NL8203991A - Isopropylaminopyrimidinederivaat, de bereiding ervan en therapeutische preparaten, die dit bevatten. - Google Patents
Isopropylaminopyrimidinederivaat, de bereiding ervan en therapeutische preparaten, die dit bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8203991A NL8203991A NL8203991A NL8203991A NL8203991A NL 8203991 A NL8203991 A NL 8203991A NL 8203991 A NL8203991 A NL 8203991A NL 8203991 A NL8203991 A NL 8203991A NL 8203991 A NL8203991 A NL 8203991A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- acid
- isopropylaminopyrimidine
- derivative
- preparation
- Prior art date
Links
- FTCYIGBVOHNHCD-UHFFFAOYSA-N isaxonine Chemical class CC(C)NC1=NC=CC=N1 FTCYIGBVOHNHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 claims 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 7
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 7
- PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N amlintide Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)CSSC1)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PLOPBXQQPZYQFA-AXPWDRQUSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPGQEMTKOFDEV-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC1=NC=CC=[N+]1[O-] Chemical compound CC(C)NC1=NC=CC=[N+]1[O-] FPPGQEMTKOFDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- -1 isopropylamino Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 0 CC1=*C=CC*1O Chemical compound CC1=*C=CC*1O 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001282135 Poromitra oscitans Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010048232 Yawning Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i r
Isopropylaminopyrimidinederivaat, de bereiding ervan en therapeutische preparaten, die dit be-vatten.
De uitvinding heeft betrekking op een isopropyl-aminoderivaat, op een werkwijze ter bereiding er van en op therapeutische preparaten, die dit bevatten.
De uitvinding voorziet in 2-isopropylaminopyri-5 midine N-oxyde, van de fonnule op het formuleblad, en op thera- peutisch aanvaardbare zouten ervan.
Deze verbinding is van bijzonder belang op het gebied van het zenuwherstel en voor de behandeling van spier-dystrofie.
10 Volgens de uitvinding kan men 2-isopropylamino- pyrimidine N-oxyde bereiden door vlotte oxydatie van 2-iso-propylaminopyrimidine door geschikte oxydatiemiddelen, zoals waterstofperoxyde, m-chloor peroxybenzoezuur, kaliuraperoxy-monosulfaat, chroomzuur, perfosforzuur, perazijnzuur, natrium-15 perboraat of tertiair butylhydroperoxyde. Het oxydatiemiddel wordt gebruikt in stoechiometrische hoeveelheid of in een ge-ringe overmaat van maximaal 10% met betrekking tot deze hoeveelheid. De gewenste zouten kunnen worden verkregen op de gebrui-kelijke technieken.
20 De uitvinding wordt geillustreerd door het vol- gende voorbeeld.
Voorbeeld
In een reaktor van 4 liter, voorzien van roer-organen en calciumchloridebescherming giet men 100 g (0,728 25 mol) 2-isopropylaminopyrimidine en 2 liter aceton. Na roeren voegt men 0,8 mol m-chloorperoxybenzoezuur toe en laat de tem-peratuur stijgen tot ongeveer 35°C. Men roert nog 1 uur na het toevoegen en dampt het mengsel dan droog onder verminderde druk. Men behandelt het residu met 450 ml water, wat een neer-30 slag geeft, en met 254 ml (2,4 mol) van sodawas verzadigd met 8203991 - 2 - natriumchloride. Deze oplossing wordt dan behandeld met CHCl^, wat een nieuw neerslag geeft. Na filtreren, wassen met diethyl-ether en drogen verkrijgt men 99,2 g (opbrengst 90%) van een olieachtig produkt, waarvan de elementaire analyse aantoont 5 dat dit overeenkomt met de formule C^H^ON^, terwijl het smeltpunt van de base 74-76°C is (Tottoli). Deze verbinding is sterk oplosbaar in water, methanol en heeft een goede oplos-baarheid in chloroform bij kamertemperatuur. De pH van een 5% oplossing in water is 6,1-6,4.
