sy
O a cö < (H H
> 3 pH 0) V-" ο O
sj to a a I ii : Φ Φ
0 O
flj ü Ü
rfi iH
Η Ο ΓΗ , Φ1 Φ 3* 1 § φ p
-¾ OOOOgTT
“ U u O O
• · o o • ·
1 I
ë "s cn a a* O 0 g g g § g a o a Τ Τ o o o V « « .. o o
11 o S K
it ,_F a a W / ^ h 1 1
S (/ IS - PC OJ
•a \__/ a a a a a a a a
f ÖL
1 T “ V y <-* as co k N—^ a <n a a a a a oh u u u Q 3
\ I göSSSSS
^ Ut i—t r~ï rH fH r—f rH «—f
λ I
8302390 r i 89 o o o ° jj N N N 4/
tm* *4 5¾ Q JjQ
O I i f · * » *Λ* N N N N ï rH »—f *“* • · i—l ^ *“1 /~' « 4J · Λ y-^.^CrH /-» /-N C /-N Γ-1
. . ^ . O +J · · · O · W
—j _i —| i—I i—' C r—i r-1 r-i ^ ι—1 p XJ U U U o jj *2 y 'S® c^-vccc^w c ££inS'-' 0 * 0 0 0 «, o O o r o 4J v^,_|WV^v^^,vD ^ v_, w CN w gj .—. y QQ (η 'n 3 σ\ ίηΛΛΝΜ^8)-0>“1Ν5^ a Λ Ο νΟ Ο Οΰ I I ι—1 CM 2 ^ ^ I 60 ® 4JO CMweMCMCMlOincMCMOcMCplAeMin
-JO I ι I I ·» » I I co I I “ I
ϊ V «O^oOcoO^-gpsO COg^inO
ö SNvDO'COCOf’i^N Λ C\ w Sf P*** Ch
o CMCOCMCMCN<NCMCMCM/XCMcnCMCM(N
tj u u u 3 4J 4> 41
4J JJ 4J JJ
S S 2 2 t f f f I o m « o> o <w
-J *T3 Ό TS P
hJ tj Jj *rj *rl *rJ J-l lJ PJ
p ai <u g g g o 4i 41 η ι ι !§ 8 2 8 1sl -
. Jj ps __| CSOOOOOOfHiHrHOOO
’o pllm >, w cd C C S S
> ·* * ® 5 s £ 2 2 5 ί 2 5 ί ί ί J
u ω-Sa. oajaiiJjJj-ijJWJ-iOOOJJAJ-u > j; w o eieai<u<u<u<u<ues6<uaj<a w £ -Ο Ό Ό
vO
r—1 4) ,n « ΚΊ M- rj Η K K δ § as ^ \ / ti £ £ 5 *
Ö -¾ s 3 3 JJ
II Λ ·β -¾ Έ *§ “ !* /H: & u » z u $ ? fr« ********* i $t & a \__f ·ΗΌ’β’β'βΌ·Η'β'δ'2'β,2·Η’2^Γ w \\ v// o 0,0.0.0.0.0 0,0.0 0.0.0 -p U-y « U 6000 00 60601-1 0060 * 60 60 ^60« a) *H 1-1 1-1 tJ *rl 4) i-I ·Η -3 p e xj g g-agg-oSSO S ij a>**j2S*<uCC4)**«*« oooooooooopoooe 4j Jj J-l J-ί S4 J4 W }4 ^ o —jajaj4)4)4Jr-14)4Jr-l4)4JC4)g > S'S'S’S’S’SS’S’SS’S’S'S’So 2 π a & π n °ft if a. u ft ΐ
Qj rj ,g f—1 3
—j OXJXJJJJJWUJJJJOJJ'WJJ'UCJ
5 W^SSS&r-tS^-HSSOOSJ-i Ό
I ^„^„«^„cSSSSSSS
o o > 8302390 4 f 90
/-? I I I I I I I I
<3 \ / \/ \/ \ / W \ / W w
I KSiMSaiWSiM
ουυοοοοα
I <NH CM CM CM CM CM CM
a aaaKBaaas G Guuooouo
I 1 I 1 1 I I I I
oomoomöomwiöo cccccccc τΗ·ι-ΙιΜ·τ-Ι·ιΜ·γΗ·Η·Η 'O'OTSaOOOT} cccccccc τ-Ι·Ητ·ΙτΗ·Η·^·^*τ1 1 I 0)
q_i g-ι ’O C
qOöOÖJ flJCJQJGJGJOJOJO)
« *J d d 03 Sf r-t ι-Ι τ-t IH Η H rH rM
03 to *h a) J-i d <D <u <u a) o) <u <u I—) iH Ό 03 3 d .£> Ό fC Λ ^ rQ Λ
oocaicea) λ .a .9 .g -g -S -g -S
OOfMSH 3 3 3 3 3 3 3 3 jiiAi^wan a a ό a a a a a η si· 8 i ÜN /
4) d V
•h d d i
W te w I
2 ^ .2 U «^sfcnstsfsfsfsJ· λ ·η <n *^3 i bo u u Tt C I η
rH CO tö N ^ U JJ
O ad <! ητ > 3 H dl ^ * U co ft a I ™ ai S3
> O
w O
ό s
r-t H W
S o ss
’S -j . I CM
aj “ iH ^ h “ " ö ? -. ?° 9 ? Ϋ 9 Λ y 9 § ogo § V 8 g "k t 8 o w | O 55 \ / ascwwaiww* V pi Sooooooo
II
H /' ' H
O 6 SB- « Jö Vs/
3 /“ \ 'o: aastdsewMK
VV Λν * LV _y\ ca 7 " m sf m ih acjmS en _ _ _ pi cm I K <N 32 33 32 35 u C ü o o a
(D
o; (Λ O O w i—4 t—< i—l ï—l ^ }( i—! f—4 rW t—< ι—I J"”i ^ r—^
O
o > 8302390 4 1 91 ^ 111!« <ί V \/ \\ ✓ W ^ 7 Τ S S & 8 δ, ? V ? Υ ¥ ν g> g> g5 Ê? 3? -Η -Η -Η Ή τΗ Τ3 *2 "g *2 "2 β β β C3 β -3 1-1¾¾¾ ,1« -Λ -β -° ·° ^ ο Μ S 9 « « « ® .8 J-> ίί β a <Τ «-! ή r< *Τ{ ^ a <η -η <υ « ® 2 J J§ Λ ο ο β S a ω I -ω -§ § § ,3 .§ 2 2 2. « 3 ·3 ·3 -3 « cn <r 3d gj 8\ ,Ζ 1 ϋ α> c I ι-ι c ω ι jj « -u ι 2 > $ g
>-s -Η CO I
00 4J JJ i-I G
r-i 05 β N
0^0*8 < > 3 r-l Ö —
μ a & ·β I
a > N-/ vO .
Η H rj a ϋ O Cj> 1 ο ο Φ Φ Φ ο ο ° O <p o o o o ° ,0r o 1 ^ o O o "L «* cn 33 as o o o = ° 11 - ° ° s. «Τ' s· V 8 § 8 il *
S3 /' ' r-t CS
Ü V S=- OS J3 S3 33 S3 33 β \__/ f Φ-ι V __/ 'pi 33 33 33 33 33 Ό
pH
a m vo so o' ja i-i ^ --1 ^
Jj tH *-51 r-i o o > a 3 0 2 3 9 0 _ , i * 92 o o o o o o
44 CN N N N N N
a a a a a a a
O I I I I I I I I I I I I I
N co n <f N n N
V V. X V N. V
i-H pH 1—4 CM pH
/-N
• • /-s H /> /«v * 4J · *
pH rH C I—Ί I—·I
• . 4J JJ · 0 * 4-» · U · a HCÖr-)'-'iHCr-l C f—} 44 44 O 0 44 44 O 44 O 44
ti cw'-'Cmö'-'öio'-'C
o o o « o o « o 44 a 00 a CM 0Λ « O .
a i^.-iOc'itsj^ocNOinr^.iNr'.O
a /-s co ι \o l I m I oo a r^. I m <n
44 υ amcMcnmcMmcMCMcMLncMeM
H° I « I * « I «II I «II
® v inOoocSf-s'd-cno'vi-v.oyvoi's a c,ocoinacMtrio\r'«oot'»aina
CO aacM<NCMCMCMCMCNCMCMCMiN
u o d a 3 a co a cö C & & «01 o 3 >44 O **4 a o a o | V d d a d d d d d 44 0) o O S Ο Ο Ο d 0 I I—I « 4 H 44 ctf 44 44 44 44 a a 0) 33a 3 Θ 3 3 3 3 a 3 a 44&0 sCstsas u ^ 44 a oil ioiiii I, Ü0 3 3a cjaaai—laaaaaaaa 1-4 ι-Ι-Ηθ 30000H0000000 O >4 44 co adddd>iddddddd > a 3 O >,33n)3a33«3e32 d pm»-) aaaaaaaaaaaaa O) <V -H Pt 4444444444 3444J44444J 44 44 > a H 0 0)0)0)00004)0)000)0) w a a a 1-4
O
a 4Λ Ti- c 3 a sc o
How a 3 O * r4 o \ / 2d
Ο Ό H
3 3 II a 44
l| O d 3 C
• I _—0 a a o § /,' J~L 44 3 a 4J 4J 44 44 44 44 4J a 44 44 i \ * ” w a ω aaaaaaaoaa a \__/ aao3333333aaa /—~\ a a ooaOOaaaa 3 a a 3 / \ oaaoooooooaoo \\ a/ dOadddddddddVl
Lu oC a 3 a o.o<04&aaaa & ft
'--« I O
MO 3 OOMÖOMöOMtOO 60 60 / aaaaaaaaaapaa y ö3aaasseaeaö^ da3adddddd3dö od3oooooooaoo 0!>α403>>>·>>>3>> S4 dddddddddd 0 3330000000000 > a Naaaaaaaa d a a a 3000000000&000 3 oaoOOOOQOOO Ο O * 44 ftd44P<ftftftft&ft3ftft 3 a a a a 443U44U4444aaaa44 44 )4 aaaaaaaaaaaaa a saas&s&iss&&ss a a o o r->eo®Oacscns}-insor^oocri OOOi-iaaaaaat^aa Vi ,-4aaaa,-iaaaaaaa O O > 8302390 J.
93 ~ I I ' 1 ' g £* <« O ü \ / V 32 33 52 52 S 55 23 j u u u t? o u u i £ £ £ X X a g
v ? ? V ? V V V
Ê? g> g5 Ê? Ê? Ê? £? -H iH ι-I Ή Ή ^ *^·
Ό *β X "2 ^ 'S 'S
β C C ¢3 C C C
ι-I i-l ·Η -Η ·Η ·* -H
,laJ -O -O -ö -° -0 S 'ë « ^ S « <U <U <1> ® «} « r« 3 g s : 3 3 3 3 2 2 2 'S o 'S S 3 5 I I .§ ·§ ·§ § ·§ J3 5 S Sïn § § ·§ § § ·§ § 00 -a· g | ÖV ,2
1 a V
•η ö a) *j « *j i 3>^a <r <r <r <r -<f ^ ^ /-* ι-I 0J i”> !
¢0 JJ 4J i-l C
iH co Λ N 'O· O JO tO < > 3 H « ^
U CD ft Ό I
<U
> N-^ vO 1—f ω x ,
cö >*4 Η Η Η Η Η H
h o o o o o o o . è è ο φ φ φ o
“* OOOOOOO
o o o o U o o
co kbsmk'sSS
Ctj OOOOOOO
ri pj κ C3
V f 4; Q
.1 r-i 33 O V
Lb ^ ¥ ? ? V é « »
11 /7—V CO NO Ό 00 O
a /' ' i-i O
o £ a- « |
Jd \_ _/ vO
s /~~\ >^__2^cm '"ja a 35 33 52 32 52 B2 7 T?
rW
$ O *—f cnj co -2; nO
sU I—I ^-1 I—i ·—* ·—1 *“*
O
O
> 8302390 ; ï 94 o
JJ CM
·* M
o i T i i i i i n cs r—i •
T—C
• JJ
/-* |H /"S d ^ • jj · · · O ·
H C Η Η H H
jj O JJ JJ 4J JJ
d ' e d dm d o o o o ·> o jj >*_/ CO '—' vj O vj e ^ 00 3 es co m O g es vo α λ vo i cn co o l cn jj o es m es cs en m cs
r-l o I m I I I ·> I
ajv_/ ,-ι m <r oo es σ\ m g vd r-i σ* p- ° r>. oh co cs en cs es en es cs ti ti t< aj <d a> jj jj jj §d d d & & £ O I II, IU « d d O T3 Ό T3 tl t-Ι tl tJ tl ι-I Ή o s <u a> <u a e I h' HdJJJJJJtöd η d x:add<?ae d na üöSS&wIj /-* JJ Ό I O I I I O o 60 CO d ·Η iH *JJ rH rS Ή J*J Uj
>H ·Η ·Η 0 O iH O O O .Η iH
O M JJ CO (3 >% d ti C >% >> > j^do d jr d d d jr Μ ticnrs ,π jj .n ,c jc jj jj 0) o) H CU jj CU JJ JJ JJ 0) d > jho d Θ d d d θ θ w u-l *rl Ό T3 Ό S3
rH
CU
ja d d en «s- 4)
Η « K rH
1 O « r-|
° * « JJ
\ / £ ^ ü 50 53 τ4 II U o
Lil * ·* g, m r \ d jj jj jj jj jj o V SS -HK 60 Ö0 & Jg & ^ ^ i \ / “^j^ddddd o \__/ jj S "d Ό 'd 'ü 2 f~~\ ,d G o o o o o 2 / \ υ e n ti ij m n \\ vy d>o.eteucueu v_ _y\cs i n —' os ddootioöoöoeo 0 *0 «Η ·Η Ή *Η τΗ / codjjjjsse
S Tjo^jsCtiC
Jj 0< U Ο ο Ο Ο d d > > > d tJ tl tl tl tl O (U-rJddddd > i-jdO'öTJ'd'd rH dtlddddd d öo -O o o o o o J-IJJJJ&CUCU&CU * co £ c
•H O U JJ JJ JJ JJ JJ
tl iJ Ή H ij Ή Ή Ή
Μ r-| rH S £ £ & S
T3
rH
0) o> O »—i m <f ιλ ο
£j CN Μ Μ Μ N ^ M
r-H τΉ r—< t—! o o > 8302390 J l 95
Voorbeelden 127-220
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 3 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de in tabel 7 vermelde verbindingen bereid.
\ 8302390 96
I I I I I
<4 V-/ V W \ ✓ \ / \ y N ' I MM Μ M « I o o u ο υ i N N CM eg eg
M M Μ Μ Μ M
0 u o o o o
1 II I I I
60 60 60 60 60 a c 3 3 3
•W «Η «Η *rl *H
MM Μ Μ M
s a s s a •i-l *H *r-t »1-4 *r-l
|| q) MM M JO M
<W <H M C
Ο O 60 Φ 3 <1> 3 Ο) 4J J-> C C 05 <t tHiH r-l r-l 3
CO ffl Μ 0) Ί-> 3 3 0) 3 iH
iHHmm'öö mm μ μ 3 0 o c to co a; mm Μ Μ .¾ OO-HSiH 33 3 3 3 ,*rf ,*ί M +J A f> MM Μ M 3 co <t g Ö 8 g
1 V
a) 3 I
•ri 3 3 I
JJ C0 U I
3 !> a) M __ _ 4j m cj co co co co co
•Η ¢0 •Μ I
U μ <H 3 CO CO N ^ m3 ·< 3 r-4 3 w
Γ** TO P- Μ I
H
3
M
3
H
iH
O
if Φ p φ <· O O O O o M U U u Ο o CO j-
8 S
Ü s
\// co Μ Μ Μ Μ M
Ü MOOOOO
II o jl /r-i 0 ;—( n
Q /--\ M MM Μ Μ M
I "** * 0 0 a 33 * 3 41 t" 00 σι O >-i M eg cm cm co co
r-l i—I i—i r—I ·“H
o o > 8302390 M' 97 .......Ill V \ / \ / \ / w \ / \ / w \ ✓ ¥3233333333333333 1 u O o u o o u o | CS CS CS CS CS CS CS jn W as a 53 53 53 33 33 53 ouoooouuu T i i i i i i > * •o -o *2 *2 Ή ·2 Ί2
CS C5 (3 C C3 C C C
, , . SSSSSSSS
o O M S 0)0 0 0 ® « ® « aj A) c c CO <f I—I I—I iH 1-j '“J Cfj rri rr!
w o «5 o w «0 0 0 0 S 2 J
S S Ί S O 0 || | | -§ ·§ ·§ ·§ 5JSSo.cn -0-0 ·§ *0 Ό Ό 'β ^ m sf
I I
, so."
Ó) CS I
rf C 0 1
u s u i I
3>J O enen en en <f -s- <t
Λ-S t4 CO '1—* I
ÖO Al Al -H C
1_1 WON O' O ,0 0 < > 3 r-f <ü
Al W O. Ό I
<U
>
W
^ S to -g rS 0 K .
0 μ «N H O rSH33
-5 2ZÜO OÜZ
II $ $ 9 £ φ f .
>3· O o O o o ooRsL
üd O O O O O u O ° N
c o ja ïn en «
• 53 O
m a « 53 53 33 33 V 53 n^J- 'rtooooooöow o a o o a \/
II
w H
ü O É5* P5 fsj _ — • \ / ai Ei 53 S 33 53 »-> 53 -*
5 / \ I
^ \\ \ff cs L\l.2^oi 33 « ö i JP o
y *"od 53 53 U 53 35 33 33 53 CJ
··
N
“ fj i-t S es en <f m vo £ oo <£ ja enen en en en en en en se J4 rJ i—l r-i <-t <-· <-· 1-1 1-1 w
O
O
> 8302390 I * 98
/-? I I I
«J
V v/ w w I a a w I o o o
j CM CM CM
S3 53 S3 S3 o o o o
Till 00 00 ω 3 3 3
•Η "H *H
Ό *3 'θ (3 3 3 i-i ·Η ·Η
110) A A .O
iw m ·3 3 0 O 60 a) 3 β)
JJ W 3 3 05 <T H ¢) H
« B) Ή 3 « 0) H 3 t-H r-l Ό CO «β C3 A 0) Si
Ο O 3 05 3 3 A M A
00-H3H 3 C 3 .Ü ,ϋ ,3 jj & CO *3 3 *3 eo <t £ g£ O S3 o s 1 '‘o'7
3 3 I
«Η 3 3 I
u rt JJ I
3 > 3 S3 .u i2 u jj-srsr
/-v ή « ·η I
ÖO 4J JJ *rl 3
.-1 05 3 N
0 rt <5 > 3 H 3 ^
U W Λ -3 I
3 > v-/ r-«
fH
3 JM
A S3 .
