[go: up one dir, main page]

NL8301476A - Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. - Google Patents

Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8301476A
NL8301476A NL8301476A NL8301476A NL8301476A NL 8301476 A NL8301476 A NL 8301476A NL 8301476 A NL8301476 A NL 8301476A NL 8301476 A NL8301476 A NL 8301476A NL 8301476 A NL8301476 A NL 8301476A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
dione
radical
salts
spiro
Prior art date
Application number
NL8301476A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NL8301476A publication Critical patent/NL8301476A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

N/31.426-Kp/Pf/vdM * .
- 1 -
Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, een werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische samenstellingen, welke deze bevatten.
5 De benzoazacycloalkylspiroimidazolidines hebben de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R1 staat voor een waterstof- of een halogeenatoom, een hydroxy- of een methoxyradicaal, R2 staat voor een waterstofatoom, een laag alkylradicaal, een fenyl-laag-alkylradicaal, een laag alka-10 noylradicaal, of een p-tolueensulfonylradicaal en η 1 of 2 is, alsmede hun met farmaceutisch aanvaardbare minerale of organische basen verkregen zouten, of hun met farmaceutisch aanvaardbare minerale zuren verkregen additiezouten (behalve wanneer R2 alkanoyl of p-tolueensulfonyl is).
15 Omdat de verbindingen 1 een asymmetrisch kool- stofatoom (spiro-binding) hebben, kunnen zij als racemisch mengsel of als optische isomeren bestaan, welke alle deel uit-maken van de onderhavige uitvinding.
De laag alkyl- of alkanoylradicalen hebben 1-4 2Q koolstofatomen. De voorkeur hebben verbindingen waarin R2 voor een waterstofatoom staat.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid door condensatie van een ketonderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R'2 dezelfde betekenis 25 heeft als R2, met uitzondering van waterstof, en R^ en n dezelfde betekenissen hebben als in formule 1, met een alkali-metaalcyanide in aanwezigheid van ammoniak of een ammonium-zout, waarbij een spirohydantoine met formule 1* van het formuleblad wordt verkregen, waarin n, en R'2 dezelfde bete-3Q kenissen hebben als in formule 2, dat desgewenst gedebenzyleerd wordt tot een verbinding met formule 1, waarin R2 H is en de laatste verbinding desgewenst onderworpen wordt aan een acylering door middel van een laag alkaanzuurhalogenide of p-tolueensulfonylhalogenide, waarbij de overeenkomstige verbin-35 ding met formule 1 wordt verkregen, waarin R2 een laag alka- 8301476 ♦ * ï - 2 - noylradicaal of p-tolueensulfonyl is.
De condensatiereactie van het ketonderivaat (2) met het alkalicyanide wordt uitgevoerd onder de gebruikelijke omstandigheden van de Strecker-reactie in aanwezigheid van 5 ammoniak of een ammoniumzout in een polair oplosmiddel, zoals alcohol, bij het kookpunt en desgewenst onder druk.
De debenzylering van het spirohydantoine (1') kan worden uitgevoerd door waterstof in aanwezigheid van een katalysator zoals Pd/C in een polair oplosmiddel.
10 De acylering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuuracceptor, welke tevens als oplosmiddel kan dienen, bijv. pyridine.
De als tussenprodukt gebruikte ketonen met formule. 2, waarin n = 1 (isochinolonen) worden in de literatuur 15 beschreven, (The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 38.1, biz. 215-16, Interscience, Wiley Editor), of kunnen worden bereid uitgaande van benzoezuuresters volgens het volgende reactieschema, waarbij de betrokken formules in het formuleblad worden getoond: 2Q verbinding 5 verbinding 4 -» verbinding 3 -> verbinding 2 (n = 1).
In deze verschillende formules hebben en dezelfde betekenissen als in formule 2 en staat X voor een halogeenatoom, bij voorkeur broom. De benzoezuurester (5) 25 wordt gecondenseerd met een N-gesubstitueerd ethylglycinaat in aanwezigheid van een zuuracceptor, zoals triethylamine onder verhitting tot terugvloeiïng, waarop de diester (4) gecycli-seerd wordt tot een keton (3) door middel van een alkalisch alcoholaat, zoals natriumethylaat, in ethanol onder verhitting 3Q tot terugvloeiïng. Het keton. (3) wordt gedecarboxyleerd door een sterk zuur in een waterig medium en levert het ketonderivaat op. (2); (n = 1).
