NL8201820A - 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. - Google Patents
2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201820A NL8201820A NL8201820A NL8201820A NL8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A NL 8201820 A NL8201820 A NL 8201820A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methoxyphenyl
- methoxyphenyl ester
- thenoylthio
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 50
- -1 2-METHOXYPHENYL Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- JOCRHSHXHVVIFS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CS1 JOCRHSHXHVVIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N n-acetylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N S-carboxymethyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC(O)=O GBFLZEXEOZUWRN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DRMOCHGNKTXIBF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyanilino)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1NCC(O)=O DRMOCHGNKTXIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 2
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXHUVWDIKYRVPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophene-2-carbonylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)SC(=O)C1=CC=CS1 KXHUVWDIKYRVPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMQOXRRXKZDPO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-3-thiophen-2-ylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=CS1 IBMQOXRRXKZDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- LAHIGVLOYVUJPD-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC=C1CC(C(=O)OC(=O)CN)Cl Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(C(=O)OC(=O)CN)Cl LAHIGVLOYVUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* % ï VO 3333 2-methoxyfenylesters van R-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten.
De uitvinding betreft een nieuwe klasse guajacyl (2-methoxyfe-nyl) esters van R-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding, hun toepassing als therapeutica en farmaceutica met deze stoffen daarin.
5 Meer in het bijzonder betreft de uitvinding 2-methoxyfenylesters met de formule 1 van het formuleblad, waarin E waterstof, -CH^ of -CHgSR1', waarbij R" waterstof, -COCH^ of -CHgCOOH is; en R' methyl of een groep met de formule 2 voorstelt.
10 Meer in het bijzonder betreft de uitvinding 2-methoxyfenylesters van de volgende R-gesubstitueerde aminozuren: (l) R-acetylglycine; (2) R-£*2-(2-thenoylthio)-propionyl_7glycine; (3) R-acetylalanine; (*0 Ν-/Γ2-(2-thenoylthio)propionyl_7ala-nine; (5) R-acetylcysteïne; (6) R,S-diacetylcystexne; (j) R-acetyl-S-carboxymethylcystexne; (8) R-15 C2-(2-thenoylthio)propionyl^cysteine; (9) R-/T2-(2-thenoylthio)pro- pionyl J-S-acetylcysteine; (10) R-Z~2-(2-thenoylthio)propionyl._7-S-car-boxymethylcystexne.
2-methoxyfenylesters van aminozuren zijn bekend alsmede het feit dat dit soort verbindingen een mucolytische activiteit bezitten 20 (zie de Europese octrooiaanvrage 79830052.1 waarin guajacylesters van g£- en A-mercaptopropionylalanine en cc- en /3 -mercaptopropionylglyei-ne alsmede farmaceutica met deze esters zijn beschreven, welke sterke mucolytische activiteiten bezitten, zonder een bronchiënsecretie te verhogen; Enkele van deze bekende esters zijn echter niet erg stabiel; 25 farmaceutica met deze verbindingen vertonen derhalve een onaangename reuk na reeds een betrekkelijk korte opslag, speciaal in tropische streken, met negatieve effecten op de patiënt en het therapeutisch effect van de preparaten.
Een ander nadeel van de bekende 2-methoxyfenylesters ligt in hun 8201820 # « - 2 lage smeltpunt (sommige zijn zelfs vloeibaar bij kamertemperatuur); waardoor bij het maken van preparaten moeilijkheden optreden.
Er werd nu gevonden, dat de nieuwe 2-methoxyfenylesters met de formule 1 een zeer goede mucolytische, antitussieve en ontsteking rem-5 mende activiteit bezitten, zonder de bronchiale secretie te verhogen, en aanmerkelijk beter stabiel zijn dan de bekende guajacylesters, terwijl ze bovendien kristallijne verbindingen zijn, die bij verwerking geen moeilijkheden geven.
Bovendien werd gevonden, dat terwijl de vrije SH-groep van de 10 bekende mercaptove'rbindingen, zoals N-(2-mercaptopropionyl)glycine, gemakkelijk kan worden geoxydeerd in het lichaam alvorens de plaats van actie te bereiken (b.v. de ademhalingsmucose), dit niet het geval is bij de onderhavige verbindingen. Voorts worden de onderhavige verbindingen langzaam gehydrolyseerd, waardoor ze goed worden getranspor-15 teerd en nog actieve SH-groepen kunnen worden gebruikt.