« 25 9 H
H cm I U
2· 0 O' O Nj/ <1· o’ ο o
03 Ο Ο O
ro Jv o g cn S3 S3 S3
o JF 03OOO
!| /7 Λ ^
Μ A \ rH
8 (( »- « *ö \—/
»·—·» /“ ~\ N
< / \ 03 S3 S3 S3 w NV ·)# l> _ 03 S3 S3 53 •3 3 _
3 O r—I CM
ja v)· <f lj r-l r-l .-1
O
O
> 8302390 r* * 99 o o o o
AJ N N N N
a o a a s a ,
o I | | I I I ! ! I N 1 I I I I I
S ' S N N N N
\ X \ \
H r-4 H
u P3 33
/-N
• Η λ ^ 4J · ♦
/\ /s Λ H
_a 4-j _{ « w r*i C3 Η Η H 3 Η Η Η H
u U U § B « OWÜC O y W 4J W
c c c ^ m ö d'-'C β c ^ c c e c o o o » o o ooo o o o o •j w s,/ u"ï CO v-/ s_x ιΛ >>✓ ^ ^ lA ^ ^ ^ N—/ A ·* Ö * * 3 ,-4ΐΑ^^Αΐ€ν4ΓθΡ^*-·ΜθνΟ(Ν»-Ι^^
Cu ^ corjvom I «τΝίΛ^τίΑοοσΝί^ιηι^ιηνο
jj O NNNNinrlNNNNNMNNfJlN
ö ^,-^νΟίπΟ^ΐΑ^Γ^ΟΟΟΟΓ^ίΑΓ^ιΑν© § nmnnmhnmnnnnnnmm
§s SS
(0 o o X <W iw <U O O ,
X U H HU
«. O O <U Gï i ï 3 * " *»
I —I te J2 J2 X SS
r-iaj tew oo ?? « -ë J-> <u ll.ll Λ Γ, 5 ,-( 0) I H *—I ^-! 1—1 Πί ^
to tn ® «H Or-lOr-lOr-lr-lr-fOOi-tOOO
5 ^ d eoeocoooccoöfic o uw» uu2Crr!Ê2SSSS_2S222 > t * ° S 2 f I ί i 5 ί £ i 5 £ S Ï £ i S o5 *2 o* «cd<üw55©w-p^cj2gg22 > ,£· r-1 o >5gaja)a)0ai<üQiëssSfiÖ
rH
5 cc 3 “ “ s g '"is -¾ « « d g 3 5Ö 4J -U W r-t 0) rj
02 V O 03 (Ö H CO
V £ t ï is -s · «ft P 2 -94 * u t ll /!—Λ p. ; i i' ; i o; 4J 4J U 4-1 8} 4J »* *H W W .¾
BS* Λ \ r-4 MJi H J£ «X
5 /' K- Βί ω 3 3 3 -H 3 3 3 3-H 3 «J<J.33 0)
\ / •Η’Β’βΌΗ’βΌΌ’Ο^ΌΟΟ 3 3 M
Ö y__/ eoo0>300001J3 0”Hö0P"r,< w <\ ./) o cL a, a, cd a o, a a cd o. ,3 «h & e.j:
LV > I I Ü 4J O
'—' « u to to e « to to to te e oo λ jz ω ω c os φ^^^Β^Ι.Η^^Θτ-Ι'βυ'Η’Η’β 'assatoesööwgr-jcee'-j J a>HHH*HGGSöi-tötd|HHcd s OOOOHOOOOHOtdCOOCd 2 Ü (J tj }J J-j J-l sj h o η h
o ^aaaajadJoeiatweJJ-'ttJtuoJ
> S’S’S’So’S’S'S'SS'So^'S'So s n a & i & a & a £ a £ «> a a ï m jjj © 3 aJ 3 t4 CJ4J4J4-><l)4J.U-U4J<U4J<D-U-U4-lil) vi -*-j ^-t *«-i »t-i i—i i-ι T-ι T-ï t—i »-J r^J *ri T3
H
S r^cocnOrHCNjcO'd'iAvor^co^Or-icNi _Ö cOAlCvIfAfACnCOCOCnCOfOCOCOSf^^· P ,—I 1—I i—I i—t 1—I T—t T—I —t ·—< '—1 >—< ·—1 ·—1 '—1 ’—1 '—1 o o > 8302390 'X 4· 100 ~ I I I I I I I · V V/ \y \/ \/ \y \s N / N ^ I msmmkswm I ο a u ü o u u u
I CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X Ïti X X X X
U CJUUUOOUU
T I I I I I I I I
öOÖOüOöOMOOWtt) C d d C ti C d C
ιΜι-ΙιρΑιΗιΜι-ϊιΜιΜ ccacccdc
•Hl-)l-ll-ilM»rA*rA*rA
I I (U ,Q-Q.jO,i3,ja,ja,C.a VU( IW Ό d Ο O 60 <U <U<U<Ua>d<Udd
4J*Jdd«sr r-l r-l 1-1 iH iH i-f iH rH
m co 1-1 a) w <0 d <s> a) a) a> a> o Η Η Ό 50 d d X) -Q ^ Λ ^ J3 -5 oodcodd x> ^ -9 -S -s -2 *9 *2 ο o 1-1 s i—I 3 d d d d d d d ,ϋ ^ ^ h a π *d -d tJ Ό 'd x 'd ns cn <t·
od X
8 s I Νυ'
<u d I
•η d <u I
w d +j I
.3 ^
/-v 1-1 50 **"1 I
60 4J 4-> *r-l d
H 50 d N O
0 ja co < > d iH 0) n-a
t-ι io ft fl I
a) > ΓΛ ^ S3
r- X
1 « „ <?L
H Pa O J0* ° ^ CM CM
S gKüSoS ο K
-. ΧίΦΦ ° ° » § T § § o « f on ffiöBMSsas \/ x oooooooo
“I
»1 p~\
W // \ H
O (/ Ϊ5- 05 ’d \__/ /N / — —\
*$ / \ CM
w \\ v/ pi öffiöKKsisas U-y^ cm « r- "pi κμμκμεκμ
rH
d _ oj m^tunvor^oocTi'—) jo
^4 r-ii—it—il—5i—)i—5i—)i*A
O
O
> 8302390 _» i ΙΟΙ ~ 111111 c V \/\, \
I S K K S K M
o ö o w o o I ^ ^ «? =? g" = ¥ ¥ V V ¥ ¥ ¥ ω öo öo öp ω g) C* c c d d d t4 T·* "rl l-< 1-1 ·Η T3 T3 Ό 'd *2 "2 c ö c α c c H *H *n *ri "ri ·ρί • I | (U .d Λ ja Λ -d n. Qj *rt Cf 0 O 60 β) qj<u«fljd« « « C d w <( *—ï -f «-j r* ^
teni-ia}4J o a) a) d v JJ
“ 3 3 S rt d -g -g Λ ·§ 5 5 oodtotöa) -g ·§ -¾ -2 ·2 -2 J ^ 2 San Ό Ό *β Ό Ό Ό co <f ë ë °\ xz 1 d ?i •h d « »
u as -u ! I
2 > ^ u sr sr sr sr sr m
λ cd «η I
M AJ JJ *rl d
i-l 03 « N O
O .O « <
> 3 r-l <U
U 03 CU Ό I
3 > rs i—i <0 .o as .
H Ej rH i-4 Η Η I-* ^ O O Ü O ü . Φ 0 0 0 Ó 0 “ § 8 8 8 8 ï «o^ j- «I n ®«S5SS' ƒ5 Oi o o o o o o »' / λ rt o ί a-« *a \_ _/ Η / \ *βί Ksa=üS« ijy " I 3 ö v— m as »i! m en M o ci “ g c? =" S S “ ¥ ¥ ¥ •d 1-4 O) o) r-< ts co sr ό ja irt m m tn m m tl 1—1 —^ i—I *—ï i—^ *—* o o > 8302390 i * 102 ! o o o o 4-) cm es es es _ a a a ca ca o o O Til I T I I I I T I es es I N sr es es es ca 33 V V. V, N.
ï—J i—I i—I r-l » r-l 44 · * C ,—f /-> · /~\ r~\ λ
O <U · /-t · * * * * ·· S
wBi-li-IrSHiHHi-l r-l H
04J4J4J.UJJ4J4J JJ 4J * m^dCCBCCC SS 53 « O O O O O O O OO Γ-Ι 4J ΙΛ V—' N—* w ^ w w w fi Is*· * _ _ 3 esoOrHCOCTiO^-iesoNoomeS'-^^. ® ο,^-κ leo'ümeoooaNsfsfenenr^eno oo 44 o iricsescsesesesesesi—i>-Jcses<-2 - H« «ιιιιι±±ΐι±ΐΑίη Ό 3 *-/ ΟΓ^^^ΟΓ^οΟΟΟί^-'ίώ,-ιΟ i S r^oommoot>*i3v'isi-cnenr^enA ° oo esesesescsesesesesr-ii-ieses in cj u n u ^ Vi ^
(JJ Q) (U O) (U <U - N
4J JJ 4J 44 JJ JJ r-v ca
3 cd cd cd rt cd N
S 3 !S 3 S 3 S3 m
I I I I I I
« <u a> a) cu co r^. r^·
p >3 13¾1¾1¾ tJ Ό II II
(0 *rl ·Η·Η·Η·Η Vj3t-I '"J ·“} jj e u eaes « <o j-> a I iH cd cd 0J Cd Cd CO cd cd JJ cd cd - - ,-ι oj 3 a w a a a a « ce 3 a σ' ia « -o f E cd E E E E 4JSIÖ JJ T3 HOSt-IOOOO 0J f 1—1 o " -
Ö0 CO (0 «H OM-ll O *4-4 S-J M-ί r—ï r-i ÜrH O1*-! 3 B
i-l iS -rj g CrHCCHi-HiHi-IOOeeoCr-l es <-i > .Mteo x:j34Jxixjï^3x:rta>>cojaja „
P P CO H iJWOUJJJJAJ-UXiJïjaAJJJJJ COCO
ai a*H& a4)ua)aajaa)jjjj4J<u4)o r-ioo > .a r-i o eeceasseaoocjeee - - — -rj rl rl rl rJ il * » Ό *Ö Ό Ό Ό Ό - - Λ Λ Η θ θ
V
co οι ca 33 e-ι a .-π β ö es oo « j- <» η « φ ~ ~ DSrt fH CU iH fl _
OH H JJ JJ H ° Q
ua cfleo.i^cdeöi''0 \ / jj is a jj J-* - *
,, to Vi T3 CD Μ eo OO
IIO rl 4d O rl Ή 11
! // V4 p J4 U O O
l| Π—\ 4J4JJJ.JJJJJJ+JJJr*®Ci<*j,iJJ»i^ α^-ι « /' Λ J-L Ö0 Μ - - o6 a-« aaaaaaaaa-HMBaa; eot" 'n \ / Ό'αΌΌ'Ο'βΌ'ΟΟΟ^^ΗΟΟΌΟΟ ,-Γ >==Λ 00000000^4=Η·ΗΟ·Η - «0/ \ ppMppPplJJJCjC'J-Jtti O'-' ^ <\ */) &Q<&e«cijp4&aj3cd0j3O<,c u «
LV_2/^rM O I > O O
— ca ίΐοδοωωωδοοοοοΛβ^βωΛ - « ·Η·Η·Η·Η·τ4·»Η·Η·ί-Ιϊ3 3βτβ·,^'β Μ 3 gggaSgaSr-ia'cSr-ie'H eo r-ι J pppppEEucdi-jcUcoucd sx w OOOOOOOOedtiOcdOCd g>>>>>>t»>dftO.B>C r^eo
pp4JppUlJ}-J p f—ilO
o aje)4)4>a><i>oj<U4>e>i-ie)ej<u - » > 'ÖT3'B’3'3'arO'BNNe)N'öN r-> \0 H φφβΟΙΟΦΦΦΟΟΦΟΦΟ β OOOOOOQOr-Ιι—JSJOt-HÖ11^ ·· « 44 fl.fto.ö.&p.o.a.ppwpfti-' ^
CO O O Λ 3 3 O
vj 4J 44 44Jjj-i44J-|wa)a)c;BJ-,«J
Li ι-Ι·ι-Ι·Η·ι-Ι·>-Ι·ι-Ι·τ4·Ηι-Ιγ-Ι·Ηι-Ι·ΗγΗ S
a! &SSSSSSSj<i^!^^iSr!<i K3 al _ H Τ'
<D T
Φ co-a-mvOr^oociO>-ieseosiJC9^o + 43 sT'tf.a-srsfsf'S-ininLninininin + p I—i 1—I 1—1 1—1 1—1 1—1 —4 f—I 1—1 i—l i—l Ï—I t—l 1-1 'i—' o o > 8302390 A r 103
J? I I I I I I I 1 I I I I
<! \ ✓ \ / \ / ww\/\/\yw\/\/\/ I « as bj ïïïsssïïï } ?? o u υυουυοουυ i ^ £· £* = ¥ ¥ ¥ ¥ ¥¥¥?????? so öo öo ωοοωωωωωΜΜ e c e ccccccccc if ·Η •H*H*i^*<-l,H*H*^”r**r* •e t3 -e 'S'S'S'S'S'H'S’?'? c e C3 ccccccccc *-< ·Η ι-Ι ·Η·Η·Η·Η*Η·τ)·^·^*^ II φ J3 -D Ό 0 O ÖO *° <U <U <U <U <U <U 4)<U«« . i ii r* r“ m ^ (—j ¢) i—i ι—i i-4 i-4 0) r-l ^ 1“^ ” ” 3 g 3 c J J -3 jdJ235a«n ·α a <u a -a a a <υ a a a a m «a· g g o z 1 XÜ ' « a ι ή c φ ι +j Λ J-l I ι 3 > β g in m so (ηρΐίηΠ'ί-ί-ί'ί-ί
/«V 1-1 Μ Ό I
to *J 4-) ι-I C
r-i 03 BJ N
O A <t < > 3 iH 0)
U (S Or Ό I
0) > v^ r-i
« Η Η H
^ O Ü O
H i^jl^jll^l saaaasass « J·.. ^ o o o g g os O o u υ z \/ “I ,-f I fir § § § §§§.§§§§§§ * T"· v J « « ^ g as a saosaaaaa ? ? ? ?
CO 00 VO VO N
a u m g _, cn n S a a- as a aaaaaaa <n o K ·-< ^ ►*- m μ. υ υ csj
S
V
g n. co ov 0—ievjfO-3-invor;eo _5 υ-, m m vovovovovovovovovo ^ ,-( 1-1 1-1 i-l ι-1 ι—I ι—I i—lf-4i-Hi-li—<
O
O
> 8302390 JA 4 104
/? I I I
«3 N' V / \ / v / I 33 33 33 I o u u
i CM CM CM
33 33 33 33 o o o o till a» 9 9 T-l T-) i-4 Ό Ό Ό e c e
•H t-I -A
lid) X X fO
U-l «-I Ό d o o co oj <u a) <y
JJ*Jt3dtD<r iH iH H
tn to ^ (u -u οι a) v
X X JO
Ο O d CO ¢0 0J X X X
O 0 *rl Ö H 3 3 3 ,Μ .ώ 33 l·» ft 00 T3 -d Ό cn ~cf g g u a ,
0) d I
•H d 3 I
w co 4J t 3 > 0) S3 •u j2 u sr m
r-N *H CO ·«“) I
60 u u ^ d
H CO CO N
Ο X CO <S
> d H V w
i-J CD ft Ό I
0) > w r> r-t
O
33
CO
H
H-t NH
M* N* c4 m J· s g o « \/ O, _ tn 33 33 S3 } 9 ai ο ο o
ώ1 /ΓΛ H
O 6 55“ 03 ‘d \__/ < / \ -- \\ CM CM _ .....
o -« s P .
a K
\ , v f % 03 ON Ο I—( % X! vo r-' r·»
* K r-l i-l i-H
O
O
> 8302390 i * 105 o o es es t i I 1
3 a CS S-i-JtOOiHOOr-4-H
o i I t ou-''-®"'' cs cs O cs cs y y
S 1 1 'ss^ia^aaaaiffiKaJK
” ( » · I · r-4 ιΗ H r-i Ή
U O O O U
s3 a a a ss Λ />V · Λ ✓“% Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ • · /-% I « ······· ,-Ι ,-4,-(1-()-( ι—ί ρ-( ι—Ι Ή ι—I ι—{ ιΗ I ι ; 1 ! ι 11 ι I (J (J JJ JJ 4J JJ 44 c ccca ccöcddc ο ο ο Ο ο οοοοοοο U ν V-Z'WV-/'-' 3 Ο ΝΝΐηΚ1-®ιί'®Οι-Ι,^®η ο,ζ-ν OOmrvescT»®cr)esr'vor^csvog jj ο c30esesescs°cseSp-ics,-icsp-<®
Zj ο icnl I I i cn I ι I I I I Ln ojw σν ,--( ι—ι co co r^OminvD»\o B β\Ι4ΐΛΝΓ40'ι\ηΝΝΐη>Ο^«Λ ca es cs es cs cs cs cs >—ι cs i—< cs i-j j-i u ui ei JJ 4-1 Λ d * &
i I
ai <u d T3 T3 O ,
iJ >pJ JJ !-l U
gag) 4) 0) 1 i-l 2 2 ^ -g t! r-i o) s a d ti 2 «ohSi ® f /k 4J -rt OO Λ I! , ÖO 010)1-1 44-1 44^ p-4 O H 2 'n
» ι jj _j -j λ η λ Λ O O ff O μ P
'o ΐ u a ^,>,dcöCwPCCdddcodjj £ £ S ,2 TÏlj.ewajJjjaaajja-uajj m d) <1)4J 0)4-J Cd CÖ4JXJ4-) g > aSo ge<ys«i)?s®<u®e,u6<u:* w *H *?< •Ö T3
rH
2 d d c ”2 ai ai ai c-ι ro J· rH i-l r-4 SS “» ^ d o M jj d d d
? AJ4J4J 4J -Ü 4J 4J JJ « 4J
\ / aaa asadd 01 -¾ o 333 dad-Hi-i -η 3
ι P *a -3 -ö ό ° ^ B B B "S
II __(/ o O O M o tl // \ tj I, L| tl u Ij w /·' Λ -ΊL a o. a, jj & aaiaijjaij-ij-io-
o 6 k-(ü a.«-aw M * μ ^ μ Λ ^ M
d \—( öosoöoS Tl Τί « Ti -2 n /—-\ i-ι i-( i-i >3 jj ·Η a-HJJJJ’dJJ^^^ < / \ eaönaaCsaaoaoos ~ \\ i/7 SSSSsu O' 530^01-11-1¾ LV-^sn oooG*ao>oddadd<&o et >>> o > g > ι ι I >
titjuaos-ivjiudddtiodepopd / ^ojd-HO.ai’dsiee-HS-^^G
y « Μ a a md-aaioiaoïsaa dddSpdoS-rjTjBiJUUO)
0000*H0&Ody0Jjp0Q
b & & o. >> d & S- a a. > o. > > & u 4j p—( lift ^j Vj d o ^ιαιαιβ3ο)·Ηβθ)β)ω®««®
s. aioo’ödOJJONNON’a'dO
,5 aiooaidoaooododdo d M p-l i-4 O i-J 1—( Ü i-4 i—f ι—1 O ι-J O St1 *
JJ 4JJjj4&iÖ0S-'d>-iGS-iOiljG>dijJ
cd add SiHddd d d ^ ι-ίτ-(Ηι-Ι·ΗιΗ®·-Ι'-·ρ-(·^τΗ·ζ(·Ηι-4 a t-jaas&aooaaa&a&sa a
iH
S NCO»Oi-INnSiil'ON(0®pH
rj ca οι ίο 'd o a a a a s? ό ό vo pi pi lJ ^l-^^-^-^r-Jl-li-l·-1 i—* ·—1 ι—I ι-J ,—ι i— o o > 8302390 y i 106 /-^ I I I I I I I I f
<J
\/ \/\/\y\/ \ f v / \ / \ / ' / | WMWM S3 tö W K « I uücjo u υ o o υ
N N N II CM IN IN CM
a a a a a a a a a a o uuuu u υ o o o
T I I I I I I I I I
6060 60 60 60 60 60 60 60 d d d d d d d d d •rl *H <rl ·ι-) M i-l *ι*) Ή ·Η a a a a a a a ό a d d d ö d d d e d ·γ-ι·ι-)ι-ι·η ή a a a a II <u -naaaaaaaa m m ad Ο O 60 0) 0)00)(00) 0)0)
+J 4-> d d 03 sl· iH H 0) iH iH iH 0) r-( iH
<0 00 i-l 0) 4J 0)0)1-10) 0) 0) iH 0) 5 r-iHatodd a a o) a a a o) a a oodtowo) aaj^a a a -¾ a a ooadi-i dddd d a d a a a +j ft co a a o) a a a o) a a C") -3
g I
u s I ^Oy
o d I
•h d ο) I
jj d +j I
d > o) a __ U ,i2 ΙΟ ΙΛ v0 !Λ d") C*3 CO ^31 3")
/-i *rt C0 ’'“I I
60 *J U Ή d t-( 03 d N /-v o a d -<3 > a h o)
μ 03 ft a I
0) > sy K\ « . trj to
¢0 “ Π3 hH
•a O o o 5 5 “ = I Φ Φ = φ φτ -3 R R o o a ο ο ο o n g g u. ? ro aaaaaaaaa \/ a oooo ο ο ο ο o
“I
W h \ u 6 B ” C5 'd \—( /-j /=-\ cn cn co w (\ v 'a 5 a a u 5 a a a a Ί» ? ? ? ? ? eo co co a a
W
d m a a a a a a a a a o a) <m n <t κι a t—. » a» o ,η r^- r>- r- t". r— r—. go )-1 1—) r—) 1—) 1-) 1-) 1-) *—) 1-) 1-) o o P> 8302390 ! 4* 107
^ I I « I I
< \/ \ / \ / \ / \ /" w
I I a 52 as 33 PS
I O O o u u
I CM CM CM C'l CM
- M a S μ «
¥ V V V V V
Ö0 60 Ö0 SP SP
c c c c c l-l -H 1-1 1M «*· a a a a a cc c c c
, r S S 3 2 S
o o m ^ S ® ® ® ® ί! Ï5 S 2 ·* *3 * 3 3 3 H^aootec *2 *® >2 "o 5 oocm«® >2 >2 'S ·§ ·§ 2 ; 2 3 ί « 4 4 4 4 4 m <r a a
8 I
. Vu'
(U C I
1-1 C <U I
JJ Λ -u I
S > J o m Mt Mt
Ή » Ή I
to AJ 4J i-t fi
r-l Ο « N
o a <β < > 3 I-l <U Ί-'
μ co & a I
0) >
V
Γ-» r-l fC\ ® a Η Ο Η £ Ο Cfl) . 9 9-
ai Ο Ο Ο Ο O
Ο Ο o o o ro -iv ΐΛ § 1 % -¾ § § § § V 8
II
a /' \ r-i o 6' a- a
a y— -/ rJ
<·* /—\ — t· si a a «* / \ CC — *“ « 7
LT
a a a a a a a
H
0)
Ο i—i co -3· iQ
£i oo co co co ¢0 r-l r*l r-l ^ ^ o o > 8 3 0 2 3 9 0.
it 108 o
CM
o s O o o .o
P CM | CM CM CM CM
d S3 cm .P SS HBS MO
o ---ΟΙ I I a I I! I I I cN
N .p ip S3 CM * N <f n S
5§ p P r? 1-1 CM
ë • · /-s ^ tH r*i
• · AJ
n's /-s · ip /"» /“n /-s ''"n iH /“s C d
• · · /*-\ y » I » « il · · O O
ιΡ Η «Ρ H CHHHi-t C Η H ^ ^ P P P P OPPPPOPP dddd'-'dddti'w'ddmin OOOO OOOO OOxio 4j ^ s«/ in vp»* ^ ^ '—«* m ^ ms cm g Λ λ Ο Γ-Si Ο ΟΝίπίΠΗΝΟνΟίΠΜΟ'ΜίΊΝ
\ I I
4JÜ NNMNMNCMWNNNfMinin Γ-ιβ lil «JLI > li· * 1 "" U'w/ p'.OcnsfOcne-srsyioOf-iiQi-i ê mCTiOO\or^cMOooOOr^ooOt>.
