NL8300184A

NL8300184A - Bis-(trimethafan)-nitroprussiaat, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die het bis-(trimethafan)-nitroprussiaat bevatten.

Info

Publication number: NL8300184A
Application number: NL8300184A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1983-01-18
Publication date: 1983-08-16
Also published as: AT380882B; ATA20683A; IT1163022B; US4721707A; LU84591A1; IE54429B1; DK24983D0; IE830120L; NZ203038A; SE8300322D0; DK24983A; AU565201B2; GB2113683A; CA1222949A; GB8301743D0; IT8319137A0; FR2520361B1; US4740506A; DE3301134A1; GB2113683B

Description

I .· ' - BIs~(trimethafan)-nitroprussiaat, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die het bis-(trimethafan)-nitro-prnssiaat bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een complex zout en wel het bis-(trimethafan)-nitroprussiaat van de formule van het formuleblad. (Onder nitroprussiaat wordt pentacyanonitrosylferraat verstaan). Deze stof is nieuw en bezit interessante farmacodynamische 5 eigenschappen.

Onderwerp van de onderhavige uitvinding zijn het bis-(tri-methafan)-nitroprussiaat van de formule van het fenormuleblad, alsmede opgeloste stoffen, in het bijzonder hydraten of alcoholaten ervan, als zodanig en als farmaceutische werkzame stoffen en de bereiding van deze 10 verbindingen, voorts farmaceutische preparaten, die een dergelijke verbinding bevatten en de bereiding van dergelijke preparaten, alsmede de toepassing van dergelijke verbindingen en dergelijke farmaceutische preparaten bij de bestrijding resp. het voorkomen van ziekten, in het bijzonder bij de gecontroleerde bloeddrukverlaging bij het bereiken van 15 een perifere vasodilatatie, bij het afwenden van arteriële spasmen en/of bij de vermindering van het myocardiale zuurstofverbruik en de hartwerking na hartinfarct.

Natriumnitroprussiaat (SNP) is een bekend Infuuspreparaat voor de snelle en gecontroleerde vermindering van de bloeddruk bij operaties of 20 hogedrukcrises en voor het ontlasten van de hartwerking, bijvoorbeeld bij hartinfarct. Het heeft echter nadelen, die de toepassing van dit waardevolle en buitengewoon goed stuurbare geneesmiddel beïnvloeden. Zo ontleedt het in het lichaam zeer snel onder vorming van 5 mol cyanide per molecuul. Daar het bij cyanide om een acuut toxisch agens gaat, dat 25 de ademketen blokkeert en het ademcentrum verlamt, mag SNP ter vermijding van een verrijking van toxische cyanideconcentraties in het bloed-serum slechts onder het strikt aanhouden van voorgeschreven hoogste doseringen en ook dan slechts kort worden toegepast.

Met andere vasodilatatoren heeft SNP het nadeel gemeenschappelijk, 30 dat de gewenste snelle en sterke daling van de bloeddruk zeer vaak tot een activering van de zogenaamde tegenregulatie leidt, waardoor wederom de hoeveelheid van de circulerende, bloeddruk verhogende hormonen (adrenaline, noradrenaline en angiotensine II), alsmede van het renine sterk verhoogd wordt. Dat bewerkstelligt in het bijzonder bij jonge pa-35 tiënten een sterke neiging tot bloeddrukstijging, die slechts door voortdurende verhoging van de te infuseren dosis aan SNP gecompenseerd 83 0 0 1 8 4 «' % 2 kan worden (tachyfylaxie). Wordt het preparaat in dergelijke gevallen niet afgezet, dan kan het vanwege de vervolgens optredende overdosering zelfs bij korter toepassing van SNP zeer snel toe een gevaarlijke toename van de cyanidespiegel in het bloedserum komen. Wordt daarbij de 5 tolerantiegrens van ongeveer 0,8 yg CN/100 ml bloedplasma overschreden, dan kan het tot zware cyanidevergiftigingen en zelfs tot dodelijke gevallen komen (vgl. Anesthesiology 47, (1977) 441-448; Bull. Med. Legale Toxicol. 21, (1978) 215-224; Amer. J. Obstet. Gynecol. 139, (1981) 708-711).

10 Een verder nadeel van SNP is het optreden van de zogenaamde "rebound"-hogedruk tengevolge van aanhoudende tegenregulatie na voltooiing van het SNP-infuus (New England J. Med. 302, (1980) 1029-1030; Anesthesiology 44, (1976) 345-348. Omdat deze "rebound"-hogedruk soms waarden bereikt, die ver boven de uitgangsbloeddruk liggen, kunnen bij 15 pas geopereerde patiënten nabloedingen en bij gepredisponeerde patiënten tengevolge van oedeemvorming gevaarlijke doorbloedingsstoringen in de hersenen optreden.

Omdat SNP anderzijds het op het ogenblik werkzaamste middel is voor de gecontroleerde daling van de bloeddruk, bijvoorbeeld tijdens 20 operaties, heeft het niet aan pogingen ontbroken, de vermelde nadelen op te heffen.

Onlangs heeft MacRae voorgesteld (Anesthesia 36, (1981) 312-315), SNP tezamen met het ganglionblokkeringsmiddel trimethafan-camsylaat (TMC) in de gewichtsverhouding 1:10 als infuus in te brengen. Hij be-25 richt, dat daardoor de voor dezelfde bloeddrukdaling vereiste hoeveelheid aan SNP aanzienlijk verminderd kan worden.

TMC en de bloeddruk verlagende werking ervan zijn bekend, en TMC wordt derhalve therapeutisch (niettegenstaande zijn geringe werkzaamheid) soortgelijk als SNP gebruikt, d.w.z. als infuuspreparaat voor de 30 gecontroleerde korte bloeddrukdaling. TMC bezit echter op zijn beurt een reeks bijwerkingen, die de toepassing ervan beïnvloeden.