10 Het overeenkomstige hydrochloride smelt bij 94°C. Het succinaat, verkregen door reaktie van barnsteenzuur met de base in kokende aceton, smelt bij 92°C. Het maleaat, asparaginaat en orthofosfaat werden ook bereid langs gebruike-lijke weg. Daar de base zelf echter een goede oplosbaarheid 15 in water heeft, een goede stabiliteit en gunstige organolepti- sche eigenschappen, kan zij als zodanig gebruikt worden. De base wordt hierna aangeduid met "BN 1041".
GIFTIGHEID
20 De giftigheid wordt bepaald bij vrouwelijke wistar ratten I.P. en P.O.. De waarden verkregen door gebrui-kelijke technieken zijn 1,2 g/kg voor de eerste weg en 1,9 g/kg voor de tweede.
25 FABMAC0L0GIE
De uitgevoerde proefnemingen hebben het belang van de verbinding volgens de uitvinding aangetoond voor de groei en de regenerering van de zenuwen. Er is ook een goede analgetische aktiviteit uit gebleken, wat een zeer belangrijk 30 neveneffekt is.
1) Vergelijkende werk-ing op de groei van neuritis
De werking van de verbinding volgens de uitvinding (BN 1041) wordt vergeleken met die van 2-isopropylamino-35 pyrimidineorthofosfaat (LAPP) op de groei van neuritis van rug- 3203991 tf * - 3 - gegraatcellen en terminale vertakkingen (ratten) volgens de methode beschreven in. "La Nouvelle Presse Medicale", 11, No.
16 - 1238 - 1242. Deze in vitro proefneming wordt uitgevoerd op kulturen van ruggegraatcellen-van 14 dagen oude ratten-5 embryo's, waarbij elke 35 mm kultuur vakje een halve ruggegraat (5.10^ cellen) bevat.
Beide verbindingen worden beproefd bij doses -3 _9 die afnemen van 10 tot 10 M omde giftigheidsgrenzen te bepalen, de concentraties leidende tot maximale en minimale 10 werking op de neuronengroeiparameters en de resultaten zijn drie dagen voor de optimale concentraties. De resultaten zijn weergegeven in de volgende tabel: 15 IAPP BN 1041 -5 -2
Giftigheidsgrens 10 H 10 M
Concentratie, waar- _2 _2
bij groei optreedt on- 10 M 10 M
20 danks de giftige werking___
Beste verkconcen- iri-5w .Λ-9.,
_ 10 M 10 M
tratie
Op te merken valt, dat er een groei verschijnt -3 25 bij dezelfde concentratie van 10 M die meer (IAPP) of minder (BN 1041) giftig is, hoewel de beste concentraties verschillend -5 -9 zijn: 10 M voor IAPP of 10 M voor de verbmding volgens de uitvinding. Bij deze concentratie is de referentieverbinding giftig, maar de verbinding volgens de uitvinding is gespeend 30 van elke giftigheid.
2.) Reenervering van skeletspier (rat)
Bij deze proef wordt vergeleken met 2-isopropyl-aminopyrimidineorthofosfaat als referentieverbinding bij vol-35 wassen mannelijke albinoratten. Men gebruikt drie groepen van 8203991 - 4 - elk vijf ratten: een voor bianco, een voor de referentiever-binding en een voor de verbinding volgens de uitvinding.
Bij alle dieren wordt een storing van de linker heupzenuw opgewekt door drie of vier plaatselijke toepassingen 5 van een vloeibaar stikstofcryode (bij ongeveer -180°C) op het- zelfde gebied van de zenuw, hetgeen leidt tot een bevroren zone van ongeveer 2-3 mm. Deze methode is efficienter, be-trouwbaarder en makkelijker reproduceerbaar dan de bekende methode van het mechanisch kwetsen van de zenuw; bovendien is 10 het herstel sneller en vollediger.
De dag na de kwetsing worden de dieren uit de bianco groep geinjekteerd I.P. met 1 ml/100 g fysiologische zoutoplossing, terwijl de tweede diergroep I.P. 300 mg/kg van de referentieverbinding ontvangen en de derde groep 100 mg/kg 15 van de verbinding volgens de uitvinding.