CO CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCOCM
p
ip V O P d co cd s -c I
P 3) PU P 0) -3 O 0) P Φ P P I n
Si X 01 JJ Q) CU P g I h pip PcdpdPcdd iP CD CU CD cd S Pcd«s cd TJ II Si OJ S JJ &
/-s P TJ ip ip I I—I I I <D O
to CO CD ·Ρ OOiPrPOHiPiPCJlW ιΡ ιΡ rp ρ ·ρ g ddoodooodip 29 O ρ p co PcdcddÖtddddiPtnPdd ,üceo aj,c,Ccdcd,decdcd>*.d<Dcdce p p CO lp PPP^-XPJdjS^iJÏPP^pfl
3 3J«PQ< CÜCDdPPdPPPPCJCdPP
> ΛιΡο sggdcueajdcuiussajaj
w *P
T3 f».
ip
V
Si d h "V Jv ö
Ö fi CU
Si d rP
? Ρ P CD iH P P P
\ / ,¾ ,¾ rP Cd .¾ -¾ -¾ t> ddippd d d l| O Ό Ό Cd CO Ό Ό Ό ; _u O O p *P o o o II // \ ij Li 05 tj Li $j ^ u (/ te -¾ C< C. ρ ,ϋ p DiPPPP & PP a
^ \ 7 05 p ,ώ p! pi Pi Pi ^c: jkJ
a\__/ tsotsoücudsoddddöoddcso /— JA ·ρ ·ρ 6θτ3·Η,β,β,β,β·Ρ'β'β·Ρ < A \ ggojpoaoooogoog
^ 'λ νΛ' ppppppPppPPPpP
o O *P JS 0,0 0.0,0,0.0 0,0.0 « > > d o > > >
PPiP Cd Ö0 P so ω to 00 P 00 00 P
/ 0)33Τ3·ΡΦ·Ρ·Ρ*Ρ·ΡΟ)·Ρ*ΡΦ y 'dOdHSTuesaSOSS'd aiaicdcdPoiPPPPaiPPai
aopcdoooooooooo O«00d>O«>>>>6<> ρ PPPppPP
O CflCOCUCydiPaiddfDrPddiP
> οοΝΝ'ο<ϋ'θ'θΌΌ(ΐ)’3'α<ΐ) ip oooocudddddajdaiaj
cd iPiPiPipQCsOQQQOtOOgöO
p ppppa.PC.P'iPDjPO.a.iJ
coddddid s: x p ojaiaiajpcjppppoppo p ,ρ,ρ,ΡιΡ·ρ·ρ·ρ·ρ·ρ·ρ·ρ·ρ·ρ·ρ
pi ^!j<i^i^il?HS&&&HS15rP
3 <0 a> cMcnvfm^oi^ooc^OpcMcn'd-in
Ss r^r^r^r^-r^r^r^r~cococaaDcoco P (,-1,-J,—Ι,ΡτΡιΡιΡιΡιΡιΡιΡιΡ o :> 8302390 \ < 109 /-? I I I I I I I ' < \ / \ , \ / \ / \ s \ / \ / \f
, ssssaKaJKSK
! u u u u u u J
i s" £ £ s' a a =4 m1
V YYYYYYYV
öObOMÖQÖOMtipöp ötfc cs e tfcc Ή ·Η -rf ^ ζίΐί ’ö'O’S’S’S’S^e
rJ^CJtfCSöCC ,10, XiXiXiXiSi^OO
ooeo^S <u <u <u <u <u <u a ” ! π: l i i i i i i i ! ! I 11: 1 I 1 I I I 5 5 m <f g g U z 1 V u/
a> c I I
T* d 4) I
*J « w JJ
2>^5 ^•srstsfsf'icnfO
/Ί ι-I CD *»“* I
bo ii jj ·*( C
i-ι to id n o· ο ,η to <5 > 3 t-ι <u ^
h to ft Ό I
£ <N
4 e
n CM
. « H
1 ° ΐ 1 1 ·: η ^ η Φ ? -, Φ QV-Jv 1/ ϊ p p § § ^ 2ooa. ooooo
u O O ÜÜÜÜO
1| J5 g - §‘ggg§g§§ 5 / \ 7 Ü [p ^^ % Smzszkks
CO
m 7* aazawwg1^1 *e r“l S κΟΓιΟΟΟ'®^1^^ ο βοοοοοοσισιΟίΟΝ ο ο > 8302390 110 » Jl·
/-? I I I I I I I
< \/\/\^\/\/\/N/ I as a a a as a a I W Ü U O U o u cm cm cm cm II II cm 33 33 33 33 33 53 33 33 υ ουυυυφυ
I I I I I I I I
60 ÖO Ö0 oo ÖO öo Ü0 c c e e d c c •H *H Ή Ή ·Η Ή Ή Τ) ΤΙ Ό Τ> Ό *2 'β 3 (3 0 ¢3 C β a •Η -Η *Η ·πΊ •fl Ή
lid) X X X X X X X
U-Ι Μ-ι Ό ΰ ο ο do ο) α> α> α> α> α> α> ο* UWCCM'S' ι-Ι Γ-Ι τ-Η τ-Ι ι-Μ a ι-Ι
neoi-iq)4J <ϋ 0) 0) 4) 4) 4) V
τ-Ι Η Ό CD 4) 3 .Ο X X X x X X
oocmrto) X x x x rO x ,a ΟΟΉ3Η ΰ 3 3 3 3 3 3 ^jS^Queum t) Ό "Ö T3 Ό T) T3 co <t g a υ 35 . Vo '
V 3 I
•Η 3 4) I
4J Λ 4J I
3 > 0J a 4j ja u -cf <r <ί co co 'ϊ /-Ν μ w ·ό ι 60 J-J 4-J -Τ-) 3 γΗ CD Λ Ν
Ο a « < Γ-1 —J
« > 3 rM 4) ν-' 5 Γ5 U CD α Ό I I i : ψ φ αΐ ο § 3 Ö g . ? Φ ί ! ί Φ 9 * Ο g ϋ. ° ο ο ϋ · · Ο ο * · I ι Ë I co 33 a4 Ο CD aas os; os o ë y o o o
V CM JN
• o SE jö ' ._ϋ ü o
« / \ H s S
O (/’ B - « Jz 35 W CM 1 ' < / \ a aaaaaaa ~ V^.
'--'X CM
« ^^ m m
i—I ffi co S
a csiaaaaa<M
o u o a ιΗ
<U
oj <t m vo co σι o X aί w σ\ σ' σ' O' a
J-ι r-l t—I »—l »—I »"-l r-i CM
o o > 8302390
Ill
o o o O
jj cm N csj £*
Hi 5¾ Ei O 33 o iiTTTjiii ·'««·«« N N N N S ^ H 1-4 r4 ' ^ • · —I /-s iH ^ W . 4J · Λ Λ · /-N β ï-l ^ ^ ^ ^ vj
. . · O 4-1 · · · O · 4J
iH r4 r4 i-4 w C 7j ΤίΤΐ^Τΐη
4-1 4-1 4-1 4-1 O 4-1 4J -U U O
e^ödCutw c ecmc^-/ o · o o o «* o oo-o 4J ^ rl V V w Μ Λ v_/ s_/ w CN1 ν' CN! β 4j 00 cn ^ _ ^4
5 <3> CtnoivONN-4m_2|£jNON
cl ^-s i— O ό oi od | I i—i cm o σι Q I co I
jj o c4'-'csieMC'iirimc>ie'iOcsfnin«sin O I III « * I I fO I I « I « uw οοοΛοοΛο-ϋ-ςοχο. eo fq r-1 ΙΛ <-> s NNOO\COeO(nONA1'°^i'2 to fsicnfScse^c'jNc^Jf^ n n n n n M J-I 14 tl
m <D « <U
4j 4J 4J 4J
S a a s S
? ? ? ? 1
ά u (U <a tH
« Ό Ό Ό O
*_j ti «· «p4 ·ρ4 W M
0 SS n b b o <ü v I 1-4 5 4J4J 2 § 2 7- Λ « « i SS gggüs&
_ 4J 2 O i—{ II O o O I II
• 60 ®Ot4 «4 0*-lr-4H.-l.-!i-4<W«4«WiH.-4.2
°7 _j Jj a _i COOOOOOi—lt-4i—IOOO
o h 4J o t^wceci ciciee S e * > ^ « o 5 2 £ 2 2 £β ί £ 5 ί £ ίί i U ω·ι-|& 0Jcee4J4J4-i4-l4J4J<I)a)<UJ-j4-j44 > ,C 3 O gSBa)<üa)®a>e)6S6 ®«® w t4 ^ ri 2 r--
r-I
0) *o cd c ^ n -t <u g S i-i U S3 jj 4J 4-i ^ \/ -¾ Ί -¾ 3 2 'll _J Ή Ή 1 I 5 ll / '( u Jj ti ^4 *4 33 /', \ fjL CU 4-1 4-1 4-1 4-1 4-1 3< 44 44 OiAJ+J O* 4J 4*! .Ü -Sd ,Ü .Ü Jd Jd -id .id -¾ I \ / ü03»33SöoS'3MS3öQ3y Ö >Ζ=( ίΐΑ'ί'β'β'β'ΗΌ'β'Η'β'Ο'Η'ΟΒΙ 2 / \ öoooooSoosposo*r4 yv o cucucucucuo cu a o cu&o £ i '—'w > > > y I ® tl öflöOöOÖOtOi-i a M U Ö0M*4 ω 3 v J 'osetise’eaë'oaS'öS'^
v_S uBB^ïtitiajjJtiajJjvioyS
oooüoooooooooom tl tiJ-lJjj4J4 U U tltl tl
o ^uuuuajr-ioaji-jaiaJöCJeJ
3 S’S’S’SouS'S'SS'S'Sa'So 2 uM & a n & i? a a “ a a ^ s, 2 η χί jz jz 1-4 3 U4J4-l4J4J4JÜ4J4JÜtl4-l34Jp ti ^^^^^1444441414-4-4 ¢1¾¾ v» 1-4 5 S tï S 5 !-Ιΐϊ?!^!?? 00-5-^ T3 ι—ί fll ^ r-* 3 vorv.oooNOi-icMcnsfinOr^eoo'^' tl *4 f-4 t—1 r-I —4 ϊ-4 i-4 —4 r4 f4 f-4 -4 --4 --4
O
O
> 8302390 ϊ Λ 112
I I I I I I I I
< 'w' V \ / \ / \ / \ ✓ w \ / \ \ / I asazzazz I υουυυυαο
I CM CM II CM CM CM CM CM
a ZZZZZZZZ
y υουυυυυυ T I I I I I I I t
ÖOÖOÖOÖO&OÖOÖOÖO
CCCCCCCC
·Η·ι-Ι·γ·Ι·Ητ·Ι"ι-Ι·ι-Ι·ι-4
OZaZZaaZ
eseaeecc Ή·Η·τ·Ι·τΙ·Η·Η·μ·μ lid) iw m-ι z β ooöooj <υα><υα)θ)<ι>α)α>
JJ AJ 3 3 CO ,-1 r-t i—I tH «Η iH i-J
CO W s-4 a) JJ 3 3 3 O 3 3 3 3 ?H ι-< Ό 3 3 3 Λ Z J2 Λ -0 -0 «2 -2 Ο Ο 3 Μ 3 3 Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ -g Ο Ο ·Η 3 γΗ 3 3 3 3 3 3 3 3 J2 jsi ζ ·υ a cn a a ζ a a a a a ΓΟ st ë g u z . No' o) e i -er
«H 3 3 I
jj 3 U I
5 > .S g st CO St st ^s, Sf st ^ -H CO fl I f 1 60 aj « ·μ 3
rH CO 3 N O T
O ja 3 < V.
> 3 r-l 3 μ ra o. a I a*
ra O
> O
w O
H £ - ?“?? !? 6 7 9
* OüügüOOO
Ts w ° ü o O
o S I
o a Y o ΐ gggggggg I /T^ - 5 λ a- « ‘a \__/ UCV ^L* ►H *ri Ö*< hi hi 5i Ü 05 CC SE ·« l-M h*N ·*· ►·* σ\ m "st m 'pd ^ysP^isTzzz y c u u o IS 05352^0^555¾ j X oooooooo 1 8302390
μ CMCMCMCMCMCMCMCM
JL < 113
Y1 l I I I I
V \ / \ / \ / N f \ t T x x a s a o O ö Ü, o, i ^ i* «ï1 s = V f ¥ ? ¥ ï Μ Μ Ü0 60 Ö0 c c c c c
τ4 τ4 ι-t *H *H
K K T5 *2 "2 g c c c c 1-4 ·Η M *ri 1 | ¢) ^ Λ ^ ^
3 O i0 ^ S
S 4J c C ω vr 1-) r-t r-> f{
# » 5 ï « , s « S 8 J
3 3 § S S S | | | | 1 ^ 2 S ft (O ·§ ·§ *« Ό *« cn «a· g Ë u z * No'
Q) C I
t-( 3 0) I
il tö 4J I I
2 > J u -a o <r o <r
rN i-l CD ’’"l I
bfl U U <T-t C
r-i a « N O" 0 to <
> 3 Η © V
μ co ft s I
oj >
γν. Η iH H
1 9 Q è & è O O ° o o O O o O ü •a- cd s-\ m J- *p SS en _ * si g 5 \/ - o L,JJ o \\ iï * ° ° ÜN o ! ( ?-* 8 bT1 8 j3 VY s < / \ o __^ w« ^ K s s s s 3 s S3 a M as Ό r—i ___·— 8302390 φ Ο 1-1 CM ΟΙ
Γί Ο 1—I Τ—I >—I
fcj CM CM CM CM CM
O
O
> 114 1 k o o o o o o 4J cs cs cs es cs cs 3 a a a a a a ,
O I I I I I I I I I I I I I
N CO N S N η N
V X "s 'N 'S
i—I ι-S i—4 I—I CS I—I
•
* /-N rH /-N
/-N · 4J · · /<% H rH C /*N I—I iH ^ • · 4J 4J *0 · 4J · JJ·
H rSCCH^HÖr-Ι g H
JJ 4J O O 4-1 4-10 4-1 04-1
fi C v v fl m C'^ülO'->C
0 O O *> o o » O
4J '^cS'^SO'wSvmv4lfl'^ r* CO i—! CVJ C\ λ ^ _ 3 i-**,—iOcsicvisOcNjOinr^tNit’^.o a col vol I in I oo od I cn cs wo ^-iinesioinesmesesesioescs
r-4 o I " I ««I «III "II
<D 'w' mOoocsr>.<rcoch<fvocsvor^.
g roooiOr-icsLOCT\i^-eot^'0‘Or-i co r-tr-Hcsc'lesescscscscscsescs
M
0
Ö 4J
s) g 3 S
OPS G
KOI O
01 cw 0) u-i jS Ο -3 , p
IMP M f4 Μ Μ Μ P M
4JOO o e o o) ο ο o
I H CÖ 44 H 4-1 3 4J 4-1 4-) 4J I—I
iH ai 33a 303330 a 3 Ό 4J 3 O 3 p i* & & S o ✓-v 4-1 TJ Ο I I 10 1111,1,
Ü0 CD QJ ·Η <»H
T-4 τ4·Η0 «JOOOOHOOOOOOO
O M 4-) CQ rSCCCC^CCÖCCCC
> jïiceo ^2222-22222222 m pcor-4 aaaaa^jaaa-^-aaa
0) 0) T4 a, 4J4J4J4J4J34J4J4J4J4->4J4J
> a<-io ooooogooooooo v_/ f4 Ό r*.