Zo kan het naast de door blokkade van de parasympathische ganglion optredende bijwerkingen - zoals tachycardie, mydriasis, cycloplegie, ureumretentie, xerostomie en constipatie - bij gevoelige patiënten tot 35 braakprikkeling of braken en in het bijzonder bij kinderen en oude patiënten tot allergiën tengevolge van vrijmaking van histamine komen.

Bovendien mag trimethafan-camsylaat alleen niet bij operaties in het gebied van het maag-darm-kanaal gebruikt worden.

De voor de gecontroleerde bloeddrukverlaging vereiste dosis van 40 SNP ligt in het middel bij ongeveer 3 yg/kg lichaamsgewicht per minuut, 83 00 18 4 4

* I

3 die van TMC bij ongeveer 30 pg/kg per ininuut. Overeenkomstig deze verhouding van de farmacologische activiteiten liggen ook de concentraties van de gewoonlijk toegepaste infuusoplossingen bij 0,01 resp. 0,1%. De door MacRae (loc.cit.) toegepaste mengverhouding van 1:10 komt derhalve 5 overeen met de relatieve sterkte van beide agentia.

Omdat volgens de opgaven van MacRae de klinische activiteiten van de afzonderlijke componenten in het 1:10-menginfuus zich ten minste additief gedroegen of zich zelfs bekrachtigden, terwijl hun bijwerkingen (vanwege het kwalitatieve verschil) relatief afgezwakt werden, leek het 10 doelmatig, een geschikt mengpreparaat te ontwikkelen. De bereiding van het mengsel in de kliniek is namelijk omstandig en vanwege de in de praktijk mogelijke vergissingen zelfs gevaarlijk.

Aan de ontwikkeling van een mengpreparaat stond echter in de weg, dat de beide preparaten in geconcentreerde vorm niet met elkaar ver-15 enigbaar zijn. Ter bereiding van het mengsel dienen beide preparaten eerst op infuussterkte verdund te worden en kunnen daarna pas kort voor het infuus met elkaar gemengd worden. Vanwege de beperkte opslagstabi-liteit van verdunde oplossingen van TMC en SNP, alsmede de bekende extreme lichtgevoeligheid van SNP-oplossingen is een dergelijk sterk ver-20 dund mengpreparaat zonder meer niet als handelspreparaat geschikt*

Verrassend was derhalve de waarneming, dat het uit de beide werkzame- stof- ionen bestaande zout, het tot dusverre onbekende bis-(tri-methafan)-nitroprussiaat, zuiver en in hoge opbrengst geïsoleerd kan worden en tot een tegen opslag stabiel farmaceutisch preparaat verwerkt 25 kan worden. De verbinding van het formuleblad heeft het voordeel, dat zij vrij van farmacologisch inactieve ballaststoffen (natrium- en cam-sylaat-ionen) is, zodat zij per gewichtseenheid een aanzienlijk groter gehalte werkzame stof bezit: 1000 mg van de verbinding volgens de uitvinding bevatten dezelfde hoeveelheid werkzame stof als 1575 mg van het 30 mengsel van 2 mol TMC en 1 mol SNP. Een dergelijke vermindering van het gehalte aan ballaststoffen kan de verenigbaarheid van infuuspreparaten zeer aanzienlijk verbeteren.

Voorts was er het verrassende en niet te voorziene farmacologische onderzoekresultaat, dat niet het door MacRae toegepaste mengsel van 35 equipotente gewichtshoeveelheden (1:10), maar de in de verbinding volgens de uitvinding aanwezige molverhouding (1:2) met het maximum van de meer dan additieve (synergistische) werking overeenkomt. Dit bleek uit de volgende proef:

Bij een 3,7 kg zware, spontaan ademende kater werden onder nembu-40 talnarcose achtereenvolgens, met geschikte rustpauzen, de verschillende 8300184 ; 4 4 hierna vermelde infuusoplossingen i.v. ingebracht en de voor het bereiken van een bepaalde bloeddrukdaling noodzakelijke doses werden vastgesteld.

Onderzochte stoffen resp. stofmengsels 5 A (+)-bis-(trimetha£an)-nitroprussiaat B SNP (handelspreparaat NIPRIDE) C TMC (handelspreparaat AKFONAD) D combinatie van SNP en TMC in de gewichtsverhouding 1:10 (volgens MacKae) 10 E de combinatie van SNP en TMC in de gewichtsverhouding 1:4.

Ter bereiding van de infuusoplossingen werden de stoffen resp. hun geconcentreerde moederoplossingen met 0,9-procents keukenzoutoplossing op een uniforme infuussterkte van 9 mg/100 ml (90 yg/ml) verdund. Alle 15 oplossingen werden vers bereid en onder uitsluiting van licht (alumi-niumfoelie) overeenkomstig de hierna aangegeven dosis als infuus ingébracht.

De in de volgende tabel A aangegeven waarden werden grafisch vastgesteld.