De uitvinding betreft tevens een werkwijze voor het bereiden van de esters met de formule 1 en wel door a) een verbinding met de formule 3 om te zetten met een 2-methoxyfenol met de formule -k -volgens schema A van het formuleblad. Hierin bezit- 20 ten E en E' de boven'.weergegeven betekenissen, Ar = 2-methoxyfenyl en X is Cl, een C^-C^-alkoxygroep, of een -0-C0-0R"-groep, waarin R"s een C^-C^-alkylgroep^of een andere activerende groep ., b.v. de imi dazolylcarbonyloxygroep; dan wel door b) een verbinding met de formule 5 om te zetten met een verbinding met 25 de formule 6 volgens schema B, waarin R, R'. Ar en X de boven weer gegeven betekenis bezitten, dan wel door c) indien R’ overeenkomt met de formule 2, een verbinding met de formule 7 om te zetten met een verbinding met de formule 8 volgens schema C, waarbij R, Ar en X de boven weergegeven betekenis bezit- 30 ten, dan wel door d) indien R' overeenkomt met de formule 2, een verbinding met de formule 10 om te zetten met een thiofeen-2-thiocarbonzuur met de formule 9 volgens schema D van het formuleblad, waarin R en Ar de boven weergegeven betekenis bezitten, en Hal chloor, broom of jood is.
35 Re boven weergegeven reacties worden bij voorkeur uitgevoerd bij 8201820 ί * - 3 - aanwezieheid van een anorganische of organische hase, b.v. een alkali-metaalalkoxyde of -hydroxyde dan vel een carbonaat of biearbonaat; een tertiair amine, zoals triëthylamine of pyridine enz. Ook kan het 2-me-thoxyfenol (k) of thiofeen-2-thiocarhonzuur (9) worden toegepast in 5 de vorm van een alkalimetaalzout, dat voor de reactie wordt hereid.
De reacties volgens de schema’s A, B en C worden gewoonlijk uitgevoerd in aprotische oplosmiddelen zoals CHgClg, tetrahydrofuran of dioxan, en wel hij temperaturen tussen liefst +5 en +20°C gedurende de eerste 15 tot 60 minuten, en vervolgens hij kamertemperatuur gedu- 10 rende 2 - 2h uren.
Wanneer X een 0-C0-0R"-groep is, wordt het corresponderende gemengde anhydride gewoonlijk verkregen door uit te gaan van ethylchloor-carhonaat.
Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in een niet met water meng-15 haar oplosmiddel zoals methyleenchloride, dan wordt de oplossing vervolgens gewassen met water, verdund zoutzuur en water tot neutrale reactie, gedroogd en in vacuum drooggedampt. Indien andere oplosmiddelen (THF of dioxan) worden gebruikt, wordt het reactiëprodukt gewonnen door het hydrochloride van de tertiaire base af te filtreren en het 20 filtraat in vacuo te concentreren. Indien het als uitgangsmateriaal gebruikte aminozuur hij de voorgaande schema’s vrije SH-groepen bevat, worden deze tevoren op een op zichzelf bekende wijze beschermd, bv. met tritylchloride of een p-gesubstitueerd benzylhalogenide, waarna de S-schermgroepen later worden verwijderd onder voorwaarden waaronder de 25 guajacylestergroep behouden blijft. Een dergelijke eliminatie van de S-schermgroep wordt uitgevoerd in een zuur milieu, b.v. bij aanwezigheid van CF^-COOH.
De reactie van thiofeen-2-thiocarbonzuur (9) met halogeenverbin-dingen (10) wordt bij voorkeur uit gevoerd in water, waarbij het zuur 30 (9) liefst wordt toegepast als natrium- of kaliumzout, dat in situ door een behandeling met een waterige oplossing van JJaSÏÏ of KBH met 2-chloorcarbonylthiofeen is verkregen.
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht.
35 8201820 - 4 - • *
Voorbeeld I
Aan een oplossing van 26^9 g (0,1 mol) 2-methoxyfenyl N-(2-thio-
O
propionyl)aminoacetaat in 120 cm dioxan werd 10,1 g (0,1 mol) triëthyl- amine toegevoegd. De temperatuur van de geroerde oplossing werd tussen 5 10 en 15°C gehouden; vervolgens werd l4,6 g (0,1 mol) 2-chloorcarbonyl- 3 thiofeen,. opgelost in 30 cm dioxan druppelsgewijs toegevoegd. Na een 3 - half uur roeren werd ca. 100 cm dioxan in vacuo afgedestilleerdden 3 . .
