NL8201320A

NL8201320A - Ester van mercapto-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding van en famaceutische preparaten, die deze esters bevatten.

Info

Publication number: NL8201320A
Application number: NL8201320A
Authority: NL
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1981-03-31
Filing date: 1982-03-30
Publication date: 1982-10-18
Also published as: ES8307736A1; DK144982A; IE52314B1; CH656873A5; FR2503149B1; US4567200A; GR75921B; IE820594L; ES510927A0; GB2096136B; GB2096136A; FR2503149A1; DK165685C; CA1167864A; IT8148166A0; SE448539B; IL65396A0; SE8201954L; KR830009015A; KR860001902B1

Description

- Λ

4k- V

, ϊ.ο. 30.954 1

Ester van mercapto-acylcarnitinen. werkwijze ter bereiding van en farmaceutis Che preparaten, die deze esters bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe groep carnitinederivaten en heeft meer in het bij-5 zonder betrekking op esters van mercapto-acylcarnitinen, waarin het mercapto-acylradicaal het radicaal is van verzadigde mercaptozuren met 2 tot 10 koolstofatomen*

De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op werkwijzen ter bereiding van dergelijke esters van mercap-10 to-acylcarnitinen en op farmaceutische preparaten, die dergelijke esters bevatten.

Meer in het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding 4 betrekking op verbindingen met de algemene formule 1, waarin X” een farmaceutisch aanvaardbaar halogenide ion, bij voor-15 keur het chloride ion is, B, het mercapto-acylradicaal van een verzadigd mercaptozuur met 2 tot 10 koolstofatomen is en B.J een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstof-atomen is.

20 Dit mercapto-acylradicaal wordt bij voorkeur gekozen uit de groep bestaande uit mercapto-acetyl, 2-mercaptopro-pionyl, 3-mercaptopropionyl, 2-mercaptobutyryl, 4”®ez,capto-butyryl en 5*“3I1e;rcaptovaleryl.

De alkylgroep wordt bij voorkeur gekozen uit de groep 25 bestaande uit methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyryl en isobutyryl.

Mercapto-acylcarnitine-estersjdie volgens de onderhavige uitvinding de voorkeur verdienen,zijns mercapto-acetylcarnitine-isopropylester 30 2-mercaptopropionylcarnitine-isobutylester 3- mercaptopropionylcarnitine-ethylester 2-mercaptobutyrylcarnitine-isobutylester 4- mercaptobutyrylcarnitine-isobutylester en 5- mereaptovalerylearnitine-methylester.

35 Een werkwijze ter bereiding van de roercapto-acylcarni- tine-esters met formule 1 omvat de volgende trappen: (a) omzetting van een ester van carnitinehydroohloride met een halogeenacylchloride bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, dat ten opzichte van de reaotie 5201320 * % 2 inert ia, bij een temperatuur gelegen tussen ongeveer 30°C en ongeveer 60°C, waarbij de overeenkomstige ester van balogeenaceylcarnitine verkregen wordt en (b) omzetting bij kamertemperatuur van de ester van halogeen 5 acylcarnitine van trap (a) met een verbinding gekozen uit de groep bestaande uit alkalimetaalsulfiden en -zuursulfiden, waarbij de pH van bet verkregen reactie-mengsel in hoofdzaak neutraal gehouden wordt door toevoeging van een anorganisch zuur gekozen uit waterstof-10 chloride en zwavelzuur, waarbij de ester van meroapto- acylcarnitine verkregen wordt.

Bij trap (a) wordt het organisch oplosmiddel bij voorkeur gekozen uit trifluorazijnzuur, dichloormethaan en chloroform.

15 Bij trap (b) is de verbinding, die gekozen wordt uit de groep van de alkalimetaalsulfiden en -zuursulfiden bij voorkeur HaHS.

