NL8006461A - Ergolinederivaten, werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die ze bevatten en hun toepassing bij therapeutische behandelingen. - Google Patents

Description

J ' — 1 — j l j i

Ergolinederivaten, werkwijzen voor het bereiden | van deze derivaten en van geneesmiddelen die ze i bevatten en hun toepassing bij therapeutische behandelingen.

i s i

De uitvinding heeft betrekking op ergolinederivaten, j werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze ergolinederivaten bevatten, alsmede op het toepassen van deze ergolinederivaten bij therapeutische behande-5 lingen.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, waarin R een alkylgroep met 2 t/m 8 I koolstofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3 t/m 6 ! koolstofatomen, waarvan de meervoudige binding niet aan het j 10 stikstofatoom grenst, een cycloalkylalkylgroep met U t/m 10 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7 t/m 10 koolstofatomen voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.

Substituent R stelt bij voorkeur een hiervoor gedefinieerde alkylgroep voor, in het bijzonder een ethyl- of n-propyl-15 groep. Geeft R een hiervoor gedefinieerde alkenyl- of alkinylgroep weer, dan bevat deze bij voorkeur 3 of b koolstofatomen.

Door R gesymboliseerde, hiervoor gedefinieerde, cycloalkylalkyl-groepen bevatten bij voorkeur 3 t/m 6 koolstofatomen in het cycloalkylgedeelte en 1 of 2' köölstofatomen in de alkyleenketen.

20 Geeft R een hiervoor gedefinieerde fenylalkylgroep weer, dan is dit bij voorkeur benzyl of fenethyl.

Men kan de verbindingen met formule 1 en de zouten daarvan volgens de uitvinding bereiden door a) de verbinding met formule 2 te alkyleren, of 25 b) een verbinding met formule 3, waarin R een hiervoor 800 6 46 1 - 2 -- aangegeven betekenis heeft en X een uitwisselbare rest voorstelt, te laten reageren met een verbinding met formule 1*, waarin M een / waterstofatoom of een alkalimetaaVoorstelt, en de verkregen ver- / bindingen desgewenst in hun zuuradditiezouten om te zetten.

5 Werkwijze a) kan volgens een op zichzelf voor het alkyle- ! ren van secundaire aminen gebruikelijke methode worden uitgevoerd.

Zo kan men bijvoorbeeld de verbinding met formule 2 op een bekende wijze laten reageren met een verbinding met formule 5, waarin R een hiervoor aangegeven betekenis heeft en Y de zuurrest van een ! i - ; 10 reaktieve ester, bij voorkeur halogeen of een organische sulfon-zuurrest, is. De reaktie geschiedt bij voorkeur in een onder de j reaktieomstandigheden inert, organisch oplosmiddel, zoals i dimethjrlformamide of dimethylsulfoxyde, bij een temperatuur tussen' ongeveer 10 en 100°C, in aanwezigheid van een base, bijvoorbeeld j 15 een organisch amine, zoals triethylamine of een alkalimetaal-carbonaat, zoals kaliumcarbonaat.

De reaktie van een verbinding met formule 3 met een verbinding met formule U volgens werkwijze b) kan analoog aan de voor het bereiden van overeenkomstige verbindingen gebruikelijke 20 methoden geschieden, zoals bijvoorbeeld beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2509^71.

Rest X is bijvoorbeeld halogeen, zoals een chloor- of broomatoom of een O-SOg-R^ rest, waarin R1 een lage alkylgroep of een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep is. Bij voorkeur 25 past men als verbinding met formule 3 het overeenkomstige mesylaat of tosylaat toe.

De verkregen verbindingen met formule 1 kunnen op een bekende wijze uit het reaktiemengsel worden afgescheiden en worden gezuiverd.

30 De vrije basen kunnen in zuuradditiezouten worden omgezet en omgekeerd. Voorbeelden van de voor de zoutvorming geschikte zuren zijn bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, j maleinezuur, fumaarzuur en wijnsteenzuur.

De uitgangsverbinding met formule 2 kan volgens een op 35 zichzelf bekende wijze uit de verbinding met formule 6 worden bereid, bijvoorbeeld via het 6-cyaan-ergolinederivaat, zoals be- 8 0 0 6 4 6 1 ......... 3 .........- gpjjj.gygH in voorbeeld f cinder a) en bj.

De verbindingen met formule 3 kunnen volgens op zichzelf bekende methoden uit lysergolacetaat worden bereid, zoals bijvoorbeeld beschreven in voorbeeld IX onder a) en d).

5 Voor zover het bereiden van de uitgangsmaterialen niet is beschreven, zijn deze bekend of kunnen volgens een op zichzelf bekende werkwijze respectievelijk analoog aan op zichzelf bekende werkwijzen worden bereid.

De verbindingen met formule 1 en de zuuradditiezouten 10 daarvan zijn tot nu toe niet in de literatuur beschreven. Ze j vertonen bij proeven op dieren interessante farmacologische j eigenschappen en kunnen derhalve als geneesmiddel worden toegepastj.

Deze verbindingen vertonen in het bijzonder een dopamine- ! receptoren-stimulerende werking. De dopaminerige eigenschappen j 15 kunnen bij ratten, waarbij door een 6-hydroxydopamine-injectie j in de substantia nigra een unilaterale beschadiging van de j nigro-neostriatale dopaminebaan werd veroorzaakt, in doses tassen ongeveer 0,05 en 3 mg/kg worden vastgesteld /methode volgens U.Ungerstedt, Acta physiol, scand. Suppl. 367, 69 - 93 (1973).?.

20 Na toediening van de aktieve stof(fen) kon een duidelijke aktivering daaraan worden waargenomen, dat de ratten in de richting van de niet gedenerveerde kant draaiden.

De dopaminerige eigenschappen van de nieuwe verbindingen werden volgens de apomorfinestereotypie-proef op ratten (zie het 25 Belgische octrooischrift 831^88) na toediening van 30 mg/kg i.p. bevestigd.

De nieuwe verbindingen kunnen wegens hun dopaminerige eigenschappen worden toegepast voor het behandelen van de ziekte ; van Parkinson. j j 30 Bovendien bezitten de nieuwe verbindingen serotoninerge eigenschappen, die bij de 5-HTP-stereotypieproef op ratten na toediening van 30 mg/kg i.p. werd vastgesteld. Deze proef onderscheidt zich van de o.e. apomorfinestereotypieproef alleen daardoor, dat de hier beoordeelde gedragssymptomen de volgende 35 zijn: schudden met de kop, trappelen met de voorpoten en trillen van het gehele lichaam.

800 6 46 1 \ — k

Wegens hun serotoninerge eigenschappen kunnen de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding worden toegepast voor het verhogen van de waakzaamheid.

Voor de hiervoor genoemde toepassingen is een dagelijkse 5 dosis tussen ongeveer 0,5 tot 100 mg van de aktieve verbinding(en) nodig. Geschikte doseringsvormen voor bijvoorbeeld orale toepassingen bevatten in het algemeen ongeveer 0,3 - 100 mg werkzame verbinding(en), desgewenst naast vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.

10 De uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen door één of een aantal van de verbindingen:volgens de uitvinding in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen. Voor hun bereiding of vervaardiging kunnen desgewenst de in de farmacie ge-15 bruikelijke hulpstoffen en/of dragers worden toegepast.

Verder heeft de uitvinding eveneens betrekking op het j j toepassen van de nieuwe geneesmiddelen of verbinding(en) volgens j | de uitvinding als farmaceutica, bijvoorbeeld bij therapeutische j behandeling, in het bijzonder van cerebrale insufficiëntie. j 20 De in de volgende voorbeelden opgegeven temperaturen in graden Celsius zijn niet gecorrigeerd.

Voorbeeld IX is gericht op de verbinding die bij voorkeur wordt toegepast.

25 Voorbeeld I; 6-Ethyl-9.10-di dehydro-8 β-(2-pyri dyl- thiomethyl)ergoline (werkwijze a)

Men voegde aan een oplossing van 5g (15 m.M) 9»10— didehydro-8//?-(2-pyridyl-thiomethyl)ergoline in kO ml dimethyl-formamide bij kamertemperatuur 1,1*5 ml (17*9 m.M) ethyljodide 30 en 3,85g (28 m.M) kaliumcarbonaat toe. Daarna roerde men de verkregen suspensie 5 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens filtreerde men, dampte onder hoog-vacuum in en schudde met methyleenchloride, dat 10% isopropanol bevatte, tegen een met ijs gekoelde kaliumbicarbonaatoplossing uit. De samengevoegde, 35 organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en met behulp van een roterende verdampingsinrichting 800 6 46 1 ......- 5 .- ingedampt. Het verkregen, ruwe produkt werd twee malen uit een mengsel van methyleenchloride en methanol herkristalliseerd, waarbij de zuivere, in de titel genoemde verbinding als beige kristallisaat werd verkregen. Smeltpunt: ontleding vanaf 195°C, 5 C<J^ * - 25° (c = 0,49 in pyridine).

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: ; i j i i a) 6-Cyaan-9,1Q-didehydro-8y2-(2-pyridyl-thiomethyl) j ergoline. ! 10 Men loste 24g (69 m.M) 9,10-didehydro-6-methyl-8/3 -{2- pyridyl-thiomethyl)ergoline in een stikstofatmosfeer op in 900 ml absolute chloroform en voegde hieraan bij kamertemperatuur een oplossing van 10,2g (96 m.M) broomcyaan in 100 ml absolute chloroform toe. Na 16 uren roeren bij kamertemperatuur dampte 15 men in een roterende verdampingsinrichting droog en droogde onder hoog-vacuum tot constant gewicht. Aldus verkreeg men ruw, volgens dunnelaag-chromatografie zuiver, 6-cyaan-9»10-didehydro-8/? -(2-pyridyl-thiomethyl)ergoline, dat zonder verder te zuiveren wordt gereduceerd.

20 b) 9,10-Didehydro-8 -(2-pyridyl-thiomethyl)ergoline.

Men loste 22g I (R = CN) (61 m.M) op in 250 ml azijnzuur en 50 ml water, voegde 22g zinkpoeder toe en roerde 7 uren bij 100°C. Daarna filtreerde men en dampte met behulp van een 25 roterende verdampingsinrichting droog. Het verkregen residu werd met methyleenchloride, dat 15% isopropanol bevatte, tegen ijswater, dat met kaliurnearbonaat op een pH tussen 8 en 9 was ingesteld, geëxtraheerd. De samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en met behulp van een 30 roterende verdampingsinrichting ingedampt. Aldus verkreeg men een ruw, volgens dunnelaag-chromatografie minimaal verontreinigd, 9,10-didehydro-8/$ -(2-pyridyl-thiomethyl)ergoline, dat zonder verdere zuivering werd gealkyleerd.

Analoog aan voorbeeld I heeft men onder toepassing van de 35 overeenkomstige verbindingen met formule 5 de volgende ver-______bindingen met formule 1 bereid. ______ __ 8 00 6 46 1 t - 6 -.....

Voorbeeld R Karakterisering II -(CHgJgCHg Ontleding vanaf 190° /"-*'7^° = - 23° (c = 0,335 in pyridine) 5 III -(CHgJ^CHg Ontleding vanaf 180° | - - 18° (c * 0,395 in pyridine) IV -(CHg^CHg Smeltpunt = 186 - 188° ; 10 fdjf - - 15° (c = 0,1*35 in pyridine) V -CH2-CH=CH2 Smeltpunt = 177° j ZV7p° = - 11,1° (c = 0,1*65 in pyridine) 15 | VI -CH2-C=CH Ontleding vanaf 190° Γο<7?° * - 17° (c = 0,3l* in pyridine)

L> I

j VII -CH2 Smeltpunt = 170 - 173° 20 Γ<0^° - - 9,8° (c = 0,1*05 in pyridine) i VIII -(CH2)2-/"~\ Smeltpunt =175-177°

£”ο(7β0 = + 6*5° (c * 0,1*5 in pyridine) 25 I

Voorbeeld IX; 9.10-Didehydro-6-n-propyl-8/ff-(2-pyridyl-thiomethyl)ergoline (werkwijze b)

Men loste 1*80 mg ,(1,1* m.M) 6-nor-6-n-propyl-lysergolmesylaat en 0,3g (2,70 m.M) 2-mercaptopyridine op in 5 ml dimethyl-30 formamide. Bij 35°C druppelde men hierbij 0,l*g van een kQ%'s oplossing van kaliumhydroxyde in water. Na 22 uren roeren bij 1*0°C voegde men methyleenchloride, dat 10$ isopropanol bevatte, toe en schudde uit tegen een verzadigde oplossing van natrium-chloride. De samengevoegde organische fasen werden boven natrium- 800 6 46 1 7 sulfaat ge^oogd^ gefiltreerd en ingedampt.Hetresidu werd in hete methanol opgelost, een korte tijd met aktieve kool gekookt, gefiltreerd en met behulp van een roterende ver-dampingsinrichting geconcentreerd, waarbij de zuivere, in de 5 titel genoemde verbinding, uitkristaliseert. Smeltpunt: ontleding vanaf 190°C, CoL,= - 23° (c = 0,335 in pyridine).

Het uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid: a) 6-Nor-6-cyaan-lysergolacetaat. j 10 Men druppelde aan een oplossing van 2,2g (7,¾ m.M) | lysergolacetaat in 70 ml chloroform bij kamertemperatuur 1,6g j (1^,8 m.M) broomcyaan in 30 ml chloroform toe. Na 15 uren ! roeren bij kamertemperatuur goot men uit op een kaliumbicarbonaat-oplossing en extraheerde met methyleenchloride. De samenge-15 voegde organische fasen werden boven natriumsulfaat gedroogd, j gefiltreerd en ingedampt. Aldus verkreeg men de ruwe, in de titel genoemde verbinding als een bruine schuim.

b) 6-Nor-lysergol.

20 Men verhitte een suspensie van 2,2g (7,2 m.M) van de onder a) verkregen verbinding en ¾g zinkpoeder in 26 ml azijnzuur en 7 ml water gedurende 2k uren onder roeren op 100°C. Na indampen stelde men de pH met behulp van een mengsel van zoutzuur en water in op 2 en extraheerde met methyleenchloride 25 dat 5# isopropanol bevatte. Uit de organische fase werden 0,5g niet—gereageerd uitgangsmateriaal geïsoleerd. De waterfase werd j met behulp van 2 N-natriumhydroxyde ingesteld op pH 8, met natriumchloride verzadigd en met methyleenchloride, dat 20$ isopropanol bevatte, geëxtraheerd. Na drogen boven natrium-30 sulfaat en filtreren verkreeg men de ruwe, in de titel genoemde verbinding.

c) 6-Nör-6-n-propy1-lysergol.

Men Voegde aan een oplossing van 350 mg (1,5 m.M) van 35 de volgens b) verkregen verbinding in 15 ml dimethylformamide — U,2g vaste kaliumcarbonaat en 0,16 ml (1,6¾ m.M) n-propyljodide 800646 1 • 8 .........

♦ toe en roerde het aldus verkregen mengsel 10 uren in donker bij kamertemperatuur. Na filtreren dampte men in en droogde onder hoog-vacuum.

5 d) 6-Nor-6-n-propyl-lysergolmesylaat.

Men druppelde aan een oplossing van U00 mg (1,1* m.M) van de volgens c) verkregen verbinding in 3 ml acetonitril en 1,7 ml pyridine bij 0°C 0,1U ml (1,80 m.M) methaansulfonzuurchloride in 1,5 ml acetonitril toe. Daarna roerde men ^5 minuten bij kamer-j 10 temperatuur en concentreerde met behulp van een roterende ver- j dampingsinrichting. Het verkregen residu werd met behulp van methyleenchloride, dat 10$ isopropanol bevatte, opgelost en tegen een verzadigde oplossing van kaliumbicarbonaat uitgeschud. De samengevoegde organische fasen werden boven natriumsulfaat j i 15 gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, waardoor men de ruwe, in de j titel genoemde, verbinding verkreeg. j

Analoog aan voorbeeld IX heeft men eveneens de verbindingen van de voorbeelden I en III - VIII bereid.

i 800 6 46 1

Claims (8)

1. 4 - 9 — 4
2. 1. Verbindingen met formule 1, waarin R een alkylgroep S met 2 t/m 8 koolstofatomen, een alkenyl- of alkinylgroep met telkens 3 t/m 6 koolstofatomen, waarvan de meervoudige binding 5 niet aan het stikstofatoom grenst, een cycloalkylalkylgroep met 4 t/m 10 koolstofatomen of een fenylalkylgroep met 7 t/m 10 ! koolstofatomen voorstelt, alsmede de zuuradditiezouten daarvan.
3. 2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R een alkylgroep met 2 t/m 8 koolstofatomen voorstelt. 10 3. 9,10-Didehydro-6-n-propyl-82-pyridyl-thiomethyl) ergoline, alsmede de zuuradditiezouten daarvan. k. Werkwijze voor het bereiden van een ergolinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 volgens _ j conclusie 1, of een zuuradditiezout daarvan, bereidt door 15 a) de verbinding met formule 2 te alkyleren, of b) een verbinding met formule 3, waarin R een in conclusie 1 aangegeven betekenis heeft en X een uitwisselbare rest voorstelt, te laten reageren met een verbinding met formule 1+, waarin M een waterstofatoom of een alkalimetaal is, en de 20 verkregen verbinding desgewenst in een zuuradditiezout daarvan om te zetten.
4. 5. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1-3, in de vorm van de vrije base en/of een fysiologisch verdraagbaar 25 zout daarvan, desgewenst tezamen met een farmacologisch indifferente stof, in een voor een dergelijke toepassing geschikte toediedingsvorm brengt. 6>.Een Verbinding volgens conclusies 1 - 3 voor toepassing als farmaceutieum. 30 7· Een verbinding volgens conclusies 1 - 3, voor toepassing tegen de ziekte van Parkinson. j
5. 8. Een verbinding volgens conclusies 1 - 3 voor toepassing; als middel ter verhoging van de waakzaamheid.
6. 9. De verbinding met formule 2 volgens conclusie 4.
7. 10. Een verbinding met formule 3 volgens conclusie k.
8. 11. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voor- beeldend ...... ............ ; // 800 6 46 1