20

TABEL A

Voor het bereiken van een bepaalde bloeddrukverlaging vereiste infuus-doses (pg/kg.min) van de stoffen resp. stofmengsels A tot E

25 Bloeddruk- Voor dit effect vereiste infuusdosis (in yg/kg . min) verlaging (in mmHg)_A B_C D_E_ - 20 1,5 1,7 6,0 4,3 2,9 - 30 2,3 3,6 18 10 5,1 30 - 40 3,5 7,0 55 29 8,6 - 50 5,8 23 * 110 11,4 - 55 7,8 75 * * 27 ~ 75 40 * * * * " ........ 1 1 ' ' 111 - " ' 11 "" 35 * = Grenzen van de activiteit en/of overheersen van de toxische bijwerkingen

De tabel A laat de volgende resultaten inzien:

Bij geringe bloeddrukdaling (tot - 30 mm Hg) bezitten A, B en E nog 40 vrijwel vergelijkbare werkingssterkten, hoewel reeds in dit traject A

83 0 0 18 4 t * 5 het verrassenderwijze het beste afbrengt· Bij sterkere dalingen van de bloeddruk (en daarmee sterkere toename van de tegenregulatie) vallen zowel B alsook E in toenemende mate duidelijk af. Bij ongeveer -55 mmHg hebben zowel B alsook £ de grenzen van hun activiteit bereikt, d.w.z* 5 bij een verdere verhoging van de dosis wordt alleen nog een toxische werking vergroot.

Het preparaat C (TMC) is volgens de verwachting duidelijk minder actief en bereikt zijn werkingsgrens reeds bij -40 mmHg. Ook D, het door MiacRae (loc.cit.) aanbevolen mengsel van SNP en TMC ¢1:10), was 10 duidelijk minder actief dan SNP (B) alleen. De werkingsgrens lag in het geval van D bij -50 mmHg, overigens was D duidelijk werkzamer dan C (TMC alleen).

Verrassend was ook, dat A een beduidend hogere werkingsgrens bezit dan alle overige stoffen resp. mengsels.

15 Het bis-(trimethafan)-nitroprussiaat van de formule van het formu leblad en de opgeloste produkten ervan kunnen volgens de uitvinding bereid worden, doordat men een oplossing van een alkalimetaalnitroprüs-siaat met een oplosbaar trimethafanzout omzet en het moeilijk oplosbare produkt van de gemakkelijk oplosbare begeleidende zouten afscheidt en 20 isoleert.

Doelmatig heeft de omzetting in het gewenste solvaatagens bevattende oplosmiddel plaats, in het bijzonder in een water bevattende op- v lossing of in een water en/of alcohol bevattende oplossing. Bij een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding worden 25 nitroprussiaat-natrium en trimethafankamfersulfonaat in waterige oplossing met elkaar omgezet.

De onderhavige uitvinding heeft ook betrekking op farmaceutische preparaten, die de nieuwe werkzame stof bis-(trimethafan)-nitroprus-siaat in geconcentreerde of voor infuusdoeleinden geschikte verdunde 30 vorm bevatten, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede hun farmaceutische toepassing.

In een voorkeursuitvoeringsvorm van hun preparaataspect heeft de uitvinding betrekking op een geconcentreerde moederoplossing van de verbinding volgens de uitvinding in ten minste 40-procents ethanol, die 35 ook in situ uit een afgewogen hoeveelheid van de verbinding volgens de uitvinding (bijvoorbeeld aanwezig in een dekselglas of een droge ampul) en een kleine hoeveelheid van ten minste 40-procents ethanol (bijvoorbeeld aanwezig in een steriele ampul) bereid kan worden, waarbij de ethanol bij voorkeur 50 tot 95-procents, in het bijzonder ongeveer 60-40 procents is. De oplosmiddelhoeveelheid voor de bereiding van de moeder- 83 0 0 1 8 4

» V

6 oplossing bedraagt bij voorkeur ten hoogste 20 ml, in het bijzonder 2-5 ml.

Uit de geconcentreerde moederoplossing kan op de plaats van toepassing met'een steriele gebruikelijke infuusvloeistof, zoals een 0,9-5 procents keukenzoutoplossing of een 5-procents glucose-oplosslng, een verdunde (ongeveer 0,01-procents) infuusoplossing bereid worden. Ook de verdunde infuusoplossingen van de werkzame stof met de formule van het formuleblad zijn onderwerp van de uitvinding.

In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van hun preparaataspect 10 heeft de uitvinding betrekking op mengsels van de verbinding van het formuleblad met een in water of waterige ethanol oplosbare, fysiologisch zonder bezwaar zijnd thiosulfaat, bij voorkeur een alkalimetaal-thiosulfaat, in het bijzonder natriumthiosulfaat resp. het pentahydraat ervan. Ook deze mengsels kunnen hetzij reeds in geconcentreerde oplos-15 sing in ten minste 40-procents ethanol (bijvoorbeeld in een oplosmid-del-ampul) hetzij als vast, bij voorkeur zeer fijn verpoederd of micro-fijn mengsel aanwezig zijn. In het laatste geval kan het preparaat door een oplosmiddel-ampul met de voor de bereiding van de geconcentreerde moederoplossing vereiste hoeveelheid van het oplosmiddel zijn aange-20 vuld, maar is ook geschikt voor het direct oplossen in de infuusvloeistof.

Als oplosmiddel, dat voor de bereiding van geconcentreerde oplossingen van de mengsels de voorkeur verdient, is ten minste 40-procents, bij voorkeur 45-60-procents, in het bijzonder 50-55-procents ethanol 25 geschikt.

Het mengsel van de verbinding van het formuleblad en thiosulfaat dient bij voorkeur ten minste in de gewichtsverhouding 1:1 en bij voorkeur ten hoogste in de gewichtsverhouding 1:40 (bij vaste mengsels) of 1:20 (in het geval van geconcentreerde ampuloplossingen) aanwezig te 30 zijn.

De volgens de verder hierna beschreven werkwijzen uit bovengenoemde concentraten of vaste mengsels verkregen farmaceutische infuusprepa-raten dienen bijvoorbeeld voor de snelle en gecontroleerde daling van de bloeddruk, voor de perifere vasodilatatie, voor het opheffen van ar-35 teriële spasmen en voor het verminderen van het myocardiale zuurstofverbruik en van de hartwerking na hartinfarct.