De voortgang van het zenuwherstel wordt de vol-gende dagen beproefd door elektrische stimulering van de zenuw. De reenervatie wordt verkregen na 16 dagen voor de groepen 2 en 3 en na 18 dagen voor de bianco groep.
20 Na 18 dagen waardeert men het herstel van de inwendige linker maagwandspier door vergelijking met de rechter homoloog ervan volgens de methodes van de intracellulaire op-tekening van motorische plaatpotentialen.
Bij de gedode dieren (na 18 dagen) vertonen 25 heupzenuwen van de ratten, behandeld met het produkt volgens de uitvinding, meer dan 37% multipele enervatie bij de referentieverbinding 30% en de bianco dieren tonen slechts 16% multipele enervatie. Opgemerkt kan worden dat het produkt van de uitvinding leidt tot een meer regulaire reenervatie, waar-30 bij vaak 2-3 axones door motorische plaat in het spel zijn (bij de referentieverbinding slechts 1-2 axones).
3) Analgetische aktiviteit.
Deze aktiviteit wordt bepaald door gebruik te 35 maken van tandpulpstimulatieproef bij de rhesusaap. Ter verge- 8203991 - 5 - lijking werden glafenine (30 en 60 mg/kg p.o.) 2-isopropyl-aminopyrimidine IAPP (30, 60 en 120 mg/kg p.o.) en de verbin-ding volgens de uitvinding BN 1041 (30, 60 en 120 mg/kg p.o.) beproefd op analgetische aktiviteit waarbij men gebruik maakt 5 van de inhibitie van de pijnresponse op stimulering van de tandpulp bij de rhesusaap (volwassen vrouwelijke rhesusaapjes Macaca mulatta).
De apen werden getraind om in afzonderlijke opsluitstoelen te zitten. Op de dag van een proef worden voor 10 de dosering de elektrodedraden verbonden met een Grass-stimula tor en de pijngrens voor elk dier wordt bepaald door gebruik van een aantal voorbijgaande maar toenemende stimuli uitgeoe-fend op het tandvlees. In elk stimuleringsschema bleef de frekwentie, de pulsebreedte en de duur van de stimulus konstant 15 bij 10 Hz, 5 ms, respektievelijke 10 s; slechts de voltage werd gevarieerd. Als pijndrempel werd bepaald de voltage vereist om individuele reakties te veroorzaken, zoals geeuwen en likken van de tanden. De dieren werden oraal gedoseerd en de drempel-voltages werden uitgeoefend 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240 20 en 300 minuten na de dosering; de aan- of afwezigheid van indi viduele reakties bij de drempelvoltage werden dan opgetekend.
Men liet tenminste 7 dagen verlopen tussen elke proef.
De proefverbindingen werden toegediend in wate-25 rige 0,5% carboxymethylcellulose door orale toediening onder toepassing van een konstante dosisvolume van 4 ml/kg. Blanco dieren ontvingen slechts drager in een dosisvolume van 4 ml/kg. De effekten van de orale toediening van de verschillende proefverbindingen op de pijnresponse op elektrische stimuli van het 30 tandvlees, dat wil zeggen de analgetische aktiviteit, zijn op getekend in tabel A. Benaderde ED^^ waarden afgeleid uit de resultaten van tabel A zijn weergegeven in tabel B.
Alle drie proefverbindingen vertoonden aktiviteit bij deze proef. De gegevens van tabel A tonen dat glafenine 35 een piekaktiviteit bereikt 30 minuten na de dosering en dat de 8203991 - 6 - aktiviteit nog steeds aanwezig is in dier bij 150 minuten na de dosering. De verbinding IAPP vertoont een piekaktiviteit 90 minuten na de dosering, met nog steeds enig effekt aanwezig 300 minuten na de dosering. Een aktievere'verbinding dan 5 hetzij glafenine of IAPP schijnt het BN 1041 te zijn, waarvan de piekaktiviteit wordt bereikt 120 minuten. na de dosering en met residuele effekten tot maximaal 300 minuten; de ED^q" waarde ten tijde van de piekaktiviteit bedraagt ongeveer 30 mg/kg.