H
0) a c « _ . o _ S g H ® O S5 2d \ / 14 rl ' ' 03 cd
V. „ -M 4J
Si P MM 3 ! rr-4 Μ «H o)
ttj1 // A _J Μ H
Ü 6' - 02 4-1 a)jfi4J4->4J4J4J4J4JiH4J4J
i \ / 05^¾ a-üaaaaaoaa Ö \--< 3-H333333334J33 O /--\ fl *J 00¾¾¾¾¾¾¾ ® Ό Ό 2<\ Λ oa*Hooooooo*r4op
LA >5C G34JMMMMMMMMMW
M-j/sw o/toa α.ο-ο.α.ο.ο<α-ώ a a, « I u eanj « öoooöoöosoöofcoa) μ ω J ·ι-Ι0*β·Ην4·ι-Ι·Η·Η·ι-4·ΗΜ·Γ4·ι-Ι
y STOr"44-»aSgggS*rjeS
M«-40aMMMMMMOMM OP33000000r-400
gt*aö3>>>t»>>3>> Μ MMMMMMMCMP
Ο 0)33330030)4)333 > tJNiHaaaaaaaGaa t—i 0)0333333336033 2 a ί ï a π a a a u a ^ « 3 a 4-4
•M 4J0)O4-)4-l4-l4J4-l4J4J4J4J4J
M -p-Ι I—I ·ρ4 ·ρ4 i4 Μ Μ Ή -M »r4 -i-4 *H
ύ! J ϋ H S S ί S S S > ï S S
H
3 οι r-icscn^mvorscocftOi-scscc) -O O O O Ö O O O O Ö r-4 r—I r-4 r-1 M csescscscscscscscsescscses
O
o • > 8302390 * f 115
CM
X
- O
I I I I I CM CM
^ 1 1 ' as a
3 « W
\ / V aaaaaas I & % § % £ ^ ? ??????? g» a* g» g* g* g* a* •5 -rt ΤΜ ή •e a a *2 'S ·2 12 c c e e c e c
*rM ·Η tM "fM *pJ
||0) Xt Ja ,n a a a a OOM^S <U OJ 0) 2j ^ ^ 5 Ϊ 5 § S ^ -3 -3 3 t 1 3 3 3 3^335 f f 3 ·§ ·§ § ·§
5J2Stn ·§ 5 I ·§ -3 3 -S
cn <C
ad 8 25 .
a) c I
Τ-» e a> I
U Λ « I
3 > β g MT <· <f Mf Mr -4- <f
Λ Ή 01 Ή I
60 i-l *J i-O C
r-M CD CÖ N
0^5« < > 3 rM <D ^
{j CO ft T3 I
0) >
rH
0) flj
H iH <H Η r-l ,—| i—i —I
O U O ü O O Ö , φ ζί φ φ φ φ φ
Si ο ο ο ο ο ο o
\/ OOOOOOO
ϋ " II ^ g /ά-Η« « §§§§§§§ 3e H Ö I =r =r (f|) (/ 1—1 a o cm V-' ΐ ΫΤίΐώ = = 00 Ό vO CO , Ο νβ
^ caasaaMK
a $ sr m vo °o σ\ °
n <—t .—I '—1 ’—1 ’—1 1 J
u CM CM CM CM CM CM CM
O
O
> 8302390 ï 4: 116 o
P CM
a a O I I I I I I 1
N CS
r·^ •
H
* JJ
^•N pm| /-N ✓“S C
• 4-1 « · · O *
rH β rH rH Ή w pH
4J o 4J 4J 4J JJ
d v-' ö d d ιλ d o ο ο ο « o 4J cO '-z s«/ O v-^
d r—I CO
3 es co m ® O ch \o a, vo I σ\ eo ο I cn
ο N ίο N N w in M
rH ο I * I I I »1 (D 'r·' r-lin-CfWö®'ir' ë ό r-i t'·. ° r·' CPi m cscncscscnncs tl tl Μ o) qj a) 4J u u
Sm u « S ψ ψ
O I II
μη ω a> ai o ό *β Ό P iH tl ti tl *H Ή o s <u a> ai 0 e I rH f4 Cd tl 4J U « Cd rH a> a é cd co cd e e to Ό oCÖSStiö /-» 4J TJ I O I I I o o Üfl CS Ο Ή γΗΜΗγΗγ-Ηγ-ΪΨΙΙΙ-ι f4 t4 *4 e o 2 2 2 τ’ o p p cd d >·, e d e p*.
> a cd o cd a « cd « a a ti p co a a p a a a p p 3) (UiHCt p a> P p p d) 3) > a rH o <u ε <u α <u e e
N_/ a *iH rH
-o »ö a r>.
rH
CD
a d co ω H m j- 3 g g « p o a p a \ / * =>
t, “H TJ
ll o tl O
Li _J* * n ta /' \ h ai p p p p « v, 0?‘K i j ί ΐ 1 ^ s >=\ ï ï1?ïiï w <\ ./) υ o u t< ti μ ti V λ4 co > α a d A α N--^ W, I t.
« cddöoöoöoeoöo
g fl Η Η H >rl H
J co <u p p s g e / "HoaatiMw
tl Dj O U O O O
0 a cd « > > > c tl tl tl p tl o aj th <d a; 0) <u o > a 3 a -¾ a -d a
rH CU p <D 0> CD <D CD
cdöoaoóooo a p p a A a a α co a a
a O Cj P tl p P P
p •Η'ιΗηΗ'Η’Η'ιΗ^τϊ a a H is S & 3 & a a 0) 0) in vo r·* co σ» o
a rH rH rH rH rH a CH
p cscsescsesiNes O O > 8302390 -* f 117
Voorbeelden. 221-314
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 4 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de in tabel 8 vermelde verbindingen bereid.
8302390 118 1 4
/-^11 I I I
V \ /\ / \ ✓ \ / \/ I a as a a a I u ο υ u u
I CM CM CM CM CM
a as a a a α u u o u u
Til I I I
mm m 5P sp C Ö C d d a a a a Ή a a a *2 *g c c c d c
1-1 *1-1 i-l i-l *H
ii « a a a a a tW 1*4 T) c OOM 0) 0)0) 0) 0)
JJ JJ d fi 03 *sf 1-liH r-i a <U
03 03 a 0) -U Old) 0) 0) H
iH iH *d 03 nj d a a a a g oocoscee) -9-5 -5 *9 0 0 a 3 a 3d JjJ 5 .bj a « o. co a a a a o) cn sr a a o a U 3 \ / 1 u
0) C I
1-( d 0) I
WWW I
3 > o) a _ __ _ _ __ jj^u co co co m n
a οι η I
*-> a a d 03 d n a n) <i
Sad ί-
co ai a a I
a 0) a m
H
a o ff € φ Q φ MT o o o o o mj- auoouo s s o s \/ o, cn a a a a a II o aooooo
« [j H
o Ü 3:- « 'd )--(
d / \ CM
\ a a a a a a.
'--cj «
Vy ^^ CCj a 53 Π3 K Ö Ό a 0) <D a CM CH "O' to
_Q CM CM CM CM CM
U CM CM CM CM cm O O > 8302390 *. * 119 i I i I I I I * < W\ / W \ / \ s \/ \ / issaaaaaa I u u c? u u u o u a a4 a1 x a1 a1 x a^ a
MMg)Mg)g)g>gJ
•Η v4 Ή ι-Ι ·* £ 2j £ •§•§§11111 ,, « 33333333 s 5 ^ L xx ® x | | | | ίίί §s a || I I I I I 5 s s ί 3 ί , -3-3 3 3 3 5 3 3 ίΟ <f cd p4 S\ ✓* 1 u
e> c J
•h e <u jj co 4-1 i 2 > ^ u cocn en en sf <f
r-\ t4 CO "O I
60 4J 4J ι-I C
T—f a «} n /-1 o a « < > 3 1-4 0J ^
s-ι oa ft a I
a >
W
00 a to -g 3 £ rj = •3 iiuo 9 ==, II φ $ 9 φ φ I „
sr OOOOOO g O -H
a ooo oüü üu g· c 5 s*
cn X
^-¾ "*Sëë§o§§§! o S u o a \/ o.
11 O
! /7 ^ 'aaasaaja aaa
o </ a- « T
r* )==( s w 'aaaSaaaaao
°« N
v y 3 " - Scot-ooCTcO^Nro ’Snnncmninnin'-' o o > 8302390
Jfc * 120 5 ' ' ' S-/ V w N/ v
I SS SC M
I u O O
| <N CM (N
a a a a o u o υ
Till
öo 5P SP
c c o ι·4 iH i-l Ή Ή *§ •ρ-Ι ·τί ||<D ifi *o fÖ <m 4-t ad
o O Ö0 (U O OJ
4J 4J d d M si r-| 1) 1-1
Μ tfl 1-1 o) Ί-> d) H dJ
i-ir-iatotdc a <u a oodcotao) a a a
0 O i-ï d r-l d C S
,ϋ ,« ,n w o. m *o o) a cn sf S | ^ /5
1 ti V
•h d <u i
•U te 4J I
d > a) a jj a o <ί 'i
-«-1 rl SI Ή I
tO 4-1 4-1 i-l d r-l CD d N /1 O -Q d <! > d H d> '-r
μ to a a I
d> > w 00 £ -Τ' h -2 So h
Co ^ I ΡΛ H CM 1 ^ j 9
<r ο Ο O
a υ ο o cn a a a m J- a ο ο o s s o s \/ 11 _/, a a a a
txj // \ H
ο ά S3- « 'd V--/ ^ \\ '/s- a a a a \°« -ο
V J V
\ y <u «a· m vo ^a n <o to μ cm cs cs > 8302390 121 ♦ 1
o o O O
J, N N N N
tr o a S3 a a
o I I f I I I I I I CM I I I t I
J5 iiiiiii a cm cm cm cm ^ Η H •
U
CO
52
y-N
• • Η λ ^ 4-1 · · _ ·· · 4J O * · 4J · · · -U · ** _i j _( ö *. -* _j ¢2 ^ p4 p4 5 *H ^ ^ r*i 4J 4J 4J O 4J4-» O-i-JiJjJ O XJ AJ Xj X^ £ c e .-/ m 3 3 —/ 3 3 3--/3 S £ 5 ο ο o ·> ο o o o o oooo ii cn v_/wlo w .-/ —/ m www^-/ _4 A Ο * Λ 3 rHin^-r^eMcMcnr^^tcMOvocM— 2, _ SÏÏSm I σιΐηΜΤΐηοοσ\ι^·ιηι^ΐΛΌ ut? ΝΝΝΝΙΠι-^ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΝ ediiiinHiiiiOiicoiflii'Ojn g S^-ivDu--OcT\in-^--<traar^inr^in\o i nnnnnhnnnnnnnnnn § s s 3 o o
v <M <M
$ ο o ,, a tJ u ti u
I u O O ® <U
U S -< -f ti t!
I _i «a a a S S
3 *» ο o ?? H ® ® -i
w- a}0}*H OlH Or-J Or-liHrH O OrH Ο Ο O
i? ®-Se coüoïoqoccoccc 0 w xj m j-iu 2 c T1 Ξ 2 2 5 2 2 2 5 _c J? Jr g 8 3¾ « « Ï 5 is «ΰΐΐοωοοο® S-/ 00
rH
<U - c; e « 3 £ e h 5 3 5 5 3 λ --1 e -*j i) 4J J-l -H ¢) T-j to 03 3 -Ή Λ £ ·Η Ή +J i—I tl
a t. tl 3 ce M
o a 3 u 4 03 h et 4J w w a}jj4JtiJ-j ® Ή a ·η *j tj a aaaaoaaaaooa Η’ίί’^Λΐ öö3 3 3 «Η 3 3 3 3 *-M 3 3^33 ® .•H'ö’ea+J-o'ea-öija w a a m soooaooooao-H ® op—j titititiOtitttitioytl Μ P ^ o α o, 6 β Cu ct cu et 3 o* a ·η aaa w toöoooi) toooooöoJMrtaepaptfl (U —i —i —i g *h —i —( —j S Ό Ö "2 "« 5 aeeeoassarasHSsarj <UtiStiT-ttittit-Hti3|titi3 roJ- 0000tJ0000W033003 3 g fl 0(>>>0.>ί>^>0,>33 >ϊ»3
Sa H I. ti tl jj M tl tl ti O ti ti ^ï? o -joajoiajoooooootioouo
\ / > oaaaNaaaaNaNte’TjaN
O. ,3 Soooooooooooaooo *
11 O -j üfl O O O '—iOOQOi—IQ-—I Q O I
J| n~~^i ** aj o. & & sj & & ü ¢. u ^ ® —'Ctt
O (/ 2:-¾ -2 ’SjJWtlS-Utl-UjJO+JO'tlJJU O
Ja )==( a w?s»3?ss»asas>&a < / \ t IT".
S a«Mco^in\0^>®030j-uNco^invo ja NNNNNNNNNrtwno nnn
tt CMCMCMfMCMCMtMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
O
O
> 8302390 * r 122
/-? I I I I I I I I
<3 \ / \ / \ ✓ \ / \ / \ / W ' ' i υουυυοου I oj cm ^ -S'1 JT^ JT4 w «ΜΗ®*®®® CJ uouuuuuo
T I I I I I I I I
gpapgjMMMgJg) ·Η·Ηι·(ι-)·Η·Η·Ηι-Ι
'd'ÜTJO’e'O’O'O
33333300 •Ηι-Ι«μ·Η«Η·£·Η·3 lid) y«i qLl njj ö OOöOfl) (ϋ<ϋβ)0)<ϋΦΦβί U 4J 3 3 W «ΐ Η iH Η Η Η τ-Α τΗ cofflTH<u4J 3 α) 3 3 3 3 3 3 Η Η Ό » 3 3 ® .3 ·5 -5 *5 -2 -2 ·2 ooctortoj 2 2 -2 2 *2 -2 'S ·2 Ο Ο ι-Ι 3 r-l 3 .3 .2 ® 3 3 £ £ ,)rf ,ii ,3 +J 3ι f) Ό 'β *3 *3 33 Ό ’β Τ3 ΡΟ «ί· ο 3 ϋΝ ✓ * 4, α Ϋ
ι-ιβ3 I
4J 3 J-* I
-<ί* νί <3" <ί" -Cf <j· *ΐΓ "-3"
f~s ι-I 0) 1-) I
00 u U Ή 3 Η 3 3 N λ O .a 3 <! > 3 r-l 3 ^
μ 3 Λ 33 I
3 > 00
iH
3 3 ΙΛ ίΛ
Η M f°> CM CM
u ο B o K o tc
pa ο ο ο o 2 S
-. 0„0 Φ°Φ° £“$00 ο ο Ο ο Ο T^o Λ Λ Λ J1 pi Γ3 Γ1 ΟΓ^Ο Ο Ο
Ο υ<-3 ^ OS5U UU
cn μκμ®®®®® f’T. (2j oooooooo \/ o I o J| --(/ ^ a®s®®®®®*
W // \ iH
o U is- « q0 V==^ v-' ^ 'a! aw®®®®®® °α3 V y 3 ---S (>»ooa\Or-(eMcn«2
Xi co m cn mt -cr -=f -=* μ cmcsicmcmcmcmcmcm o o > 8302390 « # 123
y? I I I I I I
\S \/ \/ \ f \ / W
I as a a a a a U u u o U O, I evj CM N .ί4 -Γ4 Ji4 a a a a a sc as
? ? Y v Y V V
g> s» g* g» a* s* 1-4 Ή Ή *H Ή h *s 2 3 3 3
, , 3 3S S 5 3 S
ο O ¢0 18 « <u ^ ü ü Ü ^ s ts 5 s 3 ! I 2 3 3 3 3 3 3 Ή S 5 S I I I I I ·§ en a a <\ /2 1 a v
•h ti υ I
aj «a « I
<r
yv ·* to •'n I
(JO AJ AJ i-I C
r-l CD «J N O' o ja «β <
> 3 i—( 4) V
u CO & 3 I
<0 > vy
CO
r-l
<D
,o
Η Η Η H r-l Η H
O O O O O O
. 0 0 0 0 0 0 ** o o o o o o O Ü O o o u m a* II ΐ ggggss \/ o
l| O
^ ft \ rH «ut o 6' S- ps ^ aaasas <$ / \ o as fi^ri v-' \\ v/ a L Ü y. /jC m a lit
V--CM r-l m a ο ο T
PS 3S M M as ►*· ο o a —< a \J ? ¥ ' Q) a) m vo co ^ Jr λ -¾1 *a· *3· in tï n m cm «Μ m ni o o > 3302390 '* * 124
/"N
-L
O O O o 4J CS| GM CN CM _ o a a a a o o
O I I I I I » I I I I I JN JN I
N sf CS CS CS 33 EB
*S X S. 'N
Η Λ ^ 4J · «""v
Ö H ^ S
O 4J · · · · · · · » '-"ΟΗγ-ΙΗΗι-ΙΗτ-Ι 1—( t—t “
04J4JM+J.U+J.U 4-1« CC
tn'-'eecdöec SS h . o o o o o o o 00,
« r—ί LTlWWWwWWW WW
ö p~» ·» _ 0 s cscOr-icoasOr_icsc',coir>eS'-1^ » cl, /-v loovoinooooa\sfsrcnco(>-cno * jj o incscs«scscsescsesi-s*-iesesC> o ho »·ιι·»1Λ,ΙΛ,ΛΓΓ) Λ
3 w Or-ffsvai--00OO|»..il-O-(O O
g r^oommoor^o>sj-sfcncn[^cnA w> co cscscscsescscscscsi—ii—icscs « sf /—\
t. Li U Li ί-i Ij λ N
S S © 3 © © ^ «
4J *J « « « « N
« « « « « «asm S S ? 5 ? ψ ^ " I I I I I I r-» Γ"*»
Φ © © © © 01 II II
fj Ό ό Ό Ό V Ui Ό <-) 'n
31-I »i-l *rl vt H « © H
« g H sees « © Ö " " I iH « « © «««CO « « « « σ*Ό 3 -S f 0 S 0 0 0 0 2 S ? 0 - - /-> « ό hoshoooo © i h o mtd ω co © τ-ι o cu I o*wliJlw'*-,H»-ic>r-iou-' es h r-4 «r» *H g CHöCHHHrHOOtOOCH ww o ujjco «►.o«>»>»>.>»ecHeg>> __ _ > « O .^.««-ΠΧΙ,ΰΧΙ-β©©!»-!©.*:.^ 00 00
u ViOTH H CO
m ©·η& ©©©©©©©©-U-U4J©©© » » > xirso as«ggggg©©©ese co
✓ « ·« *r4 ·« Η H
Ό Ό ·© *ö ·© Ό “ " 00 91 la 5 e « g « . © es 00 H C H 3 C ^ s·' tH « *H r-C ^ g
r-4 « « r-l H r«. O
« CO ^ « « « ·»
« *H 3 « « O CO
ca jj »a co co J 1
•rl ,2 O Η H g O
5j (-1 Jj SJ O f-l ««««««««-“© 3*·“«·^ * * / ÜO , ^ cnr^ 33333333©HöO©3© OO'C3’3O'3'0’3COJ->t-löO'3W) * " 00000000*H43SH0H ^
tlJjtlKJjP|jl-l.UÜW4->Vl'*J 4JCD
afcftftfcftftai « o jz o- x: o i > o o « · 60öObOöOi!OöOt>Ot>OcecdVi«COTO S w
•HH-HH*HHH"H>egU’eH*3 COH
ggsasessHco'aiHgH ww ^ MhI-iI-<}-<I-<^<3H© «U « j. oooooooo«jjo«o© r^co ooj*. a ^>>>>>>>CO.a,d>C h m
CmW ^ M «·*
gs o «©«©©©©©©©r-l©©© H vO
Η T > -o-o-TO-o-ö'Ö'ü'tJNNVM'dN , \ / iH ©©©©©©©©00©0©0 ;/ « ooooQOgOr-^Γ-ιöOHgH, C'
V. 0 JJ ««S.CltPuG.Öi&ftiptJ.ppftl-' O
! /7CD 3 3 X! 3 3 OT
II /—V H 4JJ-I4J4J4-J4J4JJJ©©U©J-I© S
g / è-'w SS3S&>Ss35h3s3 ® 'd V7 ό
5 £ > S
3 Γ
V _/ © r~-ooa\Or-icscn<i‘cns3r^oo<TvO X
N---* js + μ cscscscscsesescscscscsescscs o o > 8302390 * i 125
I i i I i i i I i I I I
< \/ V/ \/ \/ \/\/W\/\'\/WW\/ V ss ss ss asssssssscaaaa
! 5 O O UUUOOUUUO
i £ £ £ £ £ £ ~ B a a a g ? ? V V YYYVYVYÏ? » g» g> •H <H *r)
-β »ö ό tjo’ö'ötJ'O'B’S'B
e e e eeeeeeeee - I —J I_j «f*4 «fa{ *f4 «H *Y*4 *T“4 ^ ,, e 3 3 3 n'ö6ft"°S 3J <U <U <U <U 0> ϋοοω 2 2J C 5 -ί H -Jj « -5-3-3-5,3¾¾¾¾
5 " ^ S β B I I I
oocg«o) « ·§ -¾ 's's’S’sc’ss^s en ai g S § I N o ^
V B I
•w e o) i ω « w l· 3 > jg u m m vo ninfOco-ii-<r<f<i-<i· /-v ή co "*“* 1
y) xj iJ T-t CS
t—I ca cd n o .o co < > 3 i-ι a) ^
h cn ft ό I
v > 00
tH
CD
J3 I—I H i—I
«[ O O O
Φ1 Ji asaaaaaaa ss Φ Φ
"ai O O O
O O o CO _± ”, § § O oo ooooooo
SS
o s \v
7, jp aT
J --Ó' ^ u ss SS SSUSSESS» W / \ H ? ? ? ?
ü </ P5 00 00 VDVO
\ / SC
/~N /* ΙΠ X
<2 / \ , (η co S W
^ \\ V? tó a 33 M ssgaa = = = ^^ ?