De verbinding volgens de uitvinding bevat het nitroprussiaat-anion, dat ook in het natrium-nitroprussiaat aanwezig is.

Bij de therapeutische toediening van de nieuwe verbinding volgens 40 de uitvinding is weliswaar het gevaar van een cyanidevergiftiging aan- 83 0 0 1 8 4 * i.

7 zienlijk geringer, omdat de verbinding volgens de uitvinding een geringer gewichtsaandeel aan cyanideresten (13,7%) dan SNP (43,6%) bevat en bovendien lager gedoseerd kan worden dan SNP* Er bestaat echter onder bijzondere omstandigheden (bijvoorbeeld bij patiënten met sterk 5 verlaagde endogene thiosulfaatspiegel of tengevolge van uitputting van de endogene thiosulfaatvoorraden bij langdurige toepassing, hoge doses en bij overdosering per ongeluk) steeds nog het latente gevaar van een accumulatie van gevaarlijke hoeveelheden cyanide in het plasma. Het is ook bekend, dat hogere plasmaconcentraties aan cyanide ( 10 pg/m 10 de vasodilatorische werking van SNP sterk kunnen beïnvloeden (Amer. J. 1) Physiol. 237, (1979) H 185 -H 190). Derhalve zijn hoge cyanideconcen-traties in het plasma voor het optreden van tachyfylaxie gedurende de therapeutische toediening van SNP mede verantwoordelijk (Anesthesiology 51, (1979) 563-564).

15 Het is ook bekend, dat de toxiciteit van SNP bijvoorbeeld bij mui zen en konijnen, door gelijktijdig infuus van natriumthiosulfaat verminderd kan worden (J. Pill, P. Engeser, M. Höbel, V.A.W. Kreyne,

Toxicology Letters, Suppl. 1, 156, (1981) P 61). De zojuist vermelde auteurs stelden ook voor SNP en natriumthiosulfaat in stoechiometrische 20 hoeveelheid (1:5 mol) toe te passen, d.w.z. deze agentia in de gewichtsverhouding 1:4,16 te gebruiken, waarbij SNP als dihydraat (mol.gew. 298) en natriumthiosulfaat als pentahydraat (mol.gew. 248,11) worden gebruikt.

De toepassing van thiosulfaat als cyanide-antidotum is reeds lang 25 bekend en berust erop, dat thiosulfaat het substraat van het enzym rhodanase is, dat cyanide in het weinig giftige thiocyanaat omzet.

Het lijkt derhalve gewenst, ook de verbinding van het formuleblad tezamen met een met de biologisch vrijgemaakte hoeveelheid cyanide equivalente hoeveelheid van een in water oplosbaar thiosulfaat toe te 30 passen.

Om voor de arts de controle van de juiste dosering te vergemakkelijken, komt voor dit doel alleen een homogeen farmaceutisch preparaat (mengsel) uit de verbinding met de formule van het formuleblad en thiosulfaat in aanmerking, dat eventueel reeds opgelost is of op eenvoudige 35 wijze in oplossing is te brengen.

Als thiosulfaten zijn in principe alle in water en in waterige ethanol oplosbare fysiologisch zonder bezwaar zijnde thiosulfaten, zoals alkalimetaalthiosulfaten, bijvoorbeeld kaliumthiosulfaat of natriumthiosulfaat resp. het pentahydraat ervan, geschikt. Dit praktische 40 overwegingen dient echter aan het natriumthiosulfaat de voorkeur te 83 0 0 18 4 8 worden gegeven, omdat het farmacologisch en klinisch beproefd is, zeer weinig toxisch is (LD^^ bij ratten, i.v. 2500 mg/kg) en bovendien gemakkelijk te verkrijgen is·

Overeenkomstig het aandeel van het nitroprussiaat-anion kunnen uit 5 een mol van de verbinding volgens het formuleblad (mol.gew. * 947) 5 mol cyanide ontstaan, voor de ontgifting waarvan theoretisch 5 mol thiosulfaat voldoende zijn. De stoechiometrische gewichtsverhouding van de verbinding van het formuleblad en natriumthiosulfaat-pentahydraat is derhalve 1:1,31 en de met het cyanide uit 50 mg van de verbinding van 10 het formuleblad equivalente hoeveelheid natriumthiosulfaat-pentahydraat bedraagt slechts 65,5 mg. Deze hoeveelheid is dus beduidend lager dan de voor 50 mg SNP theoretisch vereiste hoeveelheid natriumthiosulfaat-pentahydraat (208 mg).

Natriumthiosulfaat wordt echter als cyanide-antidotum (d.w.z. voor 15 de behandeling van acute cyanidevergiftigingen) in aanzienlijke overmaat toegepast, bijvoorbeeld in doses van 1 g tot 12,5 g, die in waterige oplossing en zeer langzaam te injecteren zijn.

Deze overmaat is in dringende gevallen van acute cyanidevergifti-ging vereist, omdat thiosulfaat slechts zeer langzaam door biologische 20 membranen dringt en desalniettemin snel en in vrij grote hoeveelheid ter beschikking moet staan. De dosis kan echter bij profylactische toepassing zeer aanzienlijk verminderd worden. Anderzijds is een bepaalde overmaat vereist, omdat thiosulfaat relatief snel via de nieren wordt uitgescheiden. Het verdient derhalve aanbeveling, een veelvoud van de ' 25 berekende stoechiometrische thiosulfaatdosis toe te passen, bijvoorbeeld tot 2000 mg per 50 mg van de verbinding van het formuleblad (gewichtsverhouding 1:40).

