NL8005946A

NL8005946A - Middelen tegen vetzucht en verhoogde vetspiegel.

Info

Publication number: NL8005946A
Application number: NL8005946A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-11-02
Filing date: 1980-10-29
Publication date: 1981-06-01
Also published as: EP0028410B1; AU531604B2; AU6405680A; DE3072035D1; EP0028410A1; DE3041090A1

Description

II.0. 29.570

Middelen tegen vetzucht en verhoogde vetspiegel

Binnen het kader van de uitvinding werd gevonden,· dat "bepaalde verbindingen, die de tromboxan-synthase remmen,een de insulinespiegel verlagende en vetzucht remmende activiteit vertonen. Dankzij de activiteit van het verlagen van de insulinespiegel van deze 5 tromboxan-synthase remmende verbindingen zijn zij geschikt voor het behandelen van kwalen, die door een hoge insulinespiegel worden veroorzaakt. Behalve de reeds genoemde vetzucht gaat het daarbij om kwalen, zoals ziekteverschijnselen van de coronaire slagaders, van de perifere slagaders en de hersenslagaders alsmede insulinoma 10 (tumor van pancreascellen met de insulinesecretie). .

De uitvinding heeft daarom betrekking op de aanwending van de tromboxan-synthase remmende verbindingen behorende tot de groep van de volgende : imidazolen, op de plaats 3 gesubstitueerde pyri-dinen, gesubstitueerde indolen, op de plaats 4 gesubstitueerde py-15 rimidinen, 3-(5-tetrazolyl)-thioxanthen-9-on-10,10-dioxide, 1,2-difenyl-4-[2-(fenylsulfinyl)-ethyl ]-3,5-pyrazolidinëdion, 1-isopropyl-7-methyl-4-fenyl-2(1E)-chinazolinen en 7-isopropoxy-9-oxoxantheen-2-carbonzuur bij het verlagen van de insulinespiegel en het bestrijden van vetzucht.

20 De binnen het kader van de uitvinding bruikbare imidazolen beantwoorden aan de formule 1, waarin R een waterstofatoom of een

A

nitro- of Cg ^-alkenylgroep en R een waterstofatoom of een alkyl-, acyl-, aryl-, gesubstitueerde aryl-, aralkyl- of indol-3-yl-0^^-alkylgroep voorstellen.

25 De binnen het kader van de uitvinding bruikbare op de plaats 3 gesubstitueerde pyridinen beantwoorden aan de formule 2, waarin 2 R een waterstofatoom of een C^_^-alkyl-, aralkyl-, eventueel door een rechte of vertakte ^-alkylgroep op de plaats 2 gesubstitueerde 3“indolyl-, aryl-, gesubstitueerde aryl- of 2-hydroxy-1-naftyl-30 methyleenhydrazinogroep voorstelt.

De binnen het kader van de uitvinding bruikbare op de plaats 4 gesubstitueerde pyrimidinen beantwoorden aan de formule 3 waarin 3 R een arylthio- of alkoxyoxalylmethylgroep voorstelt.

De binnen het kader van de uitvinding bruikbare indolen beant- 35 woorden aan de formule 4» waarin R4 een rechte of vertakte C. .- 1-4 alkylgroep of carboxylgroep, R5 een rechte of vertakte C„ ,-alkyl- 6 1-4 groep, R een gesubstitueerde aryl- of gesubstitueerde benzoylgroep 8005946 2 7 en R een ^-alkoxygroep voorstellen.

Binnen het kader van de uitvinding worden onder alkylgroepen rechte of vertakte resten met 1 tot 18 koolstofatomen en bij voorkeur 1 tot 11 koolstofatomen verstaan. Onder alkoxygroepen worden 5 rechte of vertakte resten verstaan, zoals methoxy-, ethoxy- en iso-propoxygroepen. Onder alkenylgroepen worden rechte of vertakte eerwaardige alifatische resten verstaan, die één dubbele binding bevatten. Onder acylgroepen worden resten verstaan, die afgeleid zijn van een organisch zuur met 1 tot 18 koolstofatomen, in het 10 bijzonder een alkaancarbonzuur, zoals een acetyl-, propionyl- en butyrylgroep. Onder een arylgroep wordt een van een aromatische koolwaterstof afgeleide rest verstaan, zoals een fenyl- of naftyl-groep. Met gesubstitueerde arylgroepen worden arylgroepen aangeduid, die door één of twee _^-alkoxy-, C^_^-alkylgroepen, chloor-, 15 fluor-, broomatomen, nitro-, aoyl- en/of hydroxylgroepen zijn gesubstitueerd. In een fenylgroep is de hydroxylsubstituent bij voorkeur op de p-plaats aanwezig. Onder een aralkyl wordt een door een eventueel gesubstitueerde arylgroep gesubstitueerde alkylgroep verstaan.

20 Voorbeelden van de verbindingen, die de tromboxan-synthase remmen, zijn : 4-imidazolofenol, 3-imidazolomethylindool, 1-(2-isopropylfenyl)-imidazool, 25 2-isopropyl-3-nicotinoylindool, 1-(4-imidazolofenyl)-ethanon, 3- imidazolofenol, 1-(4-isopropoxyfenyl)-imidazool, 1-(4-ethoxyfenyl)-imidazool, 30 1-butylimidazool, 1-nonylimidazool, 1-trifenylmethylimidazool, 1-benzylimidazool, 1-[(2-chloorfenyl)-difenylmethyl]-imidazool, 35 1-(4-methoxyfenyl)-imidazool, 4- fenylpyrimidine, 1 -nicotinoyl-2-(2-hydroxy-1-naftylmethyleen)-hydrazine, imidazool, 1-(4-nitrofenyl)imidazool, 40 1-(2,4-dinitrofenyl)-imidazool, 8005946 9 -% 5 1 -[2-(2,4-dichloorfenyl)-2-[(2,4-diehloorfenyl)-methoxy]-ethylj-imidazool, methyl-4-imidazoolacrylaat, 2- methyl-1,2-di-3-pynidyl-1-propanon-bis-tartraat, 5 [1-(4-chloorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolyl]-azijnzuur, 4-(ethoxy-oxalylmethyl)-pyrimidine, 3- (5-tetrazolyl)-thioxanthen-9-on-10,10-dioxide, 1,2-difenyl-4-[2-(fenylsulfinyl)-ethyl]-3,5-pyrazolidinedioa, 1-acetylimidazool, 10 1-methylimidazool, 1-ethylimidazool, 4- ni tr o imi daz o o1, 1-isopropyl-7-methyl-4-fenyl-2[lH]-chinazolinon, en 7-isopropoxy-9-oxoxantheen-2-carbonzuur.

15 Een aantal van de tromboxan-synthase remmende verbindingen werd in vitro op de insulinespiegel verlagende activiteit daarvan onderzocht. Deze verbindingen werden verder in vivo op de vetzucht remmende activiteit daarvan onderzocht.

Verbindingen, die binnen het kader van de uitvinding de voor- 20 keur verdienen, zijn imidazolen met de formule 1, waarin E een wa- terstofatoom en R een G. „-alkyl-, indol-3-ylmethyl- of p-hydroxy- 1-9 2 fenylgroep voorstellen, en pyridinen met de formule 2 waarin R een op de plaats 2 door een rechte of vertakte C^_^-alkylgroep gesubstitueerde 3-indolylgroep vocrstelt. De volgende verbindingen verdienen 25 in het bijzonder de voorkeur : 4-imidazolofenol, 3-imidazolomethylindool, 1 -(4-imidazolofenyl)-ethanon, 1- (4-isopropoxyfenyl)-imidazool, 30 1-(trifenylmethyl)-imidazool, en 2- isopropyl-3-nicotinoylindool.

Binnen het kader van de uitvinding kunnen de tromboxan-synthase remmende verbindingen worden gebruikt in de vorm van farmaceutisch toelaatbare niet-toxische zouten, bij voorkeur hydrochloriden, 35 nitraten, sulfaten en tartraten.

Een geschikte farmaceutische doseringshoeveelheid kan 0,1 tot 200, bij voorkeur 0,1 tot 50 en in liet bijzonder 0,1 tot 10 mg/kg per dag bedragen.

Binnen het kader van de uitvinding kunnen de tromboxan-synthase 40 remmende verbindingen met de gebruikelijke organische of anorganische 8005946 4 dragers, zoals water, gelatine, rubber, lactose, zetmeel, magnesium-stearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleenglycol en vaseline worden toegediend. De op deze wijze bereide farmaceutische preparaten kunnen in de vorm van doseringseenheden verkeren en kunnen am-5 dere therapeutisch waardevolle stoffen of gebruikelijke hulpstoffen, zoals conserveer-, stabiliseer-, bevochtigings- of emulgeermiddelen en buffers bevatten. Deze preparaten kunnen in vaste vorm, bijvoorbeeld als tabletten, capsules en dragees, in halfvaste vorm, bijvoorbeeld als zalven, in vloeibare vorm, bijvoorbeeld als oplos-10 singen, suspensies of emulsies of in een andere gebruikelijke vorm, zoals droge ampullen en suppositoriën, worden gebracht. Zij kunnen aan de gebruikelijke behandelingsmethoden, zoals een sterilisering, worden onderworpen.

De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de 1 5 insulinespiegel verlagende en de vetzucht remmende activiteit van de tromboxan-synthase-inhibitoren.

Voorbeeld I

Bepaling van de insuline-seoretie bi.i de geïsoleerde pancreas van een rat.

20 Bij geanestheseerde vrouwelijke Charles Eiver ratten werd de pancreas verwijderd en met een perfusie-apparatuur verbonden.

De perfusie-oplossing bevatte 133 mM HaCl, 4>4 mM KC1, 2,5 mM MgSO., 2,4 mM Ca-gluoonaat, 1,5 mM KïïoP0., 29,4 mM NaHC0z, 4 % dextran, 0,2 % minderserumalbumine alsmede glucose, zoals onder-25 staand nader is aangegeven. De perfusiesnelheid werd constant op 4 ml/minuut gehouden.

De perfusie werd op de volgende wijze uitgevoerd : 10 minuten met 5»6 mM glucose 30 minuten met 16,7 mM glucose (interne referentie) 30 10 minuten met 5>6 mM glucose 30 minuten met 16,7 mM glucose en te onderzoeken stof 10 minuten met 16,7 mM glucose 10 minuten met 5»6 mM glucose 5 minuten met 20 mM arginine (controle op de levensvatbaar-35 heid van de pancreas).

De te onderzoeken verbindingen werden in 90-procents ethanol opgelost, waarna de oplossing tot de gewenste concentratie werd verdund. Het perfusie-effluent werd elke minuut of elke 4 minuten verzameld, waarna in de verzamelde fracties de insuline-secretie 40 door "radioimmunoassay" werd bepaald. Voor het bepalen van de 8005946 5 remmende activiteit van de te onderzoeken verbindingen werd een remmingsindex berekend. Deze index is de verhouding tussen de in-sulinesecretiewaarde van de referentieperfusie en de met de te onderzoeken verbinding verkregen waarde. Zoals uit de onderstaande 5 tabel A blijkt, geven de verbindingen volgens de uitvinding, die de tromboxan-synthase remmen, aanleiding tot een aanzienlijke remming van de insuline-secretie.

TABEL· A

10 Verbindingen insuline-seoretie concentratie remmings-index referentie 1 imidazool 100 2 15 1000 3 1-(tri£enylmethyl)-imidazool 10 2 1-(4-imidazolofenyl)-ethanon 100 2 4-imidazolofenon 10 2 3-(imidazolomethyl)-indool 10 1 20 50 13 ^ 100 32 1- (4-isopropoxyfenyl)-imidazool 100 4 2- isopropyl-3-nicotinoyl-indool 100 5 1-benzylimidazool 1000 3 1-[(2-chloor£enyl)-difenyl- 25 methyl]~imidazool 10 3 3- imidazolofenol 1000 2 1-(2-isopropylfenyl)-imidazool 10 2 1000 25 1-butylimidazo o1 1000 5 30 -

Voorbeeld II

Bepaling van de activiteit in vivo tegen vetzucht

Magere en vette mannelijke en vrouwelijke suikerratten werden 1 tot 3 weken voor het begin van de proef ad libitum gevoederd.