V / H
S « ^ifliONCOOlOriN
ï £ LO m ininmtnmmvovovo g S <S 0Ί «ΜΙΝΟΜΝΟΜΙΝΟΜΙΝΟΜ O O > 8302390 λ * 126 ◄β ' ' V v / x / N ^ I K 32 33
I O U O
| IN <N (N
s ps pa sa o u u o
Till g» g» g>
*r4 *H *H
Ό T3 TJ
3 C C
•Η ·ι-4 ·Η i r a> λ λ u-ι mh *a c 0 O 60 <U <U 0J <0 4J !-> 3 3 03 «3· η H i-4 01 Φ -H U U a> <D H) H r-4 *3 ® 3 3 J3 -Ω o o 3 03 3 <D £ £ ,£ 0 O «H 3 iH 3 3 3
-o Ό tJ
n <r È g U 2 \ r 1 o ^
<D t3 I
•H 3 <ü I
4J 3 -U I
3 > a> 33 4j a o <r <j- m
/-> *H W i“J I
Ö0 U 4J «4 3
H 03 3 N O
O ,3 3 <3 > 3 ι-t a) ^
^ to a τι I
o >
W
00
rH
<U
CÖ
H
S3 S3 53 cd ‘TL en S3 S3 S3 g 0 * ° o o o a \/ "i °
11 n-v C'J
Jj' // \ H ei 33 a a o 0 a- a
s M p Q
^ \\ V/ ^ 'Μ I
\s TK. ot u cm sa '--' ^C\J ™ £3 p3 53 ra IJ V ? V_y s
--(U
0) ro sf u*3
.Q Ό Ό vO
S-ι N N CN
O O > 8302390 *. 1 127 o o
CM CM
S3 S
ΐ* W —J rvj 14 O O O O Ή ΙΉ
o I I CM CM O U
8 1 1 ‘gSwSwSaKSSSSSdSSsS
• · · · ·
W W Η Η H
U O O O O
g SS S3 32 SS
y-S Λ I Λ Λ Λ ^ Λ Λ\ Λ ^ • * /*ν ·· #*···· · _j —4 _4 «4 *4 —J f-{ ιΗ r4 r4 ’“μ 4J JJU4J4J jj XJ jj W -Μ a d d d d d d d d C d d o OOOO ooooooo 4J nw w vw w- vw iw S O CM CM tn ΙΛ OOLTlCOOr-l'—'lTl_
a. n OOin^cg^OcncMt^vor^cMvoO
U U COOCMCM<MCMC,CMCMWCMWCMW^ WO 1(01 I I IcnlJLI I 111^
ajw σι ririen. ,s°inii!'S5!SA
g m A Lor^w<j\AcncMr>in'^ow ';oA,
§ CM CM CM CM CM CM CM W CM W CM W
U U
0) 0)
W W
cd n) ? ? <U <u c *β w o
WWW SJ U
g g a> aj <u I w d d ü ^ tl w qj θ θ Λ w d d'dwwl ??Wi-i ^ W w OO W II λ.λ_ι to COflJW (UWWOr-l Η H ^ ^ 2 'o O l! W I ^^ifl^<u£eatd.Ccd.dd<ï> ε ΐ s ί { { ί ί ί S J J ί I ί 3 ί ί ! % ^ W ο gs«ed£&aaae<ueu§ νχ ·Η ·Η Τ3 Ό C0 J d d d « ί3 3
^ Γ-Ι W rM
JJ Cd (3 Λ WWW W.ÜWWW w w M j*i d .M w cn «o .3 S S S S ·β 3 *i-t M y* 3
•o *ϋ >β Ό®ΌΗΗ H
o o o 0 w o -*i ·* ·“ p tj tj ij cu $4 y
D.&Q.W O, &(U(üweJWWCU
M to m ta ^ m -3 Ö0Ö0 00*3 ö3*H tt)44 3*43353 w w w *o WW swww-ew-ο-ο-Η söëo^SwS-fioCp^ops OOOCu»üO>OCd<ÖQ«tdO*&ip > > > o > Vi > I I I > wwuaoww a)wd d w> d ω ap w ai <u ojw 0,0)¾ a e ö ·* e w ό Ό 6 •aO-acow StoSS’d (UaiajwwciJOdwwMWij^d
OOOO’WOCUOWJ-iOWOOQ
m J- 0 a S· o. > d ο. &α.α^Α>>δ·
ni ώ Π Ui-450 WS4W
o K o wracoöSca’HojdddcuttjaJm
us > aoo'ddOwoNN’öN’d’dO
\ / w ajooddojsooocuodajo '/ Π5 öOWiW O WW «WWW OrW o 27^ *
CJ 4J wpticioOWCOWWWP.WBiftiW
Π ^ CO ·£ 0 0 Π^4ϊ33ϊ3 O 3 i| _(/ w ua><Dww(u<Da>a>®wa)wwu
11 /7\ tj wwwwww dWWWWWWWW
U y S P5 'a \—( < / \ V—_ J «3 \ J S wcMcn<rmvor^cocriOr-icMcn'3·^ m-----s λ ininmminmininin\D\ovovo\Dvo
W CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
O
O
> 8302390 _ * *· 128
J? I I I I I t I I I
< V \/\/\/W \/ \/ \/ \/ \/ I a a a a a a a a a 1 oooo ο u ο u υ
CM CM CM II CM CM CM CM CM
a aaa® ® a a a a cj ο ο α o a ο u u υ
T till I I I ! I
bO bO bO bO bO bO bO bO bO
d d d d C d d c c
•rl *rl i-l i-l i-l i-l i-l *H i-I
aaaa a a a a a cade c c c c c i-l i-l i-l i-t 1-1 ι-t i-l ^ *5j
It (0 ,ΛΒ,ΟγΩ ® B B B a m m-ι a c ...
oObod ajgjcuaiqj d d 4J -u C C M <r H r-l d r-l r-1 r-l <U r-4 >-l CO 00 fl d B d d H d <u d I-l d 0)
Hr-cawccJe b b d b b a d b b ooccocoa) -2 -2 -¾ -2 2 -2 ·% *2 ·2 oo*wdH dddd s d d s 3 a a b v cu co a a d a a a d a a co sf g §3 u a
o) d I •h d d I
4J d 4-J I
s > οι a jj a u ΐΛίΛνΟιπ co co co -a· co
/-1 -Η 05 1-) I
bO 4J U i-l d 1-f M d N /-1 o b d <! > d H d ^
μ co p< a I
<u > a to _j to κ to
d Η H SJ o H
a ο ο ο ο o = - = 1 φ φ = φ φτ°' _ o o o o ^/ O U o o η aaaa a a a a a a oooo ο ο ο ο o m j- S Θ
°\ T
π co co cp |J p caSaa5oaaaa !! /THf ? ? ? ? {xj//\h oo oo a a o 6' « 'd \__/ ^ Q/ \ 'a aaaa a . a a a a °Ρ5 a
\\ IJ’S
>\\ \ / OJ lO O'. 00 C7\ o ,-1 CM CO MT
a\ \____/ ja coioaa o» r~- o» r>. o
l-l CM CM CM CM CM CM CM CM CM
W*' o > 8302390 I * 129
^ I I I I I
< V \ , \ f \ / \ / \ / I a Si as a as u u u o o i „S* V V V “ V “ 60 60 60 M Ö0 S' o o d e •rf ·Η Ή *rf 1-t T3 *2 ’S ’S "2 e d d d o II (U ,Ω ·** ·“ *° *°
it, Uj T3 C
OOWOJ e> ® ® AJ AJ C d CO <f iH r-j r-j r-{ i-{
CO CO tJ 0) AJ <U g 2 s S
r^rH-öOced £ >5 *S 5 5 oocmcouj Λ .g -ο ·£ ·2 JJSSÏn -ο -3 3 3 3 η «ο ai ai 8 ë
o) d I
t-c d <ο I
AJ Λ AJ I
5>Jo «
/-N *H CO Ό I
60 AJ AJ ι-t d r-t CD Λ N O· o -o cd <3 > 3 r-t <u ^
Sj CD ft T) I
0J
> s/ 00 Η ίΛ
2 K
* ο H ta
5 Ο Η Ο Ο O
. ¢¢1-0-9=- os! Ο Ο Ο O £ Ο Ο O U u
rOJ· °cs! “c S S S S
g g 8 O ^ \/
?, O
ll r—Ü %i S3 BS a aa a W \ Ί- o (/ S- tó ‘ö \--/ / "" \ C5 v) 'ci 33 33 33 33 33 N---f^C4 05 Ό v y « -✓ ¢) LO VO I'* 00 O' r> f». ^ 1"» P"· I""*
jj CM CM CM CM CM
O
O
> 8302390 A * 130 o
CM
O EÖ O O O O
JJ CM I CS CS CS CS
s a cs h a h a a . ao
O •'VsUIIIUIIIIIlcM
N η h a cs Wessf on a CJ · V X \ SS tl t—I i—( I—i cs \ -—v • · ^ i—! i—|
• · · 4J JJ
ΛΝ /-"N · rl H /"\ /"\ ''""V d d
» · * JJ JJ · · * JJ » · O O
Η Η Η H S d Η Η H d Η H ^ ^
JJJJJJJJOOJJJJJJOJJJJ
d e ώ Cw'-'ö d ü v tl ömm oooo ooo o o ·» «
JJ V V v v \β ΙΛ Vw" V-/ w ln ^ ^ W5 CM
Ö C*-) * λ O ι^η 3 Ofsmmes^iOvoiQooaicscnes θ4/-ν vo m co vo I η h co ° O r^. oo | | 4J <j cscscsesmcscsesescscscsunm
Ho III I «11 I Λ 1 1 1 « « o ' rv.Orost<iOco^rOsoooHU3^-i B vnaieO'.Dco'r^OooOOr^coOj^.
03 escscsesesesesesescsescscocs ij H 3 O JJ d (0 (0 s a i JJ 03 tl tl tl 3 *3
3 <D 4) ti ti tl | H
a a w 3 <u v ti s | H JJ JJ ¢0 AJ jS-UflJte
H 3 3 3 See wridS
te -o it is <u s jj β
/-s JJ T3 HH Hl | | <U O
00 CO 3 H ΟΟΗΟΗΗΗΗΟΗ HH
t-ι η h g c-codooootOH oo 0 ti jj 03 sjcetedddCddHt^ticd > jiceo ejaa«a«etete>\aa»tdte ti ti οι h jjjjjjssjjaaaaajjjjaa
03 <U H Ct teC3(l3JJa3WJJJJJJJJa3teJJJJ
> jsho SSS3S33333SS33
V-/ H
*3 00
H
01 a te H d 03 d h jj
W JJ 03 H a JJ JJ
a a H tO 3 a a 3 3 H w *3 3 3 Ό a 3 » Ο Ό t3
o O Jj H tl Ο O
ti ti 03 ti Ct ti tl O. Cu —I WJJJJJJJJ^JJJJO.
tl ω a a a a a a a ö060a3H3 3333C03döO
HH öog'oaOa'aHTS'OH
esoiHtJooooosooe tltlMJJOtltltltltltltltjtl O O H J3 > CU Ο, Ο, CL, Οι O a CL o > > te υ u > > tltiH te 03 OOÖOOOÖOöOti no ten 3 3 3f3r3HHHHH 3HH 3 -yadHoiseses'nse'd 33eOt60tifitJtifi3titi3 ootitoaooooooooo g act&od >£>t>>o*>>o.
£5 Η β 60 tl W H ti ti titi
P η O MW33H33333H0J3H
Η *Γ > OONNJJ'3'3'3'3'33'3’3 3 .
\ / H 0000^333333333 3 HHHH300000&00060 s’. — jj ptititirtaa<aiaa,jjcu&ijj
Pro 3 3 3 3 H a a
J __(/ *p-| 03333JJJJJJJJJJ3JJJJU
H // \ . tl HHHH 3HHHHHHHHH
o u a-a a aaaaoosisisisSHSSH
Jet )==/ «< / \ '—'"tj __ T w ? \ / 3 LOr^coo\OHcsco-ct-irivoh.oo^ n.--pQ νΟνΟνονΟΓ^Γ^Γ^'Γ^Γ^Γ^Γ^Γ^Γ^Γ'» ti fscscscscsesesescsesesiscses o o > 8302390 i * 131 ^ lilt*»»1 < \/ \r \/ \/ \/ \/ \/ I o u O o o o o ö
f^C^(NC4jNfslP>JCsJ
Λ asasasMSMss G ouüucjuou T i i i i i i i » ö0öO6OSpÖp«Jg5«l CCCCCCOQ ι-Ι ι-)·^·Η·^·Η·"
'O’tJ'ÖO’O’S’S’S
CCCCCöCC
lioj ’Som’”® sssss-* fl ï ï ® * 3 3 3 s s n s 3 s Ifflfffl SJSS’in 3 5 5 3 3 3 3 3 co sf
g S
u z
<U C I
•η e « r
.u Λ *J I
ü > M u
Ή CO Ό I
00 JJ JJ τ-( C
r-l M et) N /0« Ο ί H < > a r-t 0) ^
Vi t0 b fl t 2
MH
ts
co CM
I-! K rH
« Ο ϋ
_, · I
tO J i ® ί I
H ? ; /·* Ö Φ φ rayL ^ L/ ϊ φ φ
00 OOOHOOq^T
ooo o o 0 g o CO J- „ aJS«W»3S5 p^rrt a* Sooooooo 8 1 \/ ft 8 Μ Π—\ okz aaöKW*
ffi // \ H T
Q A' s- PS co ‘d V-/ Q / ~\ m \v lL tA WKBBSSKg^
—c ^ CM PS
5 o O^Nco^Ln'or^ n Oococooocococoeo
μ CM CM CM . CM CM CM IN CM
o o > 8302390 * ί 132
/-? I I I I I I I
s-/ \/ \ f \/ 'f \' \/ \/ I no b κ » ® a b I u ü Ü u o o u
I CM CM CM CM II II CM
as b b b a b b b o oooooou
T I 1 I I I I I
Ü0 Μ Μ Μ Μ M 60 C d d d d d d
•Η i-l *rl Ή ι-t ί-< *H
TJ Ό Ό Ό T3 *d Ό d d d d a c d •Η ·Η ·Η ·Η Ή Ή ·Η
I I 0) X X X X X X X
<W H-I Ό d ο ο öo d a) <u a> qj a> ο> 2) 4J 4J d d W <f i-l 1-1 i—I tH iH cH r-t « « 1-1 0) M <U 2) 0) d ® 21 fl)
Hi-HOWCUd XI X X X X X X
oodcon)2) x x x X X -2 -2 OO-HdH s d 3 3 d d d
,5 ,!d X 4J CU CO Ό Ό T) Ό Ό Ό B
CO Mf od Ë
o S
o z I ο'
2) d I
•H Ö 2J I
X CO 4J I
a > 2) is x ^ u -a· st· -s- -d· co co -d·
/-V ·Η Μ Ή I
60 X X 1-) a H CD g N /-N , _| o x co < Γτ Cj > S H 2) W Ο o
i-ι mao I > I I
: 9 9 o o
Η u O
2) H H
P Φ C § ί Φ P
<f o b ο ο ο ο o
αί Ο ο Ο ο u Ο O
• * • · • ·
! I
« * g O 0 * « * g S Qi o Z Y o o o \ / ts ffi
\ / o U
o, as
I o S S
pV p \ H 'a a a a a a a a o U S- «
3 M
^ \\ sJf i-i 33 co B
V /7\ Pd cm a a a a a ca
--J ^ c\l U O CJ
s K_J 3 v-- <u (U 00 σ\ O ,—I CM CO -3- x OQOOOvONCxdld'
U CM CM CM CM CM CM CM
O
O
> 8302390
-< A
133 ο Ο Ο Ο JJ Ν Ν Ν 'τ4 — ρ*. >—* Ο -μ ο irTTT^Iliiillil Ν Ν Ν Ν Ö ^-ί γ-Ι r—I -1 • · -J /*χ γΗ λ jj . JJ · Λ z-s.^CiH ^ Ε ^ 7ί
. . Λ . Ο -U · * * Ο · 4-J
«μ( —JimJmJ C3 f—i rH 1—I V/ Γ-ί C
U ΰΰΰ o jj y « wo
c^öööinv-/ fi SS^SW
0·ΟΟΟλ o ο o ·> o
jj v H V v w N vO w N v N
rt ij CO CO ^
a o> cnmvONN^a o'jQNON
Q./-N £. ο \o σ\ oo I I *-· N 9 σ» ο I CO I
«Ο ΝνΝΝΝίηιηΝΝΟΝηΚΙΝίη
*1 ο I III ^ « I I η I I ·> I
'm w οοθΛοοΛθ<ίοονο oojprjmO
g ΝΝ>0ίι»00ηθΝΛ5'Ο^^Ν § npinnnnnnn n n n n n
u U M U
m a <u <u
4J JJ JJ JJ
s §110
f f ? ? O
0 φ 0 0> <4J
*rt T? *T3 0
•_4 tj ^ tJ W M
I η § 22 iiijrti
•a s a : a g S ? M
^ JJ »β Q 1—t If 000*1».
, —j ._, a _| COOOOOOpJi—li—IOOO
> j^ac •^ei^SSSSSjS'SiujSjSjS
jj $_, a r—* +jjJjj^:^:rCJjJ^JJJJwjjj=jj a m cu aaojJjjjjjjjjjJafUaJWijjj 2 j3r-io gSgaaaaaasssoaa
W *H -W tJ *fJ
Ό Tj -c CO rl a
XI
« a H 5 I—i JJ JJ JJ Ή ni M XJ XS X « a a ο a jj -a V ό -s “
o o o p -H
£ W Jj W W
a, jj jj jj jj jj a jj jj o< jj J-j aw·» j w « ji ϋ Xi 4* ^ .¾
60333 3 3 «3 3 60 3 3 M 3 <U
Η>βΤ5"3'βΌ·Η'α'0·Η’β’0·Η'00ρ gooooosoöaooao*pj
CvifcijjjjttöiJi-'HVJjjCtjW
O 0,0,0.0,0.0 0.0.0 0.0.0 Ο, X! > > ^ ^ 0 iJ Μ Μ Μ B M y MMVi 60 00¾ CO Jo g 4j ·Η -H "W -W <U -p-l -p-l β *H Ο» 3 •aaswea’oaaOaa’oa*^ ajCjjjsoijOJiJijajCwjwto rn-ί- OOOUOOOOOOOOOpw pi a 0.>>«>>ft>>0'>>0.>3 US g ,_! <u tü (Ü Ο g
\/ s g’S'S'S'S’SS'S^Sa^omS
7, o 2 n §. π a n a ? a a u ΐ 11 /, m jj χ: ,C ,-(3
11 r.-V ^ oWJJWJJWUWjjcJJJWO>JJ<U
ϋ V a-p5Xi
Jo )==/
T
I T tó s V y S OHNnjrifi'ONejO^Jjn^ — λ oocooooocococoeocoooo\cJ\o>ONO\
Έ CSJOICMOJCSCSCSICJCSINCMC^CJOJC^J
o :> 8302390 <3 * *ί 134
I I I I I I I I
ν/ W \ Ζ' W W V/ W W \/ I aaaaaaaa
CJOOUUOUU i CM CM II CM CM CM CM CS
a aaaaaaaa ο υυοουυυυ
T I I I I I I I I
öQöOöO'fcOöOöOöOöO
33333333
•W ·Η ·τΊ Ή *H *tM *i-l *H
'β'β'Ο'βΌΌΌ'β 33333333 114) i« m Ά 3 Ο O SO 3 33333333 JJ-UddcO-tf p-l H iH Ή r-l H r-l r-j I» 0) >H 4) 4J a) 4) 3 3 3 4) II 4)
Hr^-dwcee Λ a a a a a a Λ OOCCDdd) a Λ Λ Λ a Λ Λ a Ο Ο τΙ 3 !—I 3 3 3 3 3 3 3 3 ^ ύί ^ 4J ft (Ο Ό Ό Ό "Ο Ό Ό X) Ό CO sf g g u s I x u y 3 C I _
•H 3 3 I
4J <β ·υ I
5 > β g 'i ~3- cn <t -3· ^i5\ ✓“> *i-i co •’“i I ill so JJ *j "H C U>.