Een andere werkwijze ter bereiding van de mercapto-acylcarnitine-esters met de algemene formule 1 omvat de vol-20 gende trappens (a') omzetting van een ester van oarnitinehydroehloride met een mercapto-acylchloride waarin Sïï groep beschermd is met een beschermende groep gekozen uit trityl en op de para-plaats gesubstitueerd benzyl, waarbij derhalve de 25 overeenkomstige op de S-plaats beschermde mercapto- acylcarnitine-ester verkregen wordt en (b') verwijdering volgens op zichzelf bekende technieken van de beschermde groep van de aan het S-atoom beschermde mercapto-acylcarnitine-ester van trap (a')* 30 Bij trap (b*) wordt, wanneer de beschermdende groep trityl of b-methoxybenzyl is, deze beschermende groep verwijderd door hydrolyse met zuur. Wanneer de beschermende groep p-nitrobenzyl is, wordt deze groep verwijderd door 1) omzetting van de nitrogroep tot de aminogroep door hy- 35 drogenolyse, bijvoorbeeld hydrogeneren met een hydroge- neringsinrichting volgens Parr bij 210-350 kPa bij aanwezigheid van een palladium op koolstofkatalisator, 2) behandeling van het aldus verkregen S-para-aminobenzyl-derivaat met het Hopkins reagens en afscheiding van het 40 verkregen mercapto-acylcarnitdnekwikzout en 8201320 * i 3 3) "behandeling van het aldus verkregen kwikzout met SgS en afscheiding van het verkregen meroapto-aeylcarnitine.

Het volgende, niet beperkende voorbeeld licht de bereiding en de chemisehe-fysische eigenschappen van een ver-5 binding volgens de onderhavige uitvinding toe.

Voorbeeld

Bereiding van meroapto-aoetyloarnitinehydrochloride-isopro-pylester (a') Bereiding van S-p-nitrobenzyl-meroapto-acyloarnitine 10 hydrochloride isopropyleater.

Een suspensie van S-(p-nitrobenzyl) mercapto-azijnzuur (8,4 gram, 0,04 mol) en oxalylchloride (10,5 ml, 0,12 mol) werd 4 uren bij kamertemperatuur omgezet (gedurende deze tijd ontstond een oplossing). De overmaat 15 oxalylchloride werd verdampt en het redidue werd met kleine volumina watervrije di-ethylether '(3 maal met 10 ml) gewassen. Het aldus verkregen S-p-nitrobenzyl mercapto-acetylchloride werd als zodanig bij de volgende reactie gebruikt.

20 Een in hoofdzaak homogeen mengsel van carnitine- hydroohloride-isopropylester (2,4 gram, 0,01 mol) en het voorgaande zuurchloride (7 gram, 0,03 mol) werd 1 dag onder magnetisch roeren bij een temperatuur van 45°C omgezet. Het einde van de reactie werd door dunne 25 laag chromatografie gecontroleerd. Het reactiemengsel werd met 30 ml acetonitril verdund en het verkregen mengsel werd in 200 ml dilthylether gegoten. Het onzuivere neerslag werd uit acetonitril-diëthylether gekristalliseerd.

8201320 4 * 4

Anal. (C^H^CIÏTgOgS) 0, H, Cl, Ν, S.

GH

ME (D20) £ » 1,37 (6H, A -ΟΗ'ζ""’3) 2,87 - 3,07 (2H, a, -CH2C00-)j 3,47 (11H5 S, -t-(CS3)3 en -SCEg-)? 5 3,90 - 4,13 (4H, m, CHg- en CHgA^);

CH

4,73 - 5,13 (1H, m, -CH^“ 3)*, ^ ch3 5,63 - 6,06 (1H, m, -CH- )$ 0 CO- 7, 63 (2H, 4, Αχ,)j 8,20 (2H, d, Ax).

10 (¾1) VexvijAexing van Ae heschexmenAe gxoep 1 *gxam Tan een 10$Pd/c katalisatox wexA aan een oplossing van S-p-nitrobenzylmexcapto-acetylcaxnitine hyAxo-chloxiAe-isopxopylestex (2,2 gxam, 0,0005 &ol) in 70 ml isopxopanol toegevoegA. Het vexkxegen mengsel wexA "bij 15 280 kPa (met een hydxogenexingsinxichting volgens Paxx) onAex xoexen "bij kamext empexattrax geAuxenAe 18 uren gehydxogeneexd. Vexvolgens wexd het xeaotiemengsel over oelite gefiltxeexA en aan het filtxaat vexA ethyl-ethex toegevoegA tot een volleAige pxeoipitatie van 20 een pxoAukt, Aat S-p-aminobenzyl mexcapto-acetylcaxni- tinehydxoohloxiAe-isopxopylestex hleek te zijn.

ïïME (DgO); het^txaject van Ae pxotonen van Ae axoma-tische gxoep

Η H

25 -S-CÏÏ2-<0?-M2 was 7,02 - 7,51 (4H, m).

Λ —"· r

I I

Vexvolgens werd het S-p-aminobenzylAerivaat (1,13 gxam, 0,003 mol) opgelost in EtOH (100 ml) en 11 ÏÏC1 (50 ml). 75 m van het Hopkins xeagens (j. Oxg. Chem. 3J (1972), 30 3551 )5 10$ HgSO^ in 5$ EgSO^ wexden aan deze oplossing 8201320 5 ψ % to©gevoegd.

Ha enkele minuten begon de precipitatie van een geelachtige vaste stof hij kamertemperatuur en onder magnetisch roeren. Ha 1 uur werd dit vaste neerslag van het reactie-5 mengsel afgefiltreerd en werd het precipitaat met 20 ml water en met 20 ml diëthylether gewassen.

Dit vaste produkt (1,86 gram) werd in 50 ml water ge-βμβρβηάββΓά en de verkregen suspensie werd met HgS verzadigd? na enkele minuten sloeg HgS neer, dat van het re-10 actiemengsel werd afgefiltreerd. De verkregen oplossing werd onder verminderende druk verdampt. Het residue werd met de hoeveelheid water, die voldoende is om het residue op te lossen geperooleerd door IE 45 bars (geactiveerd in. de Oïï” vorm), Ha aanzuren op een pH van 2-3 werd het eluata 15 gelyofiliseerd. Het aldus verkregen produkt werd uit iso-propanol-diëthylether gekristalliseerd en hleek de hiervoor genoemde verbinding te zijn.

Anal. CIITO^S) S’ 01 > S* HME (D„0) = 1,30 (61, d, -Cïï<~3 CH3 20 2,93 (2H, d, —CHgGOO—)? 3,33 (9H, s, -i—(CH3)3)j 3,47 (2H, s, -CÏÏ2SH)? 3,74 - 4,00 (2H, m, -CH^—)?

CH

4,73 - 5,27 (1H, m, -CH< 3)? ch3 25 5,47 - 590 (1H, m, -<j)H- ) 0C0

Gebleken is, dat de mercapto-acylcarnitine-esters met formule 1 geschikt zijn als therapeutische middelen voor de behandeling van intoxicaties, voor de behandeling van verbrandingen en ziekten van de epitheelweefseis (en in het al-30 gemeen wanneer het belangrijk is het metabolische cellulaire evenwicht, dat door exogene en endogene faktoren uit evenwicht is gebracht tot normaal te herstellen) en als mucolytische middelen.

Het is bekend, dat een tekort aan sulfhydryl groepen 35 SH' beschikbaar voor de metabolisme behoeften, alsmede het 8201320 «r · · 6 onvermogen van het organisme dergelijke groepen in specifieke pathologische situaties te gebruiken, de primaire factor vormt van anatomische en funktionele veranderingen van sommige lichaamsweefsels. In feite houdt de activiteit 5 -van de meeste enzymen, die in de cellen van levende organen aanwezig zijn, zoals lever, verband met de aanwezigheid van SH-groepen in hun moleculen, alsmede met de activiteit van SH-groepen op het membraan niveau.

Het is eveneens bekend, dat het organisme, wanneer 10 vanwege verschillende redenen het onmogelijk is het gebruik van de sulfhydrylgroepen, die voor het cellulaire metabolisme onmisbaar zijn, regelmatig te doen plaatshebben, de sulfhydrylgroepen kan gebruiken, die het verkrijgt uit de toediening van verbindingen, die dergelijke groepen bevatten.

15 Het is tot dusverre moeilijk geweest verbindingen be schikbaar te hebben, die in staat zijn door de biologische membranen te gaan en SH-groepen vrij te maken, teneinde de cellulaire membranen opnieuw samen te stellen en de enzym-activiteit te herstellen.

20 Gebleken is, dat de verbindingen van de onderhavige uitvinding een opmerkelijk vermogen bezitten door de biologische membranen en in het bijzonder de mithochondrische membranen te gaan.