10
TABEL A
Behandeling Dosis Aantal apen dat analgesia vertoont (mg/kg) .., minuten na de dosering p.o. _ 15 30 60 90 120 150 180 240 300
Drager - 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 0/4 30 0/4 1/4 0/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4 1/4
Slafemne 60 1/4 2/4 2/4 2/4 2/4 1/4 0/4 0/4 0/4 30 0/4 0/4 0/4 1/4 0/4 1/4 0/4 0/4 0/4 CAPP 60 0/4 0/4 1/41/41/4 1/4 1/4 1/4 1/4 120 1/4 1/4 1/4 1/4 2/4 2/4 2/4 1/4 1/4 30 1/41/41/41/4 2/4 2/4 1/4 1/4 1/4 5N 1041 60 1/4 2/4 2/4 2/4 3/4 3/4 3/4 3/4 2/4 120 0/4 2/4 2/4 4/4 4/4 4/4 3/4 2/4 1/4 8203991 * '·
- 7 -TABEL B
Behandeling Benaderde ED^q waarden (mg/kg) ... minuten na de dosering 15 30 60 90 120 150 180 240 300
Glafenine >60 -60 -60 -60 -60 -60 >60 >60 >60 IAPP >120 >120 >120 -120 -120 -120 >120 >120 >120 BN 1041 >120 -85 -85 53 -30 -30 42 -42 ?
De benaderde ED^q waarden werden berekend met de methode van de bewegende gemiddelden (Thompson, W.R., Bacteriological Reviews, (1947), _1J_, 115-145).
5 PRESENTATIE - P0S0L0GIE
Deze verbinding kan worden aangeboden in elke therapeutisch aanvaardbare vorm en bijvoorbeeld in tabletten of in gelatine kapsules, die 50 mg per doseringseenheid bevatten, samen met een excipient, zoals lactose; voor in-10 jekteerbare vorm kan het produkt worden gedoseerd in houders, die tenminste 5 mg aktieve ingredient bevatten opgelost in water. Wat de posologie voor menselijk gebruik betreft, orale toediening vereist 100 mg tot 1 g per dag, terwijl injekteer-bare vorm kan worden toegediend in doses tussen 5-100 mg per 15 dag.
Een voorbeeld van de tabletvorm wordt hieronder gegeven: 3203991 - 8 - 2-isopropylaminLopyrimidine-N-oxyde 50 mg Mikrokristallijne cellulose 20 mg
Maiszetmeel 15 mg
Talk 7 mg 5 Kiezelzuur 6 mg
Magnesiumstearaat 2 mg 100 mg 10 8203991
Claims (2)
- 2. Werkwijze ter bereiding van de verbinding van conclusie 1, met het kenmerk, dat men bij 15-45°C 2-iso- 5 propylaminopyrimidine vlot oxydeert met stoechiometrische hoe- veelheden of een geringe overmaat van maximaal 10% van een geschikt oxydatiemiddel, zoals waterstofperoxyde, m-chloorper-oxybenzoezuur, kaliumperoxymonosulfaat, chroomzuur, perfosfor-zuur, perazijnzuur, natriumperboraat of tertiair butylhydroper- 10 oxyde.