Uit overwegingen van de opslagstabiliteit worden infuuspreparaten veelal niet als oplossingen, maar in vaste vorm in de handel gebracht. 30 Voor de controle van de onberispelijke oplossing is het in dergelijke gevallen gebruikelijk, door middel van een bijgeleverde oplosmiddelamr pul onmiddellijk voor de toepassing een kleine hoeveelheid concentraat-oplossing te bereiden en deze ter plaatse op de infuussterkte te verdunnen.

35 Het bleek, dat weliswaar thiosulfaat voor de bereiding van een zuiver waterige geconcentreerde moederoplossing geschikt is, niet evenwel de werkzame stof van de formule van het formuleblad of de mengsels ervan met thiosulfaat:

Figuur 1 beschrijft het oplosvolume voor 50 mg van de verbinding 40 van het formuleblad bij kamertemperatuur (22°G) in ethanol-water-meng- 830 0 18 4 9 seis van verschillende concentratie.

Zoals uit fig. 1 blijkt, is voor de bereiding van een geconcentreerde moederoplossing van de verbinding van het formuleblad ten minste 40-procents ethanol vereist. Daarentegen blijkt natriumthiosulfaat 5 slechts zeer beperkt in meer dan 40-procents ethanol oplosbaar, in het bijzonder bij temperaturen beneden 50 °C. Mengsels van de verbinding van het formuleblad en thiosulfaat mogen echter in oplossing niet boven 50eC verwarmd worden, omdat het trimethafan-katlon anders ontleden kan.

10 Er was derhalve het probleem, een fysiologisch aannemelijk oplos

middel te vinden, waarin mengsels van de verbinding van het formuleblad en thiosulfaat in de gewichtsverhouding van ongeveer 1:1 tot ongeveer 1:40 tot ten minste 5-10% in een temperatuurtraject kunnen worden opgelost, dat uit praktische overwegingen temperaturen tussen ongeveer 15°C

15 en ongeveer 35eC diende te omvatten. De geconcentreerde oplossing diende bovendien zonder problemen in de voor de bereiding van de eindver-dunning vereiste hoeveelheid (250-1000 ml) fysiologische keukenzoutop-lossing of isotone (5-procents) glucose-oplossing opgelost te kunnen worden.

20 Alternatief diende naar een weg te worden gezocht, die het moge lijk maakt, onder vermijding van een moederoplossing het mengsel van de verbinding van het formuleblad en thiosulfaat direct, snel en betrouwbaar in een groot volume van de bovengenoemde infuusvloeistoffen op te lossen.

25 Gevonden werd nu, dat 40-60-procents ethanol als oplosmiddel voor de bereiding van geconcentreerde moederoplossingen van mengsels van de verbinding van het formuleblad en natriumthiosulfaat tot een gewichtsverhouding van de mengcomponenten van 1:20 geschikt is.

Bijvoorbeeld loste het mengsel van 50 mg van de verbinding van het 30 formuleblad en 1000 mg natriumthiosulfaat-pentahydraat bij 37°C in 10 ml bij 25°C in 12 ml bij 20°G in 13 ml en bij 15°C in 15 ml 55-procents ethanol op.

35 Beneden de aangegeven temperaturen trad onmiddellijk ontmenging (twee fasen) op, en na enige tijd kristalliseerde thiosulfaat uit.

Figuur 2 beschrijft de ontmengingstemperaturen van een oplossing van 50 mg van de verbinding van het formuleblad en 1000 mg natriumthio-sulfaat-pentahydraat in 55-procents ethanol afhankelijk van de concen- 40 tratie.

83 0 0 18 4 10

In 50-procents ethanol loste hetzelfde mengsel bij 25®C reeds in 8 ml op. Wanneer echter op temperaturen beneden 22°C werd afgekoeld, trad ontmenging op.

In zwakkere ethanol is weliswaar thiosulfaat beter oplosbaar, maar 5 de verbinding van het formuleblad lost niet meer volledig op.

Werd daarentegen de hoeveelheid thiosulfaat in het mengsel verminderd, dan kon ook lager of hoger geconcentreerde ethanol (40-70-pro-cents) voor de bereiding van een geconcentreerde moederoplossing worden toegepast.

10 Figuur 3 beschrijft de ontmengingstemperaturen van een oplossing van 50 mg van de verbinding van het formuleblad en 500 mg natriumthio-sulfaat-pentahydraat in 50-procents ethanol afhankelijk van de concentratie.

Zoals fig. 3 laat zien, is een mengsel in de gewichtsverhouding 15 1:10 (50 + 500 ing) in 50-procents ethanol reeds zeer goed oplosbaar:

Het laatstgenoemde mengsel lost volgens fig. 3 boven 15°C reeds in 50 ml 50-procents ethanol op.

De aldus verkregen geconcentreerde waterig-alcoholische oplossingen losten bij het ingieten in 220 ml 0,9-procents keukenzoutoplos-20 sing of 5-procents glucose-oplossing zonder troebeling op, waarmee hun praktische toepasbaarheid is aangetoond.

Omdat de geringe hoeveelheid ethanol bij het infuus niet stoort, maar eerder nog extra gemakkelijk vasodilatatorisch werkt, is dit een aanvaardbare oplossing van het bovengeschetste probleem.

25 Wordt de hoeveelheid thiosulfaat op meer dan 1000 mg per 50 mg van de verbinding van het formuleblad verhoogd, dan kan bij 15°C geen geconcentreerde moederoplossing in meer dan 40-procents ethanol-water-mengsels bereid worden.