35 Vervolgens werden zij op een aan glucoserijk vetarm (1 % maisolie) dieet (G-70:1% CO) gehouden. Ha deze 1 tot 4 weken durende periode werden de ratten verdeeld in groepen van 4 tot 7 dieren. Het voedsel-verbruik en het lichaamsgewicht werden dagelijks of tweemaal per week bepaald. Voor elke groep dieren werd de werkzame stof in een 40 hoeveelheid overeenkomende met het voedselverbruik per kg liehaams- 8005946 6 gewicht toegediend. De gewichtsgegevens geven het verschil tussen de gewichtstoename van de controledieren en van de behandelde dieren aan. Het voedselverbruik en de insulinespiegel werden aangegeven als het percentage van de referentie. Zoals uit tabel B 5 blijkt, kon de gewichtstoename door toediening van de verbindingen volgens de uitvinding in aanzienlijke mate worden verminderd.

8005946 7 /—χ φ ω ·η S -Ρ *»1*8! _ . Λ1 •HÖ m νο ιη^- σ\cm ν- <Ν cm η Φ ν- τ- <μ ra φ +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 •Η^ ο νο cm cm cm d· f-Lnmtn j4 ο νο k\ oj f— t— σ\ \a (λ ia 'τ φ d fli ο r φ .'Μ JW Μ •Η Ο Ρ » Η -Ρ γΟ α> R Ρ ® ÏR * * * W «. W , . .* * * Ην-- ΓΟ, ΚΝ V τ- ν- ·+ CM LCMOi ν ν- ra +| +1+1+1 +1+1 +1 +1 +1+1 +1 +1 *© Ο (Μ'+'+τ—Ι^Ο ο\ r ιλ νο ΙΑ ο ο COOf- COVO CO C0 ΟΝ^- C0 03 > τ ι ra +> Λ ο rl Z'T' Φ £ϊ0 δΟ'-" ra is *********** pq cö CÖ LTNCNJ'st- "+C0 CO c— 1- v-

r| Ö WKV^ WVO r r Nffl ΙΛ VO

O Φ I I I I I I I I I I 1

•H O H? H -P

g ^ ï>

S λ-ν Φ O

eg δο CO W OC— IO\ COLTv CM d· CM £ O 'O CÖ o

•H \ VD CO r- V- 1Λ CO σ\ "tl·- O CO 'O

ra δο v V- „ v'

&& ί- PM

·_^ Φ

VO -H

Η H f- -P

O O H fl O O O ·· Φ

pj N d O . A

O CÖ fl N A ® S Η d ·Η cö fl Ά cö o iH I d R ω

,R o S H -H d A

£ d -H !>, S o Λ Φ fl I O ·Η 5P 0) | -H ^ R I R d o | Η ·Η ^ ‘ ·Η

H ^ ij 43 T1 ^ S

>s H fl O >a ® Ö R i>a Φ O R d > φ ,R Cu ·Η Φ HH fl

«H +> l^fl'H OO

O Φ MIH OO Λ R

H S ΟΓΛί^ΝΝ ΦΦ O O Pi I Pi cö cö ,ΟΛ! N HOHOdd ·ο δο φ ie o A ί5* A ‘d *d ® *d ö -rl d N ft ft ft SS d |3 •rl -P *rl CÖ O O O ·Η ·Η H Ch röflS draRraHH Φ cö Ö 0 ·Η 4rl *rl P4 ·Η [Ö

•H Rl SIOI R-P

ρ Φ·^ί· .Hd-moj oR ·η A

p «h •w- ·η —- R tR s ω O) Φ I I III II ® £ {> ii r- tovv-cvii— t-t— δΟ ra cö * 80 0 5 9 4 6 8

Bij een groep dieren werden de kadavers onder&oeht.

Na de verder bovenstaand beschreven behandeling werden de ratten afgemaakt, de lever en het bloed verwijderd, de kadavers gewogen, met een alcoholische kaliumhydroxideoplossing verzeept, aangezuurd 5 en met petroleumether geextraheerd. De petroleumetherextracten werden droog gedampt en gewogen. Ben gedeelte van het verzeepte kadaver-extract werd geneutraliseerd, waarvan het stikstofgehalte werd bepaald. In tabel C is de hoeveelheid lipiden en eiwitten van de kadavers vermeld in grammen alsmede in % van het kadavergewicht.Door 10 toediening van de tromboxan-synthase remmende verbindingen volgens de uitvinding kon het lichaamsgewicht worden verlaagd door een aanzienlijke vermindering van het lichaamsvet. Zoals wenselijk is, bleef daarbij de eiwitspiegel onveranderd.' 8005946 9 -Ρ I fl ω 1 -ρ ω ,Ρ β +1 2 3

•H -P 0 3 v- CM T- CM

13 -P S3 fc> O '—\ ^ s~\ •Η ·Η 3 3 ·Η +| Ο +|τ— +|θ +|ν- 0 Ο ν- Ο Ν'» 1 ·Η 3 0 ΟΝ τ- ν- τ- ΚΝ τ- COv- β 0^5.3 δ£ τ- W CV1W ^-w v-w

0 I

> U

3 0 tf !> 3 3 δο Λ 'ö ^ 3 ö M -p 0 Η Λ \o un nn 'Φ

3 0 '“N -P

1 3 ·η +1 o +lr^ +lo +|σ\ 3 0 +3 J2 O l>- o o o ϋ O0 Τ-Τ-ΙίΛΟΟ'^··'-·!—·!— ·Η •H -Ρ δΟ CO ' Γ—'—' O-'—' 00'—' > o, 0 •h sp H 2 1 +3 !

β 3 S

0 o π j> ·Η 3 S > “

fö -P 0 'H

cd 0 δΟ H

Μ 3 Ρ Λ 0 0 o τ- τ- v- a

0 S3 > «'X CD

fd β 3 3 +1 o +K^ +|0 + -t H, 0 o o ο ο δο

fl d cd ΙΛ r- 00 VQ £— τ— ON τ- O

0 ·Η Λί τ- w w 'sj-w ^-w H

P) u -P ·Η -¾

i—I

O I * f* •Η β -P CM UN -s- V0 ® !3 0 Η Λ p'-'· Pf 0 f> 3 o +| o +k^ +1 Ο δο 3 3 ·Η ο Ο ο ^ β β d +J £— τ- C7\ UN NN O UN VO o 0 cd o 0 δ£ ir\ '—' cm ' vo t— cm oo β i> iij -p δ0'—· CM' CM'— cd pi cd <g

ca d -P

FQ 3 -P

<1 Μ 3 I

Bi o ^

-P ·Η H

Pi β ON CM CM CM «Η© O 0 δο 3 . Ο Ή > +1^+1 +1 ο ΐ 53 cd ο Ο ο β ο d COOr-^VDOOfCN N 0 p cd cMt-vooouNt-vqco cd β CÖ ω 'sf- V—' NN'—' UN'—' 'sf*'—·' d 0

rt . ·Η CH

£ β a® 0 0 ·Η β 8005946

-Ρ 0 I

[Ν> β -Ρ β β ·Η ·Η I

ρ β ο 0 ra i!>li> ft © © ρ δο δΟ -Ρ ·ο -ρ ·η ο ch 3 © id cd © ·η © ·Η β ο·Ηώ a a ΐ> η ι> η ra β Η β > © ο ω ρΜ ν I I ra μ cd © a ο d 44 γΗ ρ*I 3 β •Η ·η 1¾ 1¾ β -Ρ 0 ·Η β3 β3 Ρ) © •Η Η ra Φ ο ,ο 1 © chch'^·

^3-53 οδΟ οδΟ 00UN

w q na na ωδοο 2 I cd o o jy 3 * τ-«δθ «oo «ι>- το-ρο S3 0 3on© 3 co ·Η β p -rs ·Η ·Η 'dw ·Η 'd' H 0 \, 3 ·Η Η -Ρ ·Η +3 ·Η 0 O V/ >^30 β θββ Sfl >d 0 'Hora ή o 3©Ph drl β β Ιββ |β *Ö Pi 003 0 ^f-30 -^-3 Ο δΟ Λ *β '^'Μ 'Η '—'^3 3 ^2 * Η © 0 © I +3 0 I +3 !> ·Η Ρ3 β τ-0β r-0 β Pc Η Κ _

Claims

1. Toepassing van verbindingen, die de tromboxan-synthase remmen en beantwoorden aan de formule 1, waarin R een waterstof- Ί atoom of een nitro- of C^ ^-alkenylgroep en R een waterstofatoom 5 of een C^_^-alkyl-, acyl-, aryl-, gesubstitueerde aryl-, aralkyl-of indol-3-yl-C^__^-alkyl voorstelt, of een zout daarvan met een farmaceutisch toelaatbaar zuur bij de behandeling van vetzucht en het verlagen van de insulinespiegel.

2. Toepassing van een verbinding met de formule 1 volgens 10 conclusie 1, waarbij R een waterstofatoom en R een C., rt-alkyl-, \-y indol-3-ylmethyl- of p-hydroxyfenylgroep voorstellen.

3. Toepassing van 4-imidazolofenol volgens conclusie 1.

4. Toepassing van 3-imidazolomethylindool volgens conclusie 1.

5. Toepassing van 1-(2-isopropylfenyl)-imidazool volgens 15 conclusie 1.

6. Toepassing van 1-(4-imidazolofenyl)-ethanon volgens conclusie 1.

7. Toepassing van 3-imidazolofenol volgens conclusie 1.

8. Toepassing van 1-(4-isopropoxyfenyl)-imidazool volgens 20 conclusie 1.

9. Toepassing van een verbinding behorende tot de groep van de volgende: 1-(4-ethoxyfenyl)-imidazool, 1-nonylimidazool, 1-butylimidazool, 1-benzylimidazool, 1-(4-at»thoxyfenyl)-imidazool, 1-(2,4-dinitrofenyl)-imidazool, 1-(4-nitrofenyl)-imidazool, imidazool, 25 1-acetylimidazool, 1-ethylimidazool, 1-methylimidazool of 4-nitro-imidazool volgens conclusie 1.

10. Toepassing van verbindingen, die de troboxan-synthase p remmen en beantwoorden aan de formule 2, waarin R een waterstofatoom of een C^^-alkyl-, aralkyl-, eventueel door een rechte of 30 vertakte C^_^-alkylgroep op de plaats 2 gesubstitueerde 3-indolyl-, aryl-, gesubstitueerde aryl- of 2-hydroxy-1-naftylmethyleenhydra-zinogroep voorstelt, of een zout daarvan met een farmaceutisch toelaatbaar zuur bij de behandeling van vetzucht en het verlagen van de insulinespiegel. 35 11· Toepassing van een verbinding met de formule 2 volgens 2 conclusie 10, waarbij R een eventueel door een rechte of vertakte C.j ^-alkylgroep op de plaats 2 gesubstitueerde 3-indolylgroep voorstelt.

12. Toepassing van 2-fsopropyl-3“nicotinoylindool volgens 40 conclusie 10. 8 0 0 5 9-4 6 -•7· *= IJ. Toepassing van verbindingen, die de tromboxan-synthase remmen en beantwoorden aan de formule 3» waarin R een arylthio- of alkoxyoxalylmethylgroep voorstelt, of een zout daarvan met een farmaceutisch toelaatbaar zuur bij de behandeling van vetzucht en het verlagen van de insulinespiegel.

14. Toepassing van verbindingen, die de tromboxan-synthase remmen en beantwoorden aan de formule 4> waarin R^ een carboxyl- of 5 rechte of vertakte C. .-alkylgroep, R een rechte of vertakte 6 Ο, --alkylgroep, R een gesubstitueerde aryl of gesubstitueerde Π-4 rj benzoylgroep en R' een O^^-alkoxygroep voorstellen, bij de behandeling van vetzucht en het verlagen van de insulinespiegel.

15. Toepassing van de tromboxan-synthase remmende verbindingen behorende tot de groep van de volgende: 3-(5-tetrazolyl)-thioxanthen- 9-on-10,10-dioxide, 1,2-difenyl-4-[2-(fenylsulfinyl)-ethyl: ]-3>5-pyrazolidinslion, 1-isopropyl-7-methy1-4-feny1-2[1H]-chinazolinón en 7-isopropoxy-9-oxoxantheen-2-carbonzuur bij de behandeling van vetzucht en het verlagen van de insulinespiegel. 1005946 JL "ς> R1 L· if^V00"2 λ ^AR3 4. 7 -iï—CH_R4 R -- s 2 R6 80 0 5 9 4 6