- 3. Therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat het als aktieve ingredient de verbinding van conclusie 1 bevat samen met een geschikte drager. 15 8203991
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8131201 | 1981-10-16 | ||
| GB8131201 | 1981-10-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8203991A true NL8203991A (nl) | 1983-05-16 |
Family
ID=10525194
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8203991A NL8203991A (nl) | 1981-10-16 | 1982-10-15 | Isopropylaminopyrimidinederivaat, de bereiding ervan en therapeutische preparaten, die dit bevatten. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492701A (nl) |
| JP (1) | JPS58131971A (nl) |
| KR (1) | KR860001468B1 (nl) |
| AR (1) | AR230439A1 (nl) |
| AT (1) | AT383119B (nl) |
| AU (1) | AU554162B2 (nl) |
| BE (1) | BE894517A (nl) |
| CA (1) | CA1198434A (nl) |
| CH (1) | CH654834A5 (nl) |
| DE (1) | DE3238305A1 (nl) |
| DK (1) | DK156393C (nl) |
| EG (1) | EG16015A (nl) |
| ES (1) | ES8401478A1 (nl) |
| FI (1) | FI76788C (nl) |
| FR (2) | FR2514764A1 (nl) |
| GR (1) | GR77344B (nl) |
| HK (1) | HK22585A (nl) |
| HU (1) | HU189185B (nl) |
| IE (1) | IE54028B1 (nl) |
| IL (1) | IL66894A (nl) |
| IN (1) | IN158958B (nl) |
| IT (1) | IT1152718B (nl) |
| LU (1) | LU84403A1 (nl) |
| MA (1) | MA19623A1 (nl) |
| MX (1) | MX7057E (nl) |
| MY (1) | MY8600124A (nl) |
| NL (1) | NL8203991A (nl) |
| NO (1) | NO157737C (nl) |
| NZ (1) | NZ202102A (nl) |
| OA (1) | OA07230A (nl) |
| PL (1) | PL135808B1 (nl) |
| PT (1) | PT75663B (nl) |
| SE (1) | SE461276B (nl) |
| SG (1) | SG91584G (nl) |
| YU (1) | YU225382A (nl) |
| ZA (1) | ZA827137B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0282637U (nl) * | 1988-12-15 | 1990-06-26 | ||
| DE19930960A1 (de) * | 1999-07-05 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Oxidation von organischen Verbindungen |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1249282B (nl) * | 1960-11-01 | |||
| US3984414A (en) * | 1971-10-09 | 1976-10-05 | Societe D'etudes De Produits Chimiques | Dichloroacetate salt of 2-isopropylamino pyrimidine |
| BE788648A (fr) * | 1971-10-09 | 1973-01-02 | Soc D Etudes Prod Chimique | Derives de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation leur composition et leur utilisation therapeutique |
| GB1525995A (en) * | 1976-02-18 | 1978-09-27 | Soc D Etudes Prod Chimique | Aminopyrimidine salt |
| IN153791B (nl) * | 1979-03-10 | 1984-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | |
| BE882836A (fr) * | 1979-05-15 | 1980-08-18 | Soc D Etudes Prod Chimique | Nouveaux derives halogenes de l'isopropylamino pyrimidine, leur preparation et leur utilisaton therapeutique |
-
1982
- 1982-09-28 BE BE0/209111A patent/BE894517A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 IL IL66894A patent/IL66894A/xx unknown
- 1982-09-29 US US06/427,924 patent/US4492701A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-09-29 ZA ZA827137A patent/ZA827137B/xx unknown
- 1982-09-29 IN IN731/DEL/82A patent/IN158958B/en unknown
- 1982-09-29 CH CH5725/82A patent/CH654834A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-10-01 LU LU84403A patent/LU84403A1/fr unknown
- 1982-10-04 GR GR69426A patent/GR77344B/el unknown
- 1982-10-07 NZ NZ202102A patent/NZ202102A/en unknown
- 1982-10-07 YU YU02253/82A patent/YU225382A/xx unknown
- 1982-10-08 PT PT75663A patent/PT75663B/pt unknown
- 1982-10-11 MA MA19834A patent/MA19623A1/fr unknown
- 1982-10-11 FI FI823445A patent/FI76788C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-10-11 AR AR290935A patent/AR230439A1/es active
- 1982-10-13 IT IT23733/82A patent/IT1152718B/it active