Bovendien verschaffen de mercapto-acylcarnitinen, 25 naast de SH-groepen, de energie, die verband houdt met de acylgroepen (gewoonlijk acetyl) die noodzakelijk is om essentiële metabolische processen te doen plaatshebben.

De eigenschappen van farmacologische activiteit van de verbindingen met de algemene formule 1 zijn hierna toege-30 licht.

Acute toxiciteit

De acute toxiciteit van de verbindingen met de algemene formule 1 is bij de muis onderzocht volgens de Heil methode (Weil C.S., Biometr. J. 8, (1952), 249).

35 De LD^q waarden van enkele verbindingen, toegelicht in tabel A, geven aan dat de verbindingen opmerkelijk goed verdragen worden.

8201320 “1 • >► 7

Tabel A« mg Kg" , ep bij de muis van enkele mercapto-acylcar-nitine-esters met de algemene formule 1. Weil’s methode (ïï = 5, Σ = 4) Cl = hydrochloride.

5 Betrouwbaar- LD50 heidsgrenzen meroapto-aoetylcarnitine Cl isopropylester 250 215-285 2-mercaptopropionylcarnitine Cl isobutyl- ester 274 239-309 10 3-mercaptopropionylcarnitine Cl ethylester 228 183-273 2-mercaptobutrylcarnitine Cl isobutylester 236 195-277 4-mercaptobutyrylcarnitine Cl isobutyl- — ester 231 197-283 •-5-msrcaptoTralerylcarnitine Cl methylester 219 176-262 15 Bescherming tegen blootstelling aan röntgenstralen

Iet effect van de verbindingen met formule 1 ten opzichte van beschadigingen te weeg gebracht door blootstel--ling aan röntgenstralen werd onderzocht.

Be proefdieren, albino Wister ratten, behandeld met de 20 te onderzoeken verbindingen (20-25 mg/kg 1 uur voor de bestraling en 10 mg/kg/dag de daaropvolgende 20 dagen) werden bestraald en gedurende een tijdsperiode onderzocht om het begin van toxische effecten en de overlevingstijd met betrekking tot de controle-groep vast te stellen.

25 la tabel B zijn de percentages overleving op de 10de, 15de, en 20ste dag na de bestraling vermeld.

8201320 y 8

Tabel B. Beschermend effect van enkele mereapto-acylcarni-tine-esters met de algemene formule 1 ten opziohte van beschadigingen, door bestraling bij ratten teweeggebracht. Het percentage overlevende dieren 5 op verschillende dagen vanaf de bestraling.

car. a carnitine; es. s ester.

Overlevingsdagen 10 15 20

Controle 85 20 10 10 mercapto-acetylcar. Cl isopropyles. 80 55 30 2- mercaptopropionylcar. Cl isobutyles. 85 70 45 3- mercaptopropionylear. Cl ethyles 90 85 60 2-mercaptobutyrylcar. Cl isobutyles. 95 65 50 4- mercaptobutyrylcar. Cl isobutyles. ‘ 100 75 55 15 5-me2,captovalerylcar. Cl methyles. 85 60 40

Cutane regeneratie

Het vermogen van de verbindingen met formule 1 de cu-tane regeneratie van verbrandingen te versnellen is bij konijnen onderzocht.

2 20 Ben cutaan gebied van 4 cm van de gemiddelde bovenzone van de rug van het proefdier werd verbrand.

De verbindingen werden oraal toegediend in water bevattende oplossing-met een dosering van 25 mg/kg 1 maal per dag gedurende 7 dagen. Het gebied van cutane regeneratie, 25 d.w.z. het gebied van nieuw gevormd weefsel werd vervolgens gemeten (tabel C), 8201320

V

9

Tabel C. Effect van verbindingen met formule 1 op cutane regeneratie. Het percentage geregenereerd weefsel op de 4de en 8ste dag vanaf bet begin van de behandeling.

5 car. = carnitine; es. a ester.

Verbindingen 4® dag 8e dag

Controle 20 55 meroapto-acetylcar. Cl isopropyles. 30 70 2-mercaptopropionylcar. Cl isobutyles. 25 65 10 3-mercaptopropionylear. Cl ethyles. 40 100 2-mercaptobutyrylear. Cl isobutyles. 35 70 4- mercaptobutyrylcar. Cl isobutyles. 25 75 5- mercaptovalerylcar. Cl methyles. 45 100

De slijmoplossende en mucolytische activiteiten van de 15 verbindingen met formule 1 werden bepaald.

Slijmoplossende activiteit.

De proeven werden uitgevoerd bij mannelijke konijnen met een gewicht van 2-3 kg, geaneshetiseerd met ethylure-than, door de Perry c.s. beschreven methode te volgen 20 (J« Pharm, Erp. Ther. JAt (1947)j 65)·

De geanesthetiseerde dieren, met de kop naar beneden vast gemaakt op een operatietafel onder een hoek van 60°, hadden in trachea een canule opgenomen. Elke canule was verbonden met een toevoerinrichting die een continue 25 stroom voorverwarmde lucht (36-380C) afgaf met een constante vochtigheid (80$). Bij het onderste einde van elke canule was een maatcylinder bevestigd, waarin de bronchiale secretie werd verzameld. Alle dieren ademden spontaan en zij regelden dientengevolge zelf de luchtopname, die voor nor-30 male ademhaling geschikt is. Een uur na het opnemen van de canule ontvingen de dieren oraal (door een maagbuis) de verbindingen met de algemene formule 1 opgelost in gedestilleerd water met de in tabel D vermelde dosis. Elke dosis geneesmiddel werd aan 5 dieren toegediend. De controledieren 8201320 •i * . ' · 10 (8) ontvingen alleen water. De hoeveelheid secretie werd na 1, 2 en 4 uren vanaf de toediening bepaald. De in tabel D samengevatten resultaten laten zien, dat de verbindingen met de algemene formule 1 geen slijmafscheidende activiteit 5 uitoefenen.

Mucolitisohe activiteit.

De proeven werden in vitro uitgevoerd onder toepassing van de door Morandini o.s. beschreven methode (Lotta contro la tuberoolosi 47» nr» 4» .1977). Een thromboelastograaf 10 werd gebruikt om de variaties, die door de verbindingen met de algemene formule 1 en acetylcysteine op de Theologische eigenschappen van menselijk sputum worden teweeggebracht, te volgen. De resultaten hiervan,samengevat in tabel E, laten zien dat de proefverbindingen een grotere afname van 15 de dichtheid van het menselijk sputum teweegbrengen dan die teweeggebracht door acetylcysteine.

8201320 3 11 φ -+ τ- ΙΑ O CM τ- Ο

Jn λ ·» λ p 3 CM CM ο τ- ο CM τα} φ φ φ tj -φ + + + + + + + tJ Ή fi 3 +» φ (0(0¾)¾ 43 & H s CO Ο Ο τ4 Φ > 3 +1 Ö Φ Φ -Η 3 Λ φ φ φ τ) Φ (Μ C— =0 ^+ 3\ •Η ·ΗΗ © Ρ ** * * λλ#.».

_ρ 43 (β Ό 0J3 r* Ο Ο Ο Ο Ο Ο φ Φ *τ4 τ4 43 Ρ -Η ,3 Ρ CM + +1 + 1+ + Ο f4 Ο Φ Φ Φ 3 3 3 φ > Ο Φ Ρ -3 S3 Φ © ,α f4 Φ Η Ö0 Φ (Η φ Φ 3 Φ Η τ4 43 Φ Ê Φ id 3^ ^

ο φ 3 Ρ Ρ (Ο ΙΛ Τ- (Ο (Μ ΙΛ CO

jj Ο 43 Φ Φ 3 ·»·»·» ··'·'** Ο p p tt) 4» 3 ΟΟΟΟΟΟΟ Ρ φοφ3 A Ρ4 <η 43 ·Η f- + + I + 1 + + Λ Η ο — CÖ (Η ιΗ γΗ Μ r-Η (β CÖ CÖ Ο flS CÖ CÖ γ-4 0 cö CÖ Μ ^ cö ' . f4 ÖO f4 ο ο Φ rt Ο S Ο f4 g Ö0 δΟ Ο ρ £ö ia ÖQ a 6 ο s Τ- s «3 a £ Ο m a ia ρ ο cm cm -i φ τ- φ CM Ο

φ 3 43 f4 f4 CM

ο φ f4 Ο f4 Φ ® φ α Φ Φ Φ 43 43 f4 Ρ4Φ 4» γ4 + Ο « ® ijfl Φ {=¾ Ο ® Φ +5 φ 43 Φ Η Η © φ Η 3 η >» >s Φ !>» Ρ >3 +* 43 π4 Φ ρ, ο +1 3 3 >»

ηΗ ο Φ 43 +1 ,Q A

f4 -Η Φ Ο Ο 43 ,ρ ρι ra ra φ φ ο η η ή ·η a a ο ο ο τ) Η Η Η η φ φ Ο Ο Ο φ Η 3 3 Μ Ο -η ·Η Φ Φ Φ c 43 43 Ö 3 3 „4 φ ·Η ·Η τ4 τ4 τ4 £ 3 3 3 +» ** 43 3 ·Η Ρ f4 Ή τ4 -Η jj 43 Φ Φ 3 3 3 η ·Η Ο Ο Η fi f4 ρ 3 Η Η Φ (β «5 5 Ρ >» >3 Ο Ο Ο >> Φ 3 3 r4 . ι-t Η Ο Ο Ο >3 >3 !>3 φ I—I τ4 ·Η f4 f4 Ρ τ4 >S Pi Pt >3 >3 Φ 43 O O 43 43 r4 3 3 Φ P f4 p 3 3 a5 Φ O ft Pt i3 £ δ*

s EO Φ O OOOO

3 1 43 43 +> 43 43 43 -rt φ O p, p, PM PM Pl O 1½ H 43 Φ Φ Φ Φ Φ Φ 3 01=400000 <p ·Η Ρ Φ Ρ Ρ Ρ P f4 λ. o 43 O Φ φ φ φ Φ pq ρ 3 p s a a a s Φ o Φ I I I 1 1

>· O g CM rO CM -+ IA

H 3 φ Φ 43 P

3 φ CO tA IA IA IA tA IA

Φ ·γ4 «jj id 8201320 * ' 12 3 © I >

Ρ PH I

>s Ο δΟ S3 p O S3 3

o ra ra Ph © ra © p o > a © h © 43 A S3

O© i*i ΙΛ fl Ψ IA

T" 3 r* © Φ Ο +I+I+I+I+I+1

H 0© \ i*i Φ ΙΛ M CO

pj _p if— λ λ λ λ λ λ g £ Ö CM (h r CO ro

Sh Ο S3© ^ ro ιΛ cvl Ο V) © © Ρ Φ ?Η © © © S3 Ρ S3 © © © Ρ ‘Ο a S3 ^ Ρ © (ί W Η ^3 öo -η w a Η Φ © S3 © 3 Αί τ- ©

Ρ +1 Φ ÖQ

S3 S3 f> P

p Ph p a S3 O +1+1 +1+1 +1+1

S O ©6*3+1 \ ir\ "3· Φ on OJ vo Ρ Ρ P Pi T— ·* Λ Λ ·* Λ Λ

ÖO · © 6 P P

p ρ φ © © © P

3 P

Ph 3 .

Η H 3 H >s © ©

pa A O 43 3 r’s 3

©a OraPr©43 P

p © P PP P

mra ö©©»« P

P O ft ft ft ft r»» O

f£| p p©©©©0 O

a ftoooop a

Effect op de ciliaire activiteit.

Het vermogen van de verbindingen met formule 1 de cili-aire mortiliteit te beïnvloeden werd onderzocht door met'de microscoop de ciliaire beweging van trackea ringen van de 5 rat gedompeld in oplossingen van de proefverbindingen waar te nemen.

Hoor deze techniek is bet mogelijk met betrekking tot de concentratie van de verbinding en de contacttijd de ciliaire bewegingsblokkering te onderzoeken, dat teweegge-·.

10 braebt wordt door de proefverbindingen, wat verband boudt met deslijmafname uit ciliair epithelium.

In de vorm van oplossingen toe te passen stoffen dienen de voorafgaande blokkeringen niet te doen plaatshebben in minder dan 15 minuten vanaf bet contact.

15 2.fo Hater bevattende oplossingen van de verbindingen met formule 1 brachten de ciliaire bewegingsblokkering tot stand in 18 tot 20 minuten.

Zoals experimenteel aangetoond modificeren de verbindingen van de onderhavige uitvinding de rheologische eigen-20 schappen van sputum aanzienlijk. Bij nauwkeurige lezing van de verkregen resultaten wordt een afname van sputum dichtheid bij de grotere doseringen (of lagere verdunning) en bij de kleinere doseringen (of hogere verdunningen), die constant hoger is dan die teweeggebracht door acetylcysteine, waar-25 genomen. Anderzijds vergroot geen van de verbindingen de bronchiale secretie en is evenmin in staat de ciliaire beweging van het epithelium van trachee-ringpreparaten in tijdsintervallen korter dan die toegelaten zijn, te blokkeren.

30 He verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn therapeutisch geschikt voor de behandeling van verbrandingen en ziekten van het epithelium, voor de behandeling van ziekten van het ademhalingskanaal en in het algemeen wanneer het belangrijk is het metabolische cellulaire evenwicht van 35 epithelia, door exogene en endogene factoren uit het evenwicht gebracht tot normaal te herstellen. He patiënten die daaraan een behoefte hebben, zullen een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een mercapto-acylcarnitine-ester met de algemene formule 1 oraal of parenteraal ontvangen.

40 He dosering van de mereapto-acylcarnitine-ester met de 8201320

# V

14 algemene formule 1, oraal of parenteraal toegediend, zal in het algemeen tussen ongeveer 2 en 20 mg/kg lichaamsge-wicht/dag liggen, hoewel hogere of lagere doseringen kunnen worden toegediend door de "behandelende arts, die rekening 5 houdt met de leeftijd, het gewicht en de algemene toestand van de patiënt, onder toepassing van een gedegen professionele "beoordeling*

In de praktijk worden de mercapto-acylcarnitine-esters oraal of parenteraal toegediend in een van de gebruikelijke 10 farmaceutische vormen, die de gebruikelijke versnijdings-middelen, zoetmiddelen, enz. bevatten, die volgens gebruikelijke methoden, die voor de deskundigen in de farmaceutische technologie bekend zijn, bereid worden. Tot deze vormen behoren vaste en vloeibare orale eenheidsdoserings-15 vormen zoals tabletten, capsules, oplossingen, siropen, e.d. alsmede injecteerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes.

8201320

Claims

1, Mercapto-acylearnitine-ester met de algemene formule 1, waarin; X een farmaceut is ch - aanvaardbaar halogenide =x"on. is

5 E . een mercapto-acyl radicaal is van een verzadigd mercap-tozuur met 2 tot 10 koolstofatomen en E.J een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 5 koolstof-atomen is.

2. Mehcapto-acylcarnitine-ester volgens conclusie 1, 10 met het kenmerk, dat; X het chloride ion is, E gekozen is uit mercapto-acetyl, 2-mercaptopropionyl, 3-meroaptopropionyl, 2-mercaptobutyryl, 4 mercapto-butyryl en 5”mercaptovaleryl en

15 E.j gekozen is uit methyl, ethyl, propyl, isopropyl, buty-ryl en isobutyryl. 3« Mercapto-aoetylcarnitine-isopropylester. 4· 2-mercaptopropionylcarnitine-isobutylester. 5. 3-niercaptoprQpionylcarni.tine-ethylester. 20 6. 2-mercaptobutyrylcarnitine-isobutylester. 7. 4-mercaptobutyrylcarnitine-isobutylester. 8. 5”fflQ3:captoverlerylcarnitine-m ethyl es ter.

9· Oraal of parenteraal toe te dienen farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor de behandeling van ziekten 25 van het ademhalingskanaal* verbrandingen en ziekten van de epithelia, gekenmerkt door'de aanwezigheid van (a) een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een mercap-to-acylcarnitine-ester met de algemene formule 1, waarin: * 30 χ~ een farmacologisch aanvaardbaar halogenide ion, bij voorkeur het chloride ion is, E het mercapto-acyl radicaal van een verzadigd mercap-tozuur met 2 tot 10 koolstofatomen is en E.j een rechte of vertakte akylgroep met 1 tot 5 kool-35 stofatomen is en (*) een farmaceutisch aanvaardbaar versnijdingsmiddel. 8201320 -y w

10. Farmaceutiscli-preparaat volgens conclusie 9 in eenheidsdoseringsvorm, die ongeveer 25 tot ongeveer 1000 mg van een mercapto-acylcarnitine-ester met formule 1 bevat. 8201320