[go: up one dir, main page]

NL8204775A - Werkwijze voor de bereiding van encainide. - Google Patents

Werkwijze voor de bereiding van encainide. Download PDF

Info

Publication number
NL8204775A
NL8204775A NL8204775A NL8204775A NL8204775A NL 8204775 A NL8204775 A NL 8204775A NL 8204775 A NL8204775 A NL 8204775A NL 8204775 A NL8204775 A NL 8204775A NL 8204775 A NL8204775 A NL 8204775A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydrogen
until
methyl
equivalents
anisanilide
Prior art date
Application number
NL8204775A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8204775A publication Critical patent/NL8204775A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

r—~~— " \ '..vV:.· 1 ! vo 3896 ? | ;
Titel: Werkwijze voor de bereiding van encainide.
f
De uitvinding heeft betrekking op een verbeterde meer rendabele werkwijze voor het bereiden van encainide met de formule I van het formuleblad, die geschikt is voor bereiding op grote schaal. Encainide, chemisch 4-methoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]benzanilide, is een ; 5 lid van een reeks van antiarritmische... 2-fenethylpiperidinen met amide-» substituenten op de orthoplaats van de fenylring. Encainide-hydrochloride wordt in de literatuur ook aangeduid als MJ 9067-1 (USAN en de USP Dictionary van Drug Names, 1980, blz. 122, United States Pharmacopeal Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, Md. 20852, 10 Library of Congress Catalog Card No. 72-88571).
Thans wordt encainide clinisch geëvalueerd als een doelmatig anti-arritmisch middel.
Eerdere synthese van encainide en nauw verwante verbindingen is beschreven in de volgende literatuur.
15 Dykstra, S. J., et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973).
S.J. Dykstra en J.L. Minielli, U.S.A. 3.931.195? U.S.A. 4,000.143? U.S.A. 4.064.254.
Byrne, J.E., et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
20 De werkwijze geopenbaard in de bovenstaande literatuur die is toe gepast voor de bereiding van ancainide wordt getoond in schema 1 van het formuleblad.
De eerste trap van de in schema 1 geschetste werkwijze betreft het starten met orthonitrobenzaldehyde (1), een betrekkelijk duur materiaal 25 en een der doeleinden van de onderhavige uitvinding was een werkwijze te vinden waarbij van een gemakkelijker toegankelijk,minder duur uitgangsmateriaal werd uitgegaan. Opwerken van. het. reactiemengsel. van..trap 3 van schema 1 levert een rode olie, die wordt opgelost in acetonitrile en behandeld met dimethylsulfaat (3b), een toxisch alkyleringsmiddel, 30 leverend 2-[2-[2-(4-methoxybenzamido)fenyl]ethyl]-l-methylpyridinium- methyl-sulfaat (5). Trap 4 is de hydrogenering van een alcoholische oplossing van (5) met toepassing van een platina-katalysator.
De bekende methode afgebeeld door schema 1 is derhalve een meer-traps procédé waarbij dure en riskante uitgangsmaterialen worden gebruikt.
8204775 * % - 2 -
Daarentegen wordt bij de werkwijze volgens de uitvinding een minder duur in de handel beschikbaar uitgangsmateriaal gebruikt, is minder werk nodig, worden toxische alkyleringsmiddelen vermeden en wordt in totaal een encainide van hoge kwaliteit verschaft tegen lagere kosten.
5 Onderstaande literatuur heeft betrekking op de component-trappen van de onderhavige werkwij ze.
1. H. Stephan en G. Wadge, J. Chem. Soc., 4420 (1956).
Deze literatuurplaats beschrijft methyl n-p-anisoyl anthrani-laat als tussenproduct van de onderhavige werkwijze.
10 2a.J.F. Wolfe, D.E. Portlock en D.J. Feuerbach, Journal of
Organic Chemistry, 39, 2006-2010 (1974).
2b.F. Levine en S. Reynolds, J. Organic Chemistry, 25, 530-537 (1960).
2c.N. Goldberg en R. Levine, Journal American Chemical society, 15 74, 5217-5219 (1952).
2d.N. Goldberg, L. Barkley, en R. Levine, Journal American Chemical Society, 73, 4301-4303 (1951).
Deze literatuur beschrijft het acyleren van gemetalleerdemethyl heteroaromaten.met niet-enoliseerbare esters aangevend de omvang, het 20 mechanisme en toepassing van de reactie. De acylering van gemetalleerd 2-picoline bij de.onderhavige werkwijze is een specifieke toepassing van dit reactietype.
De uitvinding heeft betrekking op een verbeterde synthetische werkwijze die kan worden aangepast voor de bereiding op. grote schaal 25 van het antiarritmische middel encainide, chemisch 4-methoxy-2'-[2- (1-methyl-2-piperidyl)-ethyl]benzanilide. De onderhavige werkwijze waarbij wordt uitgegaan van methylanthranilaat^ een niet dure chemische stof uit de handel,heeft tot kenmerk een nieuwe lage druk hydrogenerings-reeks waarbij een gemakkelijk bereide voorloper rechtstreeks in encainide 30 wordt omgezet. De onderhavige werkwijze omvat in hoofdzaak drie trappen en levert voordelen in besparing op uitgangsmateriaal en werkwijze- kosten alsmede een verhoogde geschiktheid voor het gebruik bij grootschalige standaardchemische apparatuur. Dientengevolge verschaft de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het bereiden van 4-methoxy-35 2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)ethyl]benzanilide (I), hierin bestaande dat 820 4 775 W~ ' .# * i j j ; i - 3 - i * 1 men λ * ! a) methyl N-p-anisoylanthranilaat (2 X . laat reageren met 2-picolyllithium ter verkrijging van 2-(2-pyridylacetyl)-p-anisanilide (3).
b)het vormen van een zuuradditiezout van (3) en het laten reageren van i 5 ; genoemd zout met waterstof bij aanwezigheid van platina*en palladium· katalysatoren en overmaat formaldehyde.
De onderhavige uitvinding verschaft ook een werkwijze voor het bereiden van encainide door ; · * a) hydrogeneren van een zuuradditiezout van 2-(2-pyridylacetyl)-p-ani- 10 sanilide-azijnzuur bij een aanwezigheid van een platina^-katalysator totdat de waterstof opname 3 equivalenten bereikt; b) vervangen van de platina-katalysator door palladium op koolstof-katalysator en het voortzetten van de hydr ogenering totdat nog 2 equivalenten waterstof zijn geabsorbeerd en 15 c) toevoegen van overmaat 37% formaline en het voortzetten van de hydrogene-ring totdat de absorptie van de waterstof stopt.
Schema 2 van het formuleblad illustreert de bereiding van encainide uit gemakkelijk beschikbare uitgangsmaterialen onder toepassing van de onderhavige werkwijze. Trap 3 schetst de nieuwe hydrogenering.
20 Trap 1 van het schema betreft de reactie van methylanthranylaat (5) en p-anisaylchloride (4 ) ter verkrijging van de tussen-verbinding è methyl-N-p-anisoylanthranilaat (. 2'). De uitgangsmaterialen voor trap 1 zijn in de handel beschikbaar. Trap 2 geschiedt door het behandelen (2) met 2-picolyllithium (bereid uit 2-picoline, diisopropylamine en 25 n-butyllithium) onder oplevering van 2-(2-pyridylacetyl)-p-anisanilide (p ).
Een omzetting van de tussen-verbinding (3) tot encainide (I) via trap 3 betekent een nieuwe hydrogeneringsvolgorde waarbij de rechtstreekse reductie van ( 3) tot (II zonder isoleren van enige tussen-30 verbinding mogelijk is. Deze volgorde bestaat uit het roeren van het hydrochloridezout van { 3 ) met PtC>2 onder H2 in ijsazijn bij ongeveer kamertemperatuur tot ten minste drie equivalenten H2 zijn geabsorbeerd.
De platina-katalysator wordt verwijderd en vervangen door toegevoegd droog Pd/C katalysator en het verkregen mengsel werd geroerd onder ff2 35 onder verwarmen tot twee equivalenten H2 zijn geabsorbeerd. Het mengsel 8204775 - 4 - wordt dan afgekoeld tot ongeveer kamertemperatuur, overmaat 37% formaline wordt toegevoegd en het mengsel wordt geroerd tot alle Hj absorptie stopt. Opwerken van het reactiemengsel maakt directe isolering vein encainidehydrochloride mogelijk. Deze hydrogeneringsvolgorde maakt de - 5 onderhavige werkwijze operabel, die encainide levert in goede opbrengst door toepassing van gemeikkelijk beschikbaar niet duur uitgangsmateriaal. Voorts is deze werkwijze geschikt voor vergroting tbt apparatuur van grote schaal. Het verminderde vereiste voor het hanteren van tussenpro-dukten van de-onderhavige werkwijze vergeleken met de oudere werkwijze 10 vermindert de werkkosten.
De totale synthese van encainide als. voorgesteld door de onderhavige werkwijze wordt bij voorkeur uitgevoerd als een reeks van drie trappen uitgaande van het eenvoudigste uitgangsmateriaal (methylanthrani-laat, p-anisoylchloride en 2-picoline) tot encainidehydrochloride.
15 De trappen van de werkwijze zijn als volgt: (1) toevoeging van p-anisoylchloride aan een geroerde afgekoelde oplossing van methylanthranilaat en 50% natriumhydroxyde in methyleenchloride-water. Het geroerde reactiemengsel laat men opwarmen tot kamertemperatuur ter verkrijging van methyl-N- 20 p-anisoylanthranilaat ('2 j xu ongeveer 95%'s opbrengst.
(2) toevoeging van (.2 .) aan een geroerde koude oplossing van 2-picolyllithium (voorafgevormd uit n-butyllithium, diisopro-pylamine en 2-picoline) in een tegenover de reactie inert oplosmiddel^ zoals tetrahydrofuran. Men laat het geroerde reactie- 25 mengsel opwarmen tot kamertemperatuur ter verkrijging van 2-(2-pyridylacetyl)-p-anisanilide C-3 J.
(3) hydrogeneren ¢3.) in ijsazijn bij aanwezigheid van een platina-katalysator, bijvoorbeeld PtC^ of Pt op een koolstofdrager totdat drie equivalenten waterstof zijn opgenomen; vervangen 30 van de Pt-katalysator door palladium op koolstofkatalysator en het voortzetten van de hydrogenering totdat nog twee equivalenten waterstof zijn geabsorbeerd en het daarna toevoegen van overmaat 37% formaline aan het reactiemengsel en het voortzetten van de hydrogenering totdat alle waterstófabsorptie 35 ophoudt. De katalysator wordt verwijderd en het produkt (I) wordt rechtstreeks geïsoleerd in ongeveer 75%'s opbrengst.
8204775 r·"- ·, ----- — - 5 -
De uitvinding wordt later toegelicht aan de hand van de onderstaande voorbeelden.
Voorbeeld I
Methyl N-p-anisoylanthranllaat (2? 5 Een oplossing van 529,8 g (3,505 mol) methylanthranilaat en 294,4 g 50 gew.% NaOÖ (3,68 mol) in 3,6 1 CH^Cl^ en 1,8 1 H^O werd geroerd in een ijsbadterwijl627,8 g (3,680 mol) p-anisoylchloride werd toeoevoegd met zodanige snelheid dat de temperatuur 10°C niet bereikte (de vereiste tijd bedroeg ongeveer 1½ uur). Men liet het mengsel opwarmen 10 tot 23°C. Azijnzuur (50 cmr) werd toegevoegd om de pH op 5 in te stellen. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gewassen met 10%'s waterig NaHCO^ (l-x.0,8 1) en pekel (1 x 0,8 1). Het oplosmiddel werd verwijderd in vacuo. De verkregen witte vaste stof werd geherkristalliseerd uit 7,0 1 kokende methanol. Het produkt C.2 J werd 15 gedroogd in vacuo bij 70°C gedurende 24 uren onder oplevering van 959,7 g (96,0%) witte kristallijne vaste stof met smeltpunt 122,5 -124,5°C.
