NL8006291A - Werkwijze voor het bereiden van apovincaminezuur- ester derivaten. - Google Patents

Description

* Λ ^ ·* a

Werkwijze voor het bereiden van apovincaminezuurester derivaten,

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van racemische of optisch actieve apovincaminezuurester derivaten met de formule 1 waarin Rj en onafhankelijk van elkaar een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen voor-5 stellen, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

De verbindingen met de formule 1 worden volgens de uitvinding bereid door al) reactie van een racemisch of optisch actief 9- en/of 10- en/of 11-halogeen-14-oxo-l5-hydroxyimino-E-homo-ebur-10 naan deriva-at met de formule 3a en/of 3b en/of 3c waarin R2 voornoemde betekenis heeft en X een halogeenatoom voorstelt, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, met een alkanol met de formule RjOH waarin R^ voornoemde betekenis heeft bij aanwezigheid van een geconcentreerd dehydraterend zuur, gevolgd door selectieve 15 reductie in de aromatische ring van de daarbij gevormde 9- en/of 10- en/of 11-halogeenapovincaminezuurester met de formule 2a en/of 2b en/of 2c waarin Rj, R2 en X voornoemde betekenis hebben of een zuuradditiezout daarvan, of a2) selectieve reductie in de aromatische ring 20 van een racemische of optisch actieve halogeenapovincaminezuurester met de formule 2a en/of 2b en/of 2c waarin Rj, R2 en X voornoemde betekenis hebben of een zuuradditiezout daarvan, en desgewenst omzetting van het in stap al) of a2) bereide apovincaminezuurester derivaat met de formule 1 waarin 25 Rj en R2 voornoemde betekenis hebben in een zuuradditiezout en/of splitsing van het apovincaminezuurester derivaat met de formule 1 waarin Rj en R2 voornoemde betekenis hebben of een zuuradditiezout daarvan.

De apovincaminezuurester derivaten met de formule 30 1 bezitten waardevolle farmacologische eigenschappen, De (+)-apo- vincaminezuurethylester bijvoorbeeld vertoont uitstekende cerebraal vaatverwijdende activiteit.

/¾ -1 ύ v y jL v: i 2

Alkylgroepen met 1-6 koolstofatomen omvatten rechte of vertakte verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen met 1-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, iso-5 hexyl enz..

De uitgangsverbindingen met de formule 2a, 2b en 2c bezitten eveneens farmacologische werking, in het bijzonder tegen hersenbeschadigingen ten gevolge van anoxia. Voorbeelden van halogeenatomen die X in deze formules kan voorstellen, zijn fluor, 10 chloor, broom en jood.

Sommige verbindingen met de formule 2a, 2b en 2c kunnen bijvoorbeeld worden bereid door bromering van overeenkomstige 14-oxo-E-homo-eburnaan derivaten gevolgd door nitrosering van het gevormde mengsel van 9-, 10- en 11-broom-14-oxo-E-homo-eburnaan 15 derivaten zonder te scheiden. Het mengsel van de 9-, 10- en 11-broom-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnaan tussenprodukten met de formule 3a, 3b en 3c wordt vervolgens onderworpen aan selectieve kristallisatie. Door de daarbij afgescheiden verbinding met de formule 3a, 3b of 3c tot reactie te brengen met een alkanol met 20 de formule RjOH waarin voornoemde betekenis heeft, en met een geconcentreerd dehydraterend zuur, wordt de overeenkomstige apo-vincaminezuurester met de formule 2a, 2b of 2c verkregen.

Omdat bij de selectieve kristallisatie van het mengsel van de verbindingen met de formule 3a, 3b en 3c steeds één 25 enkel isomeer in zuivere vorm wordt afgescheiden, bevat de moederloog een bepaalde hoeveelheid van alle drie de isomeren. Hoewel het mengsel van isomeren verkregen door de moederloog te verdampen^ aan verdere selectieve kristallisatie onderworpen kan worden door het naar de betreffende stap terug te voeren, is dit mengsel van 30 isomeren tot nog toe praktisch nooit gebruikt.

Volgens de uitvinding wordt nu een eenvoudige methode verschaft om dit mengsel van isomeren op praktische schaal te gebruiken.

Gevonden is namelijk, dat door reactie van een 35 eventueel mengsel van de verbindingen met de formule 3a, 3b en 3c 80 06 29 1 # * 3 en een alkanol met de formule R^OH bij aanwezigheid van een geconcentreerd dehydraterend zuur,zonder vooraf te scheiden, een mengsel van de verbindingen met de formule 2a, 2b en 2c wordt gevormd. Hoewel elk van de verbindingen met de formule 2a, 2b en 2c waardevolle 5 farmacologische eigenschappen vertoont, is hun scheiding nogal omslachtig en daarom niet economisch. Het is dan ook veel voordeliger om het mengsel van deze verbindingen selectief te hydrogeneren, dat wil zeggen het 9-, 10- en 11-halogeenatoom te vervangen door waterstof zonder de dubbele binding in de aromatische ring aan te 10 tasten Aldus wordt uit het mengsel van deze drie verbindingen één enkele eenduidige verbinding met de formule 1 verkregen. De verkregen verbinding bezit waardevolle cerebraal vaatverwijdende eigenschappen.

De werkwijze volgens de uitvinding voor het 15 bereiden van farmacologisch werkzame verbindingen met de formule 1 kan ook op technische schaal eenvoudig worden uitgevoerd. Een ander voordeel is dat met één enkele synthese twee verschillende groepen farmacologisch werkzame verbindingen kunnen worden bereid, te weten 1 de halogeenapovincaminezuurester derivaten met de formule 2a, 2b en 20 2c en de apovincaminezuuresters met de formule 1. Daarnaast is het mogelijk om goed gebruik te maken van de bijprodukten (mengsels van isomeren) die bij de bereiding van andere farmacologisch werkzame , verbindingen ontstaan. Dat de bijprodukten in de voorlaatste stap van de synthese kunnen worden gebruikt, betekent eveneens een groot 25 voordeel.

Volgens een ander belangrijk aspect van de uitvinding worden de reactie-omstandigheden waaronder een halogeen-atoom op een willekeurige plaats in de aromatische ring van de verbindingen met de formule 2a, 2b en 2c door een waterstofatoom 30 wordt vervangen zonder dat de in de aromatische ring aanwezige dubbele bindingen worden verzadigd, met inbegrip van de keuze van een passende katalysator, vastgesteld.

Behalve de selectieve hydrogenering van een mengsel van de verbindingen met de formule 2a, 2b en 2c, omvat de uit-35 vinding ook de selectieve hydrogenering van elk van deze verbindingen 8 0 0 6 2 9 f 4 afzonderlijk.

De uitvinding strekt zich verder uit tot de selectieve hydrogenering van de verbindingen met de formule 2a en/of 2b en/of 2c ongeacht of deze verbindingen zijn bereid uit 5 een mengsel van de verbindingen met de formule 3a, 3b en 3c of uit elk van deze verbindingen afzonderlijk, of dat zij op nog een andere wijze zijn bereid.

Als geconcentreerd dehydraterend zuur kunnen geconcentreerde dehydraterende anorganische zuren bijvoorbeeld 10 geconcentreerd zwavelzuur en geconcentreerd fosforzuur, of water-vrije organische zuren, bijvoorbeeld watervrij oxaalzuur en water-vrij p-tolueensulfonzuur, worden gebruikt. De reactie wordt uitgevoerd in een alcohol met de formule R^OH waarin Rj dezelfde betekenis heeft als R^ in de formule 1.

15 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een verbinding met de formule 3a en/of 3b en/of 3c tot reactie gebracht met geconcentreerd waterig zwavelzuur in ethylalcohol.

De reactietijd en reactieduur zijn afhankelijk 20 van het gebruikte geconcentreerde dehydraterend zuur en het alco-holmedium met de formule R^OH.

De selectieve reductie (hydrogenering) van de verbindingen met de formule 2a en/of 2b en/of 2c wordt uitgevoerd met een reduceermiddel dat het halogeenatoom op een willekeurige 25 plaats in de aromatische ring vervangt door een waterstofatoom zonder de dubbele bindingen in de aromatische ring te verzadigen.

De selectieve reductie (hydrogenering) wordt bij voorkeur uitgevoerd met katalytisch geactiveerde waterstof. Als hydrogenerings-metaalkatalysator kunnen bijvoorbeeld palladium, platina, nikkel, 30 ijzer, koper, chroom, zink, raolybdeen, wolfraam, rhutenium en oxyden daarvan worden gebruikt. De katalysator kan zijn afgezet op het oppervlak van een drager. Geschikte dragers omvatten been-derkool, aardalkalimetaalcarbonaten zoals calciumcarbonaat, aard-alkalimetaaloxyden en aluminiumoxyde. De keuze van de katalysator 35 is afhankelijk van de te hydrogeneren verbinding en de reactie- 1 0 0 6 2 9 1 5 omstandigheden.

De selectieve reductie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals water, alifatische alcoholen met 1-6 koolstofatomen bijvoorbeeld methanol en ethanol, alkaan-5 carbonzuren met 1-6 koolstofatomen bijvoorbeeld ijsazijn, alkyl- esters van alkaancarbonzuren met 1-6 koolstofatomen en in de alkyl-restvan de estergroep 1-6 koolstofatomen bijvoorbeeld ethylacetaat, en cyclische ethers bijvoorbeeld tetrahydrofuran en dioxan, alsmede mengsels van voornoemde oplosmiddelen.

10 De selectieve reductie met als katalysator palla dium, platina of rhutenium kan ook worden uitgevoerd in een overmaat van een protondonor of een mengsel van een protondonor en één van voornoemde oplosmiddelen. Als protondonor worden bij voorkeur anorganische en organische verbindingen gebruikt bijvoorbeeld met 15 water verdund mierezuur, cyclohexeen en hydrazine.

De selectieve reductie (hydrogenering) wordt onder matige reactie-omstandigheden en atmosferische druk uitgevoerd. De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen 0-60° C en bij voorkeur 20-25° C. De reactietijd is afhankelijk van de reactietempera-20 tuur, de katalysator en de te reduceren (hydrogeneren) verbinding.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd totdat 1,05-1,2 mol equivalent waterstof zijn verbruikt. De reactie is dan afgelopen.

Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt de aromatische ring in de 25 verbindingen met de formule 2a en/of 2b en/of 2c gereduceerd (gehy-drogeneerd) bij aanwezigheid van palladium-op-kool in ethylalcohol onder atmosferische druk bij kamertemperatuur totdat 1 mol equivalent waterstof is opgenomen.

De racemische of optisch actieve verbindingen 30 met de formule 1 zoals bereid met de werkwijze volgens de uitvinding kunnen desgewenst verder worden gezuiverd, bijvoorbeeld door omkristalliseren.

Verder kunnen zij desgewenst worden omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout. Daarvoor geschikte 35 zuren omvatten anorganische zuren zoals waterstofhalogeniden bij- SÜÜ823 1 6 voorbeeld waterstofchloride en waterstofbromide, zwavelzuur, fosfor-zuur, perhalogeenzuren, bijvoorbeeld perchloorzuur, organische carbonzuren bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, propionzuur, oxaalzuur, glvcolzuur, malelnezuur, fumaarzuur, tartraarzuur, barnsteen-5 zuur, ascorbinezuur, citroenzuur, appelzuur, salicylzuur, melkzuur, benzoëzuur en kaneelzuur, alkylsulfonzuren, bijvoorbeeld methaan-sulfonzuur, arylsulfonzuren bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur, cyclo-hexylsulfonzuren, asparaginezuur, glutaminezuur, N-acetylasparagine-zuur en N-acetylglutarainezuur.

10 De zouten worden bij voorkeur bereid in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur een alifatische alcohol met 1-6 koolstofatomen bijvoorbeeld methanol. In het bijzonder wordt een base met de formule 1 in zo'n oplosmiddel opgelost en wordt een passend gekozen zuur toegevoegd totdat het reactiemengsel iets zuur 15 is geworden (pH ongeveer 6). Het zout wordt uit het reactiemengsel geïsoleerd door precipitatie met een niet met water mengbaar organisch oplosmiddel zoals diethylether.

De werkwijze volgens de uitvinding omvat ook het scheiden van de optisch actieve isomeren op voor het splitsen van 20 racemische mengsels gebruikelijke wijze. Het splitsen kan worden uitgevoerd als een laatste stap van de werkwijze volgens de uitvinding of in plaats daarvan aan de optisch actieve uitgangsverbindin-gen met de formule 2a en/of 2b en/of 2c, of 3a en/of 3b en/of 3c.

Ook de bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikte tussenpro-25 dukten kunnen worden gesplitst waarna de daaropvolgende reactie- stappen worden uitgevoerd met de verkregen optisch actieve verbindingen.

Met de werkwijze volgens de uitvinding worden de verbindingen met de formule 1 in hoge opbrengst en zuiverheid 30 verkregen.

Voorbeeld I

Bereiding van (+)-apovincaminezuurethylester.

1,0 g (+)-ll-Broomapovincaminezuurethylester 35 wordt opgelost in 20 ml ethanol waarna aan de oplossing 0,2 g 8006291 7 van een 10 gew.%-ige palladium-op-beenderkool katalysator wordt toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens 2 uren onder atmosferische druk bij kamertemperatuur en onder roeren gehydrogeneerd. De hoeveelheid verbruikte waterstof bedraagt 60 ml.

5 Na afloop wordt de katalysator afgefiltreerd waarna het filtraat wordt drooggedampt. Het olie-achtige residu wordt opgelost in 10 ml methyleenchloride. De verkregen oplossing wordt geschud met een 5 gew.%-ige waterige ammoniumhydroxyde-oplos-sing waarna de fasen worden gescheiden. De organische fase wordt 10 gedroogd boven vast watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat wordt drooggedampt. Het olie-achtige residu wordt behandeld met 2 ml ethanol. De gevormde kristallen worden afgefiltreerd, gewassen met 1 ml koude ethanol (2 keer) en gedroogd. Aldus worden 0,65 g (79,6 % opbrengst) (+)-apovincaminezuurethylester als witte 15 kristallen met een smeltpunt van 149-151° C verkregen.

Specifieke rotatie: / e(_/^ : +143° (c = 1, chloroform).

De fysische eigenschappen van de verkregen verbinding zijn identiek met die van een standaard monster (+)-apo-20 vincaminezuurethylester.

Voorbeeld II

Bereiding van (+)-apovincaminezuurethylester.

Te werk gaande volgens voorbeeld I maar met 0,5 25 g (+)-9-broomapovincaminezuurethylester wordt 0,3 g (73,5 % opbrengst) (+)-apovincaminezuurethylester verkregen.

De fysische eigenschappen van de verkregen verbinding zijn identiek met die van het produkt van voorbeeld I en een standaard monster (+)-apovincaminezuurethylester.

30 Voorbeeld III

Bereiding van (+)-apovincaminezuurethylester.

Een mengsel van 7,0 g (+)-9-broom-14-oxo-15-hydroxvimino-E-homo-eburnaan hydrochloride en (+)-11-broom-14-oxo-35 15-hydroxyimino-E-homo-eburnaan hydrochloride in een mengsel van 8006291 δ 140 ml droge ethanol en 49 ml geconcentreerd waterig zwavelzuur wordt 6 uren verwarmd bij 90° C in een stikstofatmosfeer. Na afloop wordt het reactiemengsel uitgeschonken in 500 ml ijswater waarna de pH van het mengsel met een 25 gew.%-ige waterige ammoniumhydroxyde- 5 oplossing wordt ingesteld op 9. De basische oplossing wordt geëxtraheerd met 140 ml dichloormethaan (3 keer). De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven vast watervrij natriumsulfaat en gefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt tot droog. Aldus wordt 6,5 g van een mengsel van (+)-9-broomapovincaminezuurethylester en 10 (+)-ll-broomapovincaminezuurethylester als een olie-achtig produkt verkregen. Dit produkt wordt selectief gehydrogeneerd zoals beschreven in voorbeeld I.

Aldus wordt 3,2 g (+)-apovincaminezuurethylester in kristallijne vorm verkregen.

15 Opbrengst: 59 % berekend op het mengsel van 9- en 11-broom-14-oxo-15-hydroxyiraino-E-homo-eburnaan.

Smeltpunt: 148-150° C.

Specifieke rotatie: / & + 138° (c =* 1, chloroform).

20 8 ΰ Ό o 2 S 1

Claims (8)

1. Werkwijze voor het bereiden van racemische of optisch actieve apovincaminezuurester derivaten met de formule 1 waarin R^ en R2 onafhankelijk van elkaar een alkylgroep met 1-6 5 koolstofatomen voorstellen, en farmaceutisch aanvaardbare zuuraddi-tiezouten daarvan, met het kenmerk, dat al) een racemisch of optisch actief 9- en/of 10-en/of 1l-halogeen-14-oxo-15-hydroxyimino-E-homo-eburnaan derivaat met. de formule 3a en/of 3b en/of 3c waarin R2 voornoemde betekenis 10 heeft en X een halogeenatoom voorstelt of een zuuradditiezout daarvan, tot reactie wordt gebracht met een alkanol met de formule R^OH waarin Rj voornoemde betekenis heeft bij aanwezigheid van een geconcentreerd dehydraterend zuur waarna het gevormde 9- en/of 10- en/of 11-halogeenapovincaminezuurester derivaat met de formule 2a en/of 15 2b en/of 2c waarin R^, R2 en X voornoemde betekenis hebben, of een zuuradditiezout daarvan, selectief in de aromatische ring wordt gereduceerd of a2) een racemisch of optisch actief halogeenapo-vincaminezuurester derivaat met de formule 2a en/of 2b en/of 2c 20 waarin R^ en R2 voornoemde betekenis hebben en X een halogeenatoom voorstelt, of een zuuradditiezout daarvan, selectief in de aromatische ring wordt gereduceerd, en dat desgewenst het met variant al) of a2) bereide apovincaminezuurester derivaat met de formule 1 waarin R^ en R2 voornoemde 25 betekenis hebben, wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout en/of wordt gesplitst.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een racemisch of optisch actief halogeenapovincaminezuur-ester derivaat met de formule 2a en/of 2b en/of 2c waarin Rj, R2 en 30 X de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, of een zuuradditiezout daarvan, selectief in de aromatische ring wordt gereduceerd waarna het gevormde apovincaminezuurester derivaat met de formule 1 waarin en R2 de in conclusie 1 aangegeven betekenis hebben, desgewenst wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuraddi-35 tiezout en/of wordt gesplitst. r» Λ ,¾ * Λ ^ J * V ΰ L U 1

3. Werkwijze volgens conclusie 1 al), met het kenmerk, dat als geconcentreerd dehydraterend zuur geconcentreerd waterig zwavelzuur wordt gebruikt.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 al) of 1 a2) 5 of 2, met het kenmerk, dat de selectieve reductie in de aromatische ring wordt uitgevoerd door hydrogeneren bij aanwezigheid van een gebruikelijke hydrogeneringskatalysator die eventueel is afgezet op het oppervlak van een drager.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het ken- 10 merk, dat als katalysator palladium-op-kool wordt gebruikt.

6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, met het kenmerk, dat de hydrogenering bij aanwezigheid van een katalysator wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een alifa-tische alcohol met 1-6 koolstofatomen.

7. Werkwijze volgens één der conclusies 4-6, met het kenmerk, dat de katalytische hydrogenering wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0-60° C en bij voorkeur 20-25° C en onder atmosferische druk totdat 1,05-1,2 mol equivalent en bij voorkeur 1 mol equivalent waterstof zijn opgenomen.

8. Werkwijze zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 25 800623f