150 cm water .toegevoegd. De hierbij neergeslagen olie werd gewassen 3 met drie porties van 100 cm water, en vervolgens enige uren op 5 -10 10°C gekoeld. Het hierbij vastgeworden produkt werd aangewreven, in vacuo gedroogd en uit dilsopropylether herkristalliseerd: 23,9 g (63$) 2-methoxyfenyl-N-/T2-(2-thenoylthio)propionylJ7aminoacetaat met Smp.
90,5 - 92°C.
Elementairanalyse: 15 voor C1TH1TN05S2 (m-g. 379) berekend: -C « 53,83; H - 4,48; N = 3,69; S ·16,89*; gevonden: C = 53,61; H * 4,53; N = 3,54; S = 16,59#* IR-spectrum (nujol muil): 3340, 1785, 1665, 1215, II85, 830 - 750 - 720 cm"1.
20 NMR-spectrum (in DM30; interne standaard TMS; de chemische verschuivingen zijn weergegeven in cf): 1,56 (d, 3H, CH3-CH); 3,83 (s, 3H, OCH^; 4,23 (d, 2H, NH-CH2); 4,53 (q, 1H, CH-CH3); 6,9 - 8,3 (m, 7H, arom.); 8,93 (t, 1H, NH-CH2).
DLC: silicagel, tolueen/diëthylether 60 : 40; enkelvoudige vlek.
25 HPLC: kolom: Lichrosorb RP 18 elueermiddel: HgO 65 CH3CN 35
CHjCOOH 1 UV-rivelator λ = 254 nm 30 Voorbeeld II
Aan een geroerde waterige oplossing van kaliumthiofeen-2-thio- carboxylaat bereid uit 14,6 g (0,1 mol) 2-chloorcarbonylthiofeen en o werd 7,92 g (0,1 mol) KSH in 50 cm·5 water,/31,6 g (0,1 mol) 2-methoxyfenyl
O
(2-broompropionyl)aoinoacetaat, opgelost in 50 cnr aceton toegevoegd; 35 de pH werd met een 2 N KOH-oplossmg op ongeveer 7,5 gebracht waarbij 8201820 1 1 l \ \ - 5 - de temperatuur op 25 - 30°C werd gehouden. Nadat alles was toegevoegd werd nog een half uur geroerd, het oplosmiddel onder vacuo verdreven en
O
het residu opgelost in TO cm CHgCl^. De organische oplossing werd met water gewassen, met NagSO^ gedroogd en drooggedampt. Het halfvaste re-5 sidu werd opgelost in kokende diïsopropylether; 26,9 g (71$) van dezelfde verbinding als in voorbeeld I werd na koelen verkregen.
Voorbeeld III
De bereiding werd uitgevoerd als beschreven in voorbeeld II maar . NaSH en NaOH in plaats van de overeenkomstige kaliumverbindingen ge-10 bruikt. Het 2-methoxyfenyl-N-Z’ 2- (2-thenoylthio) propionyl Jaminoae etaat werd in een opbrengst van 67$ verkreeren.
Voorbeeld IV
Voorbeeld II werd herhaald maar onder toepassing van 2-methoxy-fenyl-(2-chloorpropionyl)aminoacetaat, hierbij werd dezelfde verbinding 15 in een opbrengst van Jb% verkregen.
Voorbeeld V
Een oplossing van 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthio)-propion-zuur in 80 cm^ CHCl^ werd behandeld met 14,3 g (0,12 mol) SOClg bij kamertemperatuur. Na 8 uren werd het oplosmiddel onder vacuum verdre-20 ven en het onzuivere acylchloride opgelost in 50 cm benzeen. Deze oplossing werd begiftiigd met 18,1 g (0,1 mol) 2-methoxyfenylaminoacetaat · en 7»9 g pyridine in 50 cm benzeen. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en nog 2 uren bij 50°C nageroerd. Het oplosmiddel werd in vacuo afgedestilleerd, het residu met water begiftigd en met 25 CHgClg geëxtraheerd. De oplossing werd opgewerkt als beschreven in voorbeeld II; het eindprodukt werd gewonnen in een 55$*s opbrengst; Smp.
89 - 92°C.
Voorbeeld VI
Een oplossing van 21,6 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthioJpropionzuur 30 en 10,1 g (0,1 mol) triëthylamine in 75 cm^ CHC1, werd begiftigd met 3 o 10,8 g (0,1 mol) ethylchloorcarbonaat opgelost in 25 cm-3 CÏÏCl^, waarbij de temperatuur tussen -10 en 0°C werd gehouden. De verkregen oplossing van een gemengd anhydride werd vervolgens omgezet met een oplossing van o 13,1 g (0,1 mol) 2-methoxyfenylaminoacetaat in 50 cnr CHCl^. Dit meng-35 sel werd 1 uur op 0°C gehouden en daarna 1»· uren op kamertemperatuur.