Verrassenderwijze werd echter gevonden, dat in dit geval een di-30 recte oplossing van het mengsel in de aangegeven hoeveelheid 0,9-procents keukenzoutoplossing of 5-procents glucose-oplossing mogelijk is, wanneer het in zeer fijn verpoederde, het beste in gemicroniseerde vorm, wordt toegepast. Het bleek, dat een gemicroniseerd mengsel van 50 mg van de verbinding van het formuleblad en 2000 mg natriumthiosul-35 faat-pentahydraat binnen enkele seconden in 250 ml 5-procents glucose-oplossing oplost, waartegenover een grof gemalen mengsel eerst na meer dan 10 minuten schudden opgelost werd.

De geschetste werkwijzen volgens de uitvinding maken het dus mogelijk, zowel de in water moeilijk oplosbare verbinding met de formule 40 van het formuleblad alsook mengsels daarvan en thiosulfaat op betrouw- 8300184 η bare wijze in geschikte infuusoplossingen om te zetten.

De boven beschreven mengsels resp. oplossingen kunnen zonder verdere toevoegsels onder uitsluiting van licht bij kamertemperatuur bewaard worden en naar behoefte voor de bereiding van infuusoplossingen 5 worden toegepast. Anderzijds is het mogelijk, aan de preparaten kleine hoeveelheden bufferverbindingen (zouten van zwakke zuren, bijvoorbeeld primair natriumfosfaat, citraten, ascorbaten of p-hydroxybenzoaten) toe te voegen, die tegelijkertijd als antioxydantia en/of bacteriostatlca kunnen fungeren. De afvulling kan ook onder stikstof plaats hebben. Het 10 is evenwel bekend, dat nitroprussiaten van zichzelf zwak bacteriosta-tisch resp. in hogere concentraties ook bactericide werken. De toevoeging van de genoemde middelen is derhalve niet onvoorwaardelijk vereist.

De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden toegelicht, zon-15 der dat daardoor haar omvang beperkt zal worden. In deze voorbeelden zijn alle temperaturen in graden Celcius aangegeven.

Voorbeeld I

29,8 g (0,1 mol) nitroprusside-natrium-dihydraat worden in 500 ml water bij kamertemperatuur opgelost. De verkregen roodachtig-brulne op-20 lossing (oplossing A) dient tegen licht beschermd te worden.

119,4 g (0,2 mol) (-)-trimethafan-camsylaat worden in 2000 ml water opgelost, en deze oplossing wordt in een met aluminiumfoelie tegen invallen van licht beschermde wijdhalskolf van 3 1 gebracht. Onder roeren en onder zo nu en dan toevoegen van entkristallen (of onder zo nu 25 en dan krassen) wordt de oplossing A bij kamertemperatuur druppelsgewijze toegevoegd. Druppel- en roersnelheid beïnvloeden de grootte van de neerslaande witte tot lichtgele kristallen. De kristallen worden afgezogen, enkele malen met water nagewassen en onder uitsluiting van licht onder vacuum bij temperaturen beneden 50° gedroogd.

30 De verkregen verbinding, (+)-bis-(trimethafan)-nitroprussiaat, is slechts zeer weinig in water, absolute ethanol en cyclohexanon oplosbaar, maar lost in waterige ethanol op.

Indien noodzakelijk kan de verbinding uit waterige ethanol of uit methanol, eventueel onder toevoeging van diëthylether, herkristalli-35 seerd worden; door herkristallisatie uit 70-procents ethanol verkrijgt men fijne, geelachtig witte naaldbundels met een smeltpunt van 200-203° (ontl.). De verbinding is afhankelijk van het toegepaste oplosmiddel oplosbaar gemaakt.

Elementair analyse (na 18 uren drogen boven Siccapent bij kamer--3 40 temperatuur en 10 torr): 8300184 12 C49H50°3N10s2Fe Molecuulgewicht 947,0 berekend C 62,25; H 5,32; N 14,79; S 6,77; Η£θ 0 (%) gevonden 61,75; 5,48; 14,83; 6,89; 0,65 (%)

Systematische naam: (+)**bis-/3aS, 8aR, 8bR)-l,3-dibenzyl-decahydro-5 oxoimidazo[4,5-c] thieno [1,2-a] thiolium/ nitrosylpentacyanof erraat. Voorbeeld II

50 g (+)-bis-(trimethafan)-nitroprusslaat worden bij 25° in 2,8 1 60-procents ethanol opgelost, waarna men op 3 1 afvult, over een milli-porfilter filtreert en telkens 3 ml van de oplossing in steriele, uit 10 bruin pyrogeenvrij glas vervaardigde oplosmiddelampullen afvult.

Het preparaat is bij uitsluiting van licht ook bij kamertemperatuur houdbaar. Voor de bereiding van een infuusoplossing wordt de in-houd van de ampul in ten minste 220, ten hoogste 900 ml steriele 0,9-procents keukenzoutoplossing of 5-procents glucose-oplossing door kort 15 krachtig schudden opgelost en de oplossingen worden op 250, 500 resp. 1000 ml afgevuld. De infuusvaten en leidingen dienen hetzij met alumi-niumfoelie omhuld te worden hetzij moeten uit licht-ondoorlatend materiaal bestaan.

De gebruikelijke dosis bedraagt 0,1-5 pg/kg.min, d.w.z. afhanke-20 lijk van de toegepaste concentratie 0,5-1000pl/kg.min.

Voorbeeld III

50 mg fijn verpoederd (+)-bis-(trimethafan)-nitroprussiaat worden in een gesteriliseerde, met een kunststof-stop afsluitbare bruine fles van 5 ml gevuld. In een oplosmiddelampul worden 3 ml 60-procents etha-25 nol ingesmolten en gesteriliseerd. Bij kamertemperatuur en onder uitsluiting van licht zijn beide stoffen zeer lang houdbaar. Onmiddellijk voor toepassing wordt de vaste werkzame stof in het oplosmiddel opgelost en wordt de aldus verkregen moederoplossing voor de bereiding van de infuusoplossing toegepast.

30 Voorbeeld IV

Een gemieroniseerd mengsel van 50 mg (+)-bis-(trimethafan-nitro-prussiaat en 2000 mg natriumthiosulfaat-pentahydraat wordt in een bruine droge ampul of een bruin dekselglas afgevuld en bij kamertemperatuur onder uitsluiting van licht bewaard.

35 Onmiddellijk voor toepassing wordt het mengsel onder krachtig roe ren of schudden in een maatkolf met ten minste 220 ml, ten hoogste 900 ml 0,9-procents keukenzoutoplossing of 5-procents glucose-oplossing gebracht en op 250, 500 resp. 1000 ml afgevuld.

Voorbeeld V

40 Een fijn verpoederd mengsel van 50 mg (+)-bis-(trimethafan)-nitro- 8300134 * 13 prussiaat en 250 mg natriumthiosulfaat-pentahydraat wordt In bruine oplosmiddel ampullen van 5 ml afgevuld en 5 ml 55-procents ethanol worden toegevoegd. Na afsluiten worden de ampullen onder uitsluiting van licht bewaard.

5 Voorbeeld VI

Een gemicroniseerd mengsel van 25 g (+)-bis-(trimethafan)-nitro-prussiaat en 125 g natriumthiosulfaat-pentahydraat wordt in 2,5 1 50-procents ethanol opgelost, waarna men op 3 1 aanvult, steriel filtreert en telkens 3 ml daarvan in steriele, pyrogeenvrije, bruine oplosmlddel-10 ampullen insmelt. De ampullen worden onder uitsluiting van licht bewaard.

Onmiddellijk voor toepassing wordt de inhoud van een ampul in ten minste 220 ml 0,9-procents keukenzoutoplossing of 5-procents glucose-oplossing opgelost en op 250, 500 of 1000 ml aangevuld. De infuusoplos-15 sing dient tegen inwerking van licht beschermd te worden.

Werd de gemiddelde concentratie gekozen (d.w.z. op 500 ml aangevuld), dan bedraagt de infuusdosis in het algemeen 2-100 μΐ/kg.min. Voorbeeld VII

Een bruine oplosmiddelampul, die 50 mg (+)-bis-(trimethafan)-ni-20 troprussiaat, opgelost in 60-procents ethanol bevat en een kleurloze oplosmiddelampul, die 250 mg natriumthiosulfaat in 3 ml water bevat, worden tezamen verpakt en onder uitsluiting van licht bewaard.

Onmiddellijk voor toepassing wordt de inhoud van beide ampullen met infuusvloeistof op 250, 500 of 1000 ml verdund. De verkregen oplos-25 sing dient tegen inwerking van licht beschermd te worden.

Voorbeeld VIII

25 mg fijngemalen (+)-bls-(trimethafan)-nitroprussiaat worden met 12,5 g droge glucose gemengd, eventueel nog eens gemalen en vervolgens telkens in een steriele infuuszak uit PVC of een grote droge ampul a£-30 gevuld.

Voor de bereiding van een infuusoplossing uit de droge ampul wordt de inhoud van de ampul vervolgens in 220 ml water opgelost en op 250 ml aangevuld.

Ter bereiding van een infuusoplossing in de infuuszak wordt de in-35 houd van de infuuszak door toevoeging van 240 ml water in de infuuszak opgelost.

De infuusoplossing bevat in beide gevallen (+)-bis-(trimethafan)-nitroprussiaat in een concentratie van 0,1 mg/ml resp. 0,1 pg/yl en 5% glucose.

83 0 0 1 8 4 » 14

Voorbeeld IX

13,8 mg (52,5 ymol) watervrij nitroprusside-natrium, 42,3 mg (105,6 ymol) watervrij (+)-trimethafanchloride en 4,50 g droog natrium-chloride worden gemengd, onder uitsluiting van licht fijne gemalen en in een drog ampul of een infuuszak uit PVC afgevuld·

Ter bereiding van de infuusoplossing uit een droge ampul wordt onmiddellijk voor het infuus de inhoud van een droge ampul aan 450 ml gedestilleerd water "pro injectionem" toegevoegd, waarbij krachtig geroerd en geschud dient te worden, opdat het in situ fijnverdeeld ontstaande moeilijk oplosbare (+)-bis-(trimethafan)-nitroprussiaat niet in grotere deeltjes neerslaat en er wordt op 500 ml aangevuld.

Voor de bereiding van de infuusoplossing in de infuuszak wordt de geschikte hoeveelheid water (496 ml) in de infuuszak gevuld en wordt de inhoud van de zak door schudden opgelost.

De infussoplossing bevat in beide gevallen 0,9% natriumchloride en (+)-bis-(trimethafan)-nitroprussiaat in een concentratie van 50 mg/1 resp. 50 pg/ml resp. 0,05 yg/μΐ.