Voorbeeld II
2-(2-pyridylacetyl)-p-anlsanilide Q1 20 Een droge, met stikstof doorspoelde kolf werd beladen met 3 1,875 cm 1,6 N (3,0 mol) n-butyllithiuminhexaan. De oplossing werd geroerd onder stikstof en afgekoeld tot -45* tot -40°C en 1,5 1 THF (gedroogd over een moleculaire zeef 4 A) werd langzaam toegevoegd. Diisopropylamine (303,6 g; 3,0 mol) werd toegevoegd met een zodanige 25 snelheid dat de temperatuur niet boven -30°C kwam. Daarna werden 307,3 g (3,3 mol) 2-picoline toegevoegd onder roeren waarbij de tempe- . ratuur beneden -30°C werd gehouden. Het afkoelen werd onderbroken en het mengsel werd langzaam verwarmd tot 10°C tegen welke tijd de omzetting tot anion voltooid was en al het 2-picolyllithium opnieuw was opgelost. 30 De oplossing werd opnieuw afgekoeld tot -45 - -40°C (de oranje vaste stof sloeg opnieuw neer), en een oplossing van 285,3 g (1,0 mol] methyl N-p-anisoylanthranilaat (; 2 ) in 1,9 1 droge THF werd toegevoegd met een zodanige snelheid dat de temperatuur niet boven -30°C kwam. Na de toevoeging werd het mengsel langzaam verwarmd tot 25°c. De oplossing werd 35 ingesteld op de pH 6 met 500 cm^ azijnzuur? 5,0 1 HgO werd onder roeren 8204775 - 6 - toegevoegd. Daarna werden de organische oplosmiddelen gedestilleerd in vacuo en het resterende gele halfvaste produkt werd geëxtraheerd met CH2&2 (1 x 2,5 1). Het extract werd gewassen met (1 x 1/0 1) en tot droog gestript in vacuo. Het residu werd opgelost in .6,7 1 kokende 5 isopropanol. De oplossing werd afgekoeld onder roeren tot 5 - 5°C en de verkregen gele vaste stof werd verzameld op een filter,gespoeld met isopropanol en gedroogd in vacuo bij 80°C gedurende zes uren. Het fil-traat werd geconcentreerd en gekoeld onder verkrijging van een tweede opbrengst produkt. Beide opbrengsten van intensief geel gekleurd materiaal 10 vertoonden enkelvoudige vlekken in de TLC (7,5 cm silicagel met indicator, 9 CH2CI2: 1 methanol, UV). De totale opbrengst bedroeg 306,7 g (88,5%) materiaal met het smeltpunt 145-148,5°C).
Voorbeeld III
Grootschalige bereiding van (3 ) ♦ 15 Belaad. . een droge met stikstof gespoelde 100 gallon .roestvrij stalen reactor met tetrahydrofuran (47 kg). Koel het THF af tot 5°C of minder. Voeglangzaam 15% n-butyllithium in hexaan toe (37 kg x 0,152 = 5,62 kg n-butyllithium; 87,6 mol) aan het THF met een zodanige snelheid dat de reactietemperatuur beneden 5°C blijft. Voeg langzaam diisopro-20 pylamine (8,9 kg; 87,9 mol) aan het mengsel toe met een zodanige snelheid dat de reactietemperatuur beneden 5°C blijft. Voeg langzaam 2-picoline (8,3 kg; 89,1 mol) aan de reactieoplossing toe met een zodanige snelheid dat de reactietemperatuur minder dan 5°C blijft. Los in een afzonderlijke reactor het N-p-anisoylanthranilaat (7,7 kg; 27 mol) 25 in warm (ongeveer 30°C) THF (47 kg) op. Voeg deze oplossing langzaam toe aan het 2-picolyllithiummengsel met een zodanige snelheid dat de reactietemperatuur beneden 10°C blijft. Nadat de toevoeging voltooid is wordt het mengsel verwarmd tot ongeveer 20°C en gedurende 15 minuten geroerd. Belaad een 500 gallons geëmailleerde reactor met ^0 (135 kg) 30 en azijnzuur (13,5 kg; 224,6 mol). Koel het mengsel af tot ongeveer 0°C en voeg de THF oplossing aan dit afgekoelde mengsel toe. De ^0 laag (bodem) wordt afgescheiden en gewassen met methyleenchloride (2 x 58 kg). De organische lagen worden gecombineerd en geconcentreerd in vacuo. Isopropanol (143 kg) wordt toegevoegd en het mengsel wordt 35 tot reflux verwarmd. Het mengsel wordt geconcentreerd in vacuo tot 8204775 W-:-~---' : * · ’ ;V f 'f - 7 - de helft van zijn volume en afgekoeld tot ongeveer 0°C. De vaste stof wordt verzameld en gewassen met isopropanol (2x6 kg). De vaste stof wordt gedroogd hij ongeveer 40°C ondér vacuum ter oplevering van 8*25 kg (89%) van produkt (3 ).
5 Voorbeeld IV
2M2-pyridylacetyl)-p-anisanilide hydrochloride ( 3 hydrochloride) * 2-(2-pyridyl)-p-anisanilide (3.) (25/0 g, 0,0722 mol) werd opgelost onder langzaam verwarmen in 500 crn^ THF. De heldergele oplossing werd afgekoeld in een ijsbad en 6,5 cm^ (0,078 mol) 12 N HCl werd 10 toegevoegd. De gele kleur verdween en er vormde zich onmiddellijk een wit neerslag. De vaste stof werd verzameld op een filter, gespoeld met THF en aan de lucht gedroogd ter verkrijging van 27,4 g van de witte vaste stof (99,3%), smeltpunt 190,5 - 191,5°(onder ontleding).
Voorbeeld V
15 4-methoxy-2'-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-ethyljbenzanilide (I), encainide
Een mengsel van 53,5 g (0,1397 mol) 2-(2-pyridylacetyl)-p-anisani-lidehydrochloride, 1,0 g platina katalysator (2,5 - 5% Pt/C of PtOj) en 1,0 1 ijsazijn werd krachtig geroerd onder een licht*positieve druk
O
van H£ bij 23 - 25 C gedurende 20 uren*· tegei welke, tijd 0,43 mol (3,08 20 equivalenten) van waren geabsorbeerd. De katalysator werd verwijderd door filtratie door een celite bed. Het filtraat werd weer in de kolf gebracht en 10,0 g 10% Pd/C werd onder stikstof toegevoegd. Het mengsel werd krachtig geroerd onder H2 en het werd verwarmd tot 60 - 3°C.
Na nog 6,5 uur bedroeg de totale opname 0,71 mol (5,08 equivalenten, 25 101,6% van de theorie). Het mengsel werd afgekoeld tot 25°C en 22,7 g formaline (37 gew.% formaldehyde, 8,4 g 0,28 mol) werd in het reactie-mengsel ingespoten. Het mengsel werd krachtig geroerd onder bij 23-25°C gedurende 20 uren; gedurende welke tijd 0,1452 mol (1,04 equivalenten) H^ werd geabsorbeerd. De katalysator werd verwijderd door 30 filtratie en het filtraat geconcentreerd in vacuo tot een dikke olie.
Tweemaal werd de olie gemengd met 2Q0 cm^ isopropanol en in vacuo gestript bij 90°C tot een dikke olie. De olie werd opgelost in 200 cm^ kokende isopropanol. De oplossing werd geroerd, geënt met (I) en afgekoeld tot 10°C gedurende 1 uur. De vaste stof werd verzameld op een 8204775 3 - 8 - filter, gespoeld met koude isopropanol (2 x 2,0 co ) ter verkrijging van 36,6 g (67,4%) produkt met een smeltpunt -van 181,5-184,5°C.
V/erder produkt werd verkregen uit het isopropanolfiltraat ter verkrijging van een totale opbrengst van 76,1% encainide.
8204775

Claims (3)

1. Werkwijze voor het bereiden van 4-methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl}ethyl]benzanilide (I), net het kenmerk, dat men a) methyl N-p-anisoylanthranilaat ( 2.) *laat reageren met 2-picolyl-lythium ter verkrijging van 2-(2-pyridylacetyl)-p-anisanilide {3 )? ; 5 b) een zuuradditiezout van f3 ) vormt en het genoemde zout laat reageren met waterstof in aanwezigheid van platina-en palladium-katalysatoren en overmaat formaldehyde.
21 Werkwijze voor het bereiden van 4 methoxy-2'-[2-(l-methyl-2-piperidyl)ethyl]benzanilide, met het kenmerk, dat men 10 a) een zuuradditiezout van 2-(2-piperidylacetyl)-p-anisanilide hydroge-neert in ijsazijn bijnaanwezigheid van een platina-katalysator totdat 3 equivalenten waterstof zijn opgenomen; b) de platina-katalysator vervangt door palladium op-koolstof-katalysator en de hydrogenering voortzet tot 2 equivalente waterstof .zijn-geabsor- 15 beerd en c) overmaat 37% formaline toevoegt en de hydrogenering voortzet totdat de waterstofabsorptie stopt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2 waarbij het hydrochloridezout van 2-(2-pyridylacetyl)-p-anisanilide wordt geroerd met een platina-kataly-20 sator onder waterstof bij een geringe positieve druk in ijsazijn bij ongeveer kamertemperatuur totdat drie equivalenten waterstof zijn geabsorbeerd,®11 aan het filtraat een droge palladium op koolstof katalysator toevoegt en daarna het reactiemengsel onder waterstof bij 55-95°C’roert totdat twee equivalenten zijn geabsorbeerd, men het mengsel tot 25°C 25 of lager afkoelt en overmaat 37% formaline in het reactiemengsel inspuit gevolg!door roeren onder waterstof bij 20°-40°C totdat alle waterstofabsorptie stopt. 8204775
NL8204775A 1981-12-14 1982-12-09 Werkwijze voor de bereiding van encainide. NL8204775A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/330,298 US4394507A (en) 1981-12-14 1981-12-14 Process for production of encainide
US33029881 1981-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8204775A true NL8204775A (nl) 1983-07-01

Family

ID=23289147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8204775A NL8204775A (nl) 1981-12-14 1982-12-09 Werkwijze voor de bereiding van encainide.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4394507A (nl)
JP (1) JPS6058231B2 (nl)
KR (1) KR890000419B1 (nl)
AT (1) AT378182B (nl)
CA (1) CA1213282A (nl)
CH (1) CH655101A5 (nl)
DK (1) DK156648C (nl)
ES (2) ES517996A0 (nl)
FI (1) FI76561C (nl)
GR (1) GR77107B (nl)
HU (1) HU186190B (nl)
IT (1) IT1149399B (nl)
NL (1) NL8204775A (nl)
PT (1) PT75980B (nl)
SE (1) SE454442B (nl)
YU (1) YU44035B (nl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800226A (en) * 1986-02-25 1989-01-24 Bristol-Myers Company Process intermediate for the preparation of encainide
US4675409A (en) * 1986-02-25 1987-06-23 Bristol-Myers Company Process for the preparation of encainide

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2317303A (en) * 1940-12-07 1943-04-20 Merck & Co Inc Heterocyclic nitrogen containing compounds, and processes for making the same
US3931195A (en) * 1971-03-03 1976-01-06 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
US4064254A (en) * 1971-03-03 1977-12-20 Mead Johnson & Company Substituted piperidines therapeutic process and compositions
CA961038A (en) * 1971-03-03 1975-01-14 Joseph L. Minielli Substituted piperidines
US4000143A (en) * 1971-03-03 1976-12-28 Mead Johnson & Company Substituted piperidines
SE7607114L (sv) * 1976-06-22 1977-12-23 Bofors Ab Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid

Also Published As

Publication number Publication date
DK551582A (da) 1983-06-15
DK156648C (da) 1990-03-05
ES8506274A1 (es) 1985-07-01
JPS6058231B2 (ja) 1985-12-19
FI76561C (fi) 1988-11-10
IT8249608A0 (it) 1982-12-02
AT378182B (de) 1985-06-25
CH655101A5 (de) 1986-03-27
ES530218A0 (es) 1985-07-01
US4394507A (en) 1983-07-19
CA1213282A (en) 1986-10-28
GR77107B (nl) 1984-09-06
PT75980A (en) 1983-01-01
DK156648B (da) 1989-09-18
YU44035B (en) 1990-02-28
SE8207112L (sv) 1983-06-15
ES8405767A1 (es) 1984-06-16
FI76561B (fi) 1988-07-29
KR890000419B1 (ko) 1989-03-17
ES517996A0 (es) 1984-06-16
JPS58105963A (ja) 1983-06-24
KR840002355A (ko) 1984-06-25
SE454442B (sv) 1988-05-02
HU186190B (en) 1985-06-28
ATA454082A (de) 1984-11-15
FI824234L (fi) 1983-06-15
PT75980B (en) 1985-12-20
YU271082A (en) 1985-03-20
FI824234A0 (fi) 1982-12-09
SE8207112D0 (sv) 1982-12-13
IT1149399B (it) 1986-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4220781A (en) Process for preparing 2-alkyl nicotinoids
US5508464A (en) Process for the preparation of 5,6-dihydroxyindole and intermediate compounds
US6225473B1 (en) Method for producing (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-piperidine
US6593471B2 (en) Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
NL8204775A (nl) Werkwijze voor de bereiding van encainide.
US6437136B2 (en) Process for the preparation of (−)cis-3-hydroxy-1-methyl-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)piperidine
US5053513A (en) Method of reducing a carbonyl containing acridine
JPH0717605B2 (ja) ４―置換ピリジン類の製造
US4454324A (en) Process for production of encainide
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
US5856492A (en) Efficient synthesis of a chiral mediator
Zayed et al. One step synthesis of 3‐cyano‐4‐(5‐nitrobenzothienyl) pyridines and 3‐Cyano‐4‐(5‐nitrobenzothienyl) pyridin‐2‐ones for biological evaluation
EP0058071A2 (en) Process and intermediates for preparing pirbuterol
US6822093B2 (en) Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds
JP2922260B2 (ja) 新規オクタヒドロ―インドーロ〔２，３―ａ〕キノリジンジエステル誘導体及びその塩並びにそれらの調製方法
KR102292794B1 (ko) 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법
KR100909295B1 (ko) 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법
Brown et al. 1, 2-Dihydroisoquinolines—XVII: Benzylation, II
US3018286A (en) Methoxy-z-j
CA1213283A (en) Process for production of encainide
JPS63165366A (ja) 置換ピリジンの製造方法
EP0215477A1 (en) Process and intermediates for antiarrhytmic 1,3-diazabicyclo/4.4.0/dec-2-en-4-ones
JP2000515534A (ja) ３，３―二置換ピペリジンの製造方法
DE2539364A1 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinsulfamylharnstoffen
CH576448A5 (en) Pentazocine prepn - by reduction of the n-benzyl deriv with raney-cobalt