- 1982-10-14 SE SE8205837A patent/SE461276B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 DE DE19823238305 patent/DE3238305A1/de active Granted
- 1982-10-15 PL PL1982238643A patent/PL135808B1/pl unknown
- 1982-10-15 MX MX8210328U patent/MX7057E/es unknown
- 1982-10-15 CA CA000413576A patent/CA1198434A/en not_active Expired
- 1982-10-15 NL NL8203991A patent/NL8203991A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-10-15 NO NO823440A patent/NO157737C/no unknown
- 1982-10-15 JP JP57180067A patent/JPS58131971A/ja active Granted
- 1982-10-15 KR KR8204645A patent/KR860001468B1/ko not_active Expired
- 1982-10-15 FR FR8217248A patent/FR2514764A1/fr active Granted
- 1982-10-15 AU AU89399/82A patent/AU554162B2/en not_active Ceased
- 1982-10-15 OA OA57822A patent/OA07230A/xx unknown
- 1982-10-15 DK DK458082A patent/DK156393C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-10-15 FR FR8217249A patent/FR2514645A1/fr active Granted
- 1982-10-15 ES ES516534A patent/ES8401478A1/es not_active Expired
- 1982-10-15 IE IE2504/82A patent/IE54028B1/en unknown
- 1982-10-15 HU HU823289A patent/HU189185B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-10-16 EG EG613/82A patent/EG16015A/xx active
- 1982-10-18 AT AT0382482A patent/AT383119B/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-24 SG SG915/84A patent/SG91584G/en unknown
-
1985
- 1985-03-21 HK HK225/85A patent/HK22585A/xx unknown
-
1986
- 1986-12-30 MY MY124/86A patent/MY8600124A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02233610A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| DE2915318A1 (de) | Cycloalkyltriazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| HUT73434A (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions containing lamotrigine for treating aids-related neural disorders | |
| NL8005514A (nl) | N-lager alkyl-3-fenoxy-1-azetidinecarboxamiden. | |
| JPH0354922B2 (nl) | ||
| DE69128626T2 (de) | Enzyminaktivatoren | |
| DE1470088A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten 3-Aminopyrazinoylguanidinen | |
| NL8203991A (nl) | Isopropylaminopyrimidinederivaat, de bereiding ervan en therapeutische preparaten, die dit bevatten. | |
| US5053401A (en) | Osteogenesis promotion with use of vitamin d derivatives | |
| JPS60222494A (ja) | オキサザホスホリン誘導体の塩及びその製法 | |
| DE2743704C2 (de) | L- oder DL-Phenylglycine enthaltende Arzneimittel | |
| JPH05506441A (ja) | 加齢関連記憶障害およびその他の認識障害の治療のための化合物 | |
| GB2107708A (en) | An isopropylamino-pyrimidine derivative | |
| DE2835987A1 (de) | 3-amino-17a-aza-d-homo-5 alpha -androstanderivate und quaternaere salze davon sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2739659C3 (de) | N-2,6-Dichlorphenyl-2-aminopyrimidin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE68921470T2 (de) | Diazabicycloalkan-derivate. | |
| US4307096A (en) | Method of treating glaucoma with cycloalkyltriazoles | |
| US3462529A (en) | Compositions containing salts of 5'-phospho-nepsilon-pyridoxylidene-lysine | |
| NL7908286A (nl) | Preparaat voor het behandelen van fysiologische aandoe- ningen bij mammaliaspecies, die worden gekenmerkt door aberrante hoogfrequentieontlading van zenuwvezels. | |
| WO2025184294A1 (en) | Methods of improving stroke recovery | |
| CH628321A5 (en) | Process for the preparation of derivatives of isobutyramide and medical composition containing these derivatives | |
| EP0279357A2 (de) | Mittel zur Behandlung von Coronarerkrankungen oder organischem Hirnsyndrom | |
| JPS6335611B2 (nl) | ||
| JPS6219560A (ja) | 塩酸４−アミノ−３−ヒドロキシ−３−フエニルブタン酸、その製法およびそれをベ−スとするヌ−トロピツクおよび血圧上昇効果を有する製剤 | |
| DE3919214A1 (de) | 6-acylaminomethylen-pyrimido (4,5-b) thiazine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |