NL8200491A - 17, 18-dehydroapovincaminol-3'4',5'-trimethoxybenzoaat, de zuuradditiezouten ervan, tussenprodukten, alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen. - Google Patents

Description

t fc - 1 - N.O. 30 813 17,18-Dehydroapovincaminol-3'4', 5'-trimethoxybenzoaat, de zuuradditiezouten ervan, tussenprodukten, alsmede werkwijzen ter bereiding van deze verbindingen.

De uitvinding betreft het in de ring D een dubbele binding bevattende 17 ,18-dehydroapovincaminol-3', 4'»5'-trimethoxybenzoaat met formule 1, de tussenprodukten ervan, de zuuradditiezouten ervan, alsmede een werkwijze ter bereiding van deze verbindingen. De 5 synthese gaat uit van het 17,18-dehydrovincamine met formule 4a of het epimeer ervan, het 17,18-dehydro-14-epivincamine met formule 4¾ of van het mengsel van deze verbindingen.

De uitgangsstoffen met de formule's4a en 4¾ zijn bekend. De eerste hypothese over het feit dat de aspidospermaalkaloiden in 10 vineaminealkaloïden kunen worden omgezet, werd door Wenkert opgesteld (j. Am. Chem. Soc. 82, (1965) 1580, die als voorbeeld de omzetting van vincadifformine via vincamon tot vincamine beschouwde.

Deze aanname werd door Kutney o.a. later bevestigd (j. Am-Chem. Soc. 21» (1971) 255 en tot de omzetting van tabersonine in 15 17,18-dehydrovincamine uitgebreid. De laatste reactie is als uitvoerbare synthese in het Belgische octrooischrift 818/144 beschreven.

De bekende uitgangsstoffen werken op het vaatsysteem. De verbinding volgens de uitvinding met formule 1 wordt eruit verkregen 20 doordat men de verbinding met formule 4a en/of met formule 4b met een geschikt water onttrekkend middel behandelt, de verkregen verbinding met formule 3 met een selectief reductiemiddel, bij voorkeur een complex metaalhydride, reduceert en de daarbij verkregen verbinding met formule 2 met 3,4,5-trimethoxybenzoezuur of een 25voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en de verkregen verbinding met formule 1 desgewenst in een zuur-additiezout omzet.

De nieuwe verbinding en de zuuradditiezouten ervan remmen de activiteit van het enzym fosfodiesterase en zijn in de eerste 3Öplaats geschikt met ziekte verwekkende celproliferatie verbonden huidziekten te genezen resp. het opnieuw uitbreken ervan te verhinderen.

De met zieke proliferatie van de opperhuid verbonden huidziekten komen verhoudingsgewijze veel voor en beroeren enkele pro- 8200491 i l - 2 - centen van de totale bevolking. Onder deze ziekten komen zowel goedaardige als ook kwaadaardige voor, en als voorbeeld hiervan worden genoemd psoriasis atopias dermatitis, primaire Kontakt-dermatitis, allergische kontaktdermatitis, baso- en spinocellulare 5 carcinomen, Ichthyose, premaligne Hyperkeratose, door licht geïnduceerde keratose, acne en seborrhoetische 'dermatitis. Bepaalde ziektevormen komen alleen bij mensen voor, andere bij mensen en dieren.

Omdat een deel van de met ziekelijke celproliferatie verbonden 10 huidziekten, bijvoorbeeld psoriasis, bij dieren niet voorkomt, kan de anti-psoriaswerking van de verbindingen door dierproeven slechts indirekt geloofwaardig worden gemaakt.

Yoorhees e.a. (Arch. Berm. 104, (1971) 359-365) stelden vast, dat de ziekelijke celproliferatie door een vermindering van de 15 c-AMP-spiegel (c-AMP: cyclisch adenosinemonofosfaat) vergezeld gaat. Het is bekend, dat het c-AMP door de werking van het adenyl-cyclase ontstaat en door fosfodiesterase ontleed wordt. Het is Yoorhees gelukt het psoriasisproces met succes met middelen te beïnvloeden, die de functie van het adenylcyclase stimuleren (bij-20 voorbeeld norepinefrine) of de functie van het fosfodiesterase remmen (bijvoorbeeld papaverine).

Bij het opstellen van de modelproef werd er van uitgegaan, dat de vaststelling van Yoorhees ook omgekeerd juist is: wanneer voor een verbinding kan worden aangetoond dat zij de functie van 25 fosfodiesterase remt, dan wordt daardoor op indirekte wijze geloofwaardig gemaakt, dat de verbinding voor de genezing van psoriasis of andere met ziekelijke celproliferatie verbonden ziekten geschikt is. Beze aanname werd later ook bevestigd: verbindingen die in vitro een de fosfodiesterase remmende werking tonen, blijken 30 ook in klinische proeven voor de behandeling van psoriasis geschikt.

Be modelproeven werden met uit dierlijke lichaamsweefsels geïsoleerd fosfodiesterase uitgevoerd. Be isolering van het enzym (uit rattenhersenen, runderhersenen en runderhart) werd volgens 35 de methode van H.Y. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, (1973) 50) uitgevoerd, het geïsoleerde enzym werd volgens de methode van J.G. Hardman en E.W. Sutherland (j. Biol. Chem. 240 (1965) 3704) gezuiverd en tenslotte werd de activiteit van het gezuiverde enzym volgens de radioisotopenmethode van G. Poch (N. S. Arch. Pharmacol. 40 2é8, (1771) 272) gemeten. Baartoe wordt een overmaat van getritieerl 8200491 λ* i \x - 3 - c-AMP (10,1 mol c-iMP als substraat, 3-H-c-AMP 2,59 K Bq) toegepast en de activiteit van het enzym wordt na een incubatietijd van 2.0 min. zowel zonder remstof als ook bij aanwezigheid van het 17,18-dehydro-apovincaminol-3',4',5’-trimethoxybenzoaat gemeten.

5 Uit de onderzochte verbinding werd een 1 millimolaire water en zoutzuur bevattende stamoplossing bereid en daarvan werden aan de geïncubeerde enzympreparaten verschillende hoeveelheden toegevoegd, zodat in de geïncubeerde monsters de concentratie van de verbinding —6 —5 “5 5x10“ , 1x10 J resp. 5x10 5 mol/liter bedroeg. Op analoge wijze 10 werden ook parallelproeven met papaverine als referentiestof uitgevoerd.

De activiteit van het zonder remstof geïncubeerde enzym werd als ~\00% beschouwd en de activiteiten van de de verbinding 1 resp. papaverine bevattende oplossingen werden in procenten van 15 de controleproef uitgedrukt. Voor het uit de hersens van ratten geïsoleerde enzym werden de volgende waarden gevonden:

Enzymremmer Op de controleproef betrokken aktiviteit (%) 5x10-6 1x10"5 5x10"5 m/l

Verbinding I.HC1 84,7 40,7 38,6 20 Papaverine.HCl 91,2 89,7 80,5

Op dezelfde wijze werd ook de activiteit van de uit runder-hersens en runderhart geïsoleerde enzymmonsters gemeten. Uit de verkregen resultaten werd de enzymactiviteit als functie van de logaritmerancfe te jumol/ï uitgedrukte enzymremmer concentratie gra-25 fisch voorgesteld en uit de kromme die remmerconcentratie geïnterpoleerd, die de enzymactiviteit met $0% verkleint (i^). De resultaten zijn in de volgende tabel samengevat:

Enzymremmer (pmol/l) voor verschillende enzymmonsters runderhersenen runderhart rattenhersenen 30 Verbinding I.HC1 15 3 10

Papaverine . HC1 90 50 70 ïïit de tabel blijkt dat het 17,18-dehydro-apovincaminol-31,4',5'-trimethoxybenzoaathydrocloride met uit runderhersenen geïsoleerd enzym zesmaal, met uit runderhart geïsoleerd enzym acht- 8200491 V <ί - 4 - tienmaal en uit rattenhersenen geïsoleerd enzym zevenmaal zo werkzaam was als de referentiestof papaverine.

De eerste klinische proeven werden met verschillende, voor de uitwendige .toepassing geschikte preparaten (zalf, creme, op-5 lossing, tinctuur, pasta, aerosol) uitgevoerd. De proefcreme bevatte 2$, 1$, 0,5$, 0,25$ resp. 0,1$ 17>18-dehydro-apovincaminol-31,4',5'-trimethoxybenzoaat.

De proefpersonen werden uit aan psoriasis lijdende zieken uitgezocht. Bij de keuze van de proefpersonen was een principieel 10 aspect, dat de onderzochte ziekten niet gelijkertijd een hun voornaamste ziekte beroerende systemische behandeling, bijvoorbeeld immunosuEïressieve, cytostatische of glucocorticoide behandeling krijgen.

De uitgekozen ziekaa .· werden in groepen van telkens 5 perso-15 nen volgens de zogenaamde Plaquemethode onderzocht. Van symmetrisch aanwezige huidveranderingen werd telkens de ene zijde met een creme, die de werkzame stof bevatten, de andere met een placebo behandeld. Op de overige getroffen huidoppervlakken ontvingen de zieken andere uitwendige behandelingen, onder andere ook de als 20 referentie toegepaste en voor de behandeling van psoriasis meestal toegepaste creme, die als werkzame stof flumethasonepivalaat en salicylzuur bevat.

De proef werd met de creme met het grootste gehalte werkzame stof begonnen en met dalende concentraties voortgezet. Na het 25 vaststellen van de kleinste nog werkzame concentratie werden andere zieken met deze creme behandeld. De ziekelijtehuidgebieden werden dagelijks twee tot driemaal met de creme ingewreven tot verdwijning resp. vermindering van de bezwaren (in het algemeen 1 tot 6 weken ).

30 De werking werd door waarneming van drie symptomen, infiltra tie, ontsteking, afschilferen, gewaardeerd. De intensiteit van de afzonderlijke symptomen werd met 0 tot 3 punten gewaardeerd (0 = geen symptoom. 1 = matig symptoom, 2 = sterk symptoom, 3 = zeer sterk symptoom). De volgende tabel laat de gemiddelde puntenaan-35 tallen zien (totaal puntenaantal gedeeld door het aantal zieken) voor een 2$ 17 >18-dehydro-apovincaminol-31> 41> 51-trimethoxybenzoaat bevattende creme.

8200491

If '* - 5 -

Symptoom vóór de behandeling1 Behandeling na 1 week na 2 weken

Infiltratie 2,6 1,6 0,6

Ontsteking 2,8 2,2 1,6 5 Schilfering 2,0 0,8 0,2

Uit de proeven blijkt zonder.meer dat de verbinding met formule 1 voor de behandeling van psoriasis geschikt is. In geen enkel geval werden schadelijke bijwerkingen waargenomen.

De uitvinding betreft derhalve het nieuwe 17»18-dehydro-10 apovincamino-31,41,5‘-trimethoxybenzoaat met formule 1 en de zuuradditiezouten ervan.

De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze ter bereiding van het 17,18-dehydro-apovincaminol-31,4’,5’-trimethoxybenzoaat met formule 1 en de zuuradditiezouten ervan. Tolgens de 15 werkwijze wordt te werk gegaan, doordat men de verbinding 4a en/of de verbinding 4"b met een geschikt wateronttrekkend middel behandelt, en de verkregen nieuwe verbinding met formule 3 met een selectief reductiemiddel, bij voorkeur een complex metaalhydride, reduceert en daarna de verkregen nieuwe verbinding met formule 2 met 20 3>4,5-trimethoxybenzoezuur of een voor acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en uit de verkregen verbinding 1 desgewenst een zuuradditiezout vormt, of de verbinding met formule 3 met een selectief reductiemiddel, bij voorkeur een complex metaalhydride, reduceert en de verkregen ver-25 binding met formule 2 met 3,4,5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en uit de verkregen verbinding 1 desgewenst een zuuradditiezout vormt, of de verbinding met formule 2 met 3,4,5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en 50 uit de verkregen verbinding 1 eventueel het zuuradditiezout vormt.

Tot de uitvinding behoren tenslotte ook farmaceutische preparaten met de fosfodiesterase remmende werking, in de eerste plaats voor de behandeling van met ziekelijke celproliferatie ver-r bonden huidziekten resp. het voorkomen van het opnieuw optreden 35 ervan. De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding worden verkregen doordat men 17,18-dehydro-apovincaminol-31,41,5 *-trimethoxybenzoaat of een van de fysiologisch verenigbare zuuradditiezouten ervan eventueel tezamen met andere farmacologisch werkzame 8200491 - 6 - stoffen, alsmede dragers en hulpmiddelen mengt en tót farmaceutische preparaten formuleert.

Volgens de uitvinding gaat men van de bekende verbindingen met de formules 4a en/of 4¾ uit, die men met een wateronttrekkend-5 middel behandelt. Als wateronttrekkende middelen kunnen bijvoorbeeld zwavelzuur, Lewiszuren, mierezuur, mengsels van mierezuur en alifatische carbonzuurhalogeniden met een klein aantal koolstof-atomen, azijnzuuranhydride of p-tolueensulfonzuur worden toegepast. De omzetting wordt bij voorkeur in een organisch oplosmiddel, 10 doelmatig een gechloreerde koolwaterstof, uitgevoerd. De gevormde verbinding met formule 3 bevat op de 14-plaats geen asymmetrie-centrum meer.

De verkregen verbinding met formule 3 wordt met een seleufcief reductiemiddel, doelmatig een complex metaalhydride, omgezet. Ge-15 schikte reductiemiddelen zijn bijvoorbeeld natriumdih.ydro-bis (2-methoxyethoxy)aluminaat (Redal), Lithiumaluminiumhydride e.a.

De reductie wordt bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel, doelmatig benzeen of een homoloog van benzeen, of een ether uitgevoerd.

20 Na de reductie wordt de verbinding met formule 2 verkregen, die men met 3»4>5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acylerings-reactie geschikt derivaat van dit zuur omzet. De acylering wordt in een organisch oplosmiddel uitgevoerd. Geschikt zijn benzeen en de homologen van benzeen, gechloreerde koolwaterstoffen, alifa-25 tische ketonen, alsmede pyridine. Wordt met een halogenide vaa het 3,4,5-‘fcrimethoxybenzoezuur geacyleerd, dan voegt men voor de binding van het vrijkomende waterstofhalogenide een zuur bindend middel in equivalente hoeveelheid of een geringe overmaat toe. Als zuur bindende middelen zijn bijvoorbeeld de alkalimetaalcarbonaten, 30 alkalimetaalwaterstofcarbonaten en organische basen, zoals bijvoorbeeld pyridine, geschikt. Wordt direkt met 3>4,5-irimethoxy-benzoezuur geacyleerd, dan voegt men aan het reactiemengsel in katalytische hoeveelheid een zuur, doelmatig zoutzuur of zwavelzuur, of een carboxylgroepen bevattend activeringsmiddel en/of een water-35 onttrekkend middel toe. Als carboxylgroepen activeringsmiddel kan bijvoorbeeld een gehalogeneerd fenol, doelmatig pentachloorfenol, en als water onttrekkend middel bijvoorbeeld Ν,Ν'-dicyclohexyl-carbodiimide toegepast worden. De acylerings.temperatuur ligt tussen -20°C en het kookpunt van het reactiemengsel, doelmatig bij 20 tot 40 60°C.

8200491 - 7 - flit het reactiemengsel wordt de verbinding door extraktie en/of indampen geïsoleerd.

Desgewenst kan uit de verkregen verbinding met formule 1 een fysiologisch geschikt additiezout bereid worden. Yan de an-5 organische zuuradditiezouten hebben het waterstofchloride, het sulfaat en het fosfaat, van de organische het waterstoftartraat, het succinaat, het citraat en het ascorbaat de meest gunstige eigenschappen. Yoor de zoutvorming wordt het in alkohol, diethyl-ether of aceton opgeloste zuur aan het produkt toegevoegd. De pH 10 van de zoutvormingsreactie ligt bij 3 tot 6.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding bevatten de werkzame stof in een concentratie van 0,1-8%, bij voorkeur 0,2-2,0%. Eventueel bevatten de farmaceutische preparaten andere farmaceutisch werkzame stoffen, bijvoorbeeld antibiotica, cyto-15 statica, prostaglandine, ditranol, salicylzuur, teer, ontsteking remmende stoffen, immunosugocessiva, glucocortocoiden en in het geval van parenterale toediening ook lokaalanesthetica. Als glucocorticoide wordt doelmatig triamcinolonacetonide toegepast.

Bij voorkeur worden voor de uitwendige toepassing doelmatig ge-20 neesmiddelvormen gekozen zoals een creme, zalf, oplossing, gelei, aerosol, aerosolschuim, pleister, enz,.

De werkzame stof wordt doelmatig in de vorm van de vrije base gebruikt, evenwel kunnen ook de zuuradditiezouten, bijvoorbeeld het tartraat, worden toegepast. Een cremetype, dat de voor-25 keur verdient, is de afwasbare creme.

Yoor de bereiding van een creme wordt de werkzame stof in een alkohol, bijvoorbeeld propyleenglyoo1 of dipropyleenglycol of een mengsel daarvan met een kleine hoeveelheid water opgelost en de verkregen oplossing werd met goed strijkbare, met de huid verwante 30 vetfasen gemengd. De vetfase kan bijvoorbeeld cetyl-,· stearyl- en ketostearylalkohol, paraffineolie, glycerolmonostearaat e.a. bevatten. Yoorts kunnen in de creme ook emulgeermiddelen, doelmatig polyoxyethyleensorbitanmonooleaat of-monostearaat, en als conserveermiddel verschillende benzoezuurderivaten, bij voorkeur p-35 hydroxybenzoezuurmethylester, aanwezig zijn.

Bij voorkeur bevat de creme 0,25-2,0% werkzame stof, 45-50% glycol, 23-27% paraffineolie, 11-15% stearylalkohol en eventueel de hiervoor vermelde hulpstoffen of enkele daarvan.

De werkzame stof kan ook direkt in de vetfase worden opgenomen? 40 in dit geval verkrijgt men een met water niet afwasbare creme.

8200491 - 8 -

Met de werkzame stof kunnen ook oplossingen bereid worden, die als oplosmiddel bijvoorbeeld 20-40% propyleenglycol of di-propyleenglycol, 40-55% 96%*s ethanol en de overblijvende rest gedestilleerd water bevatten. Voor de formulering als aerosol 5 wordt de met propyleenglycol bereide oplossing van de werkzame stof doelmatig met een vet, bijvoorbeeld isopropylmyristaat gemengd en als stuwgas wordt bij voorkeur freon toegepast.

Voor de bereiding van een aerosolschuim kan men bijvoorbeeld aan het mengsel uit 0,5-1>5% ketostearylalkohol, 1-3% benzylalkohol, 10 15-20% polyoxyethyleensorbitanmonooleaat of -monostearaat en 25-30% water de alkoholische oplossing van -de werkzame stof en als stuwgas freon toevoegen.

Voor de parenterale, doelmatig subcutane of intracutane toediening kunnen injectieoplossingen bereid worden. Tot dit doel 15 wordt de werkzame stof in de vorm van een zout ervan in 0,72%'s oplossing van keukenzout in water opgelost en wordt de pH op 5 ingesteld.

De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht, maar is niet tot deze voorbeelden beperkt.

20 Voorbeeld I.

17 j18-dehydro-apovincamine.

13>4 S (38 mmol van een uit gelijke delen van 17,18-dehydro-vincamine en 17,18-dehydro-l4-epivincamine bestand mengsel worden in 200 ml watervrije chloroform opgelost. Aan het reactiemengsel 25 worden 20 g watervrij mierezuur en 11,3 ë acetylchloride toegevoegd en men 1'aat twee uren staan. Daarna wordt het mengsel met 200 ml chloroform verdund en vervolgens eerst met 550 ml van een met ijs gekoelde, water bevattende 1N natriumhydroxydeoplossing, daarna met 100 ml water uitgeschud. De organische fase wordt boven 30 natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het filtraat wordt droog ingedampt. 11,9 (35>8 mmol) 17,18-dehydroapovincamine worden verkregen. Smeltpunt: 110-112°C (uit ethanol herkristalliseerd), [a]^ = +143° (c=1, chloroform).

Brut o formule C21H22°2N2 = ^34)· 35 Vordt als uitgangsstof zuiver 17>18-dehydrovincamine of het 14-epimeer ervan toegepast, dan wordt precies zo tewerkgegaan en de opbrengst is nagenoeg dezelfde.

Voorbeeld II.

17)18-dehydro-apovincaminol.

40 De oplossing van 5,5 g (16,5 mmol) 17,18-dehydroapovincamine 8200491 κ - 9 - in 200 ml absolute ether wordt langzaam aan de qdossing van 5 g lithiumaluminiumhydride in 300 ml watervrije diethylether druppelsgewijze toegevoegd. Daarna wordt het reactiemengsel 90 min. gekookt. Vervolgens wordt de overmaat reductiemiddel -voorzichtig met 5 water ontleed, wordt het mengsel met water uitgeschud en wordt vervolgens de organische fase boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en wordt het filtraat ingedampt. 4,8g(95%) produkt worden verkregen. De verbinding smelt bijl56-166°C.

Γα]^ = -26° (c = 1, Chloroform).

10 Brutoformule: OgQHggONg (^ = 306).

Voorbeeld III.

17.18- dehydro-apovincaminol-3',41,5'-trimethoxybenzoaat.

Aan de oplossing van 10 g (32,7 mmol) 17,18-dehydroapovin- caminol in 200 ml absolute benzeen worden 12 ml pyridine en 11,2 g -jij (48 mmol) 3,4»5-trimethoxybenzoylchloride toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 90 min. op 40°C gehouden en vervolgens met 200 ml benzeen verdund. Het verdunde reactiemengsel wordt eerst met 120 ml van een met ijs gekoelde oplossing van 1N natriumhydroxide in water en daarna met 50 ml water uitgeschud, de organische fase wordt 2o boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd en daarna wordt het filtraat op een aluminiumoxydekolom geklaard. De geklaarde oplossing wordt ingedampt. 13,2 g (80%) van het bovengenoemde produkt worden verkregen. Smeltpunt: 138-140°C (herkristalliseerd uit ethanol) [a]^ = +31,5 (c = 1, chloroform).

25 Brutoformule: Ο^Ξ^Ο^ρ (M = 500).

Voorbeeld IV.

17.18- dehydroapovincaminol-3',4’,5'-trimethoxybenzoaat waterstoftartraat.

Het volgens voorbeeld III verkregen produkt wordt in ethanol 30 opgelost en aan de oplossing wordt zolang D-wijnsteenzuur toegevoegd tot de zoutvorming kwantitatief is. Het zout smelt onder ontleding bij 110-112°C.

Brutoformule: C^^H^gO^Ng (M = 650).

ÏT, . 4,3% N , : 4,24% berekend . gevonden 35 Maxima van het UV-spektrum: 209, 251, 304, 315 11111

Voorbeeld V..

17,18-Dehydroapovincaminol-3 1,4'»51 - trimethoxybenzoaat 2 g

Propyleenglyco1 50 g 40 Paraffineolie 26 g 8200491 - 10 - , Polyethyleenglycol 400 5 g

Stearylalkohol 15 g

Glycerolmonostearaat 2 g

De werkzame stof wordt op een ten hoogste 50°C warmwaterbad 5 in de propyleenglyco1 opgelost. De overige bestanddelen worden tot smelten verwarmd en daarna onder voortdurend roeren op 40-45°C gekoeld. Aan de smelt wordt onder roeren de oplossing van de werkzame stof toegevoegd en de verkregen oreme wordt tot afkoelen geroerd. Creme's met 0,25? 0,5» 1>0 en 1,5 % gehalte werkzame 10 stof worden op volledig analoge wijze bereid.

Voorbeeld VI ' 17.18- Dehydroapovincaminol-31 4', 5 1 - trimethoxybenzoaat 1,0 g

Triamcinolon-acetonide 0,1 g 15 Propyleenglycol 50,9 g

Paraffineolie 26,0 g

Polyethyleenglyco1 400 5,0 g

Stearylalkohol 15,0 g

Glycerolmonostearaat 2,0 g 20 Men gaat op de in voorbeeld V gegeven wijze te werk, lost evenwel beide werkzame stoffen op in het propyleenglycol.

Voorbeeld VII.

17.18- Dehydroapovincaminol-3',41,51- trimethoxybenzoaat 0,25 % 25 Triamcinolon-acetonide 0,1 %

Propyleenglycol 30,0 % 96 %'s ethanol ad 100,0 %

Uit de vermelde stoffen wordt een tinctuur bereid.

Voorbeeld VIII.

30 17,18-Dehydroapovincaminol-3 ^4^5-, ' trimethoxybenzoaat 0,25 %

Ketostearylalkohol 1,0 %

Benzylalkohol 2,0 %

Polyoxyethyleensorbitanmonostearaat 15,0 % 35 36 ^'s ethanol 30,0 %

Poeon 20,0 %

Gedestilleerd water ad 100,0 %

Uit de vermelde stoffen wordt een aerosolschuim bereid.

8200491

Claims (9)

1. Werkwijze ter bereiding van een apovincaminolderivaat, met het kenmerk, dat men 17,18-dehydro-apovin-caminol-31,4'j5‘-trimethoxybenzoaat met formule 1 en zuuradditie-5 zouten ervan bereid, doordat men a^) de verbinding 4a en/of de verbinding 4b met een geschikt water onttrekkend middel behandelt en de verkregen verbinding met formule 3 Eet een selectief reductiemiddel, bij voorkeur een complex metaalhydride, reduceert en daarna de verkregen verbinding Ί0 met formule 2 met 3 >4,5-trimethoxybenzoezuur of een voor een acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en uit de verkregen verbinding 1 desgewenst een zuuradditiezout vormt, of a^) de verbinding met formule 3 Eet een selectief reductiemiddel, bij voorkeur een complex metaalhydride, reduceer-t^de verkregen 15 verbinding met formule 2 met 3>4>5-trimethoxybenzoezuur of een voor de acyleringsreactie geschikte derivaat van dit zuur omzet en uit'de verkregen verbinding 1 desgewenst een zuuradditiezout vormt, of a ) de verbinding met formule 2 met 3,4,5-trimethoxybenzoezuur of 3 20 een voor de acyleringsreactie geschikt derivaat van dit zuur omzet en uit de verkregen verbinding 1 desgewenst het zuuradditiezout vormt.

2. Werkwijze a. ) volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als water onttrekkend middel mierezuur 25 toepast.

3· Werkwijze a^) of a^) volgens conclusie 1, -met het kenmerk, dat men als selectief reductiemiddel lithiumalumi-niumhydride toepast.

4. Werkwijze a^), aof a^) volgens conclusie 1, met 50 het kenmerk, dat men als acyleringsmiddel 3>4>5-tri-methoxybenzoylchloride toepast.

5· Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 1 tot 4? met het kenmerk, dat men de reactie in een organisch oplosmiddel uitvoert'. 55 6.17,18-Dehydro-apovincaminol-31,41> 5’-trimethoxybenzoaat en zuuradditiezouten ervan.

7· Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor de behandeling van met ziekelijke celproliferatie verbonden ziekten, in het bijzonder de genezing van psoriasis en een voorkomende behan-40 deling tegen het opnieuw optreden ervan, met het 8200491 - 12 - kenmerk, dat als werkzame stof 17,18-dehydro-apovincaminol-31,4'>5'-trimethoxybenzoaat of een zuuradditiezout en eventueel andere farmacologisch werkzame stoffen tezamen met de gebruikelijke dragers en hulpstoffen aanwezig zijn.

8. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie J, met het kenmerk, dat 17,l8-dehydro-apovincaminol-3'>4'>5 trimethoxybenzoaat of een zuuradditiezout ervan in een concentratie van 0,1-8,0%, bij voorkeur 0,2-2,0%, aanwezig zijn.

9· Werkwijze voor de genezing van met ziekelijke celproli-10 feratie verbonden huidziekten, in het bijzonder aan psoriasis lijdende mensen, met het kenmerk, dat men het zieke huidoppervlak met een als werkzame stof 17>18-dehydro-apovincaminol-3',41>5'-trimethoxybenzoaat of een zuuradditiezout ervan injde vereiste dosis bevattend preparaat behandelt.

10. Werkwijze volgens conclusie 9> met het kenmerk, dat men het preparaat in de vorm van cremes, zalven, oplossingen, aerosolen, aerosolschuimen of ii^&e vorm van subcutaan of intracutaan toepasbare injecties toepast. 11. 17,18-Dehydro-apovineamine met formule 3· 20 12. 17,18-Dehydro-apovincaminol met formule 2. 8200491