γ-i a> 3 n ^ ir o a « <J ‘ > 3 η 3 ^ J™
M w o. a I S
3 O
* § * H g H Us
• <U , I CM
« ? <? Λ S
, C° 9 f gN 9 Λ v 9
%i Ο Ο Ο ο o LJ © O
o o O O O. T ο δ o ro -± 'τ’ O Ö co MKMECMWMa ƒ Ot oooooooo 1*1 °
W /' \ rH
o (/ a- Pi N
i\ / es aaaaaaaa*
d VrrrK
<5 / \
^ =T
'--/ ^ C\J m “sf m 05<-ι a u o a cn _ ^ a cm I a cs a a a a o d u o o a r-l 3 _ 3 m^r-a^Opjpj fX ONONOnO'O'®00 μ cMcsescMcMcncocn
O
o > 8302390 -V * 135
£ I I I 1 I
<
\f \ S W \ / \ ✓ W
Y a a a as a o o o o o, 1 ^ £· £ t? r? Ψ ? Ϋ V V Ï 60 60 60 2P 25
ÊT C c ζ C
i4 i4 i4 <i4 *H
•σ ·β ·β *2 *S
c e e c c H --1 -rf ·Η I I gj Λ 42 ο Ο M 1,3 ® ® « ® ® ® XJ XJ C Ö 03 -Cf f-4 1-4 ·“{ *Tj >7} cn oo i-i oj xj g g 2 2 2 r4 ,-) -C 00 « C «® *® S 5 OOCt0«d) .g -¾ -2 *2 ·§ οοι-ιΰιΗ P 2 2 3 3 co <r g g “x /" i = y
tJ Ö <1) I
XJ « XJ I
S > J O
Λ 1-1 03 1
00 xj xj i-f C
t—( 63 « N o 0.0« ^ > 3 ι-t a) ^
p 63 ft ΐ I
a) >
« fH
1-4 r4 i—t ^ a> ο O 1 8 9 9 φ Φ? ° o ‘ Λ o u o o o w
sf U O O
€ Q f ο Λ υ μ a a ο o o3? o ΓΠ 3- o£ δΟϋΟΟ, S S I g™ g 8 § o 91 °
Jj __(/ a 33 33 33 ss 33 W //\ H O V S3- rt 'd \__/ /“ “ \ 'a B 33 S3 33 33
'--CM
tó y 2 ^ I 8 S S 8 5 u PI P3 P") P"i «)
O
O
> 8302390 * 4 136 o o o o o o
JJ C\J N N N N N
3 53 53 53 S3 53 53
O I I I I I I I I I I I I I
N Cd N <f N η N
i—( rJ ι—I »—C CS r-C
• • /-% r-{ /"> /*n /-N · AJ · · \ /*\ I-I r—| ^*"S C /-S r—( T—I ^ • ♦ 4J υ ‘O * JJ · -U *
r-| h 3 Gt-I'-'H CiH g H
JJ JJ O O JJ JJ O JJ O JJ
d dw'-'Bmö'-'Stn'-'d o o o*o o* o JJ w es w Od ' ui -¾ ΙΛ v_^ C CO i—I CS od _ * o* 3 !^1-jOcscsvOesOini''CSP'>o o</-% o I \o I | in I co oo I Ά cs jj o rHinesmincsinescscsmescs i—j o I « I ·>·>! «lil *11 oi 'w inOoocsr^sfcncri'ivOö'ür» g cncomr-<cstnff>i^»cor>.'-)m<-i co j-irHcscscsescscsescscscses u
CU
d jj
cd S cd S
cd S 3 w X o I ,0
CU <W O *M
»3 0 Ό O
| μ μ μ b-I μ μ μ μ tl JJ 0) o <U Ö o O) O) <D o
| H d JJ H JJ nj JJ JJ JJ JJ iH
rH a) edcd»d cdgcdcdcdcd js cd ό jj S υ isöSSS? u /-» JJ Ό <UI| I O I I I I ,1
60 CD 0> *H OiHiHfHiHCjjiHiHr-ïrJr-ii—IrS
Η ·ι-Ι ·Η Θ cdOOOOHCOOOOOO
o Ij JJ CO HSdCCJ^CCeSCöC
>> ,ΧιΰΟ >,cdcdcdcd»c«dcdedcdcCcdcd
μ μ CO rH
o 0)«riCU AJJJ4J<UJJd)AJiJAJ4JAJl^4J
> .fiHO
w *H
00
rH
CU
X 3 cd <u H rH d
i-4 CU
cd rH
JJ rH
co cd
«H JJ
μ co C
X *H o μ <-·
μ 0).MjJjJJJJJJJJJJJr-!jJJJ
3rJ(U3333033JJ33 tJJJ ¢10¾¾¾¾¾¾¾ ¢0¾¾
O^tJOOOOOOOtJOO
a cd d a»Q»c3»CL.Q»cuo»j<d a a I υ 60 Cd Cd ÖOfeOCJOÖOÖOisOöOCU M ce •h 3¾¾¾^¾¾¾¾ μ *h i-j soHJjeassse'Hae μ-μΛ,πμμμμμμίομμ rd θμΛϋΟΟΟΟΟθΓ-ιΟΟ SS a >o,dcd>>>>>>3>> os μ μ μμμμμμμομμ \ / o dcijcücudcuajiudajecucu \ / > ^¢0,-1¾¾¾¾¾¾¾^¾¾ O <Uo<UcU<UiU<UCUd>CObO<U<U « !| P Ij S.'jju'S.&S.RSLS.SiCuS»^ I r.-V CO 3 ,3 j-*
td // \ _I TJ WCDÜJJJJJJJJJJJJJJJ-,JJJJ
O O g« bj t *γΗι-Η·»Η·Η·ιΗ·»Η·τ(·τΙ·Η·»Η·ιΗ·>Η·Η I \ !5^rH!56s3!S!s&!ï&!ï&
O
V IJ 3 tL\ ^<u mOr^cxicTiO^csrq-cruissr^ , x σισίΟΝσισιΟΟΟΟσοοο %V * μ csescscscsoncicncnoocd w o o > 8302390 λ- ** 137
CM
a £5 υ X5 I I I I I ^ 3 υ V ✓ V <£32 33 35 35223; g o 3 ο ο o, u jj ^ ^ a4 a1 a* a a ? «γοοογο &o £P ω 6? ω ω ω
c c ö c ζ ® R
i4 1-( ·Η -Η Ή T* ra χ χ <τ3 a a a c c c ö e o ®
,,. S S S 3 S S S
ο o to ^ S a) ® ® ® Jj} ,2 ü S g r -S * -3 3 a s 3 ,2 rrt $ (0 Ö .O ,β Λ -0 £ -9 ·£ o o 1Ü to to <u £ <§ § ·§ ·£ ·§ 's S 2 ϊ n -3 -3 a *5 -3 a >3 cn sr g g °S ,2 h c ?!
•H C3 <U I
jj to i) I 1 2 > M 5 MJ- sf <t ·* sf sr sr
/-» Ή ED "a I
eg xj 4J 1-1 c
1-1 CO Π) N
o ^ d < > a H «J ^
n to & a I
4) > >-/ a>
tH
0) a jH tH iH r-1 «—I «Η _i
<0 OÜÜ ÜOÜO
Φ φ φ φ φ φ 6 - § ïïïïïï m a a a a a a a a ooooooo m J* _j β S ö u a · \/ ί *r ni ^ v ? ? v y a x jj /? \ _I 00 \D vO 00 a // \ η o u </ a- « o > M 2 <S / \ \_x\w 'a a a a a a a a a w fi 1 8 8 2 2 2 jj cn co η n f> c> o o > 8302390 138 o
Hl Cv) 3 w
O I I I I 1 I I
N CM
• · /-s ,—j /-s rs rN r-i • AJ · · · U ·
r-i ü rH f—! Ή P rH Hl o Hl Hl Hl O W
d ^ d d d d o o o o o
Hl v_/ CO v_/ ν_ι· U"1 'w' £j r—ί λ 3 cvjnmOcgOvo o, /-n \o i σ, oo O co cn
JJ U Μ ΙΛ N N Π N N
rH o I x I I t t t o) ' rHin^foocyd'in g vD r-l ON l>^ O (r*
co cscncNCMcncMM
b b b cu d d
Hl Hl Hl grt d d & & £
O | I I
«IH 0) <ü d O Tl Ό Ά
Hl iH b Hi H rH rH
O S 01 d 0) 9 · g
| H cd Hl H» Hl Ot CU
rH d -C £ 2 5> 2? £ P
cd na o b 3 3 & & b hi -a i o I i l o o
ÖO CO 0) rH rH «b rH rH rH «b «W
rH rH rH 9 Oi-IOOOrHrH
O Vl Hl CO d >. 3 Ü Ö >> >> > ^ d o d ,d d d d ,c -e
Hl Hl C0 rH J3 Hl HC H= J= *J Hl
CU CU rH O, Hl CU Hl Hl Hl 01 CU
> dOrHo cueoioiaise
rH rH rH
hu d d co
rH
CU
rO d d d
H rH
rH
d Hl
Hl Jxi m 3
rH Ό Hl O
M b α 01 Hl Hl Hl Hl Hl M 60 M Μ & rH *H 3 3 3 3 3
Hl 9 ·3 Ό TJ Ό Ό
jT Hi O O O O O
O O b b b b b d > p, a, p, ft a, I b d 0) 60 00 Ö0 60 Ö0 r~\ 3" β’^^ΗιΗ^ΗτΗΜ Π3 P3 CO CU Hl Hl e 9 9 O K r-l O H= ,C b b b
CJtd b &, Ü CJ O O O
\ / 9 o. dd>>> \ / b d b b b b b O o 0) rd d d d d d 11 O > rHS’d'dtJ'Ö’Ö I _// rHdbddddd * il n \ d öoroooooo 33 // \ rH Hl Hl H ft ft ft ft ft u </ a- si co λ js I \ / rH CJ Ü Hl Hl Hl Hl Hl f3 Η- —/ b Η Η Η H rl Η d r-' /~~~\ ,Μ rd H 3 5 S 5 3 ^0 / \
\--/^CVI
(3
W
i—l ¢) flj OOCTlOrHCOcn^· JC O O r—I I rH 1—I i—'
Hi crjcncncnoncnco o o > 8302390 Λ.' f 139
Voorbeeld 315 20 g 5-formyl-8-methoxycarbostyril, 18 g N-acetylglycine, 7 g wa-tervrij natriumacetaat en 100 ml azijnzuuranhydride werden met elkaar gemengd door tot 110°C te verhitten onder vorming van een homogene op-5lossing, waarna gedurende 1,5 uren onder terugvloeiing werd verhit. Nadat de reactie voltooid was werd het reactiemengsel gekoeld en koud water werd aan het mengsel toegevoegd en de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. De kristallen werden met koud water gewassen onder vorming van onzuiver azlacton. Aan een mengsel van 100 ml loen 300 ml aceton werd het onzuivere azlacton toegevoegd, waarna het gehele mengsel gedurende 5 uren onder terugvloeiing werd verhit. Aceton werd door destillatie verwijderd en aan het aldus verkregen residu werd koud water toegevoegd onder vorming van onzuivere kristallen. De aldus verkregen onzuivere kristallen werden door filtratie verzameld- Vervol-15gens werden de onzuivere kristallen in een water bevattende oplossing van natriumwaterstofcarbonaat opgelost en werden de onoplosbare bestanddelen door filtratie verwijderd. Het filtraat werd met geactiveerde kool behandeld, met zoutzuur aangezuurd, vervolgens werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en uit ethanol herkristal-2oliseerd onder vorming van 10 g 2-acetylamino-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)acrylzuur in de vorm van kleurloze naaldachtige kristallen. Smeltpunt: 264-265°C (ontl.).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 315 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindin-25gen van de voorbeelden 104, 105 en 109 bereid.
Voorbeeld 316
Aan 6 g 2-amino-3-(6-methoxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrochlo-ride werden 60 ml 47%'s waterstofbromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 7 uren onder terugvloeiing verhit. Nadat het reactiemengsel 30was gekoeld werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en uit water herkristalliseerd onder vorming van 1,8 g 2-amino-3-(5-hy-droxy-2-chinolon-3-yl)propionzuurhydrobroraide in de vorm van een geelachtig poedervormig produkt· Smeltpunt: > 300°C.
Voorbeeld 317 35 5 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden in 150 ml water opgelost. Aan deze oplossing werd 1 g 10%’s palladium op kool toegevoegd en vervolgens werd waterstofgas onder een normale druk bij 70°G daarop geadsorbeerd. De katalysator werd door filtratie uit het reactiemengsel verwijderd en het filtraat werd vervolgens onder 40 verminderde druk geconcentreerd. Het aldus verkregen residu werd ge- 3302390 *. * 140 kristalliseerd door toevoeging van aceton, vervolgens uit ethanol-ether herkristalliseerd onder vorming van 3,6 g 2-amino-3-(3,4-dihydrochino-line-2-on-4~yl)propionzuurhydrochloride in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 237-238°C (ontl.)· 5Voorbeeld 318 4 g 2-amino-3-(2~chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden in 50 ml methanol gesuspendeerd. Onder koelen met ijs en onder roeren werden 5,3 g thionylchloride druppelsgewijze daaraan toegevoegd en werd het reactiemengsel een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Methanol en 1Othionylchloride werden door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, waarna het verkregen residu uit methanol-aceton werd herkristalliseerd onder vorming van 2,4 g methyl 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)-propionaat in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 208-211°C (ontl.).
15 Voorbeeld 319 1,8 g 2-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur werden in 100 ml ethanol opgelost, vervolgens werd aan deze oplossing onder koelen met ijs en onder roeren waterstofchloridegas toegevoegd tot verzadiging. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 5 uren 20onder terugvloeiing verhit en na voltooiing van de reactie werd het oplosmiddel door destillatie onder een verminderde druk verwijderd, het verkregen residu werd uit ethylacetaat-ethanol herkristalliseerd onder vorming van 1,5 g ethyl 2-(4-methoxybenzoyl)amino-3-(2-chinolon-3-yl)-propionaat in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 25 206-208,5°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 319 werden onder toepassing van een geschikt uitgangs-produkt verbindingen van de voorbeelden 44 en 87 verkregen.
Voorbeeld 320 30 Aan 2,7 g 2-acetylamino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur werden 30 ml 20%'s zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 3 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het reactiemengsel werd onder een verminderde druk tot droog geconcentreerd, het verkregen residu werd uit ethanol-water herkristalliseerd onder vorming van 1,9 g 2-amino-3-(2-chinolon-35 4-yl)propionzuurhydrochloridehydraat in de vorm van kleurloze prismaachtige kristallen. Smeltpunt: 220-225eC (ontl*).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 320 werden onder toepassing van een geschikt uitgangs-produkt verbindingen van de voorbeelden 9-34 bereid.
40 Voorbeeld 321 8392390 * 141 6 g 2—amino-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)acrylzuurhydrochloride werden in 100 ml van een water bevattende oplossing van 1 N natriumhydroxide opgelost. Aan deze oplossing werden 2 g Raney-nikkel toegevoegd en de hydrogenering werd bij kamertemperatuur onder een druk van 300 5 kïh uitgevoerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd, de moederloog werd met azijnzuur geneutraliseerd en in een koelkast bewaard, de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld. Herkristal-lisatie uit water gaf 2 g 2-amino-3-(8-raethoxy-2-chinolon-5-yl)propion-zuurhydrochloridehydraat in de vorm van een kleurloos poedervormig pro-10 dukt. Smeltpunt: 257-260°C (ontl·).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 321 werden onder toepassing van een geschikt uitgangs-produkt verbindingen van de voorbeelden 1, 2, 9-19, 21-126 verkregen. Voorbeeld 322 15 2,8 g 2-(4-chloorbenzoyl)amino-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur wer den in 50 ml Ν,Ν-dimethylformamide opgelost, aan deze oplossing werd 1 g 50%'s natriumhydride in olie bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en vervolgens werd het mengsel gedurende 30 min. verder geroerd.
Onder koelen met ijs en onder roeren warden 1,5 g methyljodide aan het 20 mengsel toegevoegd, nadat de reactie was voltooid werd het reactiemeng-sel onder een verminderde druk geconcentreerd en werd het residu in water opgelost. Deze oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd, de neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd onder vorming van 0,5 g 2-(4-chloorben-25 zoyl)amino-3-(l-methyl-2-chinolon-3-yl)propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 246-247,5°C (ontl.).
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in het bovenvermelde voorbeeld 322 werden onder toepassing van een geschikt uitgangs-produkt verbindingen van de voorbeelden 10, 14-18, 57-61, 67, 72-76, 3 0 98-100, 104, 106-111 en 125 verkregen.
Voorbeeld 323
Aan 4 g 2-amino-3-(2-methoxy-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochlo-ride werden 50 ml 48%'s waterstofbromide toegevoegd en het mengsel werd gedurende 4 uren onder terugvloeiing verhit. Na koeling van het reac-35 tiemengsel werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en in een water bevattende oplossing van natriumhydroxide opgelost. Vervolgens werd de oplossing met zoutzuur aangezuurd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Bèrkristallisatie uit di-methylformamide-water gaf 2,2 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-4-yl)-40 propionzuurhydrochloride in de vorm van een wit poedervormig produkt.
8302390 * * 142
Smeltpunt: > 300°C.
Voorbeeld 324 2,0 g 2-amino-3-(6-hydroxy-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride en 4,8 g kaliumcarbonaat werden in 100 ml aceton met 50 ml water op-5 gelost. Aan dit mengsel werden 2,7 g p-chloorbenzoylchloride druppelsgewijze onder koelen met ijs en onder roeren toegevoegd. De reactie werd onder koelen met ijs en onder roeren gedurende 3 uren voortgezet. Aceton werd door destillatie verwijderd, het verkregen residu werd met water verdund en met zoutzuur aangezuurd. De neergeslagen kristallen 10 werden door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit ethanol-water gaf 1,5 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-[6-(4-chloorbenzoyloxy)-2-chino-lon-4-yl] propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 302-303°C (ontl.).
Voorbeeld 325 15 1,5 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur wer den in 80 ml Ν,Ν-dimethylformamide opgelost. Aan deze oplossing werd 0,6 g triëthylamine toegevoegd. Vervolgens werd onder koelen met ijs en onder roeren 0,8 g isobutylchloorformlaat aan het bovenvermelde mengsel toegevoegd. Bij dezelfde temperatuur werden 10 ml van een N,N-dimethyl-20 formamideoplossing, die 0,4 g ammoniak bevatte, druppelsgewijze aan het reactiemengsel toegevoegd en er werd 3 uren geroerd, ffe. de verwijdering van Ν,Ν-dimethylformamide door destillatie werd water aan het residu toegevoegd en werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld en met een oplossing van natriumhydroxide in water gewassen. Her-25 kristallisatie uit dimethylformamide-water gaf 0,7 g 2-(4-chloorben-zoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionamide in de vorm van een lichtgeel poedervormig produkt. Smeltpunt: > 300°C.
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 325 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt verbindingen 30 van de voorbeelden 102 en 103 bereid.
Voorbeeld 326 1,9 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur werden in 20 ml HMPA opgelost. Aan deze oplossing werden druppelsgewijze 3 ml van een water bevattende oplossing, die 0,3 g natriumhydroxide be-35 vatte, toegevoegd en er werd bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd op ijswater gegoten, vervolgens werden de neergeslagen kristallen door filtratie verzameld. Herkristallisatie uit ethanol gaf 0,5 g methoxycarbonylmethyl 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionaat in de vorm van witte granulaire kristallen. 40 Smeltpunt: 202,5-2 04,5°C.
8302390 is «r 143
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 326 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt verbindingen van de voorbeelden 118 en 119 bereid.
Voorbeeld 327 5· 1,8 g 2-amino-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride werden in een oplossing, die 0,8 g natriumhydroxide in aceton bevatte, toegevoegd. Onder roeren bij kamertemperatuur werden 1,3 g 2-chloorbenzeen-sulfonylchloride toegevoegd en het gehele reactiemengsel werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het neerslag werd door filtratie 10 verwijderd en het filtraat met zoutzuur aangezuurd. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide-wa-ter herkristalliseerd onder vorming van 1,6 g 2-[4-chloorbenzeensulfo-nylamino-3-(2-chinoloa-4-yl)]propionzuur in de vorm van een wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 299-300°C (ontl.).
15 Voorbeeld 328-333
Volgens een soortgelijke werkwijze als beschreven in voorbeeld 327 werden onder toepassing van een geschikt uitgangsprodukt de verbindingen volgens tabel 9 verkregen.