8201820 - 6 - 1 «
Het oplosmiddel werd in vacuo verdreven en het residu opgewerkt als beschreven in voorbeeld II. Verkregen werd 29,6 g 2-methoxyfenyl-H-C2-(2-thenoylthio)propionyl_7aminoacetaat met een smeltpunt van 90 -92°C.
5 Voorbeeld VII
Een oplossing van 27,3 g (0,1 mol) 2-(2-thenoylthio)propio-
O
nyl^glycine in 250 cm watervrij tetrahydrofuran werd begiftigd met l6,2'g (0,1 mol) carbonyldiïmidazool. Dit mengsel werd in een waterbad op 50°C verwarmd. Hadat geen COg meer ontweek werd 12,¼ g (0,1 mol) 10 guajacol en ca. 100 mg natriummethoxyde toegevoegd. De temperatuur werd 2 uren op 50°C gehouden, terwijl ondertussen werd geroerd; het voortschrijden van de reactie werd dunnelaagchromatografisch gevolgd. Het oplosmiddel werd vervolgens in vacuo verdreven, het onzuivere materiaal met water gewassen en in CHgClg opgelost. De oplossing werd op de 15 in voorbeeld II beschreven wijze opgewerkt; verkregen werd 18,6 g van hetzelfde pródukt met een smeltpunt van 90 - 92°C.
Voorbeeld VIII
5,¼ g (0;02 mol) U-/72-(2-thenoylthioOpropionyl _7glyeine en 2,0
O
g (0,02 kol)’triëthylamine werden toegevoegd aan 50 car watervrij CHgCl^ 20 Het mengsel werd op 0°C gekoeld waarna een oplossing van 2,2 g (0,02
O
mol) ethylchloorcarbonaat in 10 cm watervrij CHgClg werd toegevoegd.
De temperatuur van het mengsel werd vervolgens op 5°C verhoogd en een oplossing van 2,5 g (0,02 mol) guajacol, 2,0 g (0,02 mol) triëthylamine en 20 cm^ CHgClg toegevoegd. Ha 1 uur roeren bij 5°C werd nog ¼ uren 25 bij kamertemperatuur bewaard. De verkregen oplossing^ werd met water, verdund zoutzuur en nogmaals met water gewassen, daarna met natriumsul-faat gedroogd en in vacuo drooggedampt. Door kristalliseren uit aceton/ hexaan werd een zeer zuivere verbinding verkregen die identiek· was met het produkt van voorbeeld I; Smp. 92 - 93°C. De toxicologische en far-30 macologische eigenschappen van de esters met de formule 1 zijn weergegeven in het onderstaande.
Acute giftigheid -----s---2- werd
De LDj-q van de verbindingen met de formule 1,'bepaald volgens de Weil-methode ("Tables for convenient calculation of median effective 35 dose (LD of ED^) and instructions in their use", Biometrics, 2^9 - 8201820 - 7 - r f1*. ..
• * 253» 1952), door een intraperitoneale toediening aan muizen. De resultaten zijn weergegeven in tabel A.
Tabel' A
LD^q en betrouwbaarheidsgrenzen, mg/kg i.p. van verbin-5 dingen-met de formule 1; Weil-methode, U = U K = b-
Verbinding . U?_Q_ . Betrouwbaarheidsgrenzen (1) - 1050 · (96O-IO50) (2) 1240 (1180-1300) 10 (3) 1150 (1100-1200) (hl 960 ( 809-llh0) (5) 1270 (1200-1340) (6) 158Ο (1510-1650) (7) - 1250 (1180-1320) 15 (8) * 980 ( 850-1110) (9) 1230 (1100-1360) (10) 1340 (1250-1430)
Expectoratie-activiteit
Dit experiment wordt uitgevoerd bij mannelijke konijnen met een 20 gewicht van 2-3 kg die met ethylurethan waren genarcotiseerd en wel volgens Perry et al. (j. Pharm. Exp. Ther. 73, 65 (1941)). Elke verbinding met de formule 1 werd toegediend aan vijf konijnen in doses van 20 - 40 mg, 1 uur na de incannulatie- De controlegroep (8 konijnen) kreeg alleen maar water. De hoeveelheid secretie werd 1, 2 en 4 uren 25 na de toediening bepaald. De resultaten zijn weergegeven in tabel B
en tonen aan dat de verbindingen (1) geen expectorantactiviteit bezitten.
Tabel B
Effecten van verbindingen met de formule 1 op de bronchiale 30 secretie.
Verbindingen Percentage variaties (+ standaardafwijking) van de bronchiale secretie vergeleken met de basiswaarden op de volgende tijdstippen na de toediening _ 1 uur 2 uren h uren controle (Ho0) +1+0,03 +2+0,04 +3,5+0,06 35 ώ (1) +1,3+0,02 -1,4+0,03 +2,3+0,07 8201820 ·* ·»
« .....*"— -»......- " - - “ ·» J
- a -
Tabel B (vervolg) : (2) +0,3+0,01 +0,7+0,03 +1,4+0,05 (3) +0,8+0,04 +1,2+0,04 +2,7+0,08 (4) . '+1,5+0,05 +1,9+0,08 +2,5+0,09 5 (5) +0,9+0,05 +2,1+0,01 +3,8+0,09 (6) +0,4+0,05 +2,1+0,05 +1,9+0,04 (7) · · +0,5+0,03 +0,7+0,07 +1,9+0,09 (8) +1,8+0,04 +1,7+0,09 +2,7+0,05 (9) ' +1,9+0,03 +1,5+0,04 +2,4+0,04 10 (10) +0,8+0,02 +1,3+0,04 +2,1+0,03
Mucolytische activiteit
De mucolytische activiteit werd in vitro onderzocht volgens Morandini et -al. (Lotta contro la tubercolosi 47, No.4 (1977))» De veranderingen opgetreden door de verbindingen met de formule 1 en acetyl-15 cysteine op de rheologische eigenschappen van de menselijke secretie werden gevolgd met een thrombo-elastograaf. De cijfers, weergegeven in tabel C, geven de betere activiteit van de verbindingen 1 weer vergeleken met acetylcysteine in termen van een reductie van de dichtheid van menselijke secretie.
20 Tabel C
Mucolytische activiteit in vitro van verbindingen (1) en acetylcysteine: veranderingen in de dichtheid van menselijke secretie.
Verbindingen Percentage vermindering (+ standaardafwij- king) van de kromme tegen de maximale ampli-5 tude (x) na toevoeging van 1 cm3 van een 10% oplossing van de verbindingen bij de weergegeven verdunningen 1/30 1/60 (1) 78 55 30 (2) 82 62 (3) 80 58 (4) 84 6o (5) 82 57 (6) 82 59 35 (7) 76 55 8201820 9· & /-- . .......... II I I >.. - ' ' " ' ' " ' ' ' " ~ „ 1 ··---, —KM - J · «S* - 9 - · · · j . - Tabel C (vervolg) (8) 78 48 : , , t (9) ’ 75 43 • · CIO) .74 4i · i.
5 acetylcysteine 71 22 j (x) mucolytisehe activiteitsindex.
Effect op de ciliaire activiteit j'
De effecten van de. verbindingen met de formule 1 op de ciliaire ! - beweeglijkheid werden nagegaan door microscopische waarnemingen van de ' 10 *· trilEaarbewegingen in trachearingen van ratten gedompeld in oplossin gen van de verbindingen. Deze methode maakt een controle -/tegen concentratie en tijd - mogelijk omtrent de blokkering van. de ,f/tHihaarbè-veging veroorzaakt door de onderzochte verbindingen, welke .blokkering wordt veroorzaakt door een verwijdering van slijm van het*[trilhaarepi-15 theel. Voor verbindingen die in oplossing worden toegepast moet de blokkade plaatsvinden met een contacttijd van tenminste 15 minuten. De verbindingen met de formule 1, toegepast als 2#’s waterige oplossingen, veroorzaakten een blokkade van trilhaaractiviteiten in tijden van 18 -20 minuten.
20 Bronchosecretoire activiteit van verbinding (2)r
De bronchosecretoire activiteit van de verbinding (2) t.w. 2-methoxyfenyl-ïf-/f 2-(2-thenoylthio)propionyl_7aminoacetaat werd nagegaan volgens de methode met natriumfluoresceïne in de rat als beschreven door Mawatari (Experimental Studies on the expectorant action of 25 several drugs, Kagoshima Daigaku Igaku Zasshi 27, 56l (1976)), vergeleken met S-carboxymethyl-cysteine (CMC) en N-(2-mercaptopropionyl)-glyeine (MPG) ♦
De resultaten zijn vermeld in tabel D.
