NL8005238A - Cyclohexaancarbonzuurderivaten. - Google Patents
Cyclohexaancarbonzuurderivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005238A NL8005238A NL8005238A NL8005238A NL8005238A NL 8005238 A NL8005238 A NL 8005238A NL 8005238 A NL8005238 A NL 8005238A NL 8005238 A NL8005238 A NL 8005238A NL 8005238 A NL8005238 A NL 8005238A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- trans
- phenyl
- hydrochloride
- formula
- Prior art date
Links
- MEQTXMUTIXTDDL-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;cyclohexane Chemical class OC(O)=O.C1CCCCC1 MEQTXMUTIXTDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 102
- -1 carboxylate ester Chemical class 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- BNPRHGVDJVKUNM-GJTSMBTKSA-N Cl.C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC=C1 BNPRHGVDJVKUNM-GJTSMBTKSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCC1CCC(C(O)=O)CC1 JBRMEFWJFBHUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 39
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 30
- QCVUPSYRZFNUBN-UHFFFAOYSA-N 4-[(diaminomethylideneamino)methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NCC1CCC(C(O)=O)CC1 QCVUPSYRZFNUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 24
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 14
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N Benzyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZCTQGTTXIYCGGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QCVUPSYRZFNUBN-MEZFUOHNSA-N Cl.NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound Cl.NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 QCVUPSYRZFNUBN-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 7
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 7
- 150000005379 cyclohexanecarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 6
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 6
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- QTLPZFIGTRQFMC-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CCCCC1 QTLPZFIGTRQFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 5
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDMPHMYIUBAYBW-IOJSEOPQSA-N Cl.C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 XDMPHMYIUBAYBW-IOJSEOPQSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- YARCHKDANFRIAJ-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1CCCCC1 YARCHKDANFRIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 2-acetylphenol Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1O JECYUBVRTQDVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- QCLMZTCDRVMSHA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QCLMZTCDRVMSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 YKUCHDXIBAQWSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 2
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSJGJXWJEDHPLZ-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl) 4-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KSJGJXWJEDHPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXKFWNAKGVBFHD-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C DXKFWNAKGVBFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVYXHARMWAZRG-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)methyl cyclohexanecarboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.N(C(=N)N)COC(=O)C1CCCCC1 UUVYXHARMWAZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 2-deuteriopyridine Chemical compound [2H]C1=CC=CC=N1 JUJWROOIHBZHMG-QYKNYGDISA-N 0.000 description 1
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N Benzyl parahydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JRPDFTZQIBZGPS-HAQNSBGRSA-N C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](CNC(=N)N)CC[C@@H]1C(=O)OC1=CC=CC=C1 JRPDFTZQIBZGPS-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- FSSZJBKPOBNGKH-UHFFFAOYSA-N CC(Cc1ccccc1)(C(O)=O)c1ccc(O)cc1 Chemical compound CC(Cc1ccccc1)(C(O)=O)c1ccc(O)cc1 FSSZJBKPOBNGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZTGFSXDRXBBNS-MEZFUOHNSA-N CS(O)(=O)=O.NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=N)NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 DZTGFSXDRXBBNS-MEZFUOHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100173923 Caulobacter vibrioides (strain ATCC 19089 / CB15) fljJ gene Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N Ethyl salicylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529251 Gallinago gallinago Species 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N L-arginine, methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ZDLDXNCMJBOYJV-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 206010062065 Perforated ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical class [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- GQXMSGQKXHPSLC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GQXMSGQKXHPSLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- ZXPNHQOWDWPUEH-UHFFFAOYSA-N boric acid;sulfuric acid Chemical compound OB(O)O.OS(O)(=O)=O ZXPNHQOWDWPUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MCTRPSAWYSXUSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C=C1 MCTRPSAWYSXUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKAWDTAMLOJQNK-LBPRGKRZSA-N ethyl N-acetyl-L-tyrosinate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 SKAWDTAMLOJQNK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005667 ethyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N hydroquinone monoacetate Natural products CC(=O)OC1=CC=C(O)C=C1 HBMCQTHGYMTCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940120152 methyl 3-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- ZSYJMXLJNPEAGP-UHFFFAOYSA-N methyl n-cyanocarbamate Chemical compound COC(=O)NC#N ZSYJMXLJNPEAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N monomethyl-formamide Natural products CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- IUTRXWNRCBITFD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylcyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)NC1CCCCC1 IUTRXWNRCBITFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N propoxybenzene Chemical group CCCOC1=CC=CC=C1 DSNYFFJTZPIKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
* <
Cyclohexaancarbonzuurderivaten.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe cyclohexaancarbonzuurderivaten en een werkwijze ter bereiding daarvan en op farmaceutische preparaten, die deze cyclohexaancarbonzuurderivaten bevatten.
5 Tranexaminezuur (trans-4-aminomethylcyclo- hexaancarbonzuur) is een cyclohexaancarbonzuurderivaat en is bekend uitstekende antiplasmine-effecten te bezitten. De esters van tranexaminezuur zijn eveneens bekend uitstekende antiplasmine-effecten te bezitten (A. Okano c.s., J. Med. Chem. 15, No. 3, 10 247 (1972)). Vermeld werd echter dat 4-guanidinomethylcyclo- hexaancarbonzuur weinig antiplasmine-effecten vertoonde (ibid.).
Een grote verscheidenheid van eyclohexaan-derivaten is nu onderzocht en dit onderzoek resulteerde in de onderhavige uitvinding.
15 De uitvinding voorziet in nieuwe cyclohexaan carbonzuurderivaten, die sterke remwerkingen op protease, anti-ulcereffecten, antihistamine-effecten, anti-inflammatoire effecten en anti-allergische effecten vertonen.
De uitvinding voorziet eveneens in een werk-20 wijze ter bereiding van deze nieuwe cyclohexaancarbonzuurderivaten.
De uitvinding voorziet verder in een cyclohexaancarbonzuurderivaat, dat bruikbaar is als anti-ulcermiddel.
De uitvinding voorziet in nieuwe verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ voorstelt vanilyl, naftyl, 25 pyridyl, α-tocoferyl, een groep met de formule la, waarin R£ voorstelt waterstof, lager alkoxy, formyl, lager alkanoyl of fenyl of een groep met de formule -(CH0) C00Ro, waarin R- voorstelt water- z n j -5 2 stof, lager alkyl, fenyl, benzyl, anisyl of lager alkoxycarbonyl-methyl en n een geheel getal van 0-2 is. Deze derivaten en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan zijn gebleken uitstekende remwerkingen op protease, anti-ulcer-effecten en anti-5 histamine-effecten, anti-inflammatoire effecten en anti-aller- gische effecten te bezitten. In het bijzonder zijn de verbindingen met de algemene formule 2, waarin R^ en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, gebleken uitstekende remwerkingen op de maag-secretie en preventieve en helende effecten op variërende 10 maag-ulcers en duodenale ulcers te vertonen.
De ester-resten Rj van de verbindingen volgens de uitvinding met de algemene formule 1 kunnen zijn vanilyl, naftyl, pyridyl, α-tocoferyl of een groep met de formule la. Geschikte naftylgroepen zijn onder andere α-naftyl- of (3-naftyl-15 groepen. Geschikte pyridylgroepen zijn onder andere 2-pyridyl-, 3-pyridyl- of 4-pyridylgroepen. Geschikte groepen met de formule la zijn onder andere fenyl, methoxyfenyl, ethoxyfenyl, propoxyfenyl, formylfenyl, acetylfenyl, propanoylfenyl, butyrylfenyl, bifenyl of een groep met de formule lb. Geschikte groepen met de formule 20 lb zijn onder andere hydroxycarbonylfenyl, methoxycarbonylfenyl, ethoxycarbonylfenyl, t-butoxycarbonylfenyl, fenoxycarbonylfenyl, benzyloxycarbonylfenyl, anisyloxycarbonylfenyl, (ethoxycarbonyl)-methoxycarbonylfenyl, hydroxycarbonylmethylfenyl, methoxycarbonyl-methylfenyl, ethoxycarbonylmethylfenyl, t-butoxycarbonylmethyl-25 fenyl, fenoxycarbonylmethylfenyl, benzyloxycarbonylmethylfenyl, hydroxycarbonylethylfenyl, ethoxycarbonylethylfenyl, (ethoxy-carbonyl)ethoxycarbonylethylfenyl, fenoxycarbonylethylfenyl, benzyloxycarbonylethylfenyl, anisyloxycarbonylethylfenyl of dergelijke.
30 De verbindingen met de formule 1 kunnen het cis- of trans-isomeer zijn. Het trans-isomeer geniet in het bijzonder de voorkeur.
De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens de uitvinding zijn de zuuradditiezouten, 35 gevormd uit chloorwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur, broomwa-terstofzuur, azijnzuur, melkzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, wijn- 80 0 5 2 3 8 # * 3 steenzuur, citroenzuur, methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur of dergelijke.
Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de formule 1 worden bereid door reactie van 4-guanidino-5 methylcyclohexaancarbonzuur of een reactief derivaat daarvan met een verbinding met de formule 3, waarin Rj ’ voorstelt anilyl, naftyl, pyridyl, α-tocoferyl of een groep met de formule lc, waarin R^f voorstelt waterstof, lager alkoxy, formyl, lager alka-noyl, fenyl of een groep met de formule -(C^^COOR^1, waarin 10 KgT voorstelt lager alkyl, fenyl, benzyl, anisyl, lager alkoxycarbo-nylmethyl, en n een geheel getal van 0-2 is, waarna men desgewenst de benzyl-, anisyl- of lagere alkoxycarbonylmethylgroep uit het produkt verwijdert.
Geschikte reactieve derivaten van 4-guanidino-15 methylcyclohexaancarbonzuur zijn onder andere de zuurhalogeniden, bijvoorbeeld het zuurchloride, zuurbromide of dergelijke en gemengde anhydriden onder gebruikmaking van ethylformiaat, butyl-chloorformiaat of dergelijke. De zuurchloriden worden gevormd door reactie van 4-guanidinomethyleyclohexaancarbonzuur met halo-20 geneermiddelen, zoals thionylchloride en thionylbromide, bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot het kookpunt van het halogeneermiddel. De aldus verkregen zuurhalogeniden worden in reactie gebracht met de verbindingen met de formule 3 onder vorming van de verbindingen volgens de uitvinding. Deze reactie wordt 25 uitgevoerd door roeren bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel gedurende 1-40 uren. Geschikte oplosmiddelen, die gebruikt kunnen worden, zijn onder andere dimethylformamide, dimethylaceetamide, pyridine, dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, acetonitril of dergelijke. Het is 30 soms aanbevelenswaardig gebruik te maken van een zuurbindend middel, bijvoorbeeld triethylamine, dimethylaniline of pyridine.
