[go: up one dir, main page]

NL8101095A - Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden. - Google Patents

Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden. Download PDF

Info

Publication number
NL8101095A
NL8101095A NL8101095A NL8101095A NL8101095A NL 8101095 A NL8101095 A NL 8101095A NL 8101095 A NL8101095 A NL 8101095A NL 8101095 A NL8101095 A NL 8101095A NL 8101095 A NL8101095 A NL 8101095A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
compound
acetyl
formula
trideoxy
deoxy
Prior art date
Application number
NL8101095A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Purdue Research Foundation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Purdue Research Foundation filed Critical Purdue Research Foundation
Publication of NL8101095A publication Critical patent/NL8101095A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
    • C07H5/06—Aminosugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

. ' * N.o. 29.866 -1-
Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenpro-dukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een techniek voor de bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die tot daunosaminehydrochloride kunnen worden omgezet. De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op bepaalde nieuwe tussenpro-5 dukten, die geschikt zijn voor de synthese van daunosaminehydrochloride.
Doxorubicine is een bekend antracycline antibioticum, dat bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 3.590.028 beschreven is. Doxorubicine en de nauw verwante verbinding da,unomycine, zijn anti-10 neoplastische middelen van gevestigde klinische bruikbaarheid. Doxo-rubicinehydrochloride, verkrijgbaar bij Adria Laboratories Ine. on-der de handelsnaam Adriamycine w is goed gekeurd door de Food and Drug Administration voor gebruik in klinische research en is één van de meest krachtige anti-kankergeneesmiddelen, die beschikbaar 15 zijn tegen talrijke vormen van kanker.
Thans wordt doxorubicine technisch bereid uit een bodemfungus volgens een fermentatieproces. Een geschikte fermentatietechniek voor de bereiding van doxorubicine is beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.590.028. Dergelijke technieken zijn van zichzelf 20 kostbaar en beperken de typen moleculen, die voortgebracht kunnen worden. Vanwege de inherente nadelen van thans beschikbare techni- v. sche technieken voor de bereiding van doxorubicine en dergelijke ver- wante verbindingen zoals daunomycine, zijn aanzienlijke pogingen gewijd aan de ontwikkeling van werkwijzen ter bereiding van dergelijke 25 verbindingen door chemische synthese.
Doxorubicine bestaat uit een aglycon, adriamycinon, en een ami-nosuiker, daunosamine. Op soortgelijke wijze bestaat daunomycine uit het aglyconjdaunomycinon en de aminosuiker daunosamine. Meer in het bijzonder hebben doxorubicine en daunomycine de formule 13» welke 30 verbinding doxorubicine is wanneer R -OH is en daunomycine is, wanneer R -H is.
Technieken voor de synthese van doxorubicine en daunomycine en hun aglyconen, adriamycinon en daunomycinon, zijn bekend. Zie bijvoorbeeld ïïong c.s., Canadian Journal of Chemistry, 51, (1975) *1-66; Acton 35 c.s., Journal of Medicinal Chemistry, _17, nr. 6, (197*0 659; Kende c.s., Journal of American Chemical Society, 97, nr* 15, (1975) *0-25 en 98, nr. 7,.(1976) 1967; en Kende c.s., en het Amerikaanse octrooi- 8101095 -2- schrift 4·.021.457. Technieken voor het verbinden van daunosamine aan de aglyconen zijn eveneens bekend. Zie bijvoorbeeld Acton c.s., hiervoor, en Smith c.s., Journal of American Chemical Society , 98, nr. 7 (1976) 1969.
5 Geen van de bekende technieken voor de synthese van antracycli- ne-antibiotica, zoals doxorubicine, zijn technisch succesvol gebleken. Vanwege de vraag naar en de schaarste van deze verbindingen is een technisch praktische techniek voor de synthese ervan zeer noodzakelijk, Aangezien de suikeij'daunosamine een belangrijk deel van de-10 ze verbindingen uitmaakt, en aangezien het zowel bekend is hoe de aglyconen adriamycinon en daunomycinon te synthetiseren, alsmede hoe daunosamine te binden aan de aglyconen, zijn technieken voor de synthese van daunosamine en verwante verbindingen in hoge mate gewenst als een deel van een techniek voor de totale synthese van de antra-15 cycline-antibiotica.
Terwijl technieken voor de synthese van daunosamine bekend zijn, lijden de bekende technieken aan .ernstige tekortkomingen, die hun praktisch gebruik begrenzen. Bijvoorbeeld gebruikt de werkwijze beschreven door Marsh c.s., Chemical Communications, bladz. 973 (1967) 20 een moeilijke methode voor het verkrijgen van glycal als een uit-gangsprodukt en houdt het gebruik van een potentieel gevaarlijke trap in van het maken van een azidederivaat met natriumazide. Voorts worden bij de werkwijze beschreven door Marsh c.s. isomeren voortgebracht, die scheiding vereisen door een moeilijke chromatografische 25 trap. De werkwijze beschreven door Horton c.s. in Carbohydrate fie-search, , (1975) 227, vereist het gebruik van een aantal zeer dure reagentia en resulteert eveneens in de produktie van moeilijk te scheiden isomeren.
In de Amerikaanse octrooiaanvrage 908.2^0, ingediend 22 mei 1978. 30 is een werkwijze beschreven voor de synthese van daunosamine en verwante verbindingen alsmede nieuwe tussenprodukten. In de Amerikaanse octrooiaanvrage 128.298, ingediend 7 maart 1980, wordt onder andere een werkwijze beschreven voor de synthese van alkyl L-ristosaminiden en N-benzoyl-L-ristosaraine, waarbij ristosamine een configuratie-35 analoog van daunosamine is.
De onderhavige uitvinding verschaft een praktische techniek voor de synthese van daunosaminehydrochloride. Bovendien verschaft de onderhavige uitvinding nieuwe tussenprodukten en werkwijzen ter bereiding ervan, die waardevol zijn bij de synthese van daunosamine-kO hydrochloride. Bovendien kunnen de hierin beschreven synthesetechnie- 8101095 . ' -3- ken als uitgangsprodukten de gemakkelijk verkrijgbare en goedkope verbindingen D-glucose en D-galactose gebruiken.
Volgens de onderhavige uitvinding worden de bekende verbindingen, L-fucal of 6-deoxy-L-idal, welke verbindingen kunnen worden afgeleid 5 van D-galactose en D-glucose gebruikt worden als uitgangsprodukten ter bereiding van alkyl L-daunosaminiden. Deze laatste verbindingen kunnen worden omgezet tot L-daunosaminehydrochloride.