Tabel D
30 Verwijdering van natriumfluoresceïne uit de bronchiale pijpen (percentage verhoging vergeleken met de blanco· f,s)
Aantal Gewicht (g) Verbinding mg/kg % verhoging proef- dieren - s,d> _ 1,p‘ _ 10 226+2,9 CMC 500 33,4 35 10 206+7,1 (2) 500 123,5 10 216,6+4 MPG 500 21,9 8201820 J» * Γ-ï---—-:-:--:-1- - 10 -
Zoals blijkt uit tabel D bezit de verbinding (2) een aanmerkelijk hogere bronchosecretoire activiteit dan CMC en MPG, welke verbindingen uitgebreid worden toegepast als mucolytische middelen. Antihoestactiviteit van de verbinding (2) 5 Deze activiteit werd nagegaan bij cavia's waarbij een kuch werd veroorzaakt door een citroenzuur-aerosol, als vergelijkingsstof' werd codeïne toegepast. De verbinding (2) werd per os en intraperitoneaal toegediend. De resultaten zijn weergegeven in tabel E.
Tabel E
10 Antihoestactiviteit. Kuch veroorzaakt bij cavia's door een citroenzuur-aerosol.
Verbinding Dosis Wijze van toedienen % remming van de kuch mg/kg codeïne 25 * per os 75,6 15 codeïne 12,5 i.p. 90,2 (2) 500 per os 82,3 (2) 100 i.p. 95,8
Farmacokinetica van de verbinding (2) "In vitro" en "in vivoV proeven werden uitgevoerd. De in vitro 20 proeven toonden aan dat de verbinding (2) enzymatisch wordt gehydroly-seerd tot N-(2-mercaptopropionyl)glycine, thiofeen-2-carbonzuur en guajacol. De hoogste esterase-activiteit werd waargenomen in de long.
In vivo onderzoekingen uitgevoerd bij de rat toonden aan dat de verbinding (2) gewoonlijk als zodanig na orale toediening wordt gere-25 sorbeerd. Ka toediening van equimolaire hoeveelheden N-Z*2-(2-thenoyl-thio)propionyl_7glycine en de overeenkomstige 2-methokyfenyles ter (verbinding 2) werden de hoogste longconcentraties aan W-(;2-mercaptopropio-nyl)glycine en thiofeen-2-carbonzuur gevonden bij toediening van de verbinding (2). M.a.w. de verbinding (2) vertoont een duidelijke long-30 tropie.
De uitvinding betreft tevens een therapeutische toepassing van de esters met de formule 1 bij het behandelen van de bronchi-ziekten en een orale en parenterale toediening aan patiënten van therapeutisch 35 effectieve hoeveelheden van esters met de formule 1.
8201820 \ 1 5 \· _ - - · 1 : ~~ ~ ; ’ - · - 11 -
Deze toepassing omvat de toediening van ca. 15 - 70 mg per kg lichaamsgewicht aan esters met de formule 1, hoewel ook hogere en lagere doses kunnen worden toegediend op basis van leeftijd, gewicht, algemene toestand en pathologie van de patiënt.
5 De onderhavige preparaten kunnen vast of vloeibaar zijn, b.v.
de vorm hebben van tabletten, oplossingen, stropen, ftialen enz. De volgende niet limitatieve voorbeelden illustreren een aantal preparaten volgens de uitvinding.
Ftialen voor een aerosol of intramusculaire injectie 10 2-methoxyfenyl-lT-£’ 2- (2-thenoylthio) -propionyl ,/amino- acetaat 1*00 mg natriummetabisulfiet 10 mg 3 apyrogeen, gedestilleerd water 3 cm
Stroop 15 2-methoxyfenyl-N-/' 2-(2-thenoylthio)-propionylJ7amino- acetaat h g J0% sorbitol 15 g saccharose 50 g 3 ethanol 1 cm 20 methyl-4-hydroxybenzoaat 0,2 mg 3 gedestilleerd water tot 100 cm
Suppositoria 2-methoxyfenyl-N-£* 2-(2-thenoylthio)-propionyl J^amino-acetaat 1*00 mg 25 natriummetabisulfiet 20 mg excipiëntia tot 5 g 8201820
Claims (13)
- 5 R' methyl of een groep met de formule 2 voor stelt.
- 2. De 2-methoxyfenylester van R-acetylglycine.
- 3. De 2-methoxyfenylester van R- Z”2-(2-thenoylthio)propionyl J7gly cine.
- 4. De 2-methoxyfenylester van R-acetylalanine. 10 · 5· De 2-methoxyfenylester van R-/T2-(2-thenoylthio)propionylJ7ala- nine.
- 6. De 2-methoxyfenylester van R-acetylcystexne.