Wanneer 4-guanidinomethy1cyclohexaanc arbonzuur direct in reactie wordt gebracht zonder omzetting in een reactief intermediair daarvan wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in 35 tegenwoordigheid van een condensatiemiddel, bijvoorbeeld een car- bodiïmide, zoals dicyclohexylcarbodiïmide of 1-ethyl-3-(3'-dimethyl- η η n r o x « 4 aminopropyl)carbodiïmide-hydrochloride, zwavelzuur-boorzuur, carbo-diïmidazool, sulfodiïmidazool, of een Lewis-zuur, zoals fosfor-oxychloride of boortrifluoride. De reactie wordt uitgevoerd mat een oplosmiddel, bijvoorbeeld tolueen, xyleen of dimethylformamide, 5 een oplosmiddel als hierboven genoemd of mengsels daarvan bij een temperatuur vanaf kamertemperatuur tot het kookpunt van het oplosmiddel .
De verbindingen met de formule 1, waarin voorstelt een waterstofatoom, worden bereid door hydrogenering van 10 de verbindingen met de formule 1, waarin voorstelt een benzyΙοί anisylgroep, in tegenwoordigheid van een katalysator, bijvoorbeeld palladium. Deze verbindingen kunnen eveneens worden bereid door hydrolyse van de verbindingen met de formule 1, waarin R^ voorstelt een butyl of lager alkoxycarbonylmethylgroep, in te-15 genwoordigheid van een katalysator, bijvoorbeeld trifluorazijnzuur of chloorwaterstof-azijnzuur.
De verbindingen met de formule 4, waarin R^’ en n de boven aangegeven betekenissen bezitten, kunnen eveneens worden bereid door reactie van de verbindingen met de formule 5, 20 waarin n de boven aangegeven betekenissen bezit, of een reactief derivaat daarvan met een verbinding met de formule 6, waarin R^’ de boven aangegeven betekenissen bezit.
De reactie wordt uitgevoerd volgens dezelfde procedure als toegepast bij de bovengenoemde verestering.
25 De aldus verkregen verbindingen met de formule 1 worden vervolgens onder toepassing van gebruikelijke procedures • geïsoleerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen gewoonlijk het gemakkelijkst worden gewonnen in de vorm van hun 30 zuuradditiezouten, zoals hierboven werd vermeld.
De verbindingen met de formule 1 kunnen kristalwater bevatten in equimolaire hoeveelheden.
De aldus verkregen verbindingen met de formule 1 bezitten een uitstekend farmaceutisch activiteitstraject. Dat 35 wil zeggen dat de verbindingen volgens de uitvinding uitstekende remeffecten op protease, zoals trypsine, chymotrypsine, thrombine 8005238 5 * -* of urokinase, zullen vertonen. De verbindingen vertonen eveneens uitstekende anti-ulcer-effecten. Zij kunnen aldus worden gebruikt als een uitstekend preventief middel of als middel voor het helen van ulcer-modellen bij ratten, zoals Shay-ulcers, stress-ulcers, 5 indomethacine-ulcers, door azijnzuur geïnduceerde ulcers, cysteamine-ulcers of histamine-ulcers.
Deze verbindingen zijn gebleken in sterke mate het volume van de maag-secretie, de aciditeit van de maagsappen en de peptische activiteit te remmen. Bovendien blijken deze 10 effecten gedurende een zeer lange tijd op te treden. Door proeven op de acute en subacute toxiciteit werd vastgesteld dat de verbindingen volgens de uitvinding een lage toxiciteitsgraad vertonen.
In het bijzonder vertonen de verbindingen met de formule 2 uitstekende anti-ulcer-effecten, waarbij deze in opmerkelijke mate 15 veilig blijken te zijn.
De verbindingen volgens de uitvinding vertonen eveneens anti-histamine-effecten, anti-inflammatoire effecten en anti-allergische effecten (passieve cutane anafylaxis-proef).
De verbindingen met de formule 1 vertonen een 20 uitstekende remwerking op protease. De remwerking werd bepaald onder gebruikmaking van de volgende methodes.
(1) Remwerking op trypsine.
De remwerking van de verbindingen op trypsine werd bepaald volgens de methode, beschreven door M. Muramatsu c.s.
25 (The Journal of Biochemistry, 58, 214 (1965)). In het bijzonder werd de remwerking van de verbindingen op de hydrolyse van p-tosyl-argininemethylester door trypsine onderzocht (incubatie bij 37°C gedurende 10 minuten).
(2) Remwerking op chymotrypsine.
30 De remwerking van de verbindingen op chymotryp sine werd bepaald volgens de methode, beschreven door M. Muramatsu (The Journal of Biochemistry, JS2 (4), 408 (1967)). In het bijzonder werd de remwerking van de verbindingen op de hydrolyse van N-ace-tyl-L-tyrosine-ethylester door chymotrypsine onderzocht (incubatie 35 bij 37°C gedurende 10 minuten).
(3) Remwerking op thrombine.
8005238 6
De remwerking van de verbindingen op thrombine werd bepaald volgens de methode, beschreven door M. Muramatsu c.s. (The Journal of Biochemistry, _65 (1), 17 (1969)). In het bijzonder werd de remwerking van de verbindingen op de hydrolyse van p-tosyl-5 arginine-methylester door thrombine onderzocht (incubatie bij 37°C gedurende 10 minuten).
(4) Remwerking op urokinase.
De remwerking van de verbindingen op urokinase werd bepaald volgens de methode, beschreven door A.J.Joeson c.s.
10 (Throm. Diath. Haemorrh. 2J_, 259-272 (1969)). In het bijzonder werd de remwerking van de verbindingen op de hydrolyse van N-acetylglycyllysinemethylester door urokinase bepaald (incubatie bij 37°C gedurende 10 minuten).
De verkregen resultaten zijn aangegeven in 15 onderstaande tabel A.
Tabel A
Remwerking op protease
Onderzochte Remming (%)_ 20 verbinding_Trypsine Chymotrypsine Thrombine Urokinase_
Verbinding 1 79 100 37 32
Verbinding 2 61 100 51 72
Verbinding 3 42 48 30 52
Verbinding 4 22 28 35 84 25 Verbinding 5 38 90 34 35
Verbinding 6 25 70 39 50
Verbinding 7 23 70 32 67
Verbinding 8 51 20 43 55
Verbinding 9 28 60 29 50 30 Verbinding A 65 0_30_32_
Verbinding 1: 2*-benzyloxycarbonylfenyl trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride Verbinding 2: 2,-methoxy-4,-formylfenyl trans-4-guanidinomethyl-35 cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride
Verbinding 3: fenyl trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride 8005238 7
Verbinding 4: 2’-ethoxyfenyl trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride
Verbinding 5: 2'-fenoxycarbonylfenyl trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride 5 Verbinding 6: 4f-ethoxycarbonylfenyl trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride Verbinding 7: 3'-pyridyl trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride
Verbinding 8: 4,-(2"-ethoxycarbonylethyl)fenyl trans-4-guanidino-10 methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride
Verbinding 9: 2r-ethoxycarbonylfenyl trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride Verbinding A: 4,-(2"-hydroxycarbonylethyl)fenyl trans-4-amino-methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride 15 (beschreven in J. Med. Chem., Γ5, No. 3, 247 (1972)).
(1) Shay-ulcers.
Sprague-Dawley mannetjes ratten met een gewicht van 160-180 g kregen geen voer maar konden vrij beschikken over water gedurende 20 uren voor de proef. Onder verdoving met 20 ether werd de abdomen ingesneden en de pylorus afgebonden als beschreven door Shay c.s. (Gastroenterology, _5, 43 (1945)).
De ratten werden 18 uren later gedood door een overdosis ether en de magen werden verwijderd. De maag werd ingesneden langs de grootste kromming en het oppervlak van elke lesie 25 in de voormaag werd met het blote oog bepaald. De lesie werd arbitrair beoordeeld met behulp van zes waarderingen als ulcer-index volgens de methode van Adami c.s. (arch. int. Pharmacodyn, 147, 113-145 (1964)), zoals hieronder aangegeven: 0 = geen lesie 30 2 = bloedingszwaas 2 = 1-5 kleine ulcers (< 3 mm) 3 = vele kleine ulcers (meer dan 5) of 1 ulcer van aanzienlijke grootte 4 = vele ulcers van aanzienlijke groette 35 5 = geperforeerde ulcer.
8005238 8
De te onderzoeken middelen werden intraperito-neaal toegediend onmiddellijk na de afbinding van de pylorus. De verkregen resultaten zijn aangegeven in tabel B.
Tabel B
5 Shay-ulcers
Onderzochte Dosis _Ulcer-graad Totaal verbindingen_(mg/kg) 0 1 2 3 4 5_
Controle — 0 1 0 2 2 5 10
Verbinding 1 300 7 0 0 0 0 0 7 10 Verbinding 1 150 1000000 10
Verbinding 1 75 802000 10
Verbinding 3 400 1145000 20
Verbinding 8 200 422110 10
Verbinding B 12,521 01 33 10 15 Verbinding A 300 600121 10
Verbinding A_1_50_2 0 3 1 4 0_K)_
Verbinding B: atropine-sulfaat
Verbinding 1, verbinding 3, verbinding 8 en verbinding Δ zijn dezelfde als hierboven aangegeven.
20 (2) Azijnzuur-ulcers.
Sprague-Dawley mannetjes ratten met een gewicht van ongeveer 200 g werden gebruikt. Onder een verdoving met ether werd een 10 %’s azijnzuuroplossing (0,05 ml) voorzichtig ingespoten tussen het weivlies en de spier in de buurt van de 25 pylorus en de abdomen werd afgesloten. Daarna werden de dieren onder geschikte omstandigheden gehouden en werden daaraan toegediend 1 ml/100 g van elk te onderzoeken geneesmiddel, opgelost of gesuspendeerd in 0,5 %fs carboxymethylcellulose-oplossing, waarbij de toediening oraal dagelijks gedurende 10 dagen werd • d-β 30 uitgevoerd vanaf de dag na de operatie. Op de 11 dag werden de ratten gedood onder ether-verdoving en werden de magen verwijderd. Het oppervlak van de ulcer werd gemeten en ingedeeld in 5 graden via een ulcer-index volgens de onderstaande methode: 35 8005238 9
Ulcer-index ïïlcer-oppervlak 1 0-10 mm2 2 2 11-20 mm 2 3 21-30 mm 2 5 4 31-40 mm 5 >40 mm2
De verkregen resultaten zijn aangegeven in tabel C.
Tabel C
10 Azijnzuur-ulcers
Onderzochte Dosis Ulcer-graad Totaal verbindingen_(mg/kg) 1 2 3 4 5_
Controle -- 0 0 3 3 7 13
Verbinding 1 500 16 2 0 0 0 18 15 Verbinding 1 250 14 1 1 0 0 16
Verbinding 1 125 15 1 2 0 0 18
Verbinding 2 500 12 3 2 0 1 18
Verbinding 2 250 14 0 3 1 0 18
Verbinding 2 125 91221 15 20 Verbinding 8 300 4 3 1 0 0 8
Verbinding 9 500 12 2 1 0 0 15
Verbinding 9 250 112100 14
Verbinding 9 125 11 3 1 1 1 17
Verbinding 10 500 43100 8 25 Verbinding 10 300 4 2 1 0 2 9
Verbinding A 500 76101 15
Verbinding A 300 22211 8
Verbinding A_250 4 8 3 2 0_ 17_ 'Verbinding 10: 2’-hydroxycarbonylfenyl trans-4-guanidinomethyl-30 cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride
Verbinding 1, verbinding 2, verbinding 8, vebinding 9 en verbinding A zijn dezelfde als hierboven aangegeven.
(3) Duodenale ulcers (geïnduceerd door cysteamine).
35 Sprague-Dawley vrouwtjes ratten met een ge wicht van ongeveer 200 g kregen geen voer gedurende 24 uren voor R 0 0 5 2 3 8 10 de proef. Cysteamine in een hoeveelheid van 400 mg/kg werd in een keer subcutaan toegediend aan de ratten. De dieren kregen 7 uren later voer ad libitum. Het te onderzoeken geneesmiddel werd oraal toegediend als een waterige suspensie 7 uren na de toedie- 5 ning van cysteamine en vervolgens dagelijks gedurende 4 dagen.
De morgen na de laatste toediening werden de dieren gedood onder 2 ether-verdoving. Het ulcer-oppervlak (mm ) werd gemeten en aangegeven als ulcer-index.
De verkregen resultaten zijn aangegeven in 10 tabel D.
Tabel D
Door cysteamine geïnduceerde ulcers
Onderzochte Dosis Aantal Ulcer-index Remming verbindingen_(mg/kg) ratten_(mm^)_(%)_ 15 Controle — 7 80,7 +_4,3
Verbinding 1 500 6 11,7 +_ 3,6 85,5
Verbinding 1_250 6_22,5 + 3,9 _72,1_
Verbinding 1 is dezelfde als hierboven aangegeven.
(4) Invloed op de maag-secretie.
20 Sprague-Dawley mannetjes ratten met een gewicht van 160-180 g kregen geen voer maar wel de vrije beschikking over water gedurende 20 uren voor de proef. Onder ether-verdoving werd de abdomen ingesneden en de pylorus afgebonden zoals beschreven door Shay c.s. (Gastroenterology, Jj, 43 (1945)). Het te onder- 25 zoeken geneesmiddel werd intraperitoneaal toegediend onmiddellijk na de afbinding van de pylorus. De ratten werden 3, 6 en 12 uren later gedood en de magen werden verwijderd. Het maagsap werd verzameld en geanalyseerd op het volume. Vervolgens werd het maagsap gecentrifugeerd bij 1300 g gedurende 10 minuten bij kamertempera- 30 tuur ter verkrijging van de bovenstaande vloeistof. De totale aciditeit en peptische activiteit van de bovenstaande vloeistof werden bepaald. De totale aciditeit werd bepaald door titratie met 0,01 N, NaOH. De peptische activiteit werd bepaald volgens de methode, beschreven door Anson c.s. (J. Gen. Physiol. 22, 79-89 (1938)).
35 De resultaten zijn aangegeven in tabellen E-G. De totale aciditeit is aangegeven als het titratie-volume (ml) en de peptische activiteit is aangegeven als het overeenkomstige gewicht (mg) ten opzichte van kristallijn pepsine.
8005238 11 0) 0)¾ in σ> (>·<-· vo sr m pj p{ Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ •η ut ι <r m ^ co ιο co m CO Μ I 00 Γ— -ί *+ Ό
& α) üo I
cu >3 Α 'fl &-? Μ !-ι 3 3 ,π ovor^mcrvcoinco 1_| ΛΛΛΛΛΛΛΛ
(U ΟΟΟ’—‘OOOCN
S μ +ι+ι +ι +ι +ι +ι +ι +ι U g
«HW 00O>'d-r'»C-)'-.vOO
uoo — mcocomo·'
pj 4 γ» lA Ό >- N OV
CtfÜQ λλλλλλλ μ μ β I <* οο cm οο co m m 3 α)·Η ι σν οο m η* σ> <· 3 > Μ
Ν (U
S'?- Τ3 μ cO \ooocovor-m©io fljJ ΛΛΑΛΛΛΛ Λ
Jj ,0 OCAfl-N-'iN
o M — 1—1
S cu /-\ +I+I+I+I +I+I+I+I
•Η M Ö0 _ ÖQ +J |jq v0\000<Nt^<NOr~ CÖ *H 3 ΛΛΛΛΛΛΛΛ ce E-I O'- CVI -<J- CT\ CT\ CVÏ 03 CO — CM -+ 0) 'O oo σν co vo i'- © co £* ΛΛΛΛΛΛΛ cO ι in m o oo — r-- o B3^ u ι oo r- —< m m cm —
cw cu <u öo I
iH <u 6 > 3 CU O 3 ·η XU i—l 6-5 5-1
Crt p4 O
g-i > CMCNCn<tCNCOCO<i* ¢(4 ΛΛΙΙΛΛΛΛΛ fj oooooooo Ö H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 3 Ei
μ V— OviONvflN>t« N
Η ΛΛΛΛΛΛΛΛ cm ο o cm — « n n co ι—ι 3 w 3 <u
4J 4J
3 μ ιηιηιηιηιηιη ιηιη Λ 3
C U
/Λ öo m cn ·> •η -"v* ι o o m cm o o m coöo j o m r*» — o in o g CO *-» CO —ι P ^
3 — — — MCJUO
3 3
ü to öOtsOüOöOöOöOöO
X β 3333333 Ο ·Η 3 -Η ·γ-Ι -Η -Η Ή ·Η ·ιΜ ΟΤί ι—ι fl Ό Ό Ό Ό Ό Ό Νβ 03333333 μ <Η μ ·Η -Η *Η ·Η ·Η ·Η ·Η cu ,η .υ,ηρρ,ηρ,ηρ 3 Μ βμμμμμί-ι!-(
ÖO! OOJCDOJOJCDCUCU
ο> ο>>>>>>> 8005238 12 <υ I ti 3 •hcööo σ\ co co o oo o
(Q ^ pi A A A A A A A
ft 3 ·Η I CO 00 ΙΟ LH CTi CO O
3 > M oo r>* cn m ui — on ft 3 6M T3 M cd cd 43 Ml’Ml'--«O\0r'»CMtn
M
3 ¢0-^-00- — CM — u /-v +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 4J <30
Hg i>.Lor^cr>i^crvr^<N
Hw ******** — co <r co cn oo co cn CM — — — (3 3 > o <30 I <u μ ö ό ο ~ — σ\ co öq g cd ÜO ******* 3 3M3 1— i^c-iococO'N td N 3 'rl 00 r* CO LO 00 CM MT cd
> M
<0 3 <d d na $u 3 cd > 043 mMi-Mfooooocn<r o
rj J*} ΛΛ#\ΛΛ#ν#\Λ pQ
C 3 l^-OOc — O Ό O O M
•ri<u vocn<fvOLncMi^.m co cd j-i +1+1 +1+1 +1+1 +1+1 ·£·
Cd ·Η /'"s SE-ίσ* a»<-cnoovocn\Ofn co pr*| ΛΛΛΛΛΛΛΛ r"“l 3 —. 01003 — LOOO cd
O- oor''.oomr''.<rcyiCM
^ co CM — CM CM (1) m Ό 3 +i o 1-1 u i <u
ft ö N
cdM <· mi· —· r* ό co in co
Cl, cd MC ******* Ό g cu-HiLOin — cnm — 03 rH >M im co m mo cm cm 3 co 3 co 43 <I) 6*8 Ό *>-<
cd M N
H 3 CU
0 U
\o 3 vococo'-OMur-'-cnun τ—I ******** 3 W o oooooooo <u > +1+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 « T—l g ^-.Lnmcvjr^’-’OOfO *
Sa/ AAnAAAAA r~* vO-.P.M'CMN'f'f 00 H 3 3 3 CU ·ι-Ι 4J jj Ό Ö4J inminmincocnm 3
3 3 *H
<! M £ <u > s~\ m <30
C04iJ OOincMOOCO
H'v. o in ι-~ —i o m γμ m bo cn —· on — o g 3 -- P3 u 3 3
4-» (30 <30 <30 bO
4= 3 3 3 3 U ·γ4 3 ·γ4 ·γ-Ι ·Η Ο Τ3 r-t Ό Τ) Ό Ν 3 0 3 3 3 Μ ·Η Μ ·Η ·Η ·Η 3 42 4J 42 42 42 -3 Μ 3 Μ Μ Μ Ö 3 0 3 3 3 Ο > Ο > > > 80 0 5 2 3 8 13
Φ I
Öö σ\νοσΊθθοσ\ •HCÖÖO Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ co nöl in co ν - « οι ο Ρ, ΟΙ-γΙ |χ 1Λ ΙΟΙ <! ·ί Μ Ν
0) > U
ft 0) B-? Ά U Π} Φ _ η σ\ Μ 00 -+ Ο-Ι ν£> -+ ·>ΟΌ (1) α)/-> ΟιΝ-ΐΜ-ΝΝΟΙ · U W) Η ΰ g +1+1 +1 +1 +1 +ι +1 +] <“ •Η W > 9_! OOOCH<NCN]CNCTi <Ü λλλλλλλλ Ö0 00-+-+^--+-+-^ 5> ΙΛ-ΝΝΟίη-ΐ-ί $ο
U C
3 I * 3 Ö 10 μ cd οο m οο cr> οο es cn — J_|f3 ΛΛΛΛΛΛΛ Η Μί)·Η co Ν — + Ν Ν σ\ φ cd>MlvomincNcs<N > cd a) 2 ,α Β-5 τ) <£ u η
0) Ο ιΟ <U
αι « σι co « ο <f ν co -η
^ «% η νΟ f» Λ Λ Λ pG
4 +J ΟΌσιΠΟΟ — <Ν eS
ο·γ-ι^ νο r-· — + οι cm in "θ ^ pq +| +| +| +| +| +| +| +| Φ ai_l Η (50 w— vO-vj-ol'C — ©O'-Ο Φ (¾ ΛΛΛΛΛΛΛΛ -¾ π3 ooor---+r-.r-covo +) 5j' Ninc0(7ir-ffiOl+ r-l COeScncOvOcnvOr- <u
I N
è φ
^ Cd öO 'G
cm nöcnenmocnvo —
dj <J).,-|| «Λ«*ι ·>·>·> H
O > }-i cn en — O o\ oi - •'n cjj }_i eur'-LOvO'+encs — ·η
ft τ) N
l-l r1 o) cd u ,00 Φ oO'ftO' — -+-+-+ σ> rrt g λλλλλλλλ £3 gi fi 3 — O O CS O O O O Φ M o /~- +1+1- + |+1 +1+1 +1+1 m gmvocncs- esmo fsj V ΛΛΛ ΛΛΛΛ* 1—«
1—, fOCOvOiOCOCO^M
V_/ ^ 1— &0 ΰ
Tl T—I Ö 5 cd tu « 4J4J ΐΠΐηΐΛΐΛίΠ^Π1^1^
Ü 4J P
3 cd a> < u > r\
ÖO
CO M en •W ·>
coöfl o O Ui <N O O LO
o S o m r— — o en r— p w en — en — C — ffl u cu cu
4J ÖO ÖO 00 ÖO
-a ö , fi ö ö CJ -Η Φ ·Η ·Η -rl Ο Τ) ι-4 Ό 1) Ό Ν 2 Ο 2 2 2 J-1 -Η ί-J -Η -Η *τΗ
Φ rO -U rO Χ> XI
τ) Μ ö Μ Μ !Ί g α> ο Φ φ Φ Ο > ο > > > 8005238 1 4
De toxiciteit van een typische verbinding van de verbindingen volgens de uitvinding is hieronder beschreven: (1) Acute toxiciteit.
5 Normale muizen van de ICR stam (vrouwtjes: 25-27 g, mannetjes: 22-24 g) werden gebruikt. De te onderzoeken geneesmiddelen werden oraal toegediend onder gebruikmaking van een maagsonde. De dieren werden gedurende 7 dagen geobserveerd. De LD^q waarde werd berekend volgens de Probit methode (C.I. Bliss). 10 De resultaten zijn aangegeven in tabel H.
Tabel H
Onderzochte LD^q verbinding ..
mannetje vrouwtj e
Verbinding 1 >8000 7600_ 15 Verbinding 1 is dezelfde als hierboven aangegeven.
(2) Subacute toxiciteit.
Ratten van de Sprague-Dawley stam met een gewicht van ongeveer 150 g werden gebruikt. De dosis werd eenmaal per dag gedurende 1 maand toegediend. De doseringen werden inge-20 steld op vier niveaus, namelijk 40 mg/kg, 130 mg/kg, 400 mg/kg en 1300 mg/kg 2'-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride. De volgende waarnemingen werden gedaan.
(1) Waarnemingen van algemene symptomen, lichaamsgewicht, voer- 25 opneming en water-opneming.
(2) Hematologische onderzoekingen.
(3) Serum-biochemische onderzoekingen.
(4) Orgaangewicht.
(5) Histopathologische onderzoekingen.
30 Het resultaat was dat vier ratten slechts stierven bij de hoogste dosis (1300 mg/kg), maar toxische lesies werden niet waargenomen bij de andere doses.
Zekere verbindingen met de formule 1 vertonen een antihistamine-werking. Bijvoorbeeld bewerkstelligt 1-5 yug 35 fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride een volledige remming van de contractie van het ileum van een 8005238 __6 15 guinees biggetje, geïnduceerd door 10 g/ml histamine-dihydro-chloride. 50 yug fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxy-laat-hydrochloride bewerkstelligt de volledige remming van de contractie van het ileum van een guinees biggetje, gesensibili-5 seerd met ei-albumine, wanneer de verbinding wordt toegediend met 250 yug/ml ei-albumine als antigeen. Verder bewerkstelligen fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat een remming van een door carrageenine geïnduceerde ontsteking (ratten van de Wistar-stam, I.P., = ongeveer 200 mg/kg). Wanneer de verbindingen 10 volgens de uitvinding worden gebruikt als anti-ulcer middelen genieten de verbindingen met de formule 2 in het bijzonder de voorkeur. Deze verbindingen vertonen zowel orale als parenterale activiteiten, maar natuurlijk is de orale toediening de voorkeurstoe-dieningswijze. De orale toediening kan geschieden via capsules, 15 tabletten, poeders of granules. In de doseringsvormen worden de actieve verbindingen gemengd met tenminste ëén inert verdunnings-middel, zoals lactose, maïszetmeel, kristallijne cellulose, een smeermiddel, zoals magnesiumstearaat, een bindmiddel, zoals hy-droxypropylcellulose, een kleurstof, geurstoffen, zoetmiddelen 20 of dergelijke.
De doses van de verbindingen volgens de uitvinding in de verschillende feitelijk gebruikte preparaten kunnen worden gevarieerd. Het is echter noodzakelijk dat de hoeveelheid van de verbindingen zodanig is, dat de geschikte doseringen wor-25 den verkregen. Iedere gekozen dosering is afhankelijk van de gewenste therapeutische werking de toedieningswijze en de duur van de behandeling. Een dergelijke dosering ligt in het algemeen binnen het traject van 50 tot 1500 mg/dag.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar 30 niet beperkt door de volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
Vitamine E trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydro-chloride:
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclohex-35 aancarbonzuur-hydrochloride (13,8 g), vitamine E (37,2 g) en di- cyclohexylcarbodiïmide (32,4 g) in pyridine (150 ml) werd geduren- 8005238 16 de 30 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door filtratie werd het filtraat drooggedampt en werd de resterende vaste stof behandeld met een mengsel van 0,1 N. chloorwaterstofzuur (200 ml) en ethylacetaat 5 (100 ml) gedurende 1 uur. De onoplosbare materialen werden ver wijderd. De organische laag werd afgefiltreerd, geconcentreerd door filtratie en ether werd eveneens toegevoegd, waarbij men verkreeg een lichtgeel kristallijn vitamine E trans-4-guanidino-methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (16,1 g, 62,1 %), 10 smp. = 183-186°C, IR: v (cm-1) 1740 (C=0).
max
Analyse: Gevonden: C 70,62, H 10,45, N 6,29 %; C^gHg^N^O^»HC1 Theoretisch: C 70,39, H 10,26, N 6,48 %.
0,1 mM van deze verbinding bewerkstelligde een remming van ongeveer 50 % van de hydrolytische activiteit van thrombine en 15 trypsine.
Voorbeeld II
4T-(2"-benzyloxycarbonylethyl)fenyl-trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-20 cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (7,1 g), benzyl-4-hydroxy- fenylpropionaat (8,5 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (7,2 g) in pyridine (75 ml) werd gedurende 15 uren bij 25°C geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door filtratie werd het filtraat onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu 25 werd behandeld met een mengsel van 0,1 N. chloorwaterstofzuur (100 ml) en ethylacetaat (50 ml) en de resulterende vaste stof werd door filtratie verwijderd. De organische laag werd afgefiltreerd, geconcentreerd en de resterende gomachtige materialen werden behandeld met ether en geroerd, waarbij witte kristal-30 len werden verkregen, waaruit men na een herkristallisatie uit methanol-ether verkreeg 4,-(2,,-benzyloxycarbonylethyl)fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (13,1 g, 92,1 %); smp. = 77-80°C.
IR: v (cm-1) 1745, 1725 (C=0) 35 Analyse: Gevonden: C 62,98, H 6,65, N 9,04 %; C^H^NgO^HCl Theoretisch: C 63,55, H 6,80, N 8,86 %.
8005238 17
Voorbeeld III
4 *-(2"-ethoxycarbonylethyl)fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-5 cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (11,8 g), ethyl-4-hydroxy- fenylpropionaat (10,7 g) en dicyclohexylcarbodixmide (11,4 g) in pyridine (150 ml) werd gedurende 15 uren bij 25°C geroerd. Na de verwijdering van onoplosbare materialen door filtratie werd het filtraat ingedampt. Het residu werd behandeld met IN. chloorwa-j0 terstofzuur (150 ml), de resulterende kristallen werden door filtratie verwijderd en het filtraat werd gewassen met ether. De waterige laag werd geconcentreerd en het residu werd behandeld met ether, waarbij kristallen werden verkregen, waaruit men na een herkristallisatieuit ethanol/ether verkreeg 4'-(2"-ethoxycarbo-j 5 nylethyl)fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat- hydrochloride (17,9 g, 86,9 %), smp. = 90-91°C.
I.R.: v (cm"1) 1725, 1740 (CO) max
Analyse: Gevonden: C 57,98, H 7,10, N 10,13 %; ^20229^3^4-^^ Theoretisch: C 58,32, H 7,34, N 10,24 %.
20 Voorbeeld IV
Fenyltrans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (11,8 g), fenol (5,6 g) en dicyclohexylcarbodixmide (12,4 g) in pyridine (75 ml) werd gedurende de 25 nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na de afdamping van het oplosmiddel werd het residu behandeld met 0,1 N. chloorwaterstofzuur (200 ml), waarna de onoplosbare materialen door filtratie werden verwijderd en het filtraat werd gewassen met ethylacetaat. De waterige laag werd geconcentreerd tot 100 ml en de resulterende 30 kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met isopropylalkohol- isopropylether, waarbij men verkreeg fenyl-trans-4-guanidxno-methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (12,5 g, 80,2 %); smp. - 150-153°C. Deze verbinding werd herkristalliseerd uit methanol, waarbij men wit kristallijn fenyl-trans-4-guanidino-35 methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride verkreeg, smp. = 159,5-361,5°C.
8005238 18 I.R.: v (cm"1) 1750 (C=0), 1620-1680 (C-N), max * ’
Analyse: Gevonden: C 57,49, H 7,25, N 13,27 %; c15H2iN302*HC1 Theoretisch: C 57,78, H 7,11, N 13,48 %.
Voorbeeld V
5 4 ’ -(2"-carboxyethy1)fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (11,8 g), benzyl-4-hydroxy-fenylpropionaat (15,4 g) en dicyelohexylcarbodiimide (14,4 g) in 10 pyridine (80 ml) werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Na de afdamping van het oplosmiddel werd het residu behandeld met een mengsel van 0,1 N. chloorwaterstofzuur (200 ml) en ethylacetaat (100 ml), de onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en de organische, laag werd afgescheiden. Na de droog-15 damping werden methanol, azijnzuur en water toegevoegd en vervolgens werd de resulterende heldere oplossing gehydrogeneerd over 10 %’s Pd/C. Na de absorptie van de theoretische hoeveelheid waterstof werd de katalysator afgefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en de verkregen kristallen werden herkristalliseerd 20 uit methanol-azijnzuur, waarbij de titelverbinding (14,3 g, 74,5 %) werd verkregen; smp. = 295-296°C.
I.R.: v (cm"1) 1750 (CO), 1706 (C=0), 1630-1680 (C=N) max
Analyse: Gevonden: C 55,98, H 6,51, N 10,72 %; Cjg^^N^O^.HCl Theoretisch: C 56,32, H 6,83, N 10,95 %.
25 Voorbeeld VI
2T-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcylo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (10,6 g), benzylsalicylaat (11,4 g) 30 en dicyelohexylcarbodiimide (11,3 g) in pyridine (100 ml) werd gedurende 15 uren bij 35-40°C geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen werd het oplosmiddel afgedampt. Het residu werd behandeld met 0,1 N, chloorwaterstofzuur (200 ml) en de resulterende kristallen werden geëxtraheerd met methanol. Het extract 35 werd geconcentreerd en water werd toegevoegd, waarna de resulterende vaste stof werd herkristalliseerd uit waterige aceton, 8005238 19 waarbij men verkreeg 2,-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidino- methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (17,9 g, 89,2 %), smp. = 70-72,5°C.
I.R.: v (cm"1) 1730 (C=0). max ' 5 Analyse: Gevonden: C 61,38, H 6,38, N 9,19 Z; C23^27^3^4‘11^ Theoretisch: C 61,95, H 6,33, N 9,42 %.
Het verkregen produkt werd herkristalliseerd uit methanol/ether, waarbij men wit kristallijn 2’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride verkreeg, 10 smp. = 83°C.
Voorbeeld VII
2'-hydroxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride.
Een oplossing van 2'-benzyloxycarbonylfenyl- 15 trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (8,9 g) in azijnzuur (30 ml) en methanol (10 ml) werd gehydrogeneerd over 10 % Pd/C. Na de absorptie van waterstof (ongeveer 500 ml) werd de katalysator afgefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt, de kristallen werden gewassen met ether en herkristalliseerd uit 20 ethanol-ether, waarbij men de titelverbinding (6,5 g, 91,3 %) verkreeg; smp. = 166-168°C.
I.R.: υ (cm"1) 1750, 1690 (0=0) max 5
Analyse: Gevonden: C 53,85, H 6,05, N 11,42 %. Cjg^j^O^.HCl Theoretisch: C 54,01, H 6,23, N 11,81 %.
25 Voorbeeld VIII
2’-ethoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (7,1 g), ethylsalicylaat (5,5 g) 30 en dicyclohexylcarbodiïmide (7,2 g) in pyridine (100 ml) werd gedurende 15 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door filtratie werd de oplossing geconcentreerd. Het residu werd behandeld met 0,1 N. chloorwater-stofzuur (100 ml), verdere onoplosbare materialen werden afgefil-35 treerd en het filtraat werd gewassen met ether. Na de indamping werd het residu behandeld met ether en geroerd en het resulterende 8005238 20 ruwe produkt werd herkristalliseerd uit ethanol/ether, waarbij men verkreeg 2,-ethoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (8,4 g, 72,9 %); snip. = 110-111°C.
5 I.R.: v (cm-1) 1740 (OO) max
Analyse: Gevonden: C 55,97, H 6,72, N 10,54 %. C^.HC1 theoretisch: C 56,32, H 6,83, N 10,95 %.
Voorbeeld IX
2,-methoxy-4T-formylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-10 carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (7,1 g), vaniline (5,0 g) en di-cyelohexylcarbodiïmide (7,2 g) in pyridine (100 ml) werd gedurende 15 uren bij 30°C geroerd. Na de verwijdering van de onop-15 losbare materialen werd de oplossing geconcentreerd. Het residu werd behandeld met een mengsel van 0,1 N. chloorwaterstofzuur (100 ml) en ethylacetaat (100 ml) en gedurende 1 uur geroerd. Verdere onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en de organische laag werd afgescheiden. Na de droogdamping werd de reste-20 rende vaste stof gewassen met ether en herkristalliseerd uit isopropylalkohol, waarbij men verkreeg 2,-methoxy-4,-formyl-fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (9,6 g, 86,5 %), smp. = 110-111°C.
I.R.: v (cm"1) 1760 (C=0) max 25 Analyse: Gevonden: C 54,74, H 6,66, N 11,22 %. Cjyl^NjO^.HCl theoretisch: C 55,21, H 6,54, N 11,36 %.
Voorbeeld X
2’-fenoxycarbonylfeny1-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
30 Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl- cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (27,5 g), fenylsalicylaat (25,0 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (26,5 g) in dimethylformamide (100 ml) werd gedurende 21 uren bij kamertemperatuur geroerd. Aan deze oplossing werden water (150 ml) en geconcentreerd chloor-35 waterstofzuur (120 ml) toegevoegd, waarna de resulterende geprecipiteerde vaste stof werd gewassen met water. Vervolgens werd 8005238 21 de vaste stof behandeld met methanol en de methanol-laag werd drooggedampt en in vaste toestand gebracht met ether, waarbij men verkreeg 2'-fenoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarboxylaat-hydrochloride (34,1 g, 67,5 %), smp. * 157-162°C. 5 I.R.: v (cm-1) 1740, 1750 (C=0)
NMR: δ CD30D
0,7-3,1 (m, 12H) 6,8-8,1 (m, 9H)
Analyse: Gevonden: C 61,08, H 5,95, N 9,79 %. ^22^25^3^4^^1 10 theoretisch: C 61,18, H 6,07, N 9,73 %.
Voorbeeld XI
3'-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
3'-benzylcarbonylfeny1-trans-4-guanidinomethy1-15 cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (109,8 g), benzyl-3-hydroxy-benzoaat (106,3 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (105,7 g) in pyridine (450 ml) werd gedurende 32 uren bij kamertKaperatuur geroerd. Na de afdamping van pyridine werd water (100 ml) toegevoegd en aangezuurd met chloorwaterstofzuur. De resulterende suspensie 20 werd behandeld in een centrifugaal-separator. De verkregen vaste stof werd behandeld met methanol en de methanol-laag werd geconcentreerd. Door herkristallisatie van het residu uit isopropyl-alkohol verkreeg men 3’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guani-dinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (169,5 g, 81,6 %), 25 smp. = 75-80°C.
I.R.: v (cm-1) 1725, 1755 (C=0) max
NMR; δ CD30D
0,8-3,2 (m, 32H) 5,3 (s, 2H) 30 6,9-8,0 (m, 9H)
Analyse: Gevonden: C 61,37, H 6,18, N 9,58 %. 02^2^^0^.1101 theoretisch: C 61,95, H 6,33, N 9,42 %.
Voorbeeld XII
3,-hydroxycarbonyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-35 hydrochloride.
3 *-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidino- 8005238 22 methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (80 g) werd opgelost in een mengsel van methanol (300 ml) en azijnzuur (300 ml) en de oplossing werd gehydrogeneerd over 10 % Pd/C. Na de absorptie van de theoretische hoeveelheid waterstof werd de katalysator af-5 gefiltreerd. Het filtraat werd drooggedampt en de verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit methanol, waarbij men de titelverbinding (56,8 g,89,0 %) verkreeg; smp. = 197-200°C.
I.R.: v (cm"1) 1700, 1740 (CO) max
MR: δ CD30D
10 0,8-3,2 (m, 12H) 7,0-8,0 (m, 4H)
Analyse: Gevonden: C 53,96, H 6,21, N 11,89 %. Cjg^jNgO^.HCl theoretisch: C 54,01, H 6,23, N 11,81 %.
Voorbeeld XIII
15 4’-ethoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (35,4 g), ethyl-4-hydroxy-benzoaat (25 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (34,0 g) in pyridine 20 (350 ml) werd gedurende 17 uren bij kamertemperatuur geroerd.
Na de afdamping van het pyridine werd aan het residu water (30Q ml) toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd met chloorwaterstof-zuur. De resulterende vaste stof werd opgelost in methanol en de onoplosbare materialen werden afgefiltreerd. De methanol-laag 25 werd geconcentreerd en door herkristallisatie van het residu uit ethanol verkreeg men 4’-ethoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidino-methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (33,7 g, 58,5 %); smp. = 181-184°C.
I.R,: v (cm-1) 1735, 1755 (CO)
30 MR: δ CD30D
0,6-3,1 (m, t, 15H) 4,3 (q, 2H) 7,1,8,0 (d,d, 4H)
Analyse: Gevonden: C 56,21, H 6,79, N 11,03 %. Cjg^^N^^.HCl 35 theoretisch: C 56,32, H 6,83, N 10,95 %.
Voorbeeld XIV
8005238 23 4'-hydroxycarbonylf enyl-trans^-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride .
Volgens de procedure van voorbeeld XII, maar onder gebruikmaking van 4’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guani-5 dinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (65 g) als uit gangsmateriaal, werd 4'-hydroxycarbonylfenyl-trans-4-guanidino-methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (45,8 g, 88,3 %) verkregen; smp. = 225,5-228,0°C.
I.R.s v (cm-1) 1750 (CO) max 10 NMR: δ DMSO-dg, D20 0,8-3,2 (m, 12H) 7,2, 8,0 (d,d, 4H)
Analyse: Gevonden: C 53,89, H 6,21, N 11,97 %. Ο^ϊ^Ν^Ο^.ΗΟΙ theoretisch: C 54,01, H 6,23, N 11,81 %.
15 Voorbeeld XV
3'-methoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-earboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (35,4 g), methyl-3-hydroxybenzoaat 20 (22,8 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (34,0 g) in pyridine (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen en de afdamping van pyridine werd het residu aangezuurd met geconcentreerd chloorwa-terstofzuur en geëxtraheerd met chloroform. Na de concentrering 25 van de chloroform-laag werd de resterende vaste stof herkristal-liseerd uit aceton, waarbij men verkreeg 3'-methoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (20,9 g, 37,7 %); smp. = 138-147°C.
I.R.: v (cm-1) 1705, 1745 (CO) max ’
30 NMR: δ CD^OD
0,8-3,2 (m, 12H) 3,9 (s, 3H) 7,0-8,1 (m, 12H)
Analyse: Gevonden: C 54,93, H 6,48, N 11,43 %. Cjyl^NgO^.HCl 35 theoretisch: C 55,2J, H 6,51, N 11,36 %.
8005238 24
Voorbeeld XVI
3'-pyridyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-dihydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-5 cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (47,1 g), 3-hydroxypyridine (19,0 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (45,4 g) in pyridine (400 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. De verzamelde vaste stof werd geëxtraheerd met methanol en de methanol-laag werd drooggedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit 10 methanol, waarbij men verkreeg 3'-pyridyl~trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-dihydrochloride (36,1 g, 57,7 %); smp. = 180-I85°C.
I.R.: v (cm-1) 1750 (C=0) max
MR: δ CD30D
15 0,7-3,1 (m, 12H) 7,6-8,6 (m, 3H)
Analyse: Gevonden: C 47,98, H 6,24, N 16,31 %. j 4^0^02» 2HC1 theoretisch: C 48,15, H 6,35, N 16,04 %.
Voorbeeld XVII
20 f3-naftyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (47,1 g), β-naftol (28,8 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (45,4 g) in pyridine (400 ml) werd ge-25 durende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de afdamping van het oplosmiddel werd aan het residu water (500 ml) toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur. De resulterende witte kristallen werden opgelost in methanol (500 ml). Na de afdamping van methanol werd het residu herkristalliseerd uit 30 methanol, waarbij men verkreeg 6-naftyl-trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (49,1 g, 67,8 %); smp. = 195-202°C.
I.R.: v (cm-1) 1750 (0=0) max / ' ' NMR: δ DMS0-d, 6 35 0,8-3,1 (m, 12H) 6,9-8,2 (m, 7H) 8005238 25
Analyse: Gevonden: C 62,52, H 6,59, N 11,89 %. theoretisch: C 63,06, H 6,68, N 11,61 %.
Voorbeeld XVIII
a-naftyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydro-5 chloride.
Volgens de procedure van voorbeeld XVII, maar onder gebruikmaking van a-naftol (28,8 g) in plaats van β-naftol als uitgangsmateriaal, werd α-nafty1-trans-4-guanidinomethy1- cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (36,9 g, 51.0 %) verkregen; 10 smp. = 191-203°C.
I.R.: v (cm_1) 1745 (C=0) max
NMR: δ CD30D
0,9-3,0 (m, 12H) 7,2-8,1 (m, 7H) 15 Analyse: Gevonden: C 62,71, H 6,62, N 11,83% CjgH^N^.HCl
Theoretisch: C 63,06, H 6,68, N 11,61 %.
Voorbeeld XIX
21-formylfenyl-trans-4-guanidinomethyleyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
20 Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclohex- aancarbonzuur-hydrochloride (94,3 g), salicylaldehyde (50 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (90,8 g) in pyridine (600 ml) werd gedurende 16 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de afdamping van pyridine werd aan het residu water (200 ml) toegevoegd en het 25 mengsel werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur. De resulterende witte vaste stof werd afgefiltreerd en geëxtraheerd met methanol (500 ml). Het onoplosbare materiaal werd door filtratie verwijderd en het filtraat werd geconcentreerd. Aan het residu werd aceton (200 ml) toegevoegd en de onoplosbare materialen werden 30 door filtratie verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd. Het residu werd herkristalliseerd uit water, waarbij men verkreeg 2’-formylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (53,2 g, 39,1 %); smp. = 135-138°C.
I.R.: vmav (cm'1) 1740 (C»0) max
35 NMR: S CD30D
0,8-3,2 (m, 12H) 8005233 26 5,4 (s, 1H) 6,8 (m, 4H)
Analyse: Gevonden: C 55,98, H 6,31, N 12,63 %. C^H^N^.HCl theoretisch: C 56,55, H 6,53, N 12,37 %.
5 0,1 mM van deze verbinding bewerkstelligen een remming van 56 % van de hydrolytische activiteit door urokinase.
Voorbeeld XX
2'-methoxyfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
10 Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo- hexaancarbonzuur-hydrochloride (47,1 g), o-methoxyfenol )24,8 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (45,4 g) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen werd de oplossing drooggedampt. Aan het residu werd 15 water (300 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit isopropylalkohol, waarbij men de titelverbinding (57,5 g, 84,1 %) verkreeg; smeltpunt = 141-145°C. Ï.K.: v (cm-1) 1760 (C=0)
20 NMR: δ CD^OD
0,7-3,0 (m, 12H) 3,8 (s, 3H) 6,8-7,3 (m, 4H)
Analyse: Gevonden: C 56,18, H 7,01, N 12,31 %. gH^gN^O^.HCl 25 theoretisch: C 56,22, H 7,08, N 12,29 %.
0,1 mM van deze verbinding bewerkstelligen een remming van 50 % van de hydrolytische activiteit van urokinase.
Voorbeeld XXI
41-methoxyfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-30 hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyiohexaancarbonzuur-hydrochloride (47 g), p-methoxyfenol (25 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (45 g) in dimethylformamide (200 ml) werd gedurende 23 uren bij .kamertemperatuur geroerd. Aan het re-35 actiemengsel werd water (200 ml), ijs (100 g) en geconcentreerd chloorwaterstofzuur (200 ml) toegevoegd. De resulterende kristal- 8005238 27 len werden afgefiltreerd en gewassen met water en opgelost in methanol (300 ml). De onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit methanol, waarbij de titelverbinding (29,2 g, 42,4 %) 5 werd verkregen; smp. = 203-205°C.
I.R.: v (cm-1) 1745 (C=0) max
NMR: δ CD3OD
0,7-3,1 (m, 12H) 3,8 (s. 3H) 10 7,0 (s, 4H)
Analyse: Gevonden: C 56,19, H 7,01, N 12,35 %. C^H^N^.HCl theoretisch; C 56,22, H 7,08, N 12,29 %.
0. 1 mM van deze verbinding bewerkstelligen een remming van 52 X van de hydrolytische activiteit door urokinase.
15 Voorbeeld XXII
2'-ethoxyfeny1trans-4-guanidinomethy1cyc lohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethy1-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (70,7 g), o-ethoxyfenol (41,5 20 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (68,1 g) in dimethylformamide (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd.
Aan het reactiemengsel werd water (100 ml) en geconcentreerd chloorwaterstofzuur (350 ml) toegevoegd. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met water en vervolgens op-25 gelost in methanol (300 ml). De onoplosbare materialen werden afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Het residu werd opgelost in aceton en behandeld met ether, waarbij de titelver-binding (65,0 g, 60,9 %) werd verkregen; smp. = 144-148°C.
1. R.: v (cm-1) 1750 (C=0) max
30 NMR: δ CD30D
0,7-3,0 (m, t, 15H) 4,0 (1, 2H) 6,7-7,2 (m, 4H)
Analyse: Gevonden: C 56,94, H, 7,01, N 12,11 %. 0^Η2^Ν303,HC1 35 theoretisch: C 56,38, H 7,36, N 11,81 %.
Voorbeeld XXIII
8005238 28 2T-acetylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclohex-aaa carbonzuur-hydrochloride (34,7 g), o-hydroxyacetofenon (20,0 5 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (33,3 g) in pyridine (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen werd de oplossing droogge-dampt. Aan het residu werd water (200 ml) toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur en vervolgens ge-10 extraheerd met chloroform. De chloroform-laag werd drooggedampt en het residu werd herkristalliseerd uit isopropylalkohol, waarbij de titelverbinding (22,7 g, 43,7 %) werd verkregen; smp. a 159-166°C.
I.R.: v (cm”1) 1750 (C=0) max
15 NMR: δ CD 0D
3 0,8-3,1 (m, s, 15H) 6,9-8,0 (m, 4H)
Analyse: Gevonden: C 57,47, H 6,78, N 12,03 %. Cjy^^NgO^.HCl theoretisch: C 57,70, H 6,84, N 11,88 %.
20 0,05 mM van deze verbinding bewerkstelligen een remming van 50 % van de hydrolytische activiteit van chymotrypsine.
Voorbeeld XXIV
4T-acetylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
25 Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl- cyclohexaancarbonzuur-hydrochbride (35,4 g), p-hydroxyaceto-fenon (20,4 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (34,0 g) in pyridine (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen werd de oplossing 30 drooggedampt. Aan het residu werd water (300 ml) toegevoegd en het mengsel werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de titelverbinding (42,4 g, 80 %) werd verkre-
O
gen; smp, = 175-180 C.
35 X.R.: v (cm_1) 1750 (C=0) max
NMR δ CD30D
8005238 29 0,7-3,1 (m,s, 15H) 7,2, 8,0 (d,d, 4H)
Analyse: Gevonden; C 57,63, H 6,81, N 11,92 %. Cj^H^NgOg.HCl theoretisch: C 57,70, H 6,84, N 31,88 %.
5 Voorbeeld XXV
2T-fenylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethy1-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (35,4 g), o-fenylfenol (25,5 g) 10 en dicyclohexylcarbodiimide (34,0 g) in pyridine (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd drooggedampt. Aan het residu werd water (300 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur en vervolgens geëxtraheerd met chloroform. De chloroform-laag werd gewas-15 sen met water en ingedampt, waarbij de titelverbinding (55,5 g, 94,6 %) werd verkregen: smp. = 78-85°C.
I.R.: v (cm ^) 1750 (C-0) max
NMR δ CD30D
0,7-3,0 (m, 12H) 20 6,8-7,5 (m, 9H)
Analyse: Gevonden: C 64,69, H 6,49, N 11,04 %. ^2-(^25^02.1101 theoretisch: C 65,02, H 6,76, N 10,83 %,
Voorbeeld XXVI
4'-fenylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-25 hydrochloride
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (47,1 g), p-fenylfenol (34,0 g) en dicyclohexylcarbodiimide (44,5 g) in dimethylform-amide (250 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur ge-30 roerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen werd de oplossing drooggedampt. Aan het residu werd water (300 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur.
De resulterende kristallen werden herkristalliseerd uit methanol, waarbij de titelverbinding (47,9 g, 61,7 %) werd verkregen; 35 smp, = 185-196°C.
I.R.: V (cm_1) 1750 (C=0) max 8005238 30
NMR: δ CD3OD
0,8-3,1 (m, 12H) 6,9-7,8 (m, 9H)
Analyse: Gevonden: C 64,94, H 6,57, N 11,03 %. c2jH^N^.HCl 5 theoretisch: C 65,02, H 6,76, N 10,83 %.
Voorbeeld XXVII
4’-fenoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclohex- 10 aancarbonzuur-hydrochloride (22,0 g), fenyl-4-hydroxybenzoaat (20,0 g) en dicyclohexylcarbodiimide (22,9 g) in pyridine (100 ml) werd gedurende 30 uren bij kamertemperatuur geroerd.
Na de afdamping van pyridine werd aan het residu water (300 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur.
15 De verkregen vaste stof werd geëxtraheerd met methanol (500 ml).
Na de concentrering van het extract werd het residu herkristalli- seerd uit ethanol, waarbij 4’-fenoxycarbonylfenyl-trans-4-guani- dinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (21,5 g, 53,5 %) werd verkregen; smp. = 166-170°C.
20 I.R.: v (cm_1) 1740, 1745 (OO) max ’
NMR: δ CD30D
0,7-3,1 (m, 12H) 7,0-8,3 (m, 9H)
Analyse: Gevonden: C 61,09, H 6,12, N 9,78 %. ^22^25^3^4*^^ 25 theoretisch: C 61,18, H 6,07, N 9,73 %.
Voorbeeld XXVIII
3’-anisyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van 3T-carboxyfenyl-trans-4-30 guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (7,12 g), p-anisalkohol (2,76 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (5,16 g) in pyridine (30 ml) werd gedurende 18 uren bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werd water (100 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur en gedurende 35 1 uur geroerd. De resulterende vaste stof werd geëxtraheerd met methanol (50 ml), Na de afdamping van methanol werd het residu 8005238 31 herkristalliseerd uit waterige methanol, waarbij men verkreeg 3'-anisyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride (8,4 g, 88,2 %); smp. = 90-93°C.
I.R.: v (cm-1) 1725, 1755 (C=0) max
5 NMR: 6 CD3OD
0,8-3,2 (s, 12H) 3,8 (s, 3H) 5,3 (s, 2H) 6,9-8,0 (m, 8H) JO Analyse: Gevonden: C 60,35, H 6,31, N 8,89 %.
Theoretisch: C 60,56, H 6,35, N 8,83 %.
Voorbeeld XXIX
31-hydroxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
15 Volgens de procedure van voorbeeld XII, maar
onder gebruikmaking van 3'-anisyloxycarbonylfenyl-trans-4-guani-dinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (2,5 g) als uitgangsmateriaal, werd de titelverbinding (1,5 g, 80,3 %) verkregen. Voorbeeld III
20 41-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochlaride (119,4 g), benzyl-4-hydroxy-benzoaat (115,6 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (114,9 g) in di-25 methylformamide (430 ml) werd gedurende 20 uren bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werd water (1500 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur (500 ml), De verkregen vaste stof werd geëxtraheerd met methanol (500 ml). Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door 30 filtratie werd het filtraat geconcentreerd en het residu werd herkristalliseerd uit methanol-water, waarbij men verkreeg 4’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride (1.48,5 g, 65,8 %); smp, = 134-138°C.
I.R.: v (cm-1) 1710, 1750 (C=0)
35 NMR: δ CD30D
0,8-3,2 (m, 12H) 8005238 32 5,35 (s, 2H) 7,2, 8,1 (d,d, 4H) 7,4 (s, 5H)
Analyse: Gevonden: C 61,47, H 6,18, N 9,53 %. ^23^27^3^4 5 Theoretisch: C 61,95, H 6,33, N 9,42 %.
Voorbeeld XXXI
4’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guaniIinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van 4,-hydroxycarbonylfenyl-trans-10 4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (2,15 g), benzylalkohol (0,65 g) en 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)-carbodiimide-hydrochloride (1,39 g) in pyridine (10 ml) werd gedurende 30 uren bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactie-mengsel werd water (50 ml) toegevoegd en de oplossing werd aange-15 zuurd met chloorwaterstof2uur, waarna de resulterende kristallen werden afgefiltreerd en herkristalliseerd uit methanol-water, waarbij de titelverbinding (1,48 g, 55,3 %) werd verkregen. Voorbeeld XXXII
2'-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-20 carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (5,89 g), benzylsalicylaat (5,71 g) en l-ethyl-3-(3,-dimethylaminopropyl)carbodimide-hydrochloride (5,75 g) in pyridine (25 ml) werd gedurende 24 uren 25 bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit reactiemengsel werd water (50 ml) toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloor-waterstofzuur. De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met water en herkristalliseerd uit methanol-ether, waarbij de titelverbinding (9,27 g, 83,2 %) werd verkregen.
30 Voorbeeld XXXIII
3'-methoxyfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (35,4 g), m-methoxyfenol (18,6 g) en 35 dicyclohexylcarbodiïmide (34,0 g) in pyridine (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering 8005238 33 van de onoplosbare materialen werd het residu aangezuurd met chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met chloroform, Na de concen- trering van de chloroform-laag onder verminderde druk werd het residu gewassen met water. De resulterende vaste stof werd afge- 5 filtreerd en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de titelver- • binding (28,4 g, 55,4 %) werd verkregen; smp. = 125,5-333,5°C.
X.R.: v (cm-1) 1740 (C=0) max
NMR: δ CD30D
1,0-3,1 (m, 12H) 10 3,8 (s, 3H) 6,6-7,45 (m, 4H)
Voorbeeld XXXIV
41-formylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaanearboxylaat-hydrochloride.
15 Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo- hexaancarbonzuur-hydrochloride (35,4 g). p-hydroxybenzaldehyde (18,3 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (34,0 g) in pyridine (300 ml) werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de afdamp ing van pyridine werd aan het residu water (100 ml) toegevoegd 20 en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur, De resulterende vaste stof werd afgefiltreerd en geëxtraheerd met methanol. Het extract werd drooggedampt en het residu herkristalliseerd uit methanol, waarbij de titelverbinding (22,5 g, 44,2 %) werd verkregen; smp. = 157,5-363,5°C, 25 I.R.: v (cm-1) 1750 (C=0) max
NMR: δ CD30D
0,9-3,1 (m, 3 2H) 7,25, 7,95 (d,d, 4H)
Voorbeeld XXXV
30 41-propionylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat- hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinocyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (35,4 g), p-hydroxypropiofenon (22,5 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (34,0 g) in pyridine (300 ml) 35 werd gedurende 24 uren bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en geëxtraheerd met methanol 8005238 34 (500 ml). Het extract werd drooggedampt en het residu herkristal- liseerd uit methanol, waarbij de titelverbinding (39,6 g, 71,8 %) werd verkregen: smp. = 179—185°G.
I.R.: v (cm"1) 1750 (00) max *
5 MR: δ CD30D
0,9-3,0 (m, 17H) 7,1, 7,95 (d,d, 4H)
Voorbeeld XXXVI
4'-difenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-10 methaansulfonaat,
Volgens de procedure van voorbeeld XXVI, maar onder gebruikmaking van trans-4-guanidino-methylcyclo-hexaancarbonzuur-methaansulfonaat (2,95 g) in plaats van trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarbonzuur-hydrochloride, werd de ti-15 telverbinding (3,2 g, 71,4 %) verkregen; smp. * 207-210°C. Voorbeeld XXXVII
2’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-p-tolueensulfonaat.
Volgens de procedure van voorbeeld VI, maar 20 onder gebruikmaking van trans-4-guanidino-methylcyclohexaancarbon- zuur-p-tolueensulfonaat (3,71 g) in plaats van trans-4-guanidino-methylcyclohexaancarbonzuur-hydrochloride, werd de titelverbinding (4,3 g, 73,9 %) verkregen; smp. = 110-114°C.
I.R.: v (cm-1) 1735, 1760 (0=0)
25 MR: δ CD30D
0,7-3,0 (m, s, 15H) 5,3 (s, 2H) 7,0-8,1 (m, 13H)
Voorbeeld XXXVIII
30 8-naftyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat- hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (1,8 g), β-naftol (1,44 g), zwavelzuur (0,05 g) en boorzuur (0,03 g) in een mengsel van di-35 methylsulfoxyde (10 ml) en xyleen (50 ml) werd gedurende 20 uren onder terugvloeikoeling verhit. Het resulterende water werd ver- 8005238 35 wijderd door azeotropische destillatie met xyleen. Na de concentre-ring van het reactiemengsel werd het residu gechromatografeerd over een kolom van silicagel met chloroform/methanol als elueer-middel, waarbij de titelverbinding werd verkregen.
5 Voorbeeld XXXIX
4'-difenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydro chloride+
Een mengsel van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (23,6 g), 4-hydroxybifenyl (17,0 g) 10 en fosforoxychloride (7,7 g) werd gedurende 2 uren bij 80-85°C geroerd. Na de toevoeging van tolueen (50 ml) werd het mengsel nog gedurende 2 uren bij 80-85°C geroerd. Het oplosmiddel werd verwijderd door decantatie en water werd toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht geplaatst in een ijskast en de resulte-15 rende witte kristallen werden herkristalliseerd uit methanol, waarbij de titelverbinding (12,8g, 61,3 %) werd verkregen.
Voorbeele XL
4'-(2"-benzyloxycarbonylethyl)fenyl-trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
20 Een suspensie van 4,-(2"-carboxyethyl)fenyl- trans-4-guanidinomethyIcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (1,92 g) in thionylchloride (10 ml) werd gedurende 1 uur bij 60°C geroerd. Na de afdamping van de overmaat thionylchloride werd het residu opgelost in chloroform, (15 ml). De resulterende lichtgele 25 oplossing werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een oplossing van benzylalkohol (0,65 g) en triethylamine (0,51 g) in chloroform (5 ml). Na roeren gedurende 5 uren bij 35-40°C werd het oplosmiddel afgedampt en het residu in vaste toestand gebracht met water, waarbij de titelverbinding (1,4 g, 59,1 %) werd ver-30 kregen.
Voorbeeld XLI
4'-(2”-benzyloxycarbony1ethyl)f eny1-trans-4-guanidinomethy1-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van 4’-(2"-carboxyethyl)fenyl-35 trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (1,92 g)
en benzylalkohol (5 ml) werd gedurende 30 uren bij 130-135°C
8005238 36 geroerd. Na de afdamping van de overmaat benzylalkohol werd het residu herkristalliseerd uit methanol-ether, waarbij de titel-verbinding (1,2 g, 50,6 %) werd verkregen.
Voorbeeld XLII
5 3'-methoxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan- carboxylaat-hydrochloride.
Een suspensie van 3’-carboxyfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaanearboxylaat-hydrochloride (3,56 g) in thionylchloride (10 ml) werd gedurende 30 minuten onder terug-10 vloeikoeling verwarmd. Na de concentrering van het reactiemengsel werd het residu opgelost in chloroform (10 ml) en aan de oplossing werd methanol (5 ml) toegevoegd onder koeling. Na roeren gedurende 30 minuten werd de oplossing gedurende de nacht in een ijskast geplaatst, De resulterende kristallen werden afgefiltreerd en 15 gewassen met een mengsel van water en aceton, waarbij de titel-verbinding (2,5 g, 67,6 %) werd verkregen.
Voorbeeld XLIII
2'-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride-monohydraat.
20 21-benzyloxycarbonylfenyl-1-trans-4-guanidino- methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride werd herkristalliseerd uit aceton/water (85/15) en gedroogd bij 40°C, waarbij de titel-verbinding werd verkregen; smp. *> 96-105 °C.
NMR: 5 pyridine-d 25 1,0-3,4 (m, 12H) 5,25 (s, 2H) 5,4 (s, 2H) 7,3-9,1 (m, 14H)
Analyse: Gevonden: C 59,61, H 6,57, N 9,18, Cl 7,67 %.
30 c23h27n3o4.hci h2o theoretisch: C 59,54, H 6,52, N 9,06, Cl 7,64 %,
Waterbepaling (Karl Fischer):
Gevonden: 3,98; C^H^N^^.HCl H20 theoretisch: 3,88.
Voorbeeld XLIV
35 4'-ethoxycarbonylmethylcarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclo- hexaancarboxylaat-hydrochloride.
8005238 37
Een oplossing van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (9,4 g), ethoxycarbonyl-methyl-p-hydroxybenzoaat (9,0 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (9,1 g) in dimethylformamide (50 ml) werd gedurende 24 uren bij 5 kamertemperatuur geroerd. De onoplosbare materialen werden door filtratie verwijderd en het filtraat werd drooggedampt. Aan het residu werd water toegevoegd en de oplossing werd aangezuurd met chloorwaterstofzuur en geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd drooggedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit metha-10 nol, waarbij de titelverbinding (10,6 g, 60 %) werd verkregen; smp. « 140-145°C.
X.R.: v (cm-1) 1735, 1745, 1760 (C=0) max ’
NMR: δ CD30D
0,9-3,1 (m,t, 15H) 15 4,25 (q, 2H) 4,9 (s, 2H) 7,25, 8,1 (d,d, 4H)
Voorbeeld XLV
4’-difenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-20 hydrochloride.
Een oplossing van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-methaansulfonaat (1,0 g) en dimethylformamide (0,5 ml) in thionylchloride (5 ml) werd gedurende 2,5 uren op 55-60°C verhit. Na de afkoeling daarvan werd het reactiemeng-25 sel gewassen met petroleumêther en opgelost in chloroform. De resulterende heldere oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van p-fenylfenol (0,69 g) in pyridine (5 ml) en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemeng-sel werd ingedampt en aan het residu werd water toegevoegd. De 30 oplossing werd geëxtraheerd met chloroform. Het extract werd geconcentreerd en gechromatografeerd over een kolom, gevuld met silicagel, onder gebruikmaking van chloroform/methanol als elueermiddel. Het resulterende ruwe produkt werd vervolgens behandeld met ether/methanol/6N. chloorwaterstofzuur, waarbij de 35 titelverbinding werd verkregen.
8005238 38
Voorbeeld XLVI
4-difenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat- hydrochloride.
Een mengsel van tr ans-4-guanidinomethy1cyc1o-5 hexaancarbonzuur-hydrochloride (1,0 g) en thionylchloride (5 ml) werd gedurende 2 uren onder terugvloeikoeling verhit. Na de con-centrering werd aan het reactiemengsel chloroform (10 ml) toegevoegd, De aldus verkregen oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van p-fenylfenol (0,7 g) in pyridine (5 ml) en gedurende 10 2 uren op 40-50°C verhit. Aan het reactiemengsel werd chloorwater- stofzuur toegevoegd ..en de resulterende oplossing werd geroerd en chromatografisch gezuiverd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.