De tussenprodukten met formule 2, waarin n is 2, (behzazepinonen) kunnen eenvoudiger worden bereid uitgaande 35 van de overeenkomstige alcoholen met formule 6 van het formuleblad, waarin R^ dezelfde betekenis heeft als in formule 1 en waarvan de synthese is beschreven door M. LENNON e.a. (J. Chem. Soc. 1975, 622). Deze verbindingen worden geacyleerd, gealky- 8301476 - ♦ - 3 - leerd of gearalkyleerd op het stikstofatoom, waarna de hydroxyl groep geoxideerd wordt, onder oplevering van de overeenkomstige verbinding (2; n - 2).
De volgende voorbeelden lichten de bereiding van 5 de verbindingen volgens de uitvinding toe.
VOORBEELD I
6-Chloor-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochino-line-4-spiro-4'-imidazolidine-2’,5 *-dion.
a) Ethyl-N-(4-chloor-2-ethoxycarbonylbenzyl)-N-10 benzylglycinaat.
In 270 ml tot terugvloeiïng verwarmd ethyloxide werd 55,5 g (0,2 mol) ethyl-5-chloor-2-broommethylbenzoaat opgelost, waarna gedurende 12 h 34,78 g (0,18 mol) ethyl-N-henzylglycinaat alsmede 18,62 g (0,184 mol) triethylamine in 15 porties werden toegevoegd en het mengsel gedurende in totaal 34 h onder terugvloeiïng werd verhit. Na koeling werden 150 ml water en 80 ml 2,5 N NaOH toegevoegd. De organische fase werd gedecanteerd en onderworpen aan een zuur/base-behandeling. Verkregen werd 43,8 g produkt in de vorm van een olie 20 (opbrengst 61%).
IR: C = O : 1730 cm”1 NMR: 8H (ar.) 7,5 ppm 4H (q)-4,3 ppm 2H (S) 4,2 ppm 2K (s) 3,8 ppm 2H (s) 3,3 ppm 6H (t) 1,3 ppm 25 b) 6-Chloor-3-ethoxycarbonyl-2-benzyl-l,2,3,4- tetrahydro—4-Isochinolon.
Van de onder a) verkregen ruwe ester werd 26,9 g . (0,069 mol) opgelost in 35Q ml benzeen en deze oplossing werd gedurende een periode van 90 min uitgegoten in een oplossing 3Q van 2,1 g natriumethylaat in 50 ml ethanol. Het reactiemengsel werd gedurende een uur onder terugvloeiïng verhit, daarop gekoeld en behandeld met verdund zoutzuur tot aan neutraliteit.
De benzeenfase werd gedecanteerd, gewassen met water, gedroogd en het oplosmiddel werd afgedampt. Verkregen werd 22,9 g 35 gekristalliseerd produkt.
Smp « 71-76°C (MiniKofler).
Na herkristallisatie uit 40 ml ethanol werd 19 g produkt verkregen (opbrengst 80 %), smp = 75-77°C (M.K.).
8301476 * v -1 - 4 - IR: C = O (ester) : 1640 cm”1; C = C-OH : 1610 cm NMR: bevestiging van de enol-vorm; 1H uitwisselbaar bij 11,6 ppm.
5 c) 6-Chloor-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro-4- isochinolon.
Van de bij b) verkregen verbinding werd 26,1 g (0,076 mol) toegevoegd aan 130 ml ethanol en 400 ml 10 N (waterig) HC1 en het geheel werd gedurende 12 h onder terug-10 vloeiing verhit. Na verwijdering van het grootste deel van de ethanol sloeg het hydrochloride van de gewenste verbinding neer. Na afscheiding, wassen en drogen werd 19 g ruw produkt verkregen.
De base werd verkregen door verdeling tussen di-15 chloormethaan en 5 N natriumhydroxide.
16.1 g? smp. = 82-83°C (M.K.)
Herkristallisatie uit 35 ml isopropyloxide lëverde: 14.2 g (opbrengst 69 %); smp. = 83-85°C (M.K.) 20 IR: C = O : 1690 cm"1 NMR: 8H (ar.) 7-8 ppm 4H (s) 3,8 ppm 2H (s) 3,4 ppm d) 6-Chloor-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-line.-4 -spiro-4 ’ -imidazolIdine-2', 5 ' -dion.