- 7. De 2-methoxyfenylester van R,S-diacetylcystexne.
- 8. De 2-methoxyfenylester van R-acetyl-S-carboxymethyleystexne. 15 9· De 2-methoxyfenylester van R-Z"2-( 2-thenoylthio)propionyl_7cyste-. ine.
- 10. De 2-methoxyfenylester van R-ZT2-(2-thenoylthio)propionylZ7-S-acetylcystexne.
- 11. De 2-methoxyfenylester van R-/T2-(2-thenoylthio)propionyl_7-S-20 carboxymethylcystexne.
- 12. Werkwijze voor het bereiden van de 2-methoxyfenylester met de formule 1, waarin R waterstof, -CHg of -CHgSR", waarin R" waterstof, -CO'CH^ of -CHgCOOH is; en
- 25 Rf CH^ of een groep met de formule 2 voorstelt, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met de formule 3 omzet met een verbinding met de formule 4 volgens schema A van het formuleblad, waarbij R en R' de boven weergegeven betekenis bezitten, Ar 2-methoxyfenyl,/¾1 Cl, C^-C^-30 alkoxy of een -0-C0-0R”-groep, waarbij R” een C1-Cj+-alkylgroep_is, of een andere activerende groep, zoals een imidazolyl-carbonyloxygroep voorstellen; of 8201820 Λ 0 '-f Γ ·~ι : ·1 - . · · -...... ~ ~ . ” · . · * •' - * .·· » - 13 - ι b) een verbinding met de formule 5 omzet met een verbinding met de formule 6 volgens bet schema B, waarin R, R', Ar en X de boven weergegeven betekenis bezitten; of c) indien R’ 'overeenkomt met de formule 2, een verbinding met de formu- 5 le 7 omzet met een verbinding met de formule 8 volgaas het schema C van het formuleblad, waarbij R, Ar en X de boven weergegeven betekenis bezitten; dan wel f I d) indien Rr overeenkomt met de formule 2, een verbinding mét de formule 10 omzet met een thiofeen-2-thiocarbonzuur met de formule 9" vol- 10 gens schema D van het formuleblad, waarbij R en Ar de boven weerge geven betekenis bezitten, terwijl Hal chloor, broom of jood is. 13* Farmaceutische preparaten met mucolytische,/bronchosecretoire'' ' * en antitussieve activiteiten, met het kenmerk, dat > daarin een ester met" de formule 1, waarin R en R' de boven weergegeven betekenis bezitten, als 15 actieve stof is verwerkt. 1^·. Farmaceutica volgens conclusie 13» met het kenmerk, dat ze de vorm hebben van suppositoria.
- 15. Farmaceutica volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat ze de vorm hebben van een aerosol.
- 16. Farmaceutica volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat ze de . -vorm hebben van ampullen met een injectievloeistof. 1T. Farmaceutica volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat ze de vorm hebben van een stroop. 8201820
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2162081 | 1981-05-11 | ||
| IT21620/81A IT1137577B (it) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Composto ad attivita' broncosecretolitica e antitussigena,procedimenti per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT48485/81A IT1170975B (it) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Esteri del guaiacolo con amminoacidi n-sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT4848581 | 1981-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8201820A true NL8201820A (nl) | 1982-12-01 |
Family
ID=26327948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8201820A NL8201820A (nl) | 1981-05-11 | 1982-05-03 | 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4405638A (nl) |
| KR (1) | KR890000486B1 (nl) |
| AR (1) | AR231722A1 (nl) |
| AT (1) | ATA183182A (nl) |
| CA (1) | CA1196924A (nl) |
| CH (1) | CH655095A5 (nl) |
| DE (1) | DE3216986A1 (nl) |
| DK (1) | DK154210C (nl) |
| ES (1) | ES512769A0 (nl) |
| FR (1) | FR2505329B1 (nl) |
| GB (1) | GB2100723B (nl) |
| IE (1) | IE52884B1 (nl) |
| KE (1) | KE3521A (nl) |
| LU (1) | LU84142A1 (nl) |
| NL (1) | NL8201820A (nl) |
| NO (1) | NO160779C (nl) |
| SE (1) | SE453391B (nl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1143209B (it) * | 1981-07-02 | 1986-10-22 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
| US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
| US4623651A (en) | 1985-10-15 | 1986-11-18 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic heterocyclocarbonyl- and acetyl-thiazolones |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| CA1121825A (en) * | 1978-04-11 | 1982-04-13 | Franco Bolasco | 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