8302390 t- J* 144 o * a a o™ c 00
w III
\ ✓ u I a a a I u υ o
I CM CM CM
a a a a
U O O CJ
T III
ω ω ω een •Η ·Η Ή a a a e c e H *H *γΊ lid) a a a im u-ι as 0 o so <u β) e> <u .u a e e ώ ^ a a a 01 CO a d> a a> o a> a a a ® s c a a a ο o c m e o> a a a ο o a d a d d d ^ ^ ,q u an a a a cn <r o, a a a 8 a y I ν υ
v e I
«η s η I
u « a I
c* S>Ja <rsrss·
a co -a I
a .u « a ts d) to e n o
,η a e <J
d a <u ^
eh ra a a I
to I-*—1
O
ζϊ φ
*1, W CM
& O C ~
02 CO
(Ο -ί ο ,η a a a « « « a ο ο o 8 i' \i V| P ^ H ^ a a a , 0 (/ S3- « I X / af )==( <J / \ <r> v~^ vv n// a a 1 \\ 2%. a a a υ Θ L7 a & S oo on o 1 1 ,n cm cm a ml M η n a t 8302390 V » 145 4 ^ c\j a a o e ca 3 ,,.
V _ _ I a a t o o
I <N JN
a a a u Ü u
T I I
g> g5 c3 -i-f ·τ-ί τΗ a a a c c c
•i-l *rf *H
|l © _ -0 -° -° i ή ad „ ,.
οοω « ^ ® ® ®
JJ XJ d d CD <T r-j rH
bjcd-ho+J. ® ® s r-( ,-ι a ® cd d *5 *2 ”2
oodttd© *2 -S ”S
Ο O i-l 3 iH 3 3 3 ϋ ^ ja u an a a a
eo >3· O
g ΐ,“ I u
to a> d I
l—{ ·Η d © I
o XJ cd 4J I
£ 5 *” .§ u <i <3·
0) rl « Ή I
p U U Ή d n—' co cd n pd cd < <J\ 3 i-l © ^
a & a I
1—I © -° _l
Η O
- ,0 * a o CM °
B
U
co a a a cü ο ο o
fO j· O
05 05 05 ° 1 / O B^ 1 ^ " * \ / Ö )--/ co <j* / \ a υ a a
7 1A
V J « *i
D ,-, M CO
II to Cl C’"1 u co co cn o o > 8302390 ' Λ 146 u
3 Ή rH
ο I I I I y g N X 35 Λ ·
i-l H
• iJ 4J
^-\ rH 3 3
• . +J o · O
H rH 3 ' rH ^
+> 4J O 4J
3 3 m 3 m O O « O » .u w in cm w' p»
g r in VO
3 £1 O IT CM iO CH
b, /-N ο σ> m I r» I
jjo co cm cm in cm in H o I I I r t ·> ji v r^ooiOr-iin'X) g o co co in ρ» ο
CO CO CM CM CM CM CM
P p 0) 0) 4-4 4-4 3 3 f f <u <u *3 Ό •iH <rl p
S S . <U
I rH CO 3 +J
rH <U ê e 3 3 ’V ft ft ?
W Ό O O I
Ö0 CO *H U-l 4-J rH pH r-l pH
pH «H »H Q pH r—( O O O O
O P 4-4 co d 3 Ci 3 > -Ü 3 O .3 J3 3 3 3 3 p p » rH 4J 4-4 .3 ,3 ,C .3
3 3 rH ft 3 3 4J AJ -U AJ
> »3 r-4 Ο ΘΘ3333
w -H iH
*3 T) σ
rH
3 H3 S3 3 3 3
H rH rH
rH rH
3 3
4-1 4J
3 CO •iH *rl
£ M
4J 4J 3 3 4-4 4J
^ 60 Ö0 Μ & 3 3 *H >H 3 3 1¾ rg 4J AJ »0 Ό
O O X X O O
p p υ υ ft p ft ft 3 3 ft Ο
Ι I
60 60 3 3 60 60 ή «η a e -η ή gewmaa- ft r4 t! P p
0305¾ OOPpOO
ο I ^ a >>o-ft>>
C3 ft P P P P
\, O 333333 \ I > Τ3Η3ΝΝ*β>β O 1-4330033
JO ™ OOrHrHOO
/. 4J Ο. ft p p ft ft rr~U « 33 // ' __l "P 4J 4-4 3 3 4-4 4-4
O // Ϊ3 ~ rri P Η Η Η Η Η -H
I V f ^ a
5 Q
I v_ 2λ\ \_J *3 3 „
3 00 σ O rH CM CO
,o cm cm co co co co p co cn co co co co o o > 8302390 i- * 146 * Voorbeeld 334 3,0g 2-amino-3-(l-ethyl-2-chinolon-4-yl)propionzuurhydrochloride en 5,5 g kaliumcarbonaat werden in 100 ml aceton en 50 ml water water opgelost. Aan deze oplossing werden onder koelen met ijs onder roeren 5 druppelsgewijze 2,2 g p-chloorbenzoylchloride toegevoegd en er werd nog 3 uren verder geroerd. Aceton werd door destillatie vit het reactie-mengsel verwijderd, het aldus verkregen residu werd met water verdund en met zoutzuur aangezuurd· De neergeslagen kristallen werden uit ethanol herkristalliseerd, vervolgens werden de aldus verkregen kristallen 10 in 100 ml ethanol, die 1 g natriumhydroxide bevatten en 50 ml water opgelost. De oplossing werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en het gehele mengsel werd in een koelkast bewaard. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld onder vorming van 2,4 g 2-(4-ehloorben-zoylamino)-3-(l-ethyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur in de vorm van een 15 wit poedervormig produkt. Smeltpunt: 263-264,5°C.
NMR (dimethylfsulfoxide) £ 1,17 (3H, t, Ja7 Hz), 3,00-3,70 (2H, m), 4,18 (2H, q, J“7 Hz), 4,50-5,80 (1H, m), 6,53 (1H, s), 7,10-8,00 (8H, m), 8,88 (1H, d, J=*7,5 Hz).
20 Voorbeeld van met een film beklede tabletten 2-(4-chloorbenzoylamina)-3-(2-chinolon-3-yl)-propionzuur 150 g
Avicel (handelsmerk voor microkristallijne cel-25 lulose, vervaardigd door Asahi Chemical Industries, Ltd) 40 g maïszetmeel 30 g magnesiumstearaat 2 g hydroxypropylmethylcellulose 10 g 30 polyethyleenglycol-6000 3 g ricinusolie 40 g methanol 40 g 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur, Avicel, 35 maiszetmeel en magnesiumstearaat werden met elkaar gemengd en gemalen en vervolgens met een stempel met een diameter van 10 mm tot tabletten geperst. De verkregen tabletten werden bekleed met een filmbekledings-middel, bestaande uit hydroxypropylmethylcellulose, polyethyleenglycol-6000, ricinusolie en methanol onder vorming van met een film beklede 40 tabletten.
8302390 1r i 147
Voorbeeld van beklede tabletten 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propionzuur 150 g 5 citroenzuur 1,0 g lactose 33,5 g dicalciumfosfaat 70, Og
Pluronic F-68 3 0, 0 g natriumlaurylsulfaat 15,0 g 10 polyvinylpyrrolidon 15,0 g polyethyleenglycol (Carbowas 1500) 4,5 g polyethyleenglycol (Carbowax 6000) 45,0 g maïszetmeel 3 0, 0 g gedroogd natriumlaurylsulfaat 3,0 g 15 gedroogd magnesiumstearaat 3, 0 g ethanol q.s.
2-(4-Chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur, citroenzuur, lactose, dicalciumfosfaat, Pluronic F-68 en natriumlaurylsulfaat 20 werden met elkaar gemengd en het verkregen mengsel werd door een zeef nr. 60 gezeefd en vervolgens werd het gezeefde mengsel nat gegranuleerd met een alcoholische oplossing, die polyvinylpyrrolidon, Carbowas 1500 en 6000 bevatte. Het gegranuleerde produkt werd verwerkt tot een pastaachtige klont door indien noodzakelijk ethanol toe te voegen. Maiszet-25 meel werd toegevoegd en het mengsel werd goed gemengd tot gelijkmatige granules waren gevormd. De granules werden door een zeef nr. 1 gezeefd en de gezeefde granules werden in een schotel gebracht en in een oven gedurende 12-14 uren bij 100°C gedroogd. De gedroogde granules werden door een zeef nr. 16 gezeefd, aan de gezeefde granules werden gedroogd 30 natriumlaurylsulfaat en gedroogd magnesiumstearaat toegevoegd, vervolgens werd het gehele mengsel goed gemengd en tot de gewenste vorm geperst onder toepassing van een tabletteermachine onder vorming van tabletten, die gebruikt worden voor de kerngedeelten van de beklede tabletten. De kerngedeelten werden met een lak behandeld en voorts werd 35 het behandelde oppervlak ervan bekleed met talk cm te voorkomen dat het oppervlak vocht absorbeert. Het behandelde oppervlak van de kerngedeelten werd verder bekleed met een primaire bekledingslaag en verder bekleed met een lak om een voldoende aantal lagen te vervaardigen voor de bereiding van beklede tabletten voor orale toediening. Om de beklede 40 kerngedeelten van tabletten tot een volledige bolvorm te verwerken en 6302390 * » 148 om het behandeld oppervlak glad te maken werden de beklede tabletten verder met primaire bekledingslagen en glad makende bekledingslagen bekleed. De beklede tabletten werden met een kleur bekleed tot de gewenste kleur van het oppervlak was verkregen. Nadat de beklede tabletten 5 waren gedroogd werd het oppervlak ervan gepolijst tot een gelijkmatige glans verkregen was.
Voorbeeld ter bereiding van een injectiesamenstelling 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(l-methyl-2-chinolon-3-yl)-10 propionzuur 5,0 g polyethyleenglycol (mol.gewicht 4000) 0,3 g natriumchloride 0,9 g polyoxyethyleensorbitanmonoöleaat 0,4 g natriummetabisulfiet 0,1 g 15 methylparaben 0,18 g propylparaben 0, 02 g gedestilleerd water voor injectie 100 ml
Methylparaben, propylparaben, natriumetabisulfiet en natriumchlo-20 ride werden in de halve hoeveelheid van het bovenvermelde gedestilleerde water onder roeren bij 80°C opgelost. De verkregen oplossing werd tot 40°C gekoeld en de onderhavige verbinding, polyethyleenglycol en polyoxyethyleensorbitanmono’óleaat werden in deze volgorde in de bovenvermelde oplossing opgelost. Aan de aldus verkregen oplossing werd de 25 resterende hoeveelheid gedestilleerd water voor injectie toegevoegd om het volume van de injectiesamenstelling op het vooraf bepaalde volume te brengen, vervolgens werd gesteriliseerd door steriliserende filtratie onder toepassing van een geschikt filtreerpapier, waarbij een in-jectiepreparaat werd verkregen.
30 Farmacologische proef (1) Te onderzoeken verbindingen 1. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 2. 2-benzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 3. 2-cyclohexylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 35 4. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(l-methyl-2-chinolon-3-yl)propionzuur 5. 2-(4-chloo rbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)pro p ion zuur 6. 2-benzo ylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)pr opionzuur 7. 2-benzoylamino)-3-(l-methyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 8. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(l-allyl-2-chinolon-4-yl)propionzuur 40 9. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(l-propargyl-2-chinolon-4-yl)- 8302390 Ή 4 149 propionzuur 10. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(l-benzyl-2-chinolon-3-yl)-propionzuur 11. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(l-n.butyl-2-chinolon-4-yl)- 5 propionzuur 12. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(8-hydroxy-2-chinolon-5-yl)-propionzuur 13. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(8-methoxy-2-chinolon-5-yl)-propionzuur 10 14. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(8-methyl-2-chinolon-4-yl)-propionzuur 15. 4-[2-(4-a-carboxycyclohexyl-l-3-methylaminocarbonyl)- 2- (4-chloorbenzoylamino)ethyl]carbostyril 16. 4-[2-(4-a-ethoxycarbonylcyclohexyl-l-3-methylaminocarbonyl)- 15 2-(4-chloorbenzoylamino)ethyl]carbostyril 17. 2-(4-a-aminomethylcyclohexylcarbonylamino)- 3- (2-chinolon-4-yl)propionzuur 18. 2-(3-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 19. 2-(2-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 20 20. 2-(2,4-dichloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 21. 2-(4-methoxybenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)propionzuur 22. 2-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propionzuur 23. 2-(2,4-dimethylbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)- 25 propionzuur 24. 2-(4-nitrobenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propionzuur 25. 2-(4-aminobenzoylamino)-3-(2-chino1on-4-y1)-propionzuur 30 26. 2-(4-hydroxybenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propionzuur 27. 2-(4-chloorbenzylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propionzuur 28. 2-benzylcarbonylamino-3-(2-chinolon-4-yl)- 35 propionzuur 29. 2-(2-formylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 3 0. 2-(3-pyridylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 31. 2-(4-methyl-thiazool-5-ylcarbonylamino)-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 40 32. 2-(4-methylbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur 8302390 κ * 150 33. 2-(4-chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-3-yl)-acrylzuur 34. 2-cyclohexylcarbonylamino-3-(l-ethyl-2-chinolon-4-yl)-propionzuur 5 35. 2-benzoylamino-3-(l-methyl-2-chinolon-4-yl)- propionzuur 36. 2-(4-chloorbenzeeus ulfonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)-propionzuur 37. 2-(cyclopropylcarbonylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)- 10 propionzuur
Referentieverbinding: sucralfate = sucrosewaterstofsulfaat basisch aluminiumzout (toegediend in een dosering van 1000 mg/kg/elk tweemaal per dag 15 gedurende 9 dagen) (2) Methode van de proef
Onder anesthesie met ether werd de buik van een rat ingesneden om de maag te verwijderen. Onder toepassing van een micro-injectienaald werden 15 ml 30%'s azijnzuur geïnjecteerd vanaf de serosazijde aan het 20 subslijmvlies van de bifurcatie van paries anterior ventriculi en het pylorusportaal. Het geïnjecteerde gedeelte van de bifurcatie werd enkele seconden onder druk gehouden om uitlekken van de geïnjecteerde vloeistof te voorkomen. Het ingesneden gedeelte van de buik werd gehecht en de rat werd een nacht gevast, waarna een proefverbindiqg oraal 25 werd toegediend in een hoeveelheid van 10mg/kg/elke toediening, tweemaal per dag, d.w.z. 's morgens en 's avonds gedurende negen dagen.
Vier uren na de laatste toediening werd de rat gedood door dislocatie van het collum, vervolgens werd de maag uit de rat verwijderd en gefixeerd door injectie van 10 ml van een 1%’s formalineoplossing. De maag 30 werd langs de grote buiglijn opgesneden en het verzweringsgebied van de maag (hierna vermeld als de zweerindex) werd gemeten onder toepassing van een orthoscopische microscoop (vergroting: 10 maal) en de curatieve verhouding van de proefverbinding werd berekend uit de volgende formule: 35 [zweerindex van de [zweerindex van de referentiegroep - proefverbinding [ curatieve ________ m verhouding] [zweerindex van de referentiegroep] 8302330 40 * * 151 (Een rat van de referentiegroep ontving water of een 0,5%'s oplossing van carboxymethylcellulose in water).
De resultaten van de proef zijn in de volgende tabel vermeld.
5 Tabel
Proefverbinding Curatieve Proefverbinding Curatieve _nr._verhouding (%)_nr._verhouding(%) 1 38,5 21 28,5 10 2 28,0 22 13,5 3 25,0 23 15,0 4 38,4 24 21,3 5 38,5 25 24,8 6 28,1 26 21,0 15 7 33,0 27 25,2 8 16,8 28 17,8 9 27,6 29 23,2 10 13,7 30 17,6 11 22,3 31 20,0 20 12 17,7 32 22,3 13 . 18,2 33 18,7 14 28,3 34 23,6 15 16,5 35 19,6 16 13,4 36 18,1 25 17 22,1 37 28,9 18 25,3 referentieverbinding 19 12,4 Sucralfate 29,0 20 22,3 ^ 8302390

Claims (49)

  1. 5 R* een waterstofatoom, een klein alkylgroep, een klein alkenylgroep, een klein alkynylgroep of een fenyl-klein alkylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom, een benzoyloxygroep, die ha-logeneenatomen als substituenten kan bevatten, een hydroxylgroep, een klein alkylgroep of een klein alkoxygroep voorstelt, 10 een hydroxylgroep, een aminogroep [die als substituent een cycloal-kyl-klein alkylgroep kan bevatten (welke groep als substituenten een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten)], een klein alkoxygroep, een klein alkoxycarbonyl-klein alkoxygroep, een benzoyl-klein alkoxygroep of een klein alkanoyloxy-15 klein alkoxygroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten, een klein alkylgroep, een fenyl-klein alkylgroep, die als substituenten halogeenatomen aan de fenylkring kan bevatten of een groep met formule -C0R-* [waarin 20 een klein alkylgroep (die als substituenten een aminogroep of een fenyl-klein alkoxycarbonylaminogroep kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-klein alkylgroep of een fenyl-klein al-koxyearbonylamino-klein alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), een fenylgroep (die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaan-25 de uit een halogeenatoom, een klein alkylgroep, een klein alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep aan de fenylring kan bevatten), een fenyl-klein alkylgroep (die als substituenten halo-geenatomen aan de fenylring kan bevatten) of een onverzadigde heterocyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 heteroatomen gekozen uit de groep be-30 staande uit een stikstofatoom, een zuurstofatoom en een zwavelatoom (welke heterocyclische ring klein alkylgroepen als substituenten kan bevatten) is] voorstelt, R° een waterstofatoom een een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatoraen kan bevatten, voorstelt, 35. een klein alkyleengroep voorstelt, n 0 of 1 voorstelt, / de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -C---Cx in de zijketen met formule 50 een enkele of de dubbele koolstof-koolstofbinding betekent, de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-40 rilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, 8302390 t 153 de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, (b) een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 53, waarin
  2. 5 R·*· een waterstofatoom, een klein alkylgroep, een klein alkenylgroep, een klein alkynylgroep of een fenyl-klein alkylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een hydroxylgroep, een klein alkylgroep, een klein alkoxygroep, een halogeenatoom of een benzoyloxygroep, die halo-geenatomen als substituenten kan bevatten, voorstelt,
  3. 10 B.9 een hydroxylgroep, een halogeenatoom, een klein alkanoylgroep met formule 54 waarin R^ en R^ klein alkylgroepen zijn wanneer A een klein alkyleengroep is en een klein alkanoylgroep is wanneer n 0 of 1 is) voorstelt, de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-15 rilskelet een enkelvoudige of dubbele binding is, de substitutieplaats van de zijketen met formule -(A)n_CH2~R^ een van de plaatsen 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is.
  4. 2. Carbostyrilderivaat met de algemene formule 1, waarin R°, o o Λ RjL» R , R , R , A, n, de koolstof-koolstofbinding in de zijketen en 20 de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet en de substitutieplaats van de zijketen gedefinieerd zijn zoals in conclusie 1(a).
  5. 3. Carbostyrilderivaat met de algemene formule 73, waarin R·*·, R^, R^, A, n, de koolstof-koolstofbinding in de zijketen en de kool- 25 stof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet en de substitutieplaats van de zijketen dezelfde zijn zoals gedefinieerd in conclusie 1(b).
  6. 4. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n 0 is.
  7. 5. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat η 1 is.
  8. 6. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R° een waterstofatoom is.
  9. 7. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat 35 R° een fenylsulfonylgroep is, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten.
  10. 8. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat q RJ een hydroxylgroep is.
  11. 9. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat q
  12. 40 RJ een klein alkoxygroep, een klein alkoxycarbonyl-klein alkoxygroep, 8302390 154
  13. 4. X een benzoyl-klein alkoxygroep of een klein alkanoyloxy-klein alkoxy-groep is.
  14. 10. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat r3 een aminogroep is, die als substituent een cyclo-klein alkylgroep 5 kan bevatten, welke groep als substituent een carboxylgroep of een klein-alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten.
  15. 11. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8,9 of 10, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom is.
  16. 12. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, 9 of 10, met het ken-10 merk, dat een klein alkylgroep, een fenyl-klein alkylgroep, die als substituenten halogeenatomen aan de fenylring kan bevatten, of een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten, is.