De werkwijze van de onderhavige uitvinding voor de bereiding van alkyl L-ristosaminiden omvat: 10 a. oxydatie van L-fucal of 6-deoxy-L-idal; b. reactie van het verkregen 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-trideoxy-L-treo-hex-1-ehitol met een blokkeringsmiddel .ter bereiding van een verbinding met formule 6, waarin R een blokkeringsgroep is; c. het onderwerpen van.de verkregen verbinding aan een alkyloxy-15 mercurering ter bereiding van een ketose met formule 7» waarin R' alkyl met 1-6 koolstofatomen voorstelt; d. onderwerping van de verkregen ketose aan oximevorming ter bereiding van een oxime'met formule 8; e. demercurering van het oxime tot een verbinding met formule 9» 20 en f. reduktie van de verkregen verbinding met gelijktijdige verwijdering van de blokkeringsgroep ter bereiding van alkyl L-daunosa-miniden.
Het L-fucal, gebruikt bij trap (a), kan bereid worden door ace-25 tylering van L-fucose; bromering van het verkregen fucosetetraace-taat tot 2,3,4-tri-0-acetyl-L-fucopyranosylbromide, reduktie van dit bromide tot 3,4-di-0-acetyl-L-fucal en deacetylering van dit 'fucal tot L-fucal.
Het 6-deoxy-L-idal, gebruikt bij trap (a), kan bereid worden 30 door acetylering van 6-deoxy-L-idose, bromering van het verkregen idosetetraacetaat tot 2,3,4-tri-0-acetyl-6-deoxy-L-idopyranosylbro-mide, reduktie van dit bromide tot 3,4-di-0-acetyl-6-deoxy-L-idal en deacetylering van dit idal tot 6-deoxy-L-idal.
Terwijl de bij trap (e) voortgebrachte verbinding direkt kan 35 worden gereduceerd met gelijktijdige verwijdering van de blokkeringsgroep verdient het de voorkeur deze eerst om te zetten met een blokkeringsmiddel ter bereiding van een verbinding met formule 10, waarin R een blokkeringsgroep voorstelt en vervolgens de verkregen verbinding te reduceren met gelijktijdige verwijdering van de blokke-40 ringsgroepen ter bereiding van alkyl L-daunosaminiden.
8101095 . · -b-
De alkyl L-daunosaminiden voortgebracht volgens de hiervoor beschreven werkwijze kunnen worden omgezet tot L-daunosaminehydrochlo-ride door het daunosaminide om te zetten met waterstofchloride.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op nieuwe 5 tussenprodukten en werkwijzen ter bereiding ervan* die geschikt zijn voor de synthese van daunosaminehydrochloride. Onder deze produkten 2
zijn die met formule 1*f, waarin R
0 0
II II
CHy>, CgH^C- of H is.
10 De onderhavige uitvinding verschaft eveneens waardevolle tussen produkten en werkwijzen ter bereiding daarvan, die geschikt zijn voor de synthese van daunosaminehydrochloride, met inbegrip van die met formule 15*waarin R' alkyl met 1-6 koolstofatomen is* 0 0
I' II
15 R CH^C- of CgH^C- is, 0 0
3 II II
R-' 0=, H0N= * CH-,C-0N= of (L-Hc-C-ONs is 4 5 6 5 R HgCl of H is, k 3 met dien verstande dat wanneer R HgCl is, R 0= of H0N= moet zijn, 4 3 20 wanneer R H is, R·^ geen 0= kan zijn.
Bij de synthesetechniek van de onderhavige uitvinding kan D-galactose* een gemakkelijk verkrijgbare en goedkope verbinding, als uitgangsprodukt gebruikt worden. Onder toepassing van de methode beschreven door Dejter-Juszynski en Flowers, Synthesis of L-fucose in 25 Carbohydrate Research, 28 (1973) 144-146, wordt D-galactose omgezet tot L-fucose met formule 1.
Opgemerkt wordt, dat in de hiervoor gegeven struktuurformule, alsmede in andere struktuurformules, sommige van de waterstofatomen duidelijkheidshalve zijn weggelaten. Deskundigen zullen geen moeilijk-30 heden ondervinden bij de interpretatie van de formules, om de weggelaten waterstofatomen op te nemen.
L-Fucose wordt vervolgens geacetyleerd met azijnzuuranhydride ter bereiding van fucosetetraacetaat. Bij voorkeur wordt de reactie uitgevoerd door L-fucose in een oplosmiddel, zoals pyridine, te sus-35 penderen en langzaam het azijnzuuranhydride toe te voegen. Het mengsel wordt geroerd, in een ijswater bevattende scheitrechter gegoten en met chloroform geëxtraheerd. De organische extrakten worden met water, water bevattend natriumwaterstofcarbonaat gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het op-40 losmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd. Het residu wordt 8101095 ‘ -5- tezamen met tolueen verdampt ter verwijdering van eventueel achtergebleven pyridine of azijnzuur. Het fucosetetraacetaat wordt vervolgens gebromeerd tot 2,3,4-tri-O-acetyl-L-fucopyranosylbromide met formule 2. Opgemerkt wordt, dat in de voorafgaande formule en elders 5 het gebruik van "Ac" de acetylgroep voorstelt, dat wil zeggen 0 CH^C-. Het fucosetetraacetaat wordt gebromeerd met waterstofbromide in azijnzuur. Het mengsel wordt op soortgelijke wijze opgewerkt zoals hiervoor beschreven voor de bereiding van fucosetetraacetaat, dat 10 wil zeggen chloroformextraktie uit ijswater.
Het bromide met formule 2 wordt vervolgens gereduceerd tot 3»4-di-O-acetyl-L-fucal met formule 3· De reduktie< wordt uitgevoerd door een mengsel van het bromide met formule 2 en een oplossing van ijs-azijn, dat natriumacetaat bevat, met geactiveerde zinkstof te behan-15 delen. Het reactiemengsel wordt vervolgens gefiltreerd en met chloroform geëxtraheerd. De organische laag wordt daarna met water bevattend natriumwaterstofcarbonaat en water gewassen, boven magnesiumsul-faat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd. De verbinding met formule 3 wordt daarna gezuiverd 20 door vacuümdestillatie tot een siroop, die bij bewaren kristalliseert.
De verbinding met formule 3 wordt gedeacetyleerd tot L-fucal met formule 4. De deacetylering wordt uitgevoerd door de verbinding met formule 3 in methanol op te lossen en de pH op 8 - 9 in te stellen door de toevoeging van natriummethanolaat in methanol. Het reac-25 tiemengsel wordt vervolgens geneutraliseerd en het oplosmiddel wordt door verdamping verwijderd. Het onzuivere L-fucal wordt vervolgens door herkristallisatie gezuiverd.
Als een alternatief voor de hiervoor beschreven methode, die D-galactose als uitgangsprodukt gebruikt, kan D-glucose als uitgangs-30 produkt gebruikt worden.
D-glucose wordt eerst omgezet tot 5i6-anhydro-3-0-benzyl-1,2-0-isopropylideen-P-L-idofuranose volgens de methode beschreven door Nayak en Whistler, Improved Syntheses of 5-Thio-D-glucose in J. Organic Chem., 34, (1969) 97. De laatstgenoemde verbinding wordt omge-35 zet tot 6-deoxy-1,2-0-isopropylideen-cc-L-idofuranose volgens de methode beschreven door Blidenbacker en Beichstein, Synthese des L-Glucomethylose-3-methylathers und seine Identifizierung mit Theveto-se in Helvetica Chimica Acta, 31, (1948) 1669. Hydrolyse van deze verbinding zal 6-deoxy-L-idose geven met formule 1 *. De hydrolyse 40 wordt uitgevoerd in 0,05 M zwavelzuur bij 50°C gedurende 16 uren on- 8101095 • -6- der stikstof.
Deze verbinding wordt omgezet tot 2,3»^-tri-0-acetyl“6-deoxy-L-idopyranosylbromide met de formule 2'. De methode voor de uitvoering van de omzetting is identiek aan die beschreven voor de omzetting van 5 L-fucose (verbinding 1) tot de verbinding met formule 2, waarbij de vroegere methode exakt gevolgd wordt met 6-deoxy-L-idose gesubstitueerd voor L-fucose.
De verbinding met formule 2' wordt gereduceerd tot 3Λ-di-O-acetyl-6-deoxy-L-idal met formule 3’. De methode voor de reduktie 10 van de verbinding met formule 2' tot de verbinding met formule 3' is identiek aan die beschreven voor de reduktie van de verbinding met formule 2 tot' de verbinding met formule 3» waarbij alleen de verbinding met formule 2' gesubstitueerd wordt voor de verbinding met formule 2. De verbinding met formule 3' wordt gezuiverd door destilla-15 tie en/of herkristallisatie.
De verbinding met formule 3' wordt vervolgens gedeacetyleerd tot é-deoxy-L-idal met formule V. De werkwijze voor de uitvoering van de deacetylering is identiek aan die beschreven voor deacetyle-ring van de verbinding met formule 3 tot de verbinding met formule 4, 20 waarbij de verbinding met formule 3' alleen gesubstitueerd is voor de verbinding met formule 3.
De volgende trap bij de synthese van alkyl L-daunosaminiden is de oxydatie van de verbinding met formule 4 of tot 1,5-anhydro-3-oxo-2,3t6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol met formule 5· De oxydatie 25 wordt bij voorkeur uitgevoerd door in een kolf de verbinding met formule k of in benzeen op te lossen en vervolgens zilvercarbo-naat op celite (reagens volgens Fetizon) toe te voegen.Het mengsel wordt gedestilleerd om een deel van het oplosmiddel te verwijderen en wordt vervolgens onder terugvloeiing verhit. Het mengsel wordt 30 daarna door celite gefiltreerd en het filtraat wordt onder een verminderde druk verdampt, waarbij de verbinding met formule 5 verkregen wordt.
Het bij de voorafgaande oxydatietrap gebruikte reagens volgens Fetizon wordt bereid door zilvernitraat in gedestilleerd water op te 35 lossen, celite en vervolgens een oplossing van kaliumwaterstofcarbo-naat in gedestilleerd water toe te voegen. De goed geroerde suspensie wordt gefiltreerd om het reagens te verzamelen, welk reagens vervolgens wordt gedroogd. Het reagens volgens Fetizon wordt bewaard in een bruine glazen fles bij kamertemperatuur.
40 Als een alternatieve voorkeurs-oxydatietrap kan de verbinding 8101095 . ‘ -7- met formule b of b' worden omgezet met een speciaal bereide suspensie van mangaandioxide in tetrahydrofuran. Het bij deze trap gebruikte mangaandioxide wordt bereid door kaliumpermanganaat in gedestilleerd water op te lossen, te verwarmen en gelijktijdig mangaan-5 sulfaatmonohydraat in water en een oplossing van natriumhydroxide toe te voegen. De suspensie wordt geroerd, gefiltreerd en gewassen.
De verkregen chocoladebruine vaste stof wordt vervolgens gedroogd ter bereiding van een mangaandioxide, dat voor gebruik bij de oxyda-tietrap bevredigend is, 10 Als een andere alternatieve voorkeurs-oxydatietrap kan de ver binding met formule b of 4' worden omgezet met chroomtrioxide:pyri-dinecomplex in dichloormethaan gekatalyseerd met azijnzuuranhydride.
De verbinding met formule 5 wordt vervolgens omgezet met een blokkeringsmiddel ter bereiding van een verbinding met formule 6, 15 waarin R een blokkeringsgroep voorstelt.
Voorbeelden van geschikte blokkeringsmiddelen, die gebruikt kunnen worden tijdens de gehele onderhavige synthesetechniek omvat acetyl- en benzoylgroepen. Deze groepen kunnen worden ingevoerd door de verbinding met formule 5 respectievelijk om te zetten met verbindin-20 gen zoals azijnzuuranhydride of benzoylchloride. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel, dat een goed zuurbindend middel is, zoals pyridine, een natriumhydroxide-oplossing of chino-line. Na de reactie wordt het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en wordt het residu tezamen enkele malen met tolueen ver-25 dampt. Het produkt wordt door destillatie, herkristallisatie en/of kolomchromatografie gezuiverd. Wanneer het voorkeurs-reagens, azijnzuuranhydride, wordt omgezet met de verbinding met formule 5 wordt 1,5-anhydro-3-oxo-if-0-acetyl-2,3,6-trideoxy-L-treo-hex-1 -enitol voortgebracht.
30 De verbinding met formule 6 wordt vervolgens onderworpen aan een alkyloxymercurering ter bereiding van een ketose met formule 7, waarin R een blokkeringsgroep is zoals hiervoor beschreven en R' een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen is. Wanneer R de voorkeurs-acetylgroep is, en R' is methyl, zal deze verbinding methyl-2-chloor-35 mercuri-3-oxo-4-0-acetyl-2,3,6-trideoxy-L-xylo, Ixyo-hexopyranoside zijn. De alkyloxymercurering wordt bij voorkeur uitgevoerd door mer-curi-acetaat en mercurichloride in methanol op te lossen en het mengsel onder terugvloeiing te verhitten. De verbinding met formule 6 wordt als een oplossing in methanol daarna toegevoegd aan het onder bO terugvloeiing kokende mengsel. Wanneer de reactie voltooid is wordt 8101095 . · -8- het oplosmiddel verwijderd en wordt het residu tezamen met tolueen verdampt ter verwijdering van het azijnzuur* dat bij de reactie is gevormd. Het produkt wordt gezuiverd door herkristallisatie of kolom-chromatografie.
5 De ketose met formule 7 wordt vervolgens onderworpen aan oxime- vorming ter bereiding van een oxime met formule 8, waarin 8 en E' zoals hiervoor beschreven zijn. Wanneer R de voorkeurs-acetylgroep is en R' is methyl, zal deze verbinding methyl 2-chloormercuri-3-oximino-if-O-acetyl-Ri^ié-trideoxy-L-xylo, lxyo-hexopyranoside zijn.
10 De oximevorming kan worden uitgevoerd door de ketose met formule 7 met hydroxylamine om te zetten.
De verbinding met formule 8 wordt vervolgens onderworpen aan de-mercurering ter bereiding van een verbinding met formule 9i waarin R en R' zoals hiervoor beschreven zijn. Wanneer R de voorkeurs-ace-15 tylgroep is en R' is methyl, zal de verbinding methyl 3-oximino-4-0-acetyl-2,3i6-trideoxy-L-treo-hexopyranoside zijn. Bij voorkeur wordt de demercurering uitgevoerd door de verbinding met formule 8 in methanol op te lossen en triëthylamine toe te voegen gevolgd door natriumboorhydride. De verkregen suspensie wordt door celite gefil-20 treerd ter verwijdering van elementaire kwik en het filtraat wordt verdampt. Het residu wordt in warme diëthylether gesuspendeerd en gefiltreerd ter verwijdering van triëthylammoniumchloride. Het filtraat wordt verdampt ter bereiding van de verbinding met formule 9» welke verbinding gezuiverd kan worden door herkristallisatie of ko-25 lomchromatografie.
Terwijl het oxime met formule 9 direkt gereduceerd zou kunnen worden met gelijktijdige verwijdering van de blokkeringsgroep ter bereiding van alkyl L-daunosaminiden, verdient het de voorkeur dit eerst om te zetten met een blokkeringsmiddel ter bereiding van een 30 verbinding met formule 10, waarin R en R’ zoals hiervoor beschreven zijn. Het blokkeringsmiddel kan hetzelfde zijn als die verbindingen omgezet met de verbinding met formule 5» namelijk azijnzuuranhydride of benzoylchloride. Evenals met de hiervoor beschreven reactie, waarbij de verbinding met formule 5 is betrokken, wordt de reactie, waar-35 bij het oxime met formule 9 is betrokken, bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel, dat een goed zuurbindend middel is, zoals pyridine, een natriumhydroxide-oplossing of chinoline. Wanneer het voorkeurs-reagens, azijnzuuranhydride, wordt omgezet met het voorkeurs-oxime met formule 9, en wanneer R' methyl is, wordt methyl 3-acetyloximino- O ij—C-acetyl-2,3,6-trideoxy-L-treo-hexopyranoside bereid.
8101095 -9-
De verbinding met formule 10 wordt vervolgens gereduceerd met gelijktijdige verwijdering van de blokkeringsgroepen voor de bereiding van alkyl L-daunosaminide met formule 11. Wanneer 5' methyl is, is deze verbinding methyl L-daunosaminide. De reduktie wordt bij 5 voorkeur uitgevoerd door de verbinding met formule 10 in tetrahydro-furan op te lossen en vervolgens als reduktiemiddel lithiumaluminium-hydride toe te voegen, gevolgd door verhitting onder terugvloeiing. Water, gevolgd door natriumhydroxide worden vervolgens toegevoegd.
Het mengsel wordt daarna door celite gefiltreerd en het oplosmiddel 10 wordt verwijderd. Het daunosaminide met formule 11 kan vervolgens gezuiverd worden door herkristallisatie of kolomchromatografie.
De verbinding met formule 11 kan desgewenst worden omgezet tot L-daunosaminehydrochloride met formule 12. De omzetting kan worden uitgevoerd door de verbinding met formule 11 in waterstofchloride 15 op te lossen. De oplossing wordt met houtskool ontkleurd, door celite gefiltreerd en verdampt. Het verkregen produkt kristalliseert na toevoeging van aceton.
L-Daunosaminehydrochloride kan omgezet worden tot een derivaat, dat geschikt is voor reactie met de aglyconen adriamycinon, als het 20 l^f-p-methoxytritylderivaat, of daunomycinon, onder toepassing van op zichzelf bekende technieken. Bijvoorbeeld kan volgens de methode van Acton c.s., zie hiervoor, L-daunosaminehydrochloride worden omgezet met trifluorazijnzuuranhydride voor het verkrijgen van N-tri-fluoracetyl-L-daunosamine, dat behandeld wordt met p-nitrobenzoyl-25 chloride, waarbij op zijn beurt 1 ^-bis-CO-p-nitrobenzoyD-N-triflu-oracetyl-L-daunosamine verkregen wordt. Behandeling van dit produkt met watervrij waterstofbromide geeft 4-(0-p-nitrobenzoyl)-N-trifluor-acetyl-L-daunosaminylbromide. Het suikerbromide kan met daunomycine of het geblokkeerde adriamycinonderivaat gecondenseerd worden bij 50 aanwezigheid van mercuricyanide, mercuribromide en een verpoederde moleculaire zeef ter bereiding van daunorubicinehydrochloride of doxorubicinehydrochloride afhankelijk van het gebruikte aglycon, na verwijdering van de blokkeringsgroepen.
Voorbeeld I.
55 Aan een suspensie van 10 g L-fucose in 50 ml pyridine worden langzaam 50 ml azijnzuuranhydride toegevoegd. Het mengsel wordt 1 -2 dagen bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens in een ijswater bevattende scheitrechter gegoten. Het verkregen mengsel wordt 5 - ^ maal met hoeveelheden van 50 ml chloroform geëxtraheerd. De organi-*t0 sche extrakten worden met water en water bevattend natriumwaterstof- 8101095 -10- carbonaat gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het mengsel wordt gefiltreerd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd, waarbij een residu verkregen wordt van onzuiver fucose-tetraacetaat. Het onzuivere tetraacetaat wordt enkele malen tezamen 5 met tolueen verdampt ter verwijdering van eventueel achtergebleven pyridine of azijnzuur. Het fucosetetraacetaat wordt vervolgens behandeld met J>2.% waterstofbromide en azijnzuur gedurende 2 uren en het mengsel wordt op soortgelijke wijze opgewerkt zoals hiervoor beschreven voor het tetraacetaat, dat wil zeggen chloroformextraktie 10 uit een ijswatermengsel. Het verkregen onzuivere produkt is 2,3»^-tri-O-acetyl-L-fucopyranosylbromide.
Voorbeeld II.
De voorafgaande methode voor de bereiding van het fucopyrano-sylbromide wordt exakt gevolgd, behalve dat β-deoxy-L-idose voor L-15 fucose gesubstitueerd wordt. Het produkt is 2,3,*»—tri-0-acetyl-6-deoxy-L-idopyranosylbromide.
Voorbeeld III.
Het onzuivere produkt van voorbeeld I wordt in een 50-procentige oplossing van azijnzuur,dienatriumacetaat bevat, behandeld met ge-20 activeerde zinkstof. De temperatuur van de reactie werd 2-5 uren op 0 - 10°G gehouden.Het reactiemengsel werd vervolgens gefiltreerd en met chloroform geëxtraheerd. De organisch laag werd met water bevattend natriumwaterstofcarbonaat en water gewassen, boven magnesium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vermin-25 derde druk verwijderd. Het verkregen 3Λ-di-O-acetyl-L-fucal wordt gezuiverd door vacuümdestillatie, waarbij een siroop verkregen werd, die bij bewaren kristalliseert en een smeltpunt heeft van k-7 - 49°C. Voorbeeld IV.
De in voorbeeld III beschreven methode wordt gevolgd, behalve 30 dat het onzuivere produkt van voorbeeld II gesubstitueerd wordt voor het onzuivere produkt van voorbeeld I. Het verkregen 3,^-di-0-acetyl- 6-deoxy-L-idal wordt gezuiverd door destillatie en/of herkristalli-satie.
Voorbeeld V.
35 10 g Van het produkt van voorbeeld III worden opgelost in 100 ml methanol en de pH wordt op 8 - 9 ingesteld door de druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van natriummethanolaat in methanol. Het mengsel wordt één nacht bij 0 - 5°C bewaard, na welke tijd deacyle-ring heeft plaats gevonden zoals vastgesteld door het volgen met *f0 dunne-laag-chromatografie. Het reactiemengsel wordt geneutraliseerd 8101095 -11- met enkele druppels azijnzuur en het oplosmiddel wordt door verdampen verwijderd. Het onzuivere L-fucal wordt gezuiverd door herkris-tallisatie uit geschikte oplosmiddelen.
Voorbeeld VI.
5 De in voorbeeld V beschreven methode wordt gevolgd, behalve dat het produkt van voorbeeld IV gesubstitueerd wordt voor het produkt van voorbeeld III. Het verkregen produkt is 6-deoxy-L-idal.
Voorbeeld VII.
In een rondbodemkolf van 250 ml wordt 1 g L-fucal (het produkt 10 van voorbeeld V) opgelost in 100 ml benzeen. Aan deze oplossing werden 20 - 25 g zilvercarbonaat op celite (reagens volgens Fetizon), bereid zoals hierna beschreven, toegevoegd en het mengsel werd geroerd. De kolf was uitgerust voor eenvoudige destillatie en 20 -25 ml oplosmiddel werden door destillatie verwijderd. Gedurende de-15 ze tijd werd het gele reagens volgens Fetizon donkerbruin. De des-tillatie-inrichting wordt vervangen door een efficiënte terugvloei-koeler en het mengsel wordt één uur onder terugvloeiing verhit, na welke periode de reactie in het algemeen voltooid is zoals vastgesteld door volgen met dunne-laag-chromatografie. Het warme mengsel 20 wordt door celite géfiltreerd en het filtraat wordt onder een verminderde druk verdampt, waarbij 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitól verkregen wordt.
Bereiding van het reagens volgens Fetizon.
In 200 ml gedestilleerd water worden 3^ g zilvernitraat opge-25 lost, gevolgd door 30 g celite. Vervolgens wordt voorzichtig en in verschillende porties een oplossing toegevoegd van 21 g kaliumwater-stofcarbonaat in 300 ml gedestilleerd water. 10 Minuten na de laatste toevoeging van de waterstofcarbonaatoplossing wordt de goed geroerde suspensie gefiltreerd om het reagens te verzamelen. Het rea-30 gens wordt 15 - 30 minuten aan de lucht gedroogd en daarna overgebracht naar een kolf van 1 liter en enkele uren op een roterende verdamper gebracht om het grootste deel van het water te verwijderen. De opbrengst aan het reagens volgens Fetizon was 58 g. Het reagens wordt in een bruine glazen fles bewaard om het tegen licht te be-35 schermen en op kamertemperatuur gehouden.
Voorbeeld VIII.
Als een alternatief voor de methode van voorbeeld VII kan 1 g L-fucal geoxydeerd worden met 15 - 20 g speciaal bereid mangaandioxide (hierna beschreven) in tetrahydrofuran bij kamertemperatuur. kO Evenals met de methode van voorbeeld VII is het produkt 1,5-anhydro- 8101095 -12- 3-oxo-2,3i6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol. Het nadeel van deze methode is de uitgebreide reactietijd van 24 - 48 uren. Echter is het oxyda-tiemiddel relatief goedkoop en gemakkelijk te bereiden.
Bereiding van geactiveerd mangaandioxide.
5 48 g Kaliumpermanganaat in 300 ml gedestilleerd water werden tot 90°C verwarmd. Aan deze oplossing werden gelijktijdig 42 g mangaan-sulfaatmonohydraat in 75 ml water en 60 ml k0% natriumhydroxide in een periode van 15 - 20 minuten toegevoegd. De suspensie werd één uur bij 85 - 90°C geroerd, gefiltreerd en met water gewassen tot de was-10 vloeistoffen doorzichtig waren. De chocoladebruine vaste stof wordt één nacht bij 160°C gedroogd, waarbij 41 g mangaandioxide verkregen worden.
Voorbeeld IX.
Als een tweede alternatief voor de methode van voorbeeld VII 15 worden 4 g chroomtrioxide toegevoegd aan een oplossing van dichloor-methaan, die 1,61 ml pyridine bevat en het mengsel wordt 15 minuten bij 25°C geroerd. Aan deze oplossing worden 1,3 g L-fucal toegevoegd, onmiddellijk gevolgd door de toevoeging van 0,95 ml azijnzuuranhydride , welke reactie dunne-laag-chromatografisch wordt gevolgd. De re-20 actie is in het algemeen in 5 - 10 minuten voltooid. Vervolgens wordt het reactiemengsel op een silicagelkolom gegoten, die erboven een hoeveelheid ethylacetaat heeft voor het precipiteren van de chroom-verbindingen en het produkt wordt als één fraktie geëlueerd. Het verkregen 1,5-anhydro-3-oxo-2,3i6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol wordt 25 door herkristallisatie gezuiverd.
Voorbeeld X.
De methode identiek aan die beschreven in voorbeeld VII wordt gevolgd, behalve dat 6-deoxy-L-idal (het produkt van voorbeeld VI) gesubstitueerd wordt voor L-fucal. Hetzelfde produkt wordt gevormd.
30 Voorbeeld XI.
De methode identiek aan die beschreven in voorbeeld VIII wordt gevolgd, behalve dat 6-deoxy-L-idal gesubstitueerd wordt voor L-fucal. Hetzelfde produkt wordt gevormd.
Voorbeeld XII.
35 De methode identiek aan die beschreven in voorbeeld IX wordt gevolgd, behalve dat 6-deoxy-L-idal gesubstitueerd wordt voor L-fucal. Hetzelfde produkt wordt gevormd.
Voorbeeld XIII.
De in de voorbeelden VII - XII gevormde verbinding (1,5-anhydro-40 3-oxo-2,3i6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol) wordt behandeld met azijn- 8101095 -13- zuuranhydride:pyridine (1:1) gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Vervolgens wordt het oplosmiddel onder verminderde druk verwijderd en het residu wordt enkele malen tezamen met tolueen verdampt om een volledige verwijdering van azijnzuuranhydride en pyridine te 5 waarborgen. Het verkregen onzuivere 1,5-anhydro-3-oxo-4-0-acetyl- 2.3.6- trideoxy-L-treo-hex-1-enitol wordt gezuiverd door destillatie, herkristallisatie en/of kolomchromatografie.
Voorbeeld XIV.
Pas herkristalliseerd mercuriacetaat (0,5 mol-equivalent) en 10 kristallijn mercurichloride (0,5 molequivalent) worden opgelost/ge-suspendeerd in methanol van reagenskwaliteit (70 ml methanol/g Hg (II) zout) en het mengsel wordt onder terugvloeiing verhit. Na 1 -1,5 uren wordt de oplossing tot kamertemperatuur gekoeld en wordt de bij voorbeeld XIII verkregen verbinding (1 molequivalent) toegevoegd 15 als een oplossing in methanol. Het mengsel wordt enkele uren bij kamertemperatuur geroerd-en de reactie wordt dunne-laag-chromatogra-fisch gevolgd op de aanwezigheid van de langzamer bewegende 2-chloor-mercuriderivaten. Wanneer de reactie volledig is, zoals vastgesteld door dunne-laag-chromatografische volging, wordt het oplosmiddel on-20 der verminderde druk verwijderd en wordt het residu tezamen met tolueen enkele malen verdampt ter verwijdering van bij de reactie gevormd azijnzuur. Het onzuiver verkregen methyl 2-chloormercuri-3-oxo-if-0-acetyl-2,3,6-trideoxy-L-xylo, lyxo-hexopyranoside wordt door herkristallisatie of kolomchromatografie gezuiverd.
25 Voorbeeld XV,
Pas herkristalliseerd hydroxylaminehydrochloride (6 molequiva-lenten) en kaliumhydroxide (6 molequivalenten) worden in 9915% ethanol opgelost (100 ml ethanol/g N^OH HCl) en het verkregen kalium-chloride wordt gefiltreerd. De bij voorbeeld XIV verkregen verbin-30 ding (1 molequivalent) wordt vervolgens in ethanol opgelost en toegevoegd aan de oplossing van overmaat hydroxylamine. Het witte troebele mengsel wordt één nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het verkregen poedervormige methyl 2-chloormercuri-3-oximino-if-0-acetyl- 2.3.6- trideoxy-L-xylo, lyxo-hexopyranoside wordt gefiltreerd en meer 35 kan gewonnen worden door een geschikte verwerking van het filtraat.
Zuivering door herkristallisatie volgt.
Voorbeeld XVI.
Het produkt van voorbeeld XV (1 molequivalent) wordt in methanol van reagenskwaliteit opgelost (25 ml methanol/g produkt van voordo beeld XV) en de oplossing wordt tot 0°C gekoeld. 3i5 molequivalenten 8101095 -14- trie thy lamine worden snel aan deze oplossing toegevoegd, snel gevolgd door de toevoeging in verschillende porties van natriumboor-hydride (0,5 molequivalent). Een onmiddellijk dermercurering wordt vastgesteld. De suspensie wordt 10 minuten bij 0°C geroerd en ver-5 volgens 20 - 30 minuten bij kamertemperatuur. De elementaire kwik wordt door filtratie door een laag celite verwijderd en het fil-traat wordt onder verminderde druk verdampt. Het residu wordt in warme diëthylether gesuspendeerd en gefiltreerd ter verwijdering van onoplosbaar triethylammoniumchloride. Het etherachtige filtraat wordt 10 verdampt voor het verkrijgen van onzuiver methyl 3-oximino-4-0-ace-tyl-2,3,6-trideoxy-L-treo-hexopyranoside, dat gezuiverd kan worden door herkristallisatie of kolomehromatografie..
Voorbeeld XVII.
De bij voorbeeld XVI verkregen verbinding wordt opgelost in een 15 overmaat azijnzuuranhydride:pyridine (1:1) en een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verdampt en het residu wordt tezamen enkele malen met tolueen verdampt ter verwijdering van de laatste sporen pyridine en/of azijnzuuranhydride. Het verkregen methyl 3-acetyloximino-4-0-acetyl-2,3,6-tride-20 oxy-L-treo-hexopyranoside wordt door herkristallisatie gezuiverd. Voorbeeld XVIII.
De bij voorbeeld XVII verkregen verbinding (1 molequivalent) wordt bij 0°C in tetrahydrofuran opgelost en de oplossing wordt ontgaat door droge stikstof gedurende 10-15 minuten erdoor te borre-25 len. Porties lithiumaluminiumhydride (2 molequivalenten) worden langzaam onder krachtig roeren toegevoegd. De reactie wordt 30 minuten bij 0°C voortgezet en vervolgens wordt het mengsel onder stikstof 1-2 uren onder terugvloeiing verhit, De voltooiing van de re-duktie kan worden vastgesteld door het dunne-laag-chromatografisch 30 volgen (een sterke, langzaam bewegende, ninhydrine positieve vlek wordt waargenomen). Water wordt voorzichtig toegevoegd gevolgd door 1N natriumhydroxide om de overmaat hydride te vernietigen. Het mengsel wordt door celite gefiltreerd en het oplosmiddel wordt onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen methyl L-daunosaminide 35 wordt door herkristallisatie of kolomchromatografie gezuiverd. Voorbeeld XIX.
De bij voorbeeld XVIII verkregen verbinding wordt opgelost in 0,5N zoutzuur en wordt 3 uren tot 100°G verhit. De oplossing wordt met houtskool ontkleurd, door celite gefiltreerd en onder verminder-40 de druk verdampt. Het verkregen L-daunosaminehydrochloride kristal- 8101095 -15- liseert na toevoeging van aceton en heeft een smeltpunt van 168 — 170°C.
4 8101095

Claims (14)

1. Werkwijze ter bereiding van alkyl L-daunosaminiden, met het kenmerk, dat men а. L-fucal of 6-deoxy-L-idal oxydeert; 5 b. het verkregen 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-trideoxy-L-treo-hex-1- enitol omzet met een blokkeringsmiddel ter bereiding van een verbinding met formule 6, waarin R een blokkeringsgroep is; c. de verkregen verbinding onderwerpt aan een alkyloxymercure-ring ter bereiding van een ketose met formule 7» waarin R' alkyl met 10 1 - 6 koolstofatomen is; d. de verkregen ketose onderwerpt aan een oximevorming ter bereiding van een oxime met formule 8; e. het oxime demercureert tot een verbinding met formule 9;en f. de verkregen verbinding reduceert met gelijktijdige verwijde- 15 ring van de blokkeringsgroep.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat trap (f) bestaat uit de reactie van de bij trap (e) verkregen verbinding met een blokkeringsmiddel ter bereiding van een verbinding met formule 10, waarin R een blokkeringsgroep voorstelt en vervol- 20 gens de verkregen verbindinfereduceerdWmet^gelijktijdige verwijdering van de blokkeringsgroepen.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men L-fucal bereidt volgens een methode, die de acetylering van L-fucose, de bromering Van het verkregen fucosetetraacetaat tot 25 2,3*^-tri-0-acetyl-L-fucopyranosylbromide, de reduktie van dit bromide ter bereiding van 3Λ-di-O-acetyl-L-fucal en de deacetylering van dit fucal tot L-fucal omvat. if. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat men 6-deoxy-L-idal bereidt volgens een methode, die de acetyle- 30 ring van 6-deoxy-L-idose, de bromering van het verkregen idosetetra-acetaat tot 2,3,^-tri-O-acetyl-6-deoxy-L-idopyranosylbromide, de reduktie van dit bromide tot 3,4-di-0-acetyl-6-deoxy-L-idal en de deacetylering van dit idal tot 6-deoxy-L-idal omvat.
5. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, 35 dat men alkyl L-daunosaminiden omzet tot L-daunosaminehydrochloride door omzetting van dit daunosaminide met waterstofchloride. б. Werkwijze ter bereiding van 1,5-anhydro-3-oxo-2,3,6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol, met het kenmerk, dat men L-fucal of 6-deoxy-L-idal oxydeert. kO 7. Werkwijze ter bereiding van 1,5-anhydro-3-oxo-if-0-acetyl- 8101095 -17- 2,3»6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol, met het kenmerk, dat men 1,5-anhydro-3-oxo-2,3»6-trideoxy-L-treo-hex-1-enitol acety-leert.
8. Werkwijze ter bereiding van methyl 2-chloormereuri-3-oxo-if-5 0-acetyl-2,6-dideoxy-L-xylo, lyxo-hexopyranoside, m e t h e t kenmerk, dat men 1,5-anhydro-3-oxo-if-0-acetyl-2,6-dideoxy-L-treo-hex-1-enitol onderwerpt aan een methoxymercurering.
9. Werkwijze ter bereiding van.methyl 2-chloormercuri-3-oximino-if-0-acetyl-2,3»6-trideoxy-L-xylo, lyxo-hexopyranodie, met het 10kenmerk, dat men methyl 2-chloormercuri~3-oxo-4-0-acetyl-2,3»6-trideoxy-L-xylo, lyxo-hexopyranoside aan een oximevorming onderwerpt.
10. Werkwijze ter bereiding van methyl 3-oximino-4—0-acetyl-2,3»6-trideoxy-L-treo-hexopyranoside, met het kenmerk, 15 dat men methyl 2-chloormercuri-3-oximino-4-0-acety1-2,3»6-trideoxy-L-xylo, lyxo-hexopyranoside aan een demercurering onderwerpt.
11. Werkwijze ter bereiding van methyl 3-acetyloximino-if-0-acetyl-2,3i6-trideoxy-L-treo-hexopyranoside, met het kenmerk, dat men methyl 3-oximino-if-0-acetyl-2,3»6-trideoxy-L-treo- 20 hexopyranoside acetyleert.
12. Werkwijze ter bereiding van methyl L-daunosaminide, met het kenmerk, dat men 3-acetyloximino-4-0-acetyl-2,3,6-tri-deoxy-L-treo-hexopyranoside aan een reduktie met gelijktijdige de-acetylering onderwerpt. 0 0
13. Verbinding met formule 14, waarin. R2 CH^-, CgH^J- of H is. 1*f. Verbinding volgens conclusie 13» waarin R2 H is. 2 1'5. Verbinding volgens conclusie 13, waarin R acetyl of benzoyl is.
16. Verbinding met formule 15» waarin R’ alkyl met 1-6 kool- 30 stofatomen is, 0 0 I! II R CH^C- of CgH^C- is, 0 0 3. ii II Ir 0=, H0N=, CH^C-ONs of CgH^C-O^ is en 35 HgCl of H is, if 3 met dien verstande, dat wanneer R HgCl is, R 0= of H0N= moet zijn, if 3 wanneer R H is, R geen 0= kan zijn,
17. Verbinding volgens conclusie 16, waarin R^ 0= is en R^ HgCl is. 3 if *f0 18. Verbinding volgens conclusie 16, waarin R^ H0N= is en R 8101095 -18- HgCl is. τ Zf
19. Verbinding volgens conclusie 16, waarin Ir HON= is en R H is. O
20. Verbinding volgens conclusie 16, waarin R^ CH^c!-0N= of 5 o 11 if CgH^C-ΟΝβ is en R H is. ** * * * * * 8101095 jl_ jl j_ L· ^CH» V-OH \~OH I/CH3 V^Br |/^3 \~Br H0W^ AcoW . ACO^Y OH 1 OH OA>c OAc 3' L Ü i> é -Φ o*7 oh £ £ *. ^ «.0 .0 «fr~ -fr' / / HcjCl HOH H3Cl 9 ja_ iL·- — „0·™· 0~°" .00-”*' J0- HOÏ Noi HHi ™3cl 13, CH0R ._ 0 oh .2 j4^ 13, 'OH trYx^r f.°> Μι «“r “M 1 ___0 » o RS N° \h h/J H0\)_l/H wh2 H 8101095
NL8101095A 1980-03-07 1981-03-06 Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden. NL8101095A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12829980 1980-03-07
US06/128,299 US4301276A (en) 1980-03-07 1980-03-07 Synthesis of daunosamine hydrochloride and intermediates used in its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8101095A true NL8101095A (nl) 1981-10-01

Family

ID=22434647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8101095A NL8101095A (nl) 1980-03-07 1981-03-06 Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4301276A (nl)
JP (1) JPS56139476A (nl)
BE (1) BE887819A (nl)
DE (1) DE3108539A1 (nl)
FR (1) FR2477552A1 (nl)
GB (1) GB2071658B (nl)
IT (1) IT1195272B (nl)
NL (1) NL8101095A (nl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630915A1 (fr) * 1988-05-04 1989-11-10 Hoechst Lab Nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments
FR2630914A1 (fr) * 1988-05-04 1989-11-10 Hoechst Sa Laboratoires Nouveaux analogues du l-fucose, leur procede de preparation, application de ces analogues a la preparation de nouveaux glycals, anthracyclines obtenues a l'aide de ces glycals et utilisation desdites anthracyclines en tant que medicaments
USD508016S1 (en) * 2003-03-14 2005-08-02 Auto Additions Inc. Automobile console

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3953422A (en) * 1973-08-17 1976-04-27 Smithkline Corporation Deoxyglucose derivatives
US4020270A (en) * 1974-05-02 1977-04-26 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. L-lyxohex-1-enopyranose derivative
GB1506200A (en) * 1975-04-30 1978-04-05 Farmaceutici Italia Glycosides
US4024333A (en) * 1976-06-22 1977-05-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Synthesis of daunosamine hydrochloride from a D-mannose starting material
US4181795A (en) * 1978-05-22 1980-01-01 Purdue Research Foundation Daunosamine synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
DE3108539A1 (de) 1981-12-24
US4301276A (en) 1981-11-17
JPS56139476A (en) 1981-10-30
IT8120197A0 (it) 1981-03-06
GB2071658B (en) 1984-02-29
FR2477552B1 (nl) 1983-05-27
FR2477552A1 (fr) 1981-09-11
BE887819A (fr) 1981-07-01
IT1195272B (it) 1988-10-12
GB2071658A (en) 1981-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166827B1 (da) Saccharosealkyl-4,6-orthoestere og en fremgangsmaade til fremstilling af saccharose-6-estere
JP2546659B2 (ja) ポドフイロトキシン型化合物の製造方法
Durette et al. Insulin-like, and insulin-antagonistic, carbohydrate derivatives. The synthesis of aryl and aralkyl D-mannopyranosides and 1-thio-D-mannopyranosides
NL8101095A (nl) Werkwijze ter bereiding van daunosaminehydrochloride en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden.
WO2007099392A2 (en) Convergent synthesis of carbohydrate building blocks
Reddy et al. 2-Chloroethyl and 2-Azidoethyl 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetyl-β-d-gluco-andβ-d-galactopyranosides
US4914195A (en) Process for preparing N-acetylneuraminic acid derivatives
KR950008971B1 (ko) α-N-[(히포크산틴-9-일)펜틸옥시카르보닐]알기닌의 제조방법
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
JP2960183B2 (ja) 新規なテルペン誘導体及びその製造方法
NL8101094A (nl) Werkwijze ter bereiding van n-benzoyl-l-ristosamine en tussenprodukten, die voor de bereiding daarvan gebruikt worden.
JPS61282390A (ja) Ｓ−ノイラミン酸誘導体
Kefurt et al. Preparation of 6-amino-6-deoxy-D-allonic and 6-amino-6-deoxy-D-gluconic acid
JPS6121638B2 (nl)
FI85375C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av apovinkaminolderivat.
JPS5872599A (ja) 複合糖質誘導体
US4585880A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
JP2701035B2 (ja) 新規なアミノ糖誘導体及びその製法
US5627272A (en) Process for preparing sugar acetonides
JPS582959B2 (ja) ベンジル化糖誘導体
JP3134010B2 (ja) デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法
JP2004107287A (ja) シロ−イノシトールの製造方法
EP0553786A2 (en) Salts of glucopyranose derivative and its intermediate
SU1270153A1 (ru) 5-О-Тритолилметильные производные 2-дезоксинуклеозидов в качестве исходных веществ в синтезе олигонуклеотидов
JPH07116213B2 (ja) 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
BV The patent application has lapsed