25 Van het bij c) verkregen isochinolon werd 13,8 g (0,051 mol) samen met 4,97 g (0,0765 mol) kaliumcyanide en 24,48 g. (0,255 mol) ammoniumcarbonaat in 170 ml ethanol in een autoclaaf gebracht en gedurende 22 h op 115°C gehouden. Na koeling en verdamping van het oplosmiddel werd het residu op-30 genomen in 50 ml water. De oplossing werd aangezuurd tot een pH van 1 en door afscheiding, wassen met water en vervolgens met methanol, werd 13,2 g produkt verkregen.
(Opbrengst 76 %); smp = 260°C (M.K.) IR; C = O : 172Q cm”1 tot 1770 cm”1 35 NMR: 8H (ar.) 7-7,5 ppm 4H (m) 3,5-3,8 ppm 2H (s) 2,9 ppm
VOORBEELD II
6-Chloor-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-4- 8301476 - 5 - > % spiro-41-imidazolidine-21,5 1-dion.
Van het in voorbeeld I verkregen spirohydan-toine werd 3,1 g (0,009 mol) gehydrogenolyseerd in 60 ml azijnzuur bij 60°C onder normale druk en in aanwezigheid van 5 500 mg 10 %Pd op houtskool.
Na absorptie van het theoretische volume waterstof, werd het oplosmiddel gefiltreerd en verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit een water-ethanol-mengsel. Verkregen werd 1,4 g produkt.
10 (Opbrengst 63 %), smp.: = 234-238°C (M.K.)
VOORBEELD' III
6-chloor-2-acetyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline- 4-spiro-41-imidazolidine-2',51-dion.
Van de in voorbeeld II verkregen verbinding werd 15 2,51 g (Q,Q1 mol) geacetyleerd met acetylchloride in aanwezigheid van pyridine bij kamertemperatuur. Het ruwe geacetyleerde produkt werd afgescheiden en uit methanol gekristalliseerd. Verkregen werd 1,4 g.
Smp *= 252-254°C (M.K.) 20 IR (DMSO): NH: 3500-2500 cm”1 C = O : 1700 en 1765 cm 1 (imidazolinon) C = 0 : 1640 cm 1 (acetyl).
VOORBEELD IV
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo-^d7-l-H-azepi-25 ne-5-spiro-41-imidazolidine-2',5'-dion.
a) l-Hydroxy-3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo- 1-H-azepine.
Een hoeveelheid van 7 g (0,043 mol) 1-hydroxy-benzo^d7-perhydroazepine, bereid volgens LENNON e.a. (J. Chem.
3Q Soc. 1975, 622) werd bij omgevingstemperatuur geacetyleerd met acetylchloride. Het geacetyleerde derivaat werd geïsoleerd en gekristalliseerd uit acetonitril.
Verkregen werd 5,5 g (opbrengst 63 %), smp a 113-116°C (M.K.) 35 IR: OH: 32ö0 cm”1 CO: 1620 cm”1 b) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo-/d7~l~H- azepin-l-on.
Van het onder a) verkregen acetylbenzazepinol werd 4,5 g (0,002 mol) in 2Q0 ml aceton geoxideerd met 15,4 g 8301476 «r ^ - 6 - van het complex CrO^.2 pyridine. Na de gebruikelijke behandeling werd 3 g produkt na vacuumdestillatie verkregen.
K.P. £0,01 mm (druk)J : 180°C
IR: CO (amide): 1650 cm S CO (keton): 1690 cm”1 5 c) 3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo-£d7-l-H- azepine-5-spiro-41-imidazolidine-21,51-dion
Volgens de methode van voorbeeld ld), maar uitgaande van 3,5 g (0,017 mol) van het onder b) boven verkregen perhydroazepinon (i.p.v. isochinolon), 1,67 g (0,026 mol) 10 KCN en 8,16 g (0,085 mol) (NH^^COg werd 2,4 g van het gewenste produkt verkregen na kristallisatie uit methanol.
Smp = 268-276°C (M.K.) ^
IR: CO (hydantoine): 1770 cm en 1720 cm”1 CO (acetyl): 1660 cm^1 15 VOORBEELD V
Optische isomeren van 6-chloor-l,2,3,4-tetra-hydroisochinoline-4-spiro-4'-imidazolidine-2',5'-dion.
a) Camfosulfonaat van het (d)-isomeer.