  17. 13. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat 15 R^ een groep met formule -C0R-’ is, waarin R-> hetzelfde gedefinieerd is als in conclusie 1.
  18. 14. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R^ een groep met formule -COR^ is, waarin R-* zoals in conclusie 1 gedefinieerd is.
  19. 15. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat R^ een groep met formule -C0R-’ is.
  20. 16. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 13 of 14, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep is, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een klein al- 25 kylgroep, een klein alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep aan de fenylring.
  21. 17. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R^ een fenylgroep is met 1 tot 3 halogeenatomen als substituenten aan de fenylring.
  22. 18. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 13 of 14, met het ken merk, dat R^ een cycloalkylgroep is, die als substituent een amino-klein alkylgroep of een fenyl-klein alkoxycarbonylamino-klein alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten.
  23. 19. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 13 of 14, met het ken-35 merk, dat R~* een klein alkylgroep is, die als substituenteen een aminogroep of een fenyl-klein alkoxycarbonylgroep kan bevatten.
  24. 20. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom is.
  25. 21. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat 40 r2 een hydroxylgroep, een klein alkylgroep, een benzoyloxygroep, die 8302390 * Λ 155 halogeenatomen als substituenten kan bevatten, een halogeenatoom of een klein alkoxygroep Is.
  26. 22. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat R·*· een waterstofatoom of een klein alkylgroep is.
  27. 23. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat R·*· een klein alkenylgroep, een klein alkynylgroep of een fenyl-klein alkylgroep is·
  28. 24. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 3 of 4 in 10 het carbostyrilskelet is.
  29. 25. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 3 of 4 in het carbostyrilskelet is.
  30. 26. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat 15 de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is.
  31. 27. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 3 of 4 in het carbostyrilskelet is.
  32. 28. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat » / de koolstof-.koolstofbinding van -CH---C „ in de zijketen met formule 50 een enkelvoudige binding is.
  33. 29. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding van -CH---C ^ in de zijketen met formule 25 50 een enkelvoudige binding is.
  34. 30. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding van -CH--C^ in de zijketen met formule 50 een enkelvoudige binding is.
  35. 31. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat 30 de koolstof-koolstofbinding van -CH---C ^ in de zijketen met formule 50 een dubbele binding is.
  36. 32. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een dubbele binding is.
  37. 33. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een dubbele binding is.
  38. 34. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-40 rilskelet een enkelvoudige binding is. 8302390 * ί 156
  39. 35. Carb ο s ty r ilder ivaat volgens conclusie 30, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-rilskelet een enkelvoudige binding is.
  40. 36. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat 5 R- een waterstofatoom is, R·1- een waterstofatoom of een klein alkyl- groep is en de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 de plaats 3 en 4 in het carbostyrilskelet is.
  41. 37. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 35, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding -CH-in de zijketen met formule 50 10 een enkelvoudige binding is en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een dubbele binding is.
  42. 38. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 35, met het kenmerk, dat de koolstof-koolstofbinding van -CH-C^ in de zijketen met formule 50 een enkelvoudige binding is en de koolstof-koolstofbinding tussen de 15 plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet eveneens een enkelvoudige binding is. * 39. 2-(4-Chloorbenzoylamino)-3-(2-chinolon-4-yl)propionzuur. 40. 2-(4-Chloorbenzoylamino)-3-(l-methyl-2-chinolon-3-yl)-propionzuur. 20 41. 2-(4-Chloorbenzoylamino)-3-(l-ethyl-2-chinolon-4-yl)- propionzuur. 42. 2-(4-Benzoylamino)-3-(l-ethyl-2-chinolon-4-yl)-propionzuur.
  43. 43. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de al-25 gemene formule 1, waarin R^- een waterstofatoom, een klein alkylgroep, een klein alkenylgroep, een klein alkynylgroep of een fenyl-klein alkylgroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een halogeenatoom, een benzoyloxygroep, die ha-logeneenatoraen als substituenten kan bevatten, een hydroxylgroep, een 30 klein alkylgroep of een klein alkoxygroep voorstelt, R^ een hydroxylgroep, een aminogroep [die als substituent een cyclo-alkyl-klein alkylgroep kan bevatten, (welke groep als substituenten een carboxylgroep of een klein alkoxycarbonylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten)], een klein alkoxygroep, een klein alkoxycarbonyl-klein 35 alkoxygroep, een benzoyl-klein alkoxygroep of een klein alkanoyloxy-klein alkoxygroep voorstelt, R^ een waterstofatoom, een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten, een klein alkylgroep een fenyl-klein alkylgroep, die als substituenten halogeenatomen aan de 40 fenylkring kan bevatten of een groep met de formule -C0R-’ [waarin 8362390 r 157 R^ een klein alkylgroep (die als substituenten een aminogroep of een fenyl-klein alkoxycarbonylaminogroep kan bevatten), een cycloalkylgroep (die als substituent een amino-klein alkylgroep of een fenyl-klein al-koxycarbonylamino-klein alkylgroep aan de cycloalkylring kan bevatten), 5 een fenylgroep, die 1 tot 3 substituenten kan bevatten gekozen uit de groep bestaande uit een halogeenatoom, een klein alkylgroep, een klein alkoxygroep, een nitrogroep, een aminogroep en een hydroxylgroep aan de fenylring, een fenyl-klein alkylgroep, die als substituenten halogeen-atomen aan de fenylring kan bevatten of een onverzadigde heterocycli-10 sche 5- of 6-ring met 1 of 2 heteroatomen gekozen uit de groep bestaande uit een stikstofatoom, een zuurstofatoom en een zwavelatoom, welke heterocyclische ring als substituenten klein alkylgroepen kan bevatten) is] voorstelt, R° een waterstofatoom of een fenylsulfonylgroep, die als substituen-15 ten klein alkylgroepen of halogeenatomen kan bevatten, voorstelt, A een klein alkyleengroep voorstelt, n 0 of 1 .voorstelt, de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -G---C^ in de zijketen met formule 50 een enkelvoudige of dubbele koolstof-koolstofbinding bete-2 0 kent, de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet een enkelvoudige of dubbele binding voorstelt, de substitutieplaats van de zijketen met formule 50 een van de plaatsen 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, 25 met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule B - NH - R° waarin B een groep met de formule 55 voorstelt, waarin
  44. 30 R^·, r2, R^ a, n, de koolstof-koolstofbinding aangegeven als / -CH---C x in de zijketen en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 56 de plaats 3, 4, 5, 6,7 of 8 in het carbostyrilskelet is, of een symbool 35 E-, waarin Ξ een gesubstitueerde cycloalkyl-klein alkylgroep is, welke cycloalkylgroep als substituenten een carboxylgroep of een klein alko-xycarbonylgroep kan bevatten, omzet met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8302390 * 9 158 D - GOOH waarin D het sombool R^ of een groep met formule 57 is, waarin 5 R^} R^j R°} A, n de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -CH-—C in de zijketen en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 58 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, met dien ver-10 stande, dat wanneer het symbool B de groep met formule 55 is, D het symbool R-* is en wanneer het symbool B het symbool E is, D een groep met formule 55 is.
  45. 44. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat met de algemene formule 59, waarin R·*·, R^J R^ R?} A, n de koolstof-kool- 15 stofbinding aangegeven als -CE--cf in de zijketen en de koolstof- koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 60 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbosty- O f rilskelet is, RJ een klein alkylgroep, een klein alkoxycarbonyl-20 klein alkylgroep, een benzoyl-klein alkylgroep of een klein alkanoyl-oxy-klein alkylgroep is, met het kenmerk, dat men een verbinding voorgesteld door de algemene formule 61, waarin R^ R^, B?, A, n de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -CH-G ^ in de zijke ten en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het 25 carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 62 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, omzet met een verbinding met de alge- Λ f mene formule 4, waarin RJ zoals hiervoor gedefinieerd is.
  46. 45. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat voorge-30 steld door de algemene formule 63, waarin R^} R^, A, n de koolstof- koolstofbinding aangegeven als -CH--C f in de zijketen en de kool stof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 64 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbo-35 styrilskelet is, met het kenmerk, dat men een verbinding voorgesteld door de algemene formule 65, waarin R^, R^, A, n en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R een groep met formule 66 voorstelt, £ O *7 waarin R en R° elk een klein alkylgroep voorstellen en R een O 40 klein alkanoylgroap is, of een groep met formule 67, is, waarin R en 8302390 159 t > R^ zoals hiervoor gedefinieerd zijn, met dien verstande, dat wanneer S.3 een hydroxylgroep is R^ geen waterstofatoom dient te zijn en de substitutieplaats van de zijketen met de formule -(A)n~R de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, hydrolyseert.
  47. 46. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat voorge steld door de algemene formule 68, waarin R1, R^, R·^, R^, A, n, de ko ol s to f-kool stof binding aangegeven als -CH--C ^ in de zijketen en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, R^' een halogeen-10 atoom, een fenylsulfonylgroep, die als substituenten klein alkylgroepen kan bevatten, een klein alkylgroep of een fenyl-klein alkylgroep, die halogeenatomen als substituenten aan de fenylring kan bevatten voorstelt en de substitutieplaats van de zijketen met formule 69 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, met het kenmerk, dat 15 men een verbinding met de algemene formule 70, waarin R^, R^, R^, R°, A, n de koolstof-koolstofbinding aangegeven als -CH--C f in de zijketen en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 71 de plaats 3, 4, 5, 6, 20 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, omzet met een verbinding voorge steld door de algemene formule 5, waarin R^' zoals hiervoor gedefinieerd is en X een halogeenatoom voorstelt.
  48. 47. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat voorgesteld door de algemene formule 2, waarin R·*·, R^, R^, R^, R^} A, 25. en de koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd en de substitutieplaats van de zijketen met formule 72 de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, met het kenmerk, dat men een verbinding voorgesteld door de algemene formule 8, waarin R^f R? A, n en de 30 koolstof-koolstofbinding tussen de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilskelet dezelfde zijn zoals hiervoor gedefinieerd, X een halogeenatoom voorstelt en de substitutieplaats van de zijketen met de formule -(A)n-CH2“X de plaats 3, 4, 5, 6, 7 of 8 in het carbostyrilskelet is, omzet met een verbinding voorgesteld door de algemene formule 9, 35 waarin R^, R^, R® zoals hiervoor gedefinieerd zijn.
  49. 48. Farmaceutische samenstelling in het bijzonder voor toepassing ©als anti-maagzweermiddel, met het kenmerk, dat het carbostyrilderivaat volgens conclusie 1(a) als werkzaam bestanddeel aanwezig is. ' 8302390
NL8302390A 1982-07-05 1983-07-05 Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. NL194165C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11731182 1982-07-05
JP11731282 1982-07-05
JP57117311A JPS597168A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体
JP57117312A JPS597169A (ja) 1982-07-05 1982-07-05 カルボスチリル誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8302390A true NL8302390A (nl) 1984-02-01
NL194165B NL194165B (nl) 2001-04-02
NL194165C NL194165C (nl) 2001-08-03

Family

ID=26455454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8302390A NL194165C (nl) 1982-07-05 1983-07-05 Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4578381A (nl)
AT (1) AT385506B (nl)
AU (1) AU552717B2 (nl)
CA (1) CA1247624A (nl)
CH (1) CH654578A5 (nl)
DE (1) DE3324034A1 (nl)
DK (1) DK168288B1 (nl)
ES (4) ES8500906A1 (nl)
FI (1) FI80022C (nl)
FR (1) FR2530626B1 (nl)
GB (1) GB2123825B (nl)
IT (1) IT1203676B (nl)
NL (1) NL194165C (nl)
NO (1) NO164835C (nl)
PH (1) PH21650A (nl)
PT (1) PT76980B (nl)
SE (1) SE462848B (nl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4677112A (en) * 1984-02-02 1987-06-30 Warner-Lambert Company 1,2,3,4-tetrahydro-2-oxo-8-quinolineacetic and -propanoic acids and derivatives as cognition activators
US4582909A (en) * 1984-02-02 1986-04-15 Warner-Lambert Company Benzobicyclic lactam acids and derivatives as cognition activators
DK0480052T3 (da) * 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
US5212317A (en) * 1990-12-20 1993-05-18 North Carolina State University Methods and intermediates for the assymmetric synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5200524A (en) * 1990-12-20 1993-04-06 North Carolina State University Camptothecin intermediates and method of making same
US5254690A (en) * 1990-12-20 1993-10-19 North Carolina State University Alkoxymethylpyridine d-ring intermediates useful for the synthesis of camptpthecin and camptothecin analogs
US5315007A (en) * 1990-12-20 1994-05-24 North Carolina State University Process for making DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5258516A (en) * 1990-12-20 1993-11-02 Nc State University Optically pure D,E ring intermediates useful for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
US5264579A (en) * 1990-12-20 1993-11-23 North Carolina State University D ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
KR0180248B1 (ko) * 1991-06-07 1999-03-20 오오쓰까 아끼히꼬 항당뇨병약품
TW227558B (nl) * 1992-05-14 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5428166A (en) * 1992-06-18 1995-06-27 North Carolina State University Method of making asymmetric de ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
JP2872546B2 (ja) * 1992-11-26 1999-03-17 大塚製薬株式会社 腸粘膜障害保護剤
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
DK0674515T3 (da) * 1993-10-21 1999-12-20 Otsuka Pharma Co Ltd Anvendelse af carbostyrilderivater til fremstilling af et medikament til inhibering af interleukin-8
WO1995012579A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Bismuth salt of carbostyril derivatives for the treatment of peptic ulcers
US5496952A (en) * 1995-02-07 1996-03-05 North Carolina State University Method of making asymmetric DE ring intermediates for the synthesis of camptothecin and camptothecin analogs
AU6241796A (en) * 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. 4-acylamino(halogeno) alkyl-quinoline derivatives, their preparation and their use as melatonin agonists
AR004214A1 (es) * 1995-10-12 1998-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Una preparación de gotas oftálmicas para la cura de enfermedades oftálmicas
KR100338857B1 (ko) * 1996-01-23 2002-05-30 시오노 요시히코 술폰화 아미노산 유도체 및 이를 함유한메탈로프로테이나제 저해제
US6150522A (en) 1996-05-20 2000-11-21 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP0920319A4 (en) * 1996-05-20 2002-05-02 Merck & Co Inc GONADOLIBERIN ANTAGONISTS
KR100669823B1 (ko) 2001-02-20 2007-01-17 경동제약 주식회사 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1ｈ)-퀴놀리논-4-일]프로피온산의 제조방법 및 그 중간체
EP1648563B1 (en) * 2003-07-30 2007-09-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives for accelerating salivation
TWI340650B (en) * 2004-01-21 2011-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Amine saly of carbostyril derivative
WO2006059781A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Improved process for preparing rebamipide
JP3892894B2 (ja) * 2005-04-28 2007-03-14 大塚製薬株式会社 カルボスチリル化合物の製造法
CN101870674B (zh) * 2009-04-21 2012-04-18 陕西大生化学科技有限公司 改进的瑞巴派特中间体的制备方法
WO2012114317A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Nuformix Limited Novel rebamipide complexes and cocrystals
CN102153512B (zh) * 2011-03-07 2013-03-27 江西同和药业有限责任公司 瑞巴派特中间体的制备方法
SA113340675B1 (ar) 2012-06-26 2015-08-16 استيش. كو.، ليمتد أدوية ريباميبايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
CN108341775B (zh) * 2017-01-25 2021-03-16 重庆常捷医药有限公司 一种瑞巴派特中间体的合成方法
KR102190019B1 (ko) 2018-10-23 2020-12-15 삼진제약주식회사 쇼그렌 증후군 예방 또는 치료용 조성물
CN111057001A (zh) * 2019-12-23 2020-04-24 巨化集团公司制药厂 一种喹诺酮丙二酸酯化合物的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632628A (en) * 1968-04-15 1972-01-04 Colgate Palmolive Co Sulfonamidoalkyl amino acids
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4156734A (en) * 1976-02-13 1979-05-29 Merck & Co., Inc. Antihypertensive compositions containing an aryl-substituted alanine azo and an arylhydrazino-propionic acid
US4065572A (en) * 1976-02-13 1977-12-27 Merck & Co., Inc. Amino acids and esters thereof useful as antihypertensive agents
JPS5387368A (en) * 1977-01-12 1978-08-01 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS5535018A (en) * 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Alkaneamide derivative
JPS5583749A (en) * 1978-12-19 1980-06-24 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Quinolone derivative
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2927534A1 (de) * 1979-07-07 1981-01-08 Bayer Ag Optisch reine heterocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS56122356A (en) * 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
JPS574974A (en) * 1980-06-11 1982-01-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
US5225402A (en) * 1989-02-10 1993-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE462848B (sv) 1990-09-10
PT76980A (en) 1983-08-01
NO832431L (no) 1984-01-06
ES530714A0 (es) 1985-05-16
NO164835C (no) 1990-11-21
ES530716A0 (es) 1985-05-01
FI80022B (fi) 1989-12-29
FI832425A0 (fi) 1983-07-01
ATA245183A (de) 1987-09-15
IT1203676B (it) 1989-02-15
FR2530626B1 (fr) 1986-12-05
SE8303813D0 (sv) 1983-07-04
ES530715A0 (es) 1985-05-16
AU552717B2 (en) 1986-06-19
DE3324034C2 (nl) 1993-07-01
CH654578A5 (de) 1986-02-28
ES8505348A1 (es) 1985-05-16
DK307883A (da) 1984-01-06
US4578381A (en) 1986-03-25
IT8367731A0 (it) 1983-07-05
FI80022C (fi) 1990-04-10
DK168288B1 (da) 1994-03-07
GB2123825A (en) 1984-02-08
PT76980B (en) 1986-01-09
GB2123825B (en) 1985-09-18
PH21650A (en) 1988-01-13
DE3324034A1 (de) 1984-01-05
USRE34722E (en) 1994-09-06
ES523838A0 (es) 1984-11-01
CA1247624A (en) 1988-12-28
NL194165C (nl) 2001-08-03
AT385506B (de) 1988-04-11
NL194165B (nl) 2001-04-02
AU1653683A (en) 1984-01-12
FI832425L (fi) 1984-01-06
FR2530626A1 (fr) 1984-01-27
ES8504724A1 (es) 1985-05-01
SE8303813L (sv) 1984-01-06
NO164835B (no) 1990-08-13
ES8505347A1 (es) 1985-05-16
DK307883D0 (da) 1983-07-04
GB8318174D0 (en) 1983-08-03
ES8500906A1 (es) 1984-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8302390A (nl) Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.
CN102596923B (zh) 1,2,4-噻唑烷-3-酮衍生物及其在癌症治疗中的用途
US12187682B2 (en) MCT4 inhibitors for treating disease
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
US20190382416A1 (en) Substituted tetrahydrocarbazole and carbazole carboxamide compounds
EA019255B1 (ru) Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции
EA018625B1 (ru) Замещенные бициклические производные имидазола в качестве модуляторов гамма-секретазы
PH12015500735B1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
EA023045B1 (ru) Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
CN101448832A (zh) 醛固酮合酶和/或11β-羟化酶抑制剂
JP2020503377A (ja) ヘパラナーゼ阻害剤及びそれの使用
WO2017152857A1 (zh) 一种含氮烷基化和芳基化亚砜亚胺的吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂
MX2007003802A (es) Tiazolil-dihidro-indazoles.
CN101253177B (zh) 作为hiv整合酶抑制剂的双环杂环
NO316118B1 (no) Syklopentenderivater anvendbare som antagonister av motilinreseptoren, farmasöytisk preparat innbefattende samme og anvendelse av samme forfremstilling avmedikament
KR102720397B1 (ko) 질환 치료용 복소환식 화합물
US20200071316A1 (en) Activators of the retinoic acid inducible gene &#34;rig-i&#34; pathway and methods of use thereof
US6974815B2 (en) Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
TWI860022B (zh) 嘧啶化合物
WO2012069442A1 (en) Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
TW202309012A (zh) 三唑酮、四唑酮、及咪唑酮或其鹽、及包含其之醫藥組成物
CN102311447B (zh) 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
WO2020036574A1 (en) Activators of the retinoic acid inducible gene &#34;rig-i&#39; pathway and methods of use thereof
JPS6335623B2 (nl)
US20200055871A1 (en) Activators of the retinoic acid inducible gene &#34;rig-i&#34; pathway and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20030705