83 0 0 1 8 4

Claims

3. Opgeloste produkten van verbindingen volgens conclusie 1 of 2.
4. Hydraten en alcoholaten van verbindingen volgens conclusie 1 of 2.
5. Verbindingen volgens een of meer van de conclusies 1 tot 4 als 10 farmaceutisch werkzame stoffen.
6. Verbindingen volgens een of meer van de cconclusies 1 tot 4 als bloeddruk verlagende, vasodilataterende en/of de hartwerking ontlastende werkzame stoffen.
7. Werkwijze ter bereiding van verbindingen volgens een of meer 15 van de conclusies 1 tot 4, met het kenmerk, dat men een oplossing van een alkalimetaalnitroprussiaat met een oplosbaar trimethafanzout omzet en het moeilijk oplosbare produkt van de gemakkelijker oplosbare begeleidende zouten afscheidt en isoleert.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men de om-20 zetting in een het gewenste solvaatagens bevattend oplosmiddel uitvoert.
9. Werkwijze volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat men de omzetting in waterhoudende oplossing uitvoert.
10. Werkwijze volgens conclusie 7 of 8, met het kenmerk, dat men 25 een water en/of alcohol bevattende oplossing toepast.
11. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat men nitro-prussiaat-natrium en trimethafan-kamfersulfonaat in waterige oplossing met elkaar omzet.
12. Farmaceutische preparaten, die een verbinding volgens een of 30 meer van de conclusies 1 tot 4 als werkzame stof bevatten.
13. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat deze de werkzame stof in geconcentreerde of voor infuusdoel-einden geschikte verdunde oplossing bevatten.
14. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 13, met het ken-35 merk, dat de werkzame stof in geconcentreerde oplossing in ten minste 40-procents ethanol aanwezig is.
15. Farmaceutische preparaten volgens een of meer van de conclusies 12 tot 14, met het kenmerk, dat deze naast de werkzame stof nog een in water of waterige ethanol oplosbaar, fysiologisch zonder bezwaar 40 zijnd thiosulfaat bevatten. 83 0 0 18 4 ¥ *
16. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat deze naast de werkzame stof nog natriumthiosulfaat (resp. het pentahydraat ervan) bevatten.
17. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 16, met het ken-5 merk, dat deze de werkzame stof en natriumthiosulfaat-pentahydraat in de gewichtsverhouding 1:1 tot 1:40 bevatten.
18. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat deze de werkzame stof en natriumthiosulfaat-pentahydraat in de gewichtsverhouding 1:1 tot 1:20 als geconcentreerde oplossing in 10 45-60-procents ethanol bevatten.
19. Farmaceutische preparaten volgens een of meer van de conclusies 12, 15, 16 en 17, met het kenmerk, dat deze uit twee gescheiden vaten bestaan, waarvan de ene de werkzame stof of een mengsel van de werkzame stof en natriumthiosulfaat (resp. het pentahydraat ervan) in 15 de gewichtsverhouding 1:1 tót 1:20, bij voorkeur in fijnverdeelde vorm, en de andere de voor de bereiding van een geconcentreerde oplossing van het preparaat vereiste hoeveelheid van ten minste 40-procents ethanol bevat.
20. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 15, met het ken- 20 merk, dat deze de werkzame stof en het thiosulfaat als zeer fijn verdeeld, bij voorkeur gemicroniseerd mengsel bevatten.
21. Farmaceutische preparaten volgens een of meer van de conclusies 12, 15, 16, 17 en 20, met het kenmerk, dat deze de werkzame stof en het natriumthiosulfaat (resp. het pentahydraat ervan) in de ge- 25 wichtsverhouding 1:1 tot 1:40 in zeer fijnverdeelde tot gemicroniseerde vorm bevatten.
22. Farmaceutische preparaten, die een mengsel bevatten bestaande uit een alkalimetaalnitroprussiaat en een oplosbaar trimethafanzout in de molverhouding 1:2, de voor de bereiding van een infuusoplossing ver- 30 eiste hoeveelheid keukenzout en/of glucose, alsmede desgewenst een oplosbaar, fysiologisch zonder bezwaar zijnd thiosulfaat in fijnverdeelde of gemicroniseerde vorm.
23. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat het alkalimetaalnitroprussiaat natrium- of kaliumnitroprus- 35 siaat is en het trimethafanzout het camsylaat of het chloride is.
24. Farmaceutische preparaten volgens conclusie 22 of 23, met het kenmerk, dat deze natriumthiosulfaat of het pentahydraat ervan bevatten.
25. Werkwijze ter bereiding van een direct in de infuusvloeistof 40 oplosbaar farmaceutisch preparaat volgens conclusie 20 of 21, met het 83 0 0 1 8 4 X — w * 17 kenmerk» dat men. het kristallijne thioeulfaat bij aanwezigheid van de beoogde hoeveelheid van de werkzame stof zeer fijn maakt of microni-seert en steriel afvult.
26. Toepassing van verbindingen volgens een of meer van de conclu-5 sies 1 tot 4 of van farmaceutische preparaten volgens een of meer van de conclusies 12 tot 24 bij de bestrijding resp. het voorkomen van ziekten.
27. Toepassing van verbindingen volgens een of meer van de condu-sies 1 tot 4 of van farmaceutische preparaten volgens een of meer van 10 de conclusies 12 tot 24 bij de gecontroleerde bloeddrukverlaging, bij het bereiken van een perifere vasodilatatie, bij het afwenden van arteriële spasmen en/of bij de vermindering van het myocardiale zuurstofverbruik en de hartwerking na hartinfarct.
28. Toepassing van de preparaten volgens een of meer van de con-15 clusies 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 en 21 voor de bereiding van een inr fuusoplossing, met het kenmerk, dat men uit het preparaat, indien vereist, hetzij tussentijds een geconcentreerde moederoplossing bereidt en deze op infuussterkte verdunt hetzij het preparaat direct in een grote hoeveelheid van een infuusvloeistof oplost.
29. Toepassing volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat men als infuusvloeistof een fysiologische keukenzoutopolossing of een iso-osmo-tische glucose-oplossing toepast.
30. Toepassing van de preparaten volgens een of meer van de conclusies 22-24 voor de bereiding van een infuusoplossing, met het ken-25 merk, dat men het preparaat direct in de geschikte hoeveelheid water oplost. ********* 830 0 18 4 Ö\_ NAN_jO r Ί yr [ f*(cn)jno]2" C* J t 83 0 0 1 8 4