Van de volgens voorbeeld II verkregen race- 2Q mische verbinding werd 100 g (0,336 mol) samen met 78 g (0,336 3 3 mol) (1)-10-camfosulfonzuur, 1300 cm water en 400 cm ethanol tot terugvloeixng verhit totdat een heldere oplossing was verkregen. De verkregen oplossing werd drooggedampt, onder oplevering van 162 g van het gewenste produkt, het produkt werd 25 gekristalliseerd uit 320Q cm methanol en na een nacht in de koelkast bij 3°C kristalliseerde 70,7 g uit. Een tweede kris- 3 tallisatie uit 295Q cm methanol leverde na 24 h in een vrieskast bij -18°C 54,6 g (d)-6-chloor-l,2,3,4-tetrah.ydro-iso-chinoline-4-spiro-4'-imidazolidine-2’,5 *-dion-(1)-lQ-camfo-3Q sulfanaat.
Smp = 257°C. (ontleding) 21° 21° “589 = +24'6; a436 = +44 (°r5 % in CH^OH) b) (d)-Isomeer 35 Van het hierboven verkregen camfosulfonaat
werd 13,8 g. (0,0285 mol) gesuspendeerd in 145 cm van een waterige oplossing van 2 % triethylamine. De suspensie werd verhit op een waterbad totdat een oplossing met neutrale pH
8301476 - 7 - was verkregen, welke gedurende een nacht in de koelkast bij 3°C werd achtergelaten, waarbij 6,8 g (d)-6-chloor-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-4-spiro-4 f-imidazolidine-2 ' ,5 '-dion neersloeg.
5 Smp =* 252°C (ontleding en sublimatie) <*589 = +44'4? a436 = +86'4 (0'4 % in ch3oh^ c) Hydrochloride van het (d)-isomeer.
Van de boven verkregen vrije base werd 6,4 g 3 (0,0255 mol) gesuspendeerd in 15,4 cm 1,65 N chloorwaterstof-10 zuur. Na een contactduur van 20 min, gevolgd door een verblijf van 3 h in de koelkast (3°C) werd 6,7 g van het hydrochloride verkregen.
Smp =* 245°C
“589 = +78'3? “436 = +177'7 W r5 % in CH3OH) 15 d) (1)-Isomeer
De methode is exact dezelfde als voor de scheiding van het (d)-isomeer, waarbij evenwel werd uitgegaan van (d)-10-camfosulfonzuur (i.p.v. het (1)), onder oplevering van het {l)-6-chloor-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-4-spiro— 2Q 4T-imïdazolldine-2*,5‘-dion-(d)-10-carafosulfonaat. De fysische gegevens zijn natuurlijk dezelfde als die van het (d)-isomeer, waarbij het roterende vermogen geïnverteerd is.
De optische zuiverheid van de isomeren werd nagegaan en bleek hoger dan 98 % te zijn.
25 De in de voorgaande voorbeelden verkregen ver bindingen, alsmede andere verbindingen met formule 1, gegeven als niet beperkende voorbeelden en op soortgelijke wijze bereid, worden opgesomd in de volgende tabel. De formule van ieder van de verbindingen is bevestigd door analyse tot de 30 tweede decimaal en hun structuur door IR en NMR.
35 8301476 - 8 -
TABEL
verbinding1 [ [ smp : nr. * n R1 : R2 : (°C) ;bereiding
1 * 1 7-CH3oi CgH5-CH2- j 243-6 jals vb I
5 2 [ 1 7-CH3o! H j 245-9 [als vb II
3 * 1 7-CH30: p-CH3-C6H4-S02-; 208-10 jals vb I
4 [2 H j p-CH3-C6H4-S02-j 262-3 jals vb I
5 : 1 7-CH-O: CH-CO j 253-5 jals vb III ' j : ï (HCl) ;
6 * 1 6-C1 | H [ 234-8 [vb II
10 7:1 6-Cl : CffHc-CH0- : 260 :vb I
: : 6 5 2 : (ontl_, :
8 ; 1 6-Cl j CH2CO- j 252-4 jvb III
9 *2 H : CH3CO- j 268-76 jvb IV
10 [ 1 6-Cl j CH3CH2CO- j 225-7 jals vb III
11 [l H j H j 260 HCl jals vb II
l i : (ontl.) .