| FR2430945A2 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-02-08 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de la cysteine, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4279842A (en) * | 1979-07-26 | 1981-07-21 | Houston Systems Manufacturing Co., Inc. | Air diffuser assembly |
-
1982
- 1982-04-27 IE IE987/82A patent/IE52884B1/en unknown
- 1982-04-29 US US06/372,985 patent/US4405638A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-30 CH CH2643/82A patent/CH655095A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-04-30 GB GB08212624A patent/GB2100723B/en not_active Expired
- 1982-05-03 NL NL8201820A patent/NL8201820A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-05-06 DE DE19823216986 patent/DE3216986A1/de not_active Ceased
- 1982-05-07 FR FR8207986A patent/FR2505329B1/fr not_active Expired
- 1982-05-07 AR AR289337A patent/AR231722A1/es active
- 1982-05-10 CA CA000402568A patent/CA1196924A/en not_active Expired
- 1982-05-10 ES ES512769A patent/ES512769A0/es active Granted
- 1982-05-10 AT AT0183182A patent/ATA183182A/de not_active Application Discontinuation
- 1982-05-10 KR KR8202030A patent/KR890000486B1/ko not_active Expired
- 1982-05-10 NO NO821545A patent/NO160779C/no unknown
- 1982-05-11 SE SE8202962A patent/SE453391B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 DK DK210882A patent/DK154210C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-11 LU LU84142A patent/LU84142A1/fr unknown
-
1985
- 1985-04-04 KE KE3521A patent/KE3521A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8202962D0 (sv) | 1982-05-11 |
| DK154210C (da) | 1989-03-13 |
| DK210882A (da) | 1982-11-12 |
| NO160779C (no) | 1989-05-31 |
| NO160779B (no) | 1989-02-20 |
| AR231722A1 (es) | 1985-02-28 |
| ES8307717A1 (es) | 1983-08-01 |
| US4405638A (en) | 1983-09-20 |
| KR890000486B1 (ko) | 1989-03-18 |
| IE52884B1 (en) | 1988-03-30 |
| FR2505329B1 (fr) | 1986-04-25 |
| SE453391B (sv) | 1988-02-01 |
| IE820987L (en) | 1982-11-11 |
| SE8202962L (sv) | 1982-11-12 |
| LU84142A1 (fr) | 1982-09-13 |
| ATA183182A (de) | 1990-05-15 |
| ES512769A0 (es) | 1983-08-01 |
| FR2505329A1 (fr) | 1982-11-12 |
| KR830010051A (ko) | 1983-12-24 |
| CH655095A5 (it) | 1986-03-27 |
| DK154210B (da) | 1988-10-24 |
| KE3521A (en) | 1985-05-03 |
| CA1196924A (en) | 1985-11-19 |
| GB2100723A (en) | 1983-01-06 |
| DE3216986A1 (de) | 1982-11-25 |
| NO821545L (no) | 1982-11-12 |
| GB2100723B (en) | 1985-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| US20060160875A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
| NL8004021A (nl) | Bloeddruk-verlagende amideverbindingen. | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| DE69000364T2 (de) | Von benzocyclischen oder benzoheterocyclischen saeuren abgeleitete sulfonamide, ihre herstellung und ihre anwendung in der heilkunde. | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| US20080227858A1 (en) | Inhibitors of matrix metalloproteinase | |
| JPH04234844A (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| KR100198183B1 (ko) | 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도 | |
| US20060135785A1 (en) | Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof | |
| DD282691A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin | |
| NL8201820A (nl) | 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbindingen bevatten. | |
| KR20120007566A (ko) | 기질 금속단백분해효소 억제제 | |
| WO1992009574A2 (en) | Poly-aminopyrrolecarboxamido derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7019009B2 (en) | Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity | |
| US20090012160A1 (en) | Carnitine Conjugates As Dual Prodrugs, Methods Of Production And Uses Thereof | |
| PT92890A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cefalosporina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| BE893073A (nl) | 2-methoxyfenylesters van n-gesubstitueerde aminozuren, een werkwijze voor hun bereiding en farmaceutica die deze verbinding bevatten | |
| KR840000520B1 (ko) | N-(디에틸아미노에틸)-2-알콕시벤즈 아미드류의 제조방법 | |
| FR2581996A1 (fr) | Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation | |
| JPH06345722A (ja) | チオアセタール誘導体 | |
| CH670090A5 (nl) | ||
| JPS58164573A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法 | |
| GB2068361A (en) | Thiadiazolyl (Lower) Alkanoic Acid Derivatives and Processes for the Preparation Thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |