NL8201034A

NL8201034A - Verband voor toediening van een heilzaam geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8201034A
Application number: NL8201034A
Authority: NL
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1981-02-23
Filing date: 1982-03-12
Publication date: 1983-01-17
Also published as: GB2136076A; US4432680A; NL187423C; GB8306313D0; NL187423B; FR2500544A1; GB2136076B; FR2500544B1; DE3310391A1

Description

t Κλ '* s 1 - -Verband voor toediening van een heilzaam geneesmiddel.

• De onderhavige uitvlading heeft betrekking op een medisch verband.

Meer In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op een medisch verband voor de toediening van een geneesmiddel aan de huid gedurende een aanhoudende tijdsperiode. De uitvinding heeft eveneens betrekking 5 op een werkwijze voor de percutane toediening van het geneesmiddel on-der toepassing van het medische verband.

Medische verbanden voor toediening van een geneesmiddel, bijvoor-beeld een vasodilatorium, aan de huid zijn volgens de stand der tech-niek bekend. Bijvoorbeeld wordt in het Amerikaanse octrooischrift 10 3.742.951 een medisch verband beschreven, dat een ruggedeelte, dat e6n oppervlak van het verband begrenst, een driikgevoelig kleefmiddel, dat het andere oppervlak van het verband begrenst en geplaatst tussen de oppervlakken een geneesmiddelreservoir bevat. Het reservoir is bij e6n uitvoeringsvorm een vaste matrix, gevormd uit een polymeer materiaal, 15 waarin het geneesmiddel gedispergeerd is. De "polymeermatrix is permea-bel ten opzichte van de doorgang van geneesmiddel en maakt dit vrij naar een de snelheid regelend membraan voor het doseren van de stroom geneesmiddel uit de inrichting.

In het Amerikaanse octrooischrift 3.797.494 wordt een medisch ver-20 band beschreven voor de percutane toediening van geneesmiddel, waarbij het geneesmiddel gemengd kan zijn met een transportmiddel, dat de pene-tratie van de huid door het geneesmiddel vergroot. De voornaamste her· standdelen van dit verband zijn een ruggedeelte, een reservoirlaag voor geneesmiddel, een microporeus membraan en een contactkleeflaag. Het oc-25 trooischrift geeft aan dat de snelheid van geneesmiddeltoediening gere-geld wordt door de snelheid, waarmee geneesmiddel uit het reservoir door het microporeuze membraan diffundeert. In het Amerikaanse octrooischrift 3.996.934 wordt een medisch verband beschreven bestaande uit een ruggedeelte, een reservoir, een membraan dat de afgiftesnelheid re-30 gelt en een bevestigingssysteem voor het vast maken van het verband aan de pati'dnt.

In de Amerikaanse octrooischriften 4.031.894 en 4.262.003 wordt een medisch verband beschreven, dat een reservoir van minerale olie en polyisobuteen bevat. Het polyisobuteen wordt gebruikt om gel en kleef-35 eigenschappen aan het reservoir te verlenen. In het Amerikaanse octrooischrift 4.060.084 wordt een medisch verband beschreven, dat gebruikt wordt voor het verschaffen van transdermale chemotherapie door toediening van een begindosis gevolgd door een constante dosis.

8201034

ϊ V

2

Terwijl de hiervoor beschreven medische verbanden een vooruitgang in de afgiftetechniek van geneesmiddelen voorstellen, zal het duidelijk zijn dat een verdere vooruitgang in medische verbanden gemaakt kan warden door een medisch verband te verschaffen, dat geneesmiddelen kan af-5 geven met lage tot hoge diffusiesnelheden en met een in hoofdzaak con-stante snelheid, die geschikt is voor het beheren van medische situa-ties, indien zulks vereist is.

Dienovereenkomstig is het een doel van de onderhavige uitvinding een medisch verband te verschaffen voor vergrote continue toediening 10 van therapeutisch werkzame hoeveelheden geneesmiddelen aan de huid ge-durende een tijdsperiode.

Een ander doel van de uitvinding is het verschaffen van een be-trouwbaar en gemakkelijk te gebruiken medisch verband voor continue toediening van geregelde hoeveelheden geneesmiddelen door de huid.

15 Het is een verder doel van de onderhavige uitvinding een medisch verband te verschaffen voor de transdermale afgifte van een geneesmid-del, in het bijzonder een vasodilatorium, welk medisch verband voor de huid verdraagbaar is en het geneesmiddel toedient met een in hoofdzaak constante snelheid tot hoge therapeutisch werkzame doseringen in de 20 tijd.

Andere doelen, kenmerken en voordelen van de uitvinding zullen voor de deskundige duidelijk zijn uit de gedetailleerde beschrijving van de uitvinding, de tekeningen en de condusies.

In de tekeningen, die niet op schaal zijn getekend, maar dienen 25 voor de toelichting van de uitvinding, hebben de figuren de volgende betekenissen: fig. 1 is een bovenaanzicht van een medisch verband verschaft door de uitvinding; fig. 2 is een onderaanzicht van een medisch verband vervaardigd 30 met een trekband ter verwijdering van een losmaakbare bekledingslaag voorafgaande aan het gebruik; fig. 3 is een dwarsdoorsnede van het medische verband van fig. 1 volgens de lijn 2-2 van fig. 1; fig. 4 is een uitvoeringsvorm van het medische verband van fig. 1 35 in geopende doorsnede; fig. 5 is een medisch verband in geopende struktuur met het verband dat een middel begrenst voor het plaatsen van het verband op de patient; fig. 6 is een grafische voorstelling van de afgiftesnelheid van 40 nitroglycerol uit een medisch verband; 8201034 £ t 3 fig. 7 is een grafische voorstelling die de plasmaconcentratie voorstelt van nitroglycerol verschaft door een medisch verband.

Volgens de onderhavige uitvinding wordt een medisch verband verschaft» dat een bruikbaar geneesmiddel bevat, dat in een geregelde, 5 therapeutisch werkzame en heilzame hoeveelheid wordt toegediend aan de huid van een dier, in het bijzonder de huid van een menselijke pati’dnt gedurende een voortgezette tijdsperiode.

Fig. 1 laat een medisch verband 10 zien, dat is ontworpen en aan-gepast voor een gemakkelijke plaatsing en een comfortabele vasthouding 10 op de huid. Medisch verband 10 kan voor plaatsing en vasthouding op verechillende anatomische gebieden voor percutane toediening van een geneesmiddel aan een patient gevormd en passend gemaakt vorden. Be anatomische gebieden voor transdermale toediening van een geneesmiddel zijn de voorarmen, buik, borst, rug, dij, bil en dergelijke. Medisch 15 verband 10 kan verechillende vormen hebben, zoals langwerpig, zoals blijkt uit fig. 1, of medisch verband 10 kan vierkant, rechthoekig, rond, convex .in uiterlijk en dergelijke zijn. Fig. 1 is een bovenaan-zicht van een medisch verband 10 en het is de strukturele achterkant 11 van verband 10. De uitdrukking boven wordt gebruikt an de visuele zijde 20 van het verband aan te geven, welke zijde op een afstand is geplaatst van een huidontvanger, wanneer het verband gebruikt wordt voor het be-oogde doel.

Fig. 2 laat de onderzijde van het medische verband 10 zien. De uitdrukking onderzijde geeft de zijde van het verband aan, dat in con-25 tact met een huidontvangerzijde is geplaatst voor toediening van het geneesmiddel door de huid. In fig. 2 is de onderzijde van het voorge-stelde verband 10 een losmaakbare bekledingslaag 24. De losmaakbare be-kledingslaag wordt bij voorkeur gemaakt met een trekband 9 voor het af-trekken van de baan van het verband juist voor het gebruik ervan. De 30 losmaakbare bekledingslaag kan ook zonder band worden gemaakt en kan vrij van het medische verband 10 onmiddellijk voor het gebruik worden afgestript.

De fig. 3, 4 en 5 zijn dwarsdoorsneden van het medische verband van fig. 10 en zij worden in geopende doorsnede getoond om de struktuur 35 van verband 10 toe te lichten. In de fig. 3, 4 en 5 bevat het verband 10 een achterkantgedeelte 11, dat de bovenzijde van het verband 10 be-grenst. Het achtergedeelte 11 dient als een beschermende bekleding voor verband 10, het verleent strukturele steun aan het verband en het houdt in hoofdzaak bestanddelen in verband 10 tegen ontsnapping uit het ver-40 band vast. Het achterkantgedeelte 11 is vervaardigd uit een materiaal, 8201034 V * 4 dat in hoofdzaak impermeabel is ten opzichte van de bestanddelen in verband 10, of het achterkantgedeelte 11 is vervaardigd uit een combi-natie van materialen zoals een samenstelling, of een laminaat om een achterkantgedeelte te geven, dat in hoofdzaak impermeabel is voor de 5 doorgang van componenten in verband 10. Representatieve voorbeelden van materialen, die voor de vervaardiging van het medische verband 10 wor-den gebruikt, warden later in de beschrijving gegeven.

Een reservoir 13, grenzend aan het achterkantgedeelte 11, is on-middellijk onder en in contact met Sin oppervlak 14 van het achterkant-10 gedeelte 11 geplaatst. Reservoir 13 draagt op het oppervlak ervan, dat verwijderd is van het achterkantgedeelte 11 een membraan 16 voor het regelen van de afgifte van geneesmiddel 17, voorgesteld door stippen, uit het medische verband 10. In het verband 10 zullen, zoals blijkt uit de fig. 4 en 5, buitenranden 18 van het achterkantgedeelte 11 randen 19 15 van reservoir 13 overlappen en zij zullen langs deze omtrekken in een vloeistofdichte opstelling worden verenigd. Dit afgedichte reservoir wordt tot stand gebracht door druk, smelten, kleven ~of door een kleef-middel aangebracht op de randen van het membraan. In deze struktuur is reservoir 13 geheel aanwezig tussen het achterkantgedeelte 11 en het de 20 afgiftesnelheid regelende membraan 16 en reservoir 13 heeft in deze fa-bricage geen enkel blootgesteld oppervlak. Bij een voorkeursuitvoe-ringsvorm zullen het achterkantgedeelte 11 en het de afgiftesnelheid regelende membraan 16 inherent op elkaar afdichtbaar zijn of zij zullen een afdichtmiddel omvatten, zoals een film geplaatst tussen en afdicht-25 baar op zowel het achterkantgedeelte als het de afgiftesnelheid regelende membraan of door een laag van een plakmiddel. Reservoir 13 bevat een continue fase, zoals voorgesteld door de golflijnen 21, en het wordt gevormd uit een vloeibaar tot viskeus materiaal, dat ten opzichte van de passage van geneesmiddel 17 permeabel is. Een beschrijving daar-30 van volgt hierna. Reservoir 13 bevat eveneens een rheologisch middel 22, voorgesteld door strepen. Reservoir 13 bevat een doseringseenheids-hoeveelheid geneesmiddel 17, die door de medische historie van verband 10 naar het afgiftesnelheid regelende membraan wordt toegevoerd. De do-seringshoeveelheid omvat een toelevering van geneesmiddel voor 1 uur, 35 voor 8 uren voor een normale nacht slapen, voor 24 uren, ein maal daags toegepast, voor 48 uren of langer. In de praktijk van de therapeutische wijze van geneesmiddeltoediening kan een enkelvoudig medisch verband op de huid zijn, kan meer dan Sin medisch verband op de huid zijn en kan het medische verband topicaal achtereenvolgens voor het beoogde resul-40 taat worden aangebracht.

8201034 \ > ·> 5

Het de saelheid regelende membraan 16 heeft §§n oppervlak in contact met reservoir 13. Membraan 16, grenzend aan reservoir 13, wordt „ gevormd uit een materiaal dat dicht of poreus is en het is een polymeer materiaal dat de snelheid van geneesmiddelafgifte uit reservoir 13 re-5 gelt. Membraan 16 maakt de passage van geneesmiddel 17 mogelijk met een snelheid, die afhangt van de oplosbaarheid van geneesmiddel erin, als-mede van de dikte van het membraan. De doseringssnelheid per oppervlak van medisch verband 10, of de stroming van geneesmiddel, wordt dus ge-regeld naar het uitwendige van het verband door regeling van de samen-10 stelling, de dikte van membraan 16 en de diffusieco'dfflci'dnt van het geneesmiddel. Medisch verband 10 kan voorzien zijn van hetzelfde speci-fieke oppervlak en kan verschillende dosering van geneesmiddelafgifte hebben door de eigenschappen van membraan 16 te variSren. DiffusiecoSf-ficignten kunnen volgens standaardtechnieken bepaald worden.

13 Medisch verband 10 bevat voorts een laag of laminaat van een kleefmiddel 23 in contact met het afgifte-oppervlak van membraan 16, dat wil zeggen, het is direkt beneden of grenzend aan membraan 16 of kleefmiddel 23 strekt zich eventueel uit rond de buitenomtrek van membraan 16. Contactkleeflaag 23 is het middel, dat thans de voorkeur ver-20 dient, waarmee verband 10 wordt bevestigd op een warmbloedige, in hoofdzaak op het oppervlak van de huid dat uitgekozen is om het genees-middel te ontvangen. De samenstelling en de dikte van kleeflaag 23 zijn zodanig, dat laag 23 geen wezenlijke permeatiebelemmering vormt voor de passage van geneesmiddel en de laag dient bij voorkeur aanzienlijk meer 25 permeabel te zijn voor passage van geneesmiddel dan membraan 16 en het is ten minste even permeabel voor het geneesmiddel als membraan 16. Het voor het onderhavige doel gebruikte kleefmiddel is dermatologisch aan-vaardbaar en maakt het mogelijk dat het verband gemakkelijk van de huid verwijderd wordt na de toedieningsperiode van geneesmiddel.

30 Medisch verband 10 kan tevens een losmaakbare bekledingslaag 24 in contact met kleeflaag 23 bevatten. De losmaakbare bekledingslaag be-schermt het verband en juist voor het gebruik wordt deze van de kleeflaag 23 afgetrokken en verwijderd. De losmaakbare bekledingslaag is vervaardigd uit een materiaal, dat in hoofdzaak voor de passage van ge-35 neesmiddel impermeabel is. Hetzelfde materiaal, dat gebruikt wordt voor het achterkantgedeelte 11 kan gebruikt worden om de losmaakbare bekle- -dingslaag te vervaardigen, op voorwaarde dat zij afstripbare materialen zijn en verenigbaar zijn met medisch verband 10. Bij een voorkeurs-uit-voeringsvorm is de losmaakbare bekledingslaag vervaardigd met een trek-40 band om de verwijdering van de bekledingslaag van verband 10 voor het 8201034 « i 6 gebruik daarvan te vergemakkelijken.

Terugkerend naar materialen, die gebruikt worden voor de vervaar-diging van medisch verband 10 en meer in het bijzonder naar het achter-kantgedeelte 11, bevat het achterkantgedeelte 11 al of niet absorberen-5 de, buigzame en niet-buigzame materialen. Voorbeelden van materialen, die als achterkantgedeelte 11 gebruikt kunnen worden, zijn polymere materialen zoals polyetheen met kleine tot grote dichtheid, polypropeen, polyethyleentereftalaat, nylon en dergelijke. Tot de achterkantmateria-len behoren ook metaalfoelie alleen gebruikt, zoals aluminium, of me-10 taalfoelie gelamineerd op een polymeer substraat voor extra sterkte en taaiheid. Bij een uitvoerlngsvorm, die thans de voorkeur verdient, is een achterkantgedeelte 11 een samenstelling die ontworpen is voor sterkte en als afsluiting ter voorkoming van verlies van geneesmiddel. Uit meer laminaten bestaande films kunnen eveneens dienst doen als ach-15 terkantgedeelte, die een laminaat van polyetheen met middelmatige dichtheid in laminaire opstelling met een laminaat gevormd uit de poly-esterpolyethyleentereftalaat, waarop een dunne laag aluminium door ver-damping was afgezet en een laminaat gevormd uit het copolymeer etheen-vinylacetaat bevatten. Het gecombineerde laminaat van aluminium en de 20 polyester maakt de film tot een in hoofdzaak totale afsluiting voor de passage van geneesmiddeldiffusie. Het gebruik van etheen-vinylacetaat-copolymeer maakt het mogelijk, dat het veelvoudige laminaat op de ande-re membranen wordt afgedicht, die het medische verband bevatten. Poly-siloxan bevattende polymeren, zoals met polysiloxan behandeld polyal-25 kyleentereftalaat kan eveneens afzonderlijk of in het laminaat gebruikt worden. Het achterkantgedeelte bevat eveneens een laminaat, bestaande uit een laminaat van polyethyleentereftalaat, waarop aluminium door verdamping is afgezet, dat gekleefd is op een laminaat gevormd uit etheen-vinylacetaatcopolymeer door een tussengelegen bindingsmiddel zo-30 als een polyurethankleefmiddel of een ionomeer in de handel gebracht onder de naam Surlyn door DuPont. Ionomeer verwijst naar een klasse polymeren, waarbij geloniseerde carboxylgroepen ionogene dwarsverbindin-gen in de intermoleculaire strukturen teweeg brengen. Tot ionomeren behoren polyacrylzuren, polyalkylacrylzuren, polymethacrylzuur, polyeth-35 acrylzuur, polyacrylamiden, polyalkenen en dergelijke. Ionomeren zijn beschreven in Encyclopedia of Polymer Science And Technology, Vol. 6, bladzijden 420 tot 431, 1967 en in Encyclopedia of Chemical Technology, Vol. 10, bladzijde 229, 1980.

De materialen, die het reservoir 13 vormen van medisch verband 10, 40 bevatten een continue fase gevormd door een fluldum, dat een rheolo- 8201034 * > 7 gisch middel en een geneesmiddel bevat. In het algemeen omvat de uit-drukking fluldum, zoals gebruikt voor het doel van de onderhavige uit-vinding, natuurlijk voorkomende en synthetische oli'dn. De oliSn worden gekozen uit de groep, in hoofdzaak bestaande uit organische en anorga-5 nische oli'dn, zoals dierlijke, vruchten-, minerale, noten-, planten-, hout- en plantaardige olign. Voorbeelden van oliSn zijn lever, haring, walvis, babassu, amandel, aardnoot, sesam, ricinus, katoenzaad, olijf, palm, raap, mais, sojaboon, eucalyptus en houtoliSn. Bij een voorkeurs-uitvoeringsvoro wordt een polysiloxanfluldum, ook siliconenolie ge-10 noemd, gebruikt voor de vorming van het reservoir, omdat geneesmiddelen gemakkelijk in het fluldum bij een grote belasting aan geneesmiddel ge-mengd kan worden, het fluldum permeabel is voor de doorgang van genees-middelen, verenigbaar is met geneesmiddelen en geneesmiddelen in het fluldum stabiel zijn, zodat het verband in hoofdzaak vrij van genees-15 middelafbraak kan worden opgeslagen. Het fluldum is in hoofdzaak imper-meabel in het achterkantgedeelte en het de snelheid regelende membraan, waardoor migratie van fluldum uit het reservoir vermeden wordt. De po-lysiloxanvloeistoffen zijn niet toxisch, niet allergeen en fysiologisch inert. De polysiloxanvloeistoffen zijn in de handel verkrijgbaar in een 20 geheel trajekt vah viscositeiten van niet viskeus tot viskeus en zij kunnen een newton- tot een niet-newtongedrag vertonen. Zij zijn verkrijgbaar in een geheel trajekt van viscositeiten, namelijk van 1 - 100.000 centistokes en hoger. Het gebruik van polysiloxanvloeistoffen, die hoge viscositeiten bezitten, vergemakkelijkt de vervaardiging van 25 het verband, omdat er minder gelegenheid is voor de flulda met hogere viscositeit gedurende de afdichtingsbewerkingen te stromen. Tot repre-sentatieve polysiloxanflulda behoren dimethylpolysiloxan, methylfenyl-siloxypolysiloxan, difenylsiloxypolysiloxan, methylvinylsiloxypoly-siloxan, methyltrifluorpropylpolysiloxan, polydimethylpolysiloxanflulda 30 en dergelijke. De hoeveelheid fluldum aanwezig in het reservoir be-draagt ongeveer 10 - 90 gew.% en meer bij voorkeur ongeveer 30 - 65 gew.%.

Het rheologische middel wordt aan het reservoir toegevoegd vanwege de thixotrope en verdikkende eigenschappen ervan. Het middel wordt ge-35 bruikt als een hulpstof bij het vormen van de continue fase, voor het modificeren, gewoonlijk voor de vermindering van het vermogen van het fluldum te stromen, hetgeen resulteert in een toegenomen viscositeit van de continue fase en voor het geleren van het fluldum. Het middel wordt ook gebruikt voor het in hoofdzaak elimineren van inzakking of 40 verloop in het reservoir, dat leidt tot een geregelde afgifte uit het 8201034 8 verband en tot het voorkomen van het afzetten van geneesmiddel tijdens de opslag. De combinatie van het fluldum, bijvoorbeeld een polysiloxan-olie, en het rheologische middel leidt tot een reservoir, dat bij een uitvoeringsvorm, die thans de voorkeur verdient, een gel, die genees-5 middel kan afgeven met geringe tot hoge diffusiesnelheden, terwijl het geneesmiddel vrijkomt met snelheden in de orde van grootte van nagenoeg nul, een reservoir, dat hydrofoob is voor het doen vergroten van de stabiliteit van bepaalde geneesmiddelen «1 een reservoir, dat een ver-minderde viscositeit vertoont, bevat. Representative rheologische mid-10 delen zijn in de natuur voorkomende middelen of middelen van syntheti-sche oorsprong. Zij worden gekozen uit de groep bestaande uit cellulose-, polysaccharide en silicium bevattende middelen. Tot voorbeelden van polysacchariden behoren lineaire of vertakte polysacchariden of een polysaccharide met basische, carboxyl- of andere zure groepen. Tot ge-15 bruikelijke polysaccharidemiddelen behoren agar, agarose, algine, na-triumalginaat, kaliumalginaat, carrageenan, kappa-carrageenan, lambda-carrageenan, fucoidan, furcellaran, laminaran, hypnea, eucheuma, arabi-sche gom, ghattegom, karayagom, tragacantgom, guargom, sintjansbrood-boomgom, kweepeer, okragom, arabinoglactine, pectine, xanthan, sclero-20 glucan, dextran, amylose, amylosepectine, dextrine en dergelijke. Tot de cellulosemiddelen behoren cellulose, cellulosederivaten, alkylcellu-lose, hydroxyalkylcellulosederivaten, waarin de alkylgroep 1-7 kool-stofatomen bevat, carboxyalkylcellulose en de alkalimetaalderivaten er-van. Tot voorbeelden van rheologische cellulosemiddelen behoren gesub-25 stitueerde en niet gesubstitueerde celluloseprodukten, zoals cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, propylcellulose, hydroxypropylcellulo-se, hydroxyethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose en dergelijke. Tot de rheologische middelen, die de voorkeur verdienen, behoren ver-bindingen die silicium bevatten, zoals gerookt siliciumoxide, zand van 30 reagenskwaliteit, geprecipiteerd siliciumoxide, amorf siliciumoxide, colloldaal siliciumoxide, gesmolten siliciumoxide, silicagel, kwarts en deeltjesvormige siliciumhoudende materialen, die in de handel verkrijg-baar zijn'zoals SyloidCabosil^ Aerosil ®en White-lite'-"; De hoeveelheid siliciumverbinding, die voor het onderhavi-35 ge doel wordt gebruikt, is gewoonlijk ongeveer 0,1 gew.% tot 25 gew.% en meer in het bijzonder 1-10 gew.% van het totale reservoir.

De geneesmiddelen, die in reservoir 13 kunnen worden opgenomen, omvatten geneesmiddelen, die percutaan toegediend kunnen worden door de huid voor passage in de systemische circulatie. Bij een uitvoerings-40 vorm, die de voorkeur verdient, zijn de geneesmiddelen vasoldilatoria, 8201034 4 v 9 waarbij een groep vasodilatoria, die meer de voorkeur verdient, nitrie-ten, nitraten, nitrosoesters en nitrosoSsters van suikers en polyolen omvat. Tot deze geneesmiddelen behoren amylnitraat, glyceryltrinitraat, ook bekend als nitroglycerol, nitroglycerol geabsorbeerd op lactose, 5 zoals 1 - 30% nitroglycerol op 99 - 70% lactose, bij voorkeur 10% nitroglycerol geabsorbeerd op β-lactose of eventueel op α-lactose. Het vasodilatorium nitroglycerol dringt gemakkelijk door de menselijke huid· De resultaten van transdermale stromingsmetingen in vitro wijzen op een trajekt van 10 - 12 yg/cm^-h bij 30eC en van 75 - 90 yg/cm^-h 10 bij 37°C. In het algemeen is de therapeutische afgiftesnelheid voor een gebruikelijk medisch verband verschaft door de onderhavige uitvinding voor toediening van nitroglycerol een stroming van 10 - 2000 yg/h met een gemiddeld afgifte-oppervlak van 5-50 cm^. Een voorkeurs-uitvoe-ringsvorm voor een medisch verband, dat nitroglycerol afgeeft, is onge-15 veer 20 - 1200 yg/h-cm^. Andere vasodilatoria, die voor het onderhavige doel geschikt zijn, zijn octylnitraat, natriumnitraat, clonitraat, ery-trityltetranitraat, isosorbidedinitraat, mannitolhexanitraat, pentaery-tritoltetranitraat, pentrintrol, triethanolaminetrinitraat, trolni-traatfosfaat (tri’dthanolaminenitraatdifosfaat) en dergelijke. De hoe-20 veelheid geneesmiddel in het reservoir varieert van ongeveer 0,1 gew.% tot ongeveer 70 gew.% en voor het vasodilatorium is de geneesmiddelvul-ling in het reservoir een doseringseenheidhoeveelheid of voldoende voor het uitvoeren van een medisch programma en is ongeveer 1-40 gew.%, gewoonlijk ongeveer 5 mg - 1000 mg vasodilatorium. De vasodilatoria 25 worden op grote schaal gebruikt voor het opheffen van pijn, die samen-hangt met angina pectoris, ter voorkoming van angina en bij hyperten-sie, voor de ontspanning van de niet willekeurige spieren van de bloed-vaten, in hoofdzaak de arteriSn en arteriolen, voor het vergroten van de bloedstroming daarin en voor het vergroten van de oxygenering van 30 vasodilatatie, in hoofdzaak voor het vergroten van de zuurstoftoevoer naar het hart. Het verband kan continu gedragen worden ter vermindering van het voorkomen van angina pectoris, in het bijzonder nachtelijke angina. De geneesmiddelen zijn bekend uit Cutting's Handbook of Pharmacology, 6e uitgave, hoofdstuk 24, 1979, gepubliceerd door Appleton-Centu-35 ry-Crofts, New York.

Membraan 16 is een de afgiftesnelheid regelend polymeer materiaal voor het besturen van de hoeveelheid geneesmiddel, die uit het medische verband 10 in verloop van tijd wordt vrijgemaakt. Het membraan kan ge-kozen zijn om het geneesmiddel af te leveren bij een snelheid, die min-40 der is dan de permeabiliteit van de huid of het membraan kan gekozen 8201034 V t 10 worden om geneesmiddel af te geven met een snelheld, die enigszins bo-ven de permeabiliteitssnelheid van de gemiddelde huid is. Het gebruik van een membraan, dat geneesmiddel aflevert met een enigszins grotere stroming dan de huid of dermis, maakt het mogelijk de grootte van het 5 verband, die voor het grootste deel van de klinische bevolking vereist is, te minimaliseren. Het afgiftesnelheid regelende membraan 16 waar-borgt ook de constante handhaving van een geregelde afgiftesnelheid voor het initleren van de geneesmiddeltoedieningsperiode en voorbij een periode van 24 uren. Bovendien heeft in het geval van een uiterst per-10 meabele huid, het membraan 16 de funktie van een veiligheidsmembraan, dat de afgifte van geneesmiddel naar de zoogdierhuid beperkt. Tot re-presentatieve polymeren voor het vormen van het de snelheid regelende membraan 16 behoren polyalkenen zoals polyetheen en polypropeen, polya-miden, polyesters, etheen-ethacrylaatcopolyraeer, een blokcopolymeer van 15 butyleentereftalaat 33% en polytetramethyleenethertereftalaat 67%, een blokcopolymeer van propyleentereftalaat 58% en polytetramethyleenether-tereftalaat, een blokcopolymeer van tetramethyleentereftalaat en poly-tetramethyleenetherglycoltereftalaat, etheen-vinylacetaatcopolymeer, etheen-vinylmethylacetaatcopolymeer, etheen-vinylethylacetaatcopoly-20 meer, etheen-vinylpropylacetaatcopolymeer, polyisopropeen, polyacrylo-nitril, etheen-propeencopolymeer en dergelijke.

De contactkleefmiddellaag of laminaat 23, direkt beneden het de snelheid regelende membraan 16, bevat een kleefmiddel, dat in hoofdzaak vrij is van de eigenschap huidcellen af te stropen bij de verwijdering 25 van het medische verband. Tot representatieve kleefmiddelen behoren een memgsel van 2-cyaanacrylaat en dimethylmethyleenmalonaat, de monomeer-ester van α-cyaanacrylzuur, het verknoopte copolymeer van dimethylami-no’dthylmethacrylaat en een alkylacrylaat, een kleefmiddelsamenstelling, die een hydrocolloldale gom bevat, polyisobuteen en verknoopt dextran, 30 polysiloxan medisch kleefmiddel, minerale olie-polyisobuteen kleefmiddel en dergelijke. Het kleefmiddel kan eventueel een rheologisch middel bevatten, dat thixotrope eigenschappen aan het kleefmiddel verleent, helpt bij het vergroten van de samenhangendheid en bindingssterkte, zorgt voor inzakkingsregeling, handhaaft het medische verband op de 35 huid en maakt dat het daarvan gemakkelijk verwijderd kan worden aan het einde van de geneesmiddelafgifteperiode. De rheologische middelen, die voor het onderhavige doel geschikt zijn, zijn bij een voorkeurs-uitvoe-ringsvorm de siliciumverbindingen zoals gerookt siliciumoxide en dergelijke zoals eerder in de beschrijving vermeld. Eveneens kan het plak-40 middel desgewenst een geneesmiddel bevatten, in het bijzonder een vaso- 8201034 'e i 11 dilatorium, dat daaruit wordt afgegeven als aanvangsstoot of initiS-ringsdosering met het systeem, dat daarna het geneesmlddel afgeeft met een In hoofdzaak constante snelheid gedurende de duur van de medische behandeling. De hoeveelheid samengesteld middel, die homogeen in het 5 plakmiddel gemengd wordt, Is ongeveer 0,1 - 20 gew.%.

De losmaakbare bekledlngslaag 24 In contact met kleeflaag 23 en juist voorafgaande aan het gebrulk verwljderd is bljvoorbeeld bij €§n uitvoeringsvorm van dezelfde materialen, die gebruikt zljn voor het achterkantgedeelte, op voorwaarde dat zij verwijderbaar zijn of verwij-10 derbaar gemaakt worden door het materlaal met een polysiloxan te behan-delen. Tot andere losmaakbare bekledingslagen behoren met polysiloxan behandelde polyester, poly(1,1-dihydroperfluoroctylmethacrylaat), ge-rookt siliciumoxide In polyslloxanrubber, eindstandig gemaskeerd, met polysiloxan behandeld polyethyleentereftalaat, polytetrafluoretheen, 15 cellofaan, behandeld papier, met polysiloxan behandeld papier, met polysiloxan behandeld kraftpapier, met aluminium behandeld papier, papier bekleed met polyetheen, een film van polyvinylchloride met titaandioxi-de daarin gedispergeerd en dergelijke. De losmaakbare bekledlngslaag kan gevormd zijn met kuiltjes voor het verminderen van het contact van 20 het oppervlak met de kleeflaag en het kan ook gemaakt zijn met een trekband om de bekledlngslaag gemakkelijker van het verband te kunnen verwijderen.

De uitdrukking Freon®, zoals hier in algemene zin gebruikt duidt op perfluordimethylcyclobutaan, octafluorcyclobutaan, perfluorcy-25 clobutaan, broomtrifluormethaan, tetrafluormethaan, trifluormethaan, 1,2-dichloorfluorethaan, l-dichloorfluor-2-chloordifluorethaan, 1,2-di-fluorchloorethaan, 1-difluorchloor-2-trifluorethaan, 1,2-trifluor-ethaan, chloordifluormethylmethaan en dergelijke. De uitdrukking oplos-middel, zoals hier gebruikt, heeft betrekking op inerte organische op-30 losmiddelen zoals ethers, alkanolen met een klein aantal koolstofato-men, gehalogeneerde oplosmiddelen, aardoliedestillaten met een kooktra-jekt van 60°C - 160°C en dergelijke, zoals ethanol, isopropanol, di-ethylether, chloroform, tetrahydrofuran en dergelijke.

Voorbeeld I.

35 Een verband voor de toediening van een geneesmlddel werd als volgt vervaardigd: eerst werd een membraan voor het regelen van de afgifte-snelheid van een geneesmlddel bereid door 4 kg etheen-vinylacetaatcopo-lymeer met een vinylacetaatgehalte van 7,5 gew.% en 2 kg etheen-vinyl-acetaatcopolymeer met een vinylacetaatgehalte van 12 gew.% in een V-40 menger te mengen voor het bereiden van een homogeen mengsel. Vervolgens 820 1 0 34 » * 12 werd het mengsel toegevoerd aan een extrusie-inrichting voor het ver-krljgen van een film met een dlkte van 0,05 mm met een netto vinylace-taatgehalte van 9 gew.%. Een gedeelte werd ult de film gesneden voor toepassing bij de vervaardiging van het verband. Vervolgens werd een 5 medische kleefmiddeloplossing van polysiloxan in Freon-113 oplosmiddel-mlddel, of trichloortrifluorethaan, die 18,5% vaste stoffen bevatte, verdampt tot het vaste stoffengehalte 55% was en hieraan werd 10-pro-cents isopropanol toegevoegd. De oplossing werd op §§n oppervlak van een gesneden gedeelte van de etheen-vinylacetaatcopolymeerfilm gegoten. 10 Het oplosmiddel werd in een oven verdampt. De film bezat na de verwij-dering ervan uit de oven een droge kleefmiddellaag met een dikte van 0,038 - 0,063 mm. Na de verwijdering ervan uit de oven werd de polysiloxan kleefmiddellaag gelamineerd met een beschermende substraatbekle-dingslaag bestaande uit een van kuiltjes voorziene polyvinylchloride-15 film met een dikte van 0,05 mm voor het verkrijgen van een trilami-naat.

Vervolgens werd een geneesmiddelreservoir als volgt vervaardigd: eerst werden 55 delen van een farmaceutisch aanvaardbare 10-procents nitroglycerol-lactose droog gemengd met 1,5 delen colloldaal silicium-20 dioxide en door een zeef van 0,42 mm gedrukt. Het mengsel werd overge-bracht naar de kom van een planeetmenger en hieraan werden 43,5 delen van een medisch polysiloxanfluldum van 100 centistokes toegevoegd. De produkten werden ongeveer 30 minuten gemengd voor het verkrijgen van een homogeen geneesmiddelreservoir.

25 Vervolgens werd een laag van het geneesmiddelreservoir, met een dikte van ongeveer 0,5 mm en dat ongeveer 25 mm nitroglycerol bevatte, op het andere beschikbare oppervlak van de etheen-vinylacetaatcopoly-meerfilm afgezet, terwijl de buitenomtrek ervan vrij gehouden werd van de samenstelling van het geneesmiddelreservoir. Vervolgens werd een ach-30 terkantgedeelte, bestaande uit polyethyleentereftalaat-aluminiumiono-meer-etheen-vinylacetaatcopolymeer op het andere oppervlak van het reservoir gelamineerd. Het omtreksoppervlak van het achterkantgedeelte om-treksoppervlak van het achterkantgedeelte strekte zich uit rond het geneesmiddelreservoir en werd door warmte afgedicht op het copolymeer van 35 het trilaminaat voor het verschaffen van het medische verband. Het medische verband bezat een ellipsvormig de afgiftesnelheid regelend genees-middeloppervlak met een nominale afmeting van 6 cm x 2,5 cm geschat op het in vitro afgeven van ongeveer 400 yg/h nitroglycerol. De nitroglyce-rolafgiftesnelheid voor het medische verband is in fig. 6 voorge-40 steld.

8201034 13

Voorbeeld II»

Door de werkwijze van voorbeeld I te volgen werd een medisch ver-band vervaardlgd met een elliptische vorm met een afgifte-oppervlak voor geneesmiddel van nomlnaal ongeveer 8 cm x 2,7 cm, waarbij het re-5 servoir 50 mg nitroglycerol bevatte en werd vervaardlgd voor het in vitro afgeven van ongeveer 80 yg/h nitroglycerol.

Voorbeeld III.

Door de methode van voorbeeld I te volgen werd een medisch verband vervaardlgd met een ellipsvormig afgifte-oppervlak voor geneesmiddel 10 van nomlnaal ongeveer 9 cm x 3,4 cm, met een geneesmiddelreservoir, dat 75 mg nitroglycerol bevatte en ontworpen om in vitro ongeveer 1200 yg/h nitroglycerol af te geven.

Voorbeeld IV.

Door de methode van voorbeeld I te volgen werd een medisch verband 15 vervaardlgd, dat een ellipsvormig afgifte-oppervlak van geneesmiddel bezat van nomlnaal ongeveer 3 cm x 1 cm, met een geneesmiddelreservoir, dat ongeveer 13 mg nitroglycerol bevatte en geschat op het afgeven van ongeveer 200 yg/h nitroglycerol.

Voorbeeld V.

20 Een medisch verband voor het regelen van de afgiftesnelheid van een geneesmiddel voor het topicaal toedienen van een therapeutisch werkzame hoeveelheid geneesmiddel aan de huid werd als volgt vervaar-digd: eerst werden 3 g colloldaal siliciumdioxide in een menger ge-bracht met 97 g polysiloxanvloeistof van medische kwaliteit, 100 centi-25 stokes, polydimethylsiloxan, molecuulgewicht ongeveer 12.000 en vervol-gens ongeveer 10 minuten gemengd voor het voortbrengen van een stijve gelijkmatige gel, die viscositeitseigenschappen volgens Bingham ver-toonde. Vervolgens werden 100 g gegeleerd polysiloxanfluldum overge-bracht in een planetenmenger en 100 g nitroglycerol, geadsorbeerd op 30 lactose, dat 10% actieve nitroglycerol bevatte, werden aan de menger toegevoegd. De nitroglycerol-lactose werd in het gegeleerde polysiloxanfluldum gemengd met een roersnelheid van 100 omwentelingen per mi-nuut gedurende 10 minuten voor het voortbrengen van een gelijkmatige, stabiele geneesmiddelreservoirformulering, die 50 mg nitroglycerol voor 35 elke gram reservoir bevatte.

Vervolgens werd een dunne laag van de heilzame, polysiloxan bevat-tende kleefmiddeloplossing, die 18,5% vaste stoffen in trichloortriflu-orethaan bevatte, op cellofaan gegoten onder toepassing van een gietmes ingesteld op een spleetdikte in vochtige toestand van 0,3 mm. Het op-40 losmiddel wered in een luchtstroom verdampt, waarbij een kleeflaag met 8201034 14 een dlkte van 0,05 mm verkregen werd. Vervolgens werd een etheen-vinyl-acetaatcopolymeer met een vinylacetaatgehalte van 9 gew.% en met een dlkte van 0,05 mm op de kleeffilm gelamineerd onder toepassing van een lamineerinrichting met twee walsen. De laminering werd uitgevoerd bij 5 350 kPa en met een lamineringssnelheid van 300 cm per minuut.

500 mg van het geneesmiddelreservoir werden op het etheen-vinyl-acetaatcopolymeeroppervlak van een achterkantgedeelte geplaatst. Het achterkantgedeelte bevat etheen-vinylacetaatcopolymeer met aluminium-damp afgezet op polyethyleentereftalaat in laminaire opstelling met een 10 laag polyetheen met grote dichtheid. De omtrek van het achterkantgedeelte strekte zich ongeveer 3 mm buiten het reservoir uit. Vervolgens werd de losmaakbare bekledingslaag, die cellofaan-kleefmiddel etheen-vinylacetaatcopolymeerlaminaat bevat, over het geneesmiddelreservoir geplaatst met de omtrekken ervan zich ongeveer 2 mm buiten het reser-15 voir uitstrekkende. Het etheen-vinylacetaatcopolymeer van de bekledingslaag werd in aanraking met het reservoir geplaatst. De omtrek van het achterkantgedeelte werd om het reservoir gedrukt en met warmte af-gedicht op het copolymeer van de bekledingslaag. Het uiteindelijke heilzame verband bevat een afgedichte houder, die het reservoir bevat, 20 welk reservoir nitroglycerol in een gegeleerd polysiloxanfluldum bevat. Het verband werd ontworpen om in vitro nitroglycerol af te geven met een snelheid van ongeveer 40 yg/h bij 32°C.

Voorbeeld VI.

De methode van voorbeeld I wordt in dit voorbeeld gevolgd met alle 25 fabricagemethoden gehandhaafd, behalve dat in het heilzame verband van dit voorbeeld het vasodilatorium triSthanolaminetrinitraat is.

Voorbeeld VII.

Een heilzaam verband wordt vervaardigd volgens de methode van voorbeeld V, waarbij het vasodilatorium in het verband octylnitraat 30 is.

Voorbeeld VIII.

Een geneesmiddelreservoir werd als volgt vervaardigd: eerst werden 727 delen van een medisch aanvaardbaar polysiloxanfluldum, 10.000 cen-tistokes, gemengd met 15 delen gerookt siliciumoxide en 7 delen amorf 35 siliciumoxide in een menginrichting met grote afschuiving tot een dich-te vaste gel was verkregen. Vervolgens werden onder geringe afschuiving 250 delen isosorbidedinitraat-lactose in de gel gemengd voor het ver-krijgen van de formulering voor het geneesmiddelreservoir. Het isosorbidedinitraat-lactose bevat 20% werkzaam geneesmiddel, isosorbidedini-40 traat, een vasodilatorium, dat geschikt is gladde spieren in bloedvaten 8201034 15 te ontspannen en 80% lactose. Het reservoir bevatte 50 mg isosorbidedi-nitraat per gram gel. Het reservoir werd gebruikt bij de methoden van voorbeeld I en voorbeeld V voor de vervaardiging van heilzaam verband met ronde respectievelijk rechthoekige vormen. De verbanden geven bij 5 gebruik een therapeutisch werkzame hoeveelheid vasodilatorium gedurende een periode van meer dan 24 uren af.

Voorbeeld IX.

Een heilzaam verband voor de topicale toediening van nitroglycerol werd als volgt vervaardigd: eerst werd een polysiloxan-kleefmiddel van 10 medische kwaliteit in Freon-oplossing, die 18,5 gew.% vaste stoffen be-vat, op bekleed dicht kraftpapier gegoten onder toepassing van een be-kledingslaagsubstraat en aan de lucht in een oven gedroogd. Het droge kleefmiddellaminaat bezat een dikte van ongeveer 0,038 - 0,063 mm. Ver-volgens werd op het kleefmiddel-papierlaminaat, na de verwijdering er-15 van uit'de oven, een film van etheen-vinylacetaatcopolymeer met een vi-nylacetaatgehalte van 9% op het kleefmiddellaminaat gelamineerd.

82 kg polysiloxanfluldum van medische kwaliteit, polydimethylsi-loxan, 350 centistokes, werden aan een menger toegevoegd en 8 kg collo-idaal siliciumdioxide werden aan de menger toegevoegd. Het fluldum en 20 het siliciumdioxide werden bij een grote afschuiving gemengd tot alle colloldale siliciumdioxide verdeeld en goed gemengd was voor het voort-brengen van een stijve gel. De gel werd overgebracht naar een mengin-richting met lage afschuiving en 110 kg therapeutisch aanvaardbare 10-procents nitroglycerol op lactose werden aan de menger toegevoegd. De 25 menger werd in gang gezet en de bestanddelen werden gemengd tot een ge-lijkmatige gel, die 55 mg nitroglycerol per gram gel bevatte.

Vervolgens werd een laag nitroglycerol-polysiloxangel afgezet op het andere oppervlak van het etheen-vinylacetaatcopolymeer van de be-schermende bekledingslaag, terwijl de buitenrand van het copolymeer 30 vrij van gel werd gehouden. Vervolgens werd een achterkantgedeelte, dat gepigmenteerd polyetheen met middelmatige dichtheid-aluminiumdamp afgezet op polyethyleentereftalaat-etheen-vinylacetaatcopolymeer bevatte, op het vrije oppervlak van de gel gelamineerd. De laminering werd onder partieel verminderde druk voor het verminderen van meegesleepte lucht 35 uitgevoerd. De omtreksrand van het achterkantgedeelte werd rond de gel gedrukt en op de beschermende bekledingslaag afgedicht onder vorming van een onafhankelijk heilzaam verband. Het verband vertoonde een af-giftesnelheid van 400 yg/h bij 32°C.

Voorbeelden X - XII.

40 Volgens de methode van voorbeeld I werden heilzame verbanden ver- 8201034 16 vaardigd, die in vitro een afgiftesnelheid lieten zien van 200 yg/h ni-troglycerol bij 32°C; 800 yg/h nitroglycerol bij 32°C en 1200 yg/h ni-troglycerol bij 32eC.

Voorbeeld XIII.

5 Een geneesmiddelreservoir werd als volgt vervaardigd: eerst werden 727 delen medisch aanvaardbaar polysiloxanfluldum, 150 centistokes, gemengd met 15 delen gerookt siliciumoxide en 10 delen amorf siliciumoxi-de in een menginrichting met grote afschuiving tot een stijve gel was voortgebracht· Vervolgens werden onder toepassing van een menginrich-10 ting met geringe afschuiving 250 delen isosorbidedinitraat-lactose, die 20% van het geneesmiddel en 80% lactose bevatten, aan de menger toege-voegd en in de gel gemengd voor het tot stand brengen van het geneesmiddelreservoir .

500 mg van het geneesmiddelreservoir werden op het etheen-vinyl-15 acetaatcopolymeeroppervlak van een achterkantgedeelte geplaatst. Het achterkantgedeelte bevat etheen-vinylacetaatcopolymeer- met aluminium bekleed polyethyleentereftalaat-polyetheen laminaat. De buitenste rand van het achterkantgedeelte werd neerwaarts gedrukt langs de rand van het reservoir en afgedicht tot een laminaat, dat een blokcopolymeer van 20 tetramethyleentereftalaat-polytetramethyleenetherglycoltereftalaat-kleefmiddel-cellofaan bevat. Het copolymeer was in aanraking met het reservoir en na het afstropen van het cellofaan van het verband geeft het bij gebruik een therapeutisch werkzame hoeveelheid van het vasodi-latorium voor de behandeling van angina pectoris af.

25 Voorbeeld XIV.

De methode van voorbeeld XIII werd herhaald met alle omstandighe-den zoals hiervoor, behalve dat het copolymeer in dit verband, gebruikt voor het regelen van de afgiftesnelheid, een gesegmenteerd copolymeer was van 33% butyleentereftalaat en 67% polytetramethyleenetherterefta-30 laat. Het medische systeem geeft bij toepassing, nadat het cellofaan ervan is afgestroopt, een therapeutisch werkzame hoeveelheid van het vasodilatorium af voor het vergroten van de zuurstoftoevoer naar het hart.

Voorbeeld XV.

35 Een geneesmiddelreservoir werd als volgt vervaardigd: eerst worden 730 delen van een medisch aanvaardbaar polysiloxanfluldum, 350 centistokes, gemengd met 15 delen gerookt siliciumoxide en 15 delen amorf siliciumoxide in een menger met grote afschuiving tot een stijve gel verkregen was. Vervolgens werden onder toepassing van een menginrich-40 ting met geringe afschuiving 250 delen isosorbidedinitraat-lactose, die 8201034 17 20% geneesmiddel en 80% lactose bevatten, aan de menginrichting toege-voegd en in de gel gemengd voor het tot stand brengen van een genees-middelreservoir.

Vervolgens werden 500 mg van het geneesmiddelreservoir op het 5 etheen-vinylacetaatcopolymeeroppervlak van een achterkantgedeelte ge-plaatst. Het achterkantgedeelte is een laminaat, dat etheen-vinylace-taatcopolymeer-met aluminium bekleed polyethyleentereftalaat-polyetheen bevat. Be randen van het achterkantgedeelte werden neerwaarts langs het reservoir gedrukt en afgedicht tot een membraan, dat de afgiftesnelheid 10 van een geneesmiddel regelt, welk membraan ethyleenethyacrylaat bevat met een acrylaatgehalte van 18%. Het verband wordt topicaal aangebracht op een dier met een strook platband, met een elastomere armband of een ander mechanisch middel.

De afgifte van een vasodilatorium uit een therapeutisch afgifte-15 systeem, vervaardigd volgens de onderhavige uitvinding, werd toegelicht door het volgende onderzoek. Een therapeutisch afgiftesysteem, vervaardigd als een rond heilzaam verband, werd gebruikt voor de transdermale afgifte van het vasodilatorium· Het heilzame verband is een laminaat, dat vanaf de bovenzijde een insluitend achtergedeelte, welk gedeelte 20 een laminaat is, dat polyetheen met hoge dichtheid in laminaire opstel-ling bevat met met aluminium bekleed polyethyleentereftalaat en een laag etheen-vinylacetaatcopolymeer, een reservoirlaag grenzend aan het laatstgenoemde copolymeer, welk reservoir gegeleerd polysiloxanf1uldum van farmaceutische kwaliteit, colloidaal siliciumdioxide van "National 25 Formulary"-kwalitelt en nitroglycerol-lactose bevat, en grenzend aan het reservoir een laag etheen-vinylacetaatcopolymeer voor het regelen van de afgiftesnelheid, waardoor nitroglycerol wordt afgegeven uit een reservoir, nadat het verband op de huid van een menselijke patiSnt is bevestigd, bevat. Een contact-kleefmiddellaag, die grenst aan de laag 30 die de snelheid regelt, houdt het verband op de huid. Een afstroopbare laag, die cellofaan bevat, grenst aan het contact-kleefmiddel en wordt van het verband afgestript voordat.het verband op de huid werd ge-plaatst. Het verband bevatte 25 mg nitroglycerol, bezat in vitro een afgiftesnelheid van 400 pg/h/10 cm^ op continue wijze en werd op de ar-35 men van twaalf vrijwillige mannelijke personen geplaatst. Fig. 7 stelt de nitroglycerolplasmaconcentratie, genormaliseerd tot 1 cm^ toepas-singsoppervlak als een funktie van de tijd voor de twaalf patiSnten voor. Andere verbanden, die 5 mg - 1000 mg nitroglycerol bevatten, ga-ven soortgelijke resultaten.

40 Bij het nieuwe therapeutische, transdermale afgiftesysteem van de 8201034 * 18 onderhavige uitvinding worden middelen gebruikt voor het topicaal ver-krijgen van gecontroleerde afgiftesnelheden, terwljl de integriteit van het systeem gehandhaafd wordt.

8201034

Claims

1. Therapeutisch systeem In de vorm van een verband voor toedie-ning van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat het systeem de volgende bestanddelen omvat·: 5 a) een achterkantgedeelte, dat In hoofdzaak impermeabel is voor de passage van geneesmiddel, b) een reservoir, dat grenst aan een oppervlak van het achterkantgedeelte, welk reservoir een fluldumj dat een drager voor een geneesmiddel is, een rheologisch middel gekozen uit de groep bestaande uit 10 cellulose-, polysaccharidee en silicium bevattende verbindingen en een geneesmiddel bevat, en c) een membraan grenzend aan het reservoir, welk membraan gevormd is uit een materiaal, dat de afgiftesnelheid van geneesmiddel uit het systeem regelt.

2. Systeem volgens eonclusie 1, met het kenmerk, dat het systeem een kleefmiddel bevat voor het vast houden van het therapeutische systeem op een ontvanger van geneesmiddel.

3. Systeem volgens eonclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het systeem een kleefmiddel in contact met het membraan voor het regelen 20 van de snelheid en een laag in contact met het kleefmiddel bevat, welke laag in hoofdzaak impermeabel is voor de passage van fluldum, middel en geneesmiddel, die in het reservoir aanwezig zijn, en is aangepast om van het therapeutische systeem te worden afgetrokken, voordat dit op een ontvanger van het geneesmiddel wordt geplaatst.

4. Systeem volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het ach terkantgedeelte in aanraking is met het membraan voor het regelen van de snelheid voor het vormen van een in hoofdzaak fluldum-dicht systeem.

5. Systeem volgens conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het flu- 30 idum een gegeleerde olie is, het rheologische middel siliciumdioxide is, dat met het fluldum een gel vormt en het geneesmiddel in de gel is.

6. Systeem volgens conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het flu-idum in het reservoir gegeleerde polysiloxanolie is.

7. Systeem volgens conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het ge neesmiddel een vasodilatorium is.

8. Systeem volgens conclusies 1-7, met het kenmerk, dat het geneesmiddel in het reservoir nitroglycerol is.

9. Systeem volgens conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het ach- 40 terkantgedeelte een laminaat is, dat een laag van met aluminium bekleed 8201034 i 20 polyethyleentereftalaat, een laag van een ionomeer en een laag etheen-vinylacetaatcopolymeer bevat.

10. Systeem volgens conclusies 1-8, met het kenmerk, dat het achterkantgedeelte een laminaat Is, dat een laag polyetheen, een laag 5 van met aluminium bekleed polyethyleentereftalaat en een laag etheen-vlnylacetaatcopolymeer bevat.

11. Systeem volgens conclusies 1-10, met het kenmerk, dat het achterkantgedeelte in aanraking is met het membraan, dat de snelheid regelt, een kleefmiddel in aanraking is met het membraan en een laag 10 polyvinylchloride in aanraking is met het kleefmiddel.

12. Systeem volgens conclusies 1-10, met het kenmerk, dat het achterkantgedeelte in aanraking is met het membraan, dat de snelheid regelt, een kleefmiddel in aanraking is met het membraan en een laag kraftpapier in aanraking is met het kleefmiddel.

13. Systeem volgens conclusies 1-12, met het kenmerk, dat het achterkantgedeelte een laag polyetheen in laminaire opstelling met een laag van met aluminium bekleed polyethyleentereftalaat en een laag etheen-vinylacetaatcopolymeer bevat, het reservoir gegeleerd polysi-loxanfluldum, siliciumdioxide en een doseringshoeveelheid van het vaso- 20 dilatorium nitroglycerol bevat, het membraan, dat de afgiftesnelheid regelt etheen-vinylacetaatcopolymeer is en een kleefmiddel met het membraan in aanraking is.

14. Systeem volgens conclusies 1-12, met het kenmerk, dat het achterkantgedeelte een laag van met aluminium bekleed polyethyleentere- 25 ftalaat, een laag ionomeer en een laag etheen-vinylacetaatcopolymeer bevat, het reservoir gegeleerd polysiloxanfluldum, siliciumdioxide en een doseringshoeveelheid van het vasodilatoriumnitroglycerol bevat, het membraan, dat de afgiftesnelheid regelt etheen-vinylacetaatcopolymeer is en een kleefmiddel in aanraking met het membraan is.

15. Systeem volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het genees- middel isosorbidedinitraat is.

16. Systeem volgens conclusies 1-15, met het kenmerk, dat het siliciummiddel in het reservoir gerookt siliciumdioxide of colloldaal siliciumdioxide is.

17. Systeem volgens conclusies 1 - 16, met het kenmerk, dat het reservoir 5 mg - 1000 mg geneesmiddel bevat, dat wordt afgegeven met een snelheid van 10 yg/h tot 2000 yg/h.

18. Systeem volgens conclusies 1-17, met het kenmerk, dat het membraan, dat de afgiftesnelheid regelt, etheen-vinylacetaatcopolymeer 40 is. 8201034 ν'· - V t 21

19. Systeem volgens conclusies 1-18, met het kenmerk, dat het verband ontworpen is voor het aanbrengen op de huid voor de transderma-le toediening van het geneesmiddel in een therapeutisch werkzame hoe-veelheid in verloop van tijd. λ******* 8201034