15 12 : 1 H : C^-H,-—CH-— : 255-60 :als vb I
: 6 5 2 : ;
13 i 1 6-F : C^-Hc-CH,- : 275-80 :als vb I
: : 0 3 I (ontl.) ;
14 [ 1 6-F j H j 265 jals vb II
I : s (ontl.) ; 15 :(d)-isomeer?van verb. nr. 6 [ 252 [vb Vb : * [ (ontl.) [ 16 *(1)-isomeer van verb. nr. 6 : 252 :vb Vd I : : (ontl.) ;
20 17 : 1 8-C1 : C^-Hc-CH,- : 195-207 :als vb I
; 0 s ^ [ (Hei) [
18 [ 1 8-Cl : H j 270(HCl)jals vb II
- * - : : (ontl^) ; 8301476 - 9 - %
Farmacologische studie van de verbindingen volgens de uitvinding.
1. De verbindingen volgens de uitvinding zijn getest op hun remmende werking op aldosereductase, dat was ge-5 extraheerd uit de kristallens van ratten volgens de techniek als beschreven door S. HAYMAN en J.H. KINOSHITA, J. Biol.
Chem. 240 (1965) 877, gewijzigd door S.D. WARNA en J.H. KINOSHITA, Biochemical Pharmacology 5 (1976) 2505-2613.
De produkten volgens de uitvinding die waren 10 opgelost in een buffer met pH « 6,2, werden bij 25°C geïncu-beerd in een afgesloten kolf, die het uit de kristallens van CD-River-ratten geëxtraheerde aldosereductase bevatte. Na een contactduur van 10 min werd het substraat toegevoegd en werd de activiteit van het enzym beoordeeld op de verdwijning uit 15 het medium van de co-factor Nicotinamideadeninedifosforzuur (NADPH), dat gereduceerd wordt volgens de reactie:
D - glucose + NADPH -> Sorbitol + NADPH
+ H+
De enzymactiviteit werd berekend door bepaling 20 van de hoeveelheid NADPH die was verdwenen. De resultaten worden uitgedrukt als een percentage van de enzymactiviteit van het preparaat in afwezigheid van enige remmer. Onder deze omstandigheden kunnen de minimale dosis welke het aldosereductase met 1Q0 % remt en de minimale dosis welke de enzymactivi-25 text met 50 % remt, worden bepaald. De verbindingen volgens de uitvinding zijn getest bij concentraties die uiteen liepen van “5 IQ tot 10 M. In het algemeen werd een remming van het enzympreparaat met 50 % verkregen bij een concentratie van 10~7 M.
3Q 2. De toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding is zeer gering en de LD^q die werd bepaald bij Swiss-muizen is groter dan 1 g/kg bij intraperitoneale toediening.
3. De activiteit in vivo van de verbindingen 35 werd bestudeerd op ratten, die diabetisch waren gemaakt door intraveneuze injectie van streptozotocine in een dosis van 65 mg/kg.
De te testen produkten werden in een gummi- 8301476 v - 10 - oplossing (20 %) gesuspendeerd 's-morgens en 1s-avonds toegediend langs orale weg. De dieren liet men hun voedsel eten tussen 8 en 16 h.
Na een behandeling van 7 d werden de dieren door 5 onthoofding gedood. Het bloed werd verzameld voor meting van de glycemie door de glucoseoxydase-methode. De kristallenzen werden onmiddellijk na het intreden van de dood verwijderd, snel gewogen en in vloeibare stikstof gebracht. De bevroren kristallenzen werden verpoederd in een waterige oplossing van 10 sedoheptulose, die werd gebruikt als interne standaard voor bepaling door chromatografie in de gasfase. De proteïnen werden neergeslagen. Na centrifugering werd de bovenstaande vloeistof gewonnen en gelyofiliseerd. Het gedroogde extract werd ge-silyleerd met TMCS/HDMS en opgenomen in heptaan voor chromato-15 grafie door middel van een "Hewlett Packard 57l0"-chromato-graaf onder de volgende omstandigheden;
Detection FID, kolom 2,5 m, 3 mm, 9 % E.G.S. chrome G AWDMCS 80-100 mesh (0,15-0,18 mm), temperatuur 170°C, gasvector; stikstof (30 ml/min).
2Q De resultaten tonen aan dat de verbindingen vol gens de uitvinding bij een dagelijkse dosis van 2 x (1-5) mg/ kg p.o. met 70-100 % het gehalte aan sorbitol in de kristallens van diabetisch gemaakte ratten verminderen (glycemie 4,Q' + 0,4 g/1).
25 Op grond hiervan bezitten de verbindingen vol gens de uitvinding nuttige farmacologische eigenschappen. In het bijzonder vertonen zij remmende eigenschappen op het aldo-sereductase-enzym, dat het belangrijkste enzym is dat de regeling van het metabolisme van de aldosen en in het bijzon-30. der de aldohexosen, zoals glucose en galactose, beheerst door omzetting ervan in het overeenkomstige polyol (sorbitol of galactitol bijv.) in het menselijke organisme.
Bovenmatig functioneren van een dergelijk enzym in aanwezigheid van een overmaat substraat kan een abnormaal 35 verhoogde produktie van galactitol of sorbitol bij galacto-semische patiënten veroorzaken. Abnormale concentraties van polyolen veroorzaken accumulatie van deze stoffen in de kristallens, in de perifere zenuwen en in de nieren van dia- 8301476 v - 11 - betische patiënten. In feite is de interventie van in de weefsels aanwezig aldosereductase nauwelijke merkbaar bij iemand met normale glycemie. De rol ervan wordt aanzienlijk belangrijker bij diabetische patiënten, die een veel hogere 5 glycemie hebben.
Op deze wijze wordt een modificatie van de capillaire functies, van afwijkingen van de zenuwgeleiding en van het optreden van een diabetische staar met verlies van de doorzichtigheid van de kristallens verklaard.
10 Het doel van de uitvinding is deze ernstige com plicaties te verminderen of geheel te vermijden.
Bovendien verlagen de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding de uitscheiding van prolactine door de hypofyse van de rat in vitro bij een concentratie van 10 en 15 in vivo bij doses van 2-20 mg/kg. De basisafscheiding van het groeihormoon wordt niet veranderd onder deze omstandigheden, maar de door een sympathetische spanning veroorzaakte hyper-secretie wordt geremd, welke eigenschap van bijzonder belang kan zijn bij de behandeling van diabetici.
20 Dientengevolge is de belangrijkste therapeutische toepassing van de verbindingen volgens de uitvinding gelegen in de behandeling van diabetes, in het bijzonder in de bestrijding van de toename in de capillaire permeabiliteit bij de oorsprong van retinopatie en trofische afwijkingen, de preven-25 tie of de behandeling van diabetische neuropatie in zijn uit-of inwendige verschijningsvormen en de preventie en behandeling van staar en van diabetische nefropatie.
Bij voorkeur worden de verbindingen volgens de uitvinding toegediend langs orale of parenterale weg. De far-3Q maceutische vormen, die het meest geschikt zijn voor dergelijke toedieningen zijn oplossingen of suspensies, die injecteer-baar zijn, die in ampullen of in auto-injecteerbare spuiten bereid zijn, beklede of onbeklede tabletten, met suiker beklede tabletten, kapsules, pillen, drinkbare siropen of emulsies, 35 zalfjes, druppels, oogzalfjes, optalmische gels of saccules (voor de ogen).
De eenheidsdosering is te variëren, afhankelijk van de toedieningsweg, de leeftijd van de patient en de ernst 8301476 v
V
- 12 - van de therapeutische indicatie. Deze kan variëren tussen 25 en 250 mg per eenheidsdosis. De dagelijkse dosering kan variëren tussen 50 en 500 mg bij een volwassene.
Voorbeeld van een kapsule: 5 6-chloor-2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydro- isochinoline-4-spiro-4'-imidazoli-dine-21,5'-dion 50 mg lactose 40 mg talk 10 mg 10 voor één kapsule.
15 « 8301476

Claims (3)

1. Derivaten van benzoazacycloalkylspiroimida-zolidine met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin - R^ staat voor een halogeen- of een waterstof- 5 atoom een hydroxy- of methoxyradicaal, - R2 staat voor een waterstofatoom, een laag alkylradicaal, een fenyl-laag-alkylradicaal, een laag alkanoylradicaal of een p-tolüeensul-f onylradicaal, 10. n 1 of 2 is, in de racemische vorm of als optische isomeren, alsmede hun met farmaceutisch aanvaardbare minerale of organische basen verkregen zouten of hun met farmaceutisch aanvaardbare minerale zuren verkregen additiezouten (behalve wanneer R2 alkanoyl 15 of p-tolueensulfonyl is). 2. 6-Chloor—2-benzyl-l,2,3,4-tetrahydroisochino-line-4-spiro-4’-imidazolidine-21,5'-dion of een van zijn zouten. - 3. 6-Chloor-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-4- 2Q spira-41-imidazolidine-2T,51-dion, zijn (1)- of (d)-isomeer of een van hun zouten. 4. 6-Fluor-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline-4-spiro-41-imidazolidine-21,51-dion of een van zijn zouten. 5. 3-Acetylbenzo-^d7-azepine-l-spiro-41-imida-25 zolidine<~2’,51 -dion of een van zijn zouten.
6. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een ketonderivaat met formule 2 van het formuleblad, waarin R’2 met uitzondering van waterstof, dezelfde betekenis heeft als 3Q R2 en R^^ en n dezelfde betekenissen hebben als in formule 1, gecondenseerd wordt met een alkalimetaalcyanide in aanwezigheid van ammoniak of een ammoniumzout, onder oplevering van een spirohydantoine met formule 1' van het formuleblad, waarin n, R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als in formule 2, 35 welke desgewenst gedebenzyleerd wordt tot een verbinding met formule 1, waarin R2 H is, welke laatste verbinding onderworpen kan worden aan een acylering door middel van een halogeni-de van een laag alkaanzuur of p-tolueensulfonyl, onder opleve 8301476 Ί ? - 14 - ring van de overeenkomstige verbinding met formule 1, waarin R2 een laag alkanoyl- of een p-tolueensulfonylradicaal is.
7. Farmaceutische samenstelling, welke als actief bestanddeel tenminste één verbinding volgens een der 5 conclusies 1-5, gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische inerte drager, bevat. 10 8301476 N/31.4-26-Kp/Pf/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. ADIR, te Neuilly s/Seine, Frankrijk_ FORMULEBLAD 0=J-NH 0=| NH Rl—0ON - R2 Rl“0ON “ R2 1 (CH2)n *j* (CH2)n O O ^ 1 .. X .COOC^g "“CO-r; r,_CXXr;
2 CHA·
3 COOCoHk Ri~CX / ^"^ch2— n — ch2cooc2h5 k OH . .cooc2h5 ^ I ος,, <ó~ 5 2 6 8301476
NL8301476A 1982-04-27 1983-04-26 Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten. NL8301476A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8207203 1982-04-27
FR8207203A FR2525603A1 (fr) 1982-04-27 1982-04-27 Benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolinines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8301476A true NL8301476A (nl) 1983-11-16

Family

ID=9273425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8301476A NL8301476A (nl) 1982-04-27 1983-04-26 Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten.

Country Status (22)

Country Link
JP (1) JPS5910584A (nl)
KR (1) KR840004428A (nl)
AT (1) ATA125383A (nl)
AU (1) AU1395383A (nl)
BE (1) BE896572A (nl)
DD (1) DD209833A5 (nl)
DE (1) DE3315106A1 (nl)
DK (1) DK183583A (nl)
ES (1) ES8405796A1 (nl)
FR (1) FR2525603A1 (nl)
GB (1) GB2133401B (nl)
GR (1) GR78481B (nl)
IL (1) IL68497A0 (nl)
IT (1) IT1167123B (nl)
LU (1) LU84770A1 (nl)
MA (1) MA19783A1 (nl)
NL (1) NL8301476A (nl)
NO (1) NO831473L (nl)
OA (1) OA07412A (nl)
PT (1) PT76595B (nl)
SE (1) SE8302347L (nl)
ZA (1) ZA832927B (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4927831A (en) * 1988-10-20 1990-05-22 American Home Products Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
AU617541B2 (en) * 1988-10-20 1991-11-28 Wyeth Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
EP2332919A3 (en) 2003-06-17 2011-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing 3-benzazepines
US7704993B2 (en) 2003-06-17 2010-04-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases
CN102321023A (zh) 2004-12-21 2012-01-18 艾尼纳制药公司 (r)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓盐酸盐的晶型
AU2005322183B2 (en) 2004-12-23 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
US8299241B2 (en) 2006-12-05 2012-10-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and intermediates thereof
WO2009111004A1 (en) 2008-03-04 2009-09-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine
CN102648170A (zh) 2009-06-18 2012-08-22 艾尼纳制药公司 制备5-ht2c受体激动剂的方法
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
AU2011296014A1 (en) 2010-09-01 2013-04-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
EP3485878A1 (en) 2010-09-01 2019-05-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management
US9365521B2 (en) 2010-09-01 2016-06-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-HT2C agonists
NZ608266A (en) 2010-09-01 2015-09-25 Arena Pharm Inc Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment
JP2015534563A (ja) 2012-10-09 2015-12-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 体重管理の方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4209630A (en) * 1976-10-18 1980-06-24 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives as therapeutic agents
US4235911A (en) * 1979-06-13 1980-11-25 Pfizer Inc. Hydantoin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT76595B (fr) 1986-01-21
AU1395383A (en) 1983-11-03
SE8302347L (sv) 1983-10-28
IT1167123B (it) 1987-05-13
DK183583D0 (da) 1983-04-26
DK183583A (da) 1983-10-28
ATA125383A (de) 1986-05-15
OA07412A (fr) 1984-11-30
KR840004428A (ko) 1984-10-15
MA19783A1 (fr) 1983-12-31
DD209833A5 (de) 1984-05-23
BE896572A (fr) 1983-10-26
GB8311508D0 (en) 1983-06-02
NO831473L (no) 1983-10-28
JPS5910584A (ja) 1984-01-20
ZA832927B (en) 1984-06-27
GB2133401B (en) 1985-10-23
ES521895A0 (es) 1984-06-16
FR2525603A1 (fr) 1983-10-28
ES8405796A1 (es) 1984-06-16
DE3315106A1 (de) 1983-11-03
PT76595A (fr) 1983-05-01
SE8302347D0 (sv) 1983-04-26
GR78481B (nl) 1984-09-27
GB2133401A (en) 1984-07-25
IT8348155A0 (it) 1983-04-26
FR2525603B1 (nl) 1984-09-14
IL68497A0 (en) 1983-07-31
LU84770A1 (fr) 1984-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8301476A (nl) Benzoazacycloalkylspiroimidazolidines, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen welke deze bevatten.
US4855298A (en) 6-Halo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline-4-spiro-4-imidazolidine-2,2&#39;5&#39;-triones useful for the treatment and prophylaxis of diabetic complications
PL190034B1 (pl) Nowe pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe pochodne heterocykliczne
IE59995B1 (en) Indolinone Derivatives
NO160778B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye antifibrinolytisk aktive tranexaminsyreestere.
FI93013C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi
JPH0584316B2 (nl)
DK156400B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosubstituerede spiro-hydantoin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
AU2014204831A1 (en) Benzylideneguanidine derivatives and therapeutic use for the treatment of protein misfolding diseases
EP0030861A2 (en) Isoquinoline acetic acids and pharmaceutical compositions thereof
KR960012206B1 (ko) 티아졸리딘-2,4-디온 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이의 용도
JPH0370708B2 (nl)
KR850001228B1 (ko) 치환 인돌린-2-온 유도체의 제조방법
EP0266102B1 (en) Quinoxalinone derivatives
EP0127412B1 (en) Imidazolidinedione derivatives
JPS63150278A (ja) イミダゾリジンジオン誘導体
US6057334A (en) Benzo[g]quinoline derivatives
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US4960785A (en) Indolinone derivatives
US4612317A (en) Tetrahydro-β-carboline dithioic acid derivatives and treatment of liver diseases
JPH04270273A (ja) チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及びその製造法
US3558646A (en) 2-oxo-3-indolinylidene hydrazides of alkanoic acids
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
FI80037C (fi) Foerfarande av framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara spiro/benso/b/tiofen-7(6h), 4&#39;-imidazolidin/-2&#39;,5&#39;-dionderivat.
EP0568540A1 (en) 2,4-DIOXO-PYRIDO 2,3-d]PYRIMIDINE-3-ACETIC ACIDS AND ESTERS AND SALTS THEREOF

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BCI A request for examination has been withdrawn
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BC A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
BI The patent application has been withdrawn