Voorbeeld XDVII
15 4'-carboxymethylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxy- laat-hydrochloride.
Een suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarbonzuur-hydrochloride (10,64 g), benzyl-p-hydroxyfenyl-acetaat (10,94 g) en dicyclohexylcarboxylicimide (11,18 g) in 20 pyridine (40 ml) werd gedurende 40 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de verwijdering van de onoplosbare materialen door filtratie werd het filtraat geconcentreerd en aan het residu werd water toegevoegd. De oplossing werd aangezuurd met chloorwater-stofzuur en het aldus verkregen geprecipiteerde materiaal werd 25 door filtratie verzameld en geëxtraheerd met methanol. Het verkregen extract werd in vacuo drooggedampt. Het olie-achtige residu werd opgelost in methanol-azijnzuur en gehydrogeneerd over Pd/C. Na de absorptie van waterstof werd de katalysator door filtratie verwijderd en het filtraat geconcentreerd. Aan het residu 30 werd aceton toegevoegd, waarbij kristallen werden verkregen. De kristallen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij de titelverbinding (5,4 g, 32,4 %) werd verkregen; smp. = 174-176,5°C.
X.R.: v (cm-1) 1720, 1750 (C-0) ΙΠαΧ
35 NMR: δ CD30D
0,9-3,1 (m, 12H) 8005238 39 3,6 (3, 2H) 6,95-7,4 (m, 4H)
Voorbeeld XLVIII
4 ’ - (2"-benzyloxycarbonyl)fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclo-hexaancarboxylaat-hydrochloride.
5 Ethylchloorformiaat (0,65 g) werd toegevoegd
aan een suspensie van 4,-(2,,-carboxyethyl)fenyl-trans-4-guanidino-methylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride (1,92 g) in pyridine (3 ml) en chloroform (10 ml) bij -15 tot -10°C, Na roeren van het mengsel bij dezelfde temperatuur gedurende 1 uur werd aan het IQ reactiemengsel benzylalkohol (1,08 g) toegevoegd» De resulterende oplossing werd continu gedurende 30 minuten bij -15 tot -10°G geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo drooggedampt en aan het residu werden water en chloorwaterstofzuur toegevoegd. De aldus verkregen oplossing werd ge'éxtraheerd met chloroform. Het oplos-15 middel werd uit het extract verwijderd. Aan het residu werd water toegevoegd, waarbij de titelverbinding werd verkregen. Voorbeeld XLIX
4f-carboxymethylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxy-laat-hydrochloride.
20 (1) Een oplossing van trans-4-guanidinomethyl- cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (4,7 g), tert.-butyl-p-hydroxyfenylacetaat (5,5 g) en dicyclohexylcarbodiïmide (6,2 g) in dimethylformamide (20 ml) werd gedurende 20 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo ingedampt 25 en aan het residu werd chloroform toegevoegd, De onoplosbare materialen werden door filtratie verwijderd en het filtraat werd met water gewassen. De aldus verkregen chloroform-laag werd geconcentreerd, waarbij 4f-tert.-butoxycarbonylmethylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyelohexaancarboxylaat-hydrochloride (6,9 g, 81,0 30 %) werd verkregen; smp. = 110-125°C.
(2) Een oplossing van 4'-tert.-butoxycarbonylmethylf enyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydro-chloride (3,0 g) in azijnzuur (30 ml) en een 15 %'s chloorwater-stof-azijnzuur-oplossing werd gedurende 4 uren bij kamertempera-35 tuur geroerd. Het reactiemengsel werd in vacuo drooggedampt, waar- 80 05 238 40 bij de titelverbinding werd verkregen.
Voorbeeld L
21-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat-hydrochloride.
5 (1) Trans-4-guanidinocyclohexaancarbonzuur- chloride-hydrochloride:
Een suspensie van trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuur-hydrochloride (1,2 g) en thionylchloride (15 ml) werd gedurende 3 uren bij kamertemperatuur geroerd. Ver-10 volgens werd de overmaat thionylchloride verwijderd door destillatie onder verminderde druk. Het residu werd gewassen met watervrije ethylether, waarbij trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarbonzuurchloridehydrochloride (1,2 g) in de vorm van een kleurloos poeder werd verkregen.
15 I.R. nuJo1 cm"1: 1790 (C=0) max (2) 2 *-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guani-dinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride.
Een oplossing van triethylamine (0,75 g) in watervrij methyleenchloride (2 ml) werd toegevoegd aan een 20 suspensie van trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarbonzuurchloride- hydrochloride (1,2 g) en benzylsalicylaat (1 g) in watervrij methyleenchloride (10 ml) bij 0°C en het resulterende mengsel werd gedurende 10 uren bij 0°C geroerd. Na de destillatie van het oplosmiddel werd het residu gewassen met een verzadigde natrium-25 hydrogeencarbonaatoplossing ter verwijdering van niet-gereageerd trans-4-guanidinomethyleyclohexaancarbonzuur en aan het resulterende residu werd watervrij natriumsulfaat toegevoegd, Vervolgens werd het mengsel geëxtraheerd met methyleenchloride. Na de destillatie van het oplosmiddel werd het residu gewassen met 30 ether ter verwijdering van niet-gereageerd benz^salicylaat, Aan het residu werd isopropylalkohol toegevoegd en de onoplosbare materialen werden vervolgens door filtratie verwijderd. Het oplosmiddel werd uit het filtraat verwijderd door destillatie en het resulterende residu werd herkristalliseerd uit water, waar-35 bij 2,-benzyloxyearbonylfenyl-trans-4-guanidinomethylcyclo- hexaancarboxylaat-hydrochloride-monohydraat (320 mg) in de vorm 800523$ 41 van kleurloze kristallen werd verkregen.
Voorbeeld LI
2’-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethyleyelohexaan-carboxylaat-hydrochloride-monohydraat: 5 trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarbonzuur- hydrochloride (1,72 g) en triethylamine (0,74 g) werden gesuspendeerd in methyleenchloride (20 ml) en aan de suspensie werd isobutyloxycarbonylchloride toegevoegd (1 g) bij -5°C. Aan het resulterende mengsel, dat gedurende 30 minuten bij -5°C is ge-10 roerd, werd benzylsalicylaat (1,66 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uren onder afkoeling met ijs geroerd en verder gedurende 36 uren bij kamertemperatuur geroerd. Na de destillatie van het oplosmiddel werd het residu gewassen met een verzadigde natriumhydrogeencarbonaatoplossing en 15 geëxtraheerd met methyleenchloride. Na de destillatie van het oplosmiddel werd het residu gewassen met ether en gezuiverd door dunnelaagchromatografie (n-butanol: azijnzuur: water = 4:1:1), waarbij men 2'-benzyloxycarbonylfenyl-trans-4-guanidinomethyl-cyclohexaancarboxylaat-hydrochloride-monohydraat (285 mg) ver-20 kreeg.
Voorbeeld Lil Tabletten.
Deze bevatten de volgende materialen in 220 mg van een film-bekledingstahlet, 25 Verbinding 1 50 mg
Maïszetmeel 100 mg
Kristallijn cellose 50 mg
Magnesiums tear aat 1 mg
Hydroxypropylmethyl-cellose 15 mg 30 Hydroxypropylcellose 4 mg
Totaal 220 mg
Verbinding 1 is dezelfde als hierboven aangegeven.
Granules: Deze bevatten de volgende materialen in 1000 mg granules.
35 8005238 42
Verbinding 1 100 mg
Avicel 500 mg
Maïszetmeel 400 mg
Totaal 1000 mg 5 Verbinding 1 is dezelfde als hierboven aangegeven.
8005238
Claims (16)
1. Verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt een vanilyl-, naftyl-, pyridyl- of a-toco-ferylgroep of een groep met de formule la, waarin R£ voorstelt 5 een waterstofatoom, een lagere alkoxy-, formyl-, lagere alkanoyl-of fenylgroep of een groep met de formule -(CHp^COOR^, waarin R^ voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkyl-, fenyl-, benzyt-, anisyl- of lagere alkoxycarbonylmethylgroep en n een geheel getal van 0-2 is, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten 10 daarvan.
2. Verbindingen met de algemene formule 7, waarin R^ voorstelt een vanilyl-, naftyl-, pyridyl- of a-tocoferyl-groep of een groep met de formule la, waarin R2 voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkoxy-, formyl-, lagere alkanoyl- 15 of fenylgroep, of een groep met de formule -(CH^^COOR^, waarin R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkyl-, fenyl-, benzyl-, anisyl- of lagere alkoxycarbonyl-methylgroep en n een geheel getal van 0-2 is, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
3. Verbindingen met de algemene formule 8, waarin R2 voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkoxy-, formyl-, lagere alkanoyl- of fenylgroep, of een groep met de formule -(CBL) C00Ro, waarin R„ voorstelt een waterstofatoom of z n 3 o een lagere alkyl-, fenyl-, benzyl-, anisyl- of lagere alkoxy-25 carbonylmethylgroep en n een geheel getal van 0-2 is, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
4. Verbindingen met de algemene formule 2, waarin R^ voorstelt een waterstofatoom of een lagere alkyl-, fenyl-, benzyl-, anisyl- pf lagere alkoxycarbonylmethylgroep en 30. een geheel getal van 0-2 is, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
5. Vanilyl-4-guanidinomethylcyclohexaancar-boxylaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
6. Naftyl-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
7. Pyridyl-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaat of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 8005238 8. α-tocoferyl-4-guanidinomethylcyclohexaan-carboxylaatester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan. 9. (2'-benzyloxycarbony1)fenyl-trans-4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride. 5 10.(2'-benzyloxycarbony1)fenyl-trans-4- guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride-monohydraat.
11. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rj voorstelt een vanilyl-, naftyl-, pyridyl-, a-tocoferylgroep of een groep met de formule 10 la, waarin R2 voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkoxy-, formyl-, lagere alkanoyl- of fenylgroep, of een groep met de formule -(CH„) C00Ro, waarin R0 voorstelt een waterstofatoom of ί n o J een lagere alkyl-, fenyl-, benzyl-, anisyl- of lagere alkoxy- carboxymethylgroep en n een geheel getal van 0-2 is, met het 15 kenmerk, dat men 4-guanidinomethylcyclohexaancarbonzuur of een reactief derivaat daarvan in reactie brengt met een verbinding met de algemene formule 3, waarin Rj' voorstelt een vanilyl-, naftyl-, pyridyl- of a-tocoferylgroep of een groep met de formule 1c, waarin R2* voorstelt een waterstofatoom, een lagere alkoxy-, 20 formyl-, lagere alkanoyl- of fenylgroep, of een groep met de formule -(CH-) C00Ro, waarin R ' voorstelt een lagere alkyl-, I n o j fenyl-, benzyl-, anisyl- of lagere alkoxycarbonylmethylgroep en n een geheel getal van 0-2 is.
12. Werkwijze \dgens conclusie 11, met het 25 kenmerk, dat de benzyl-, anisyl-, lagere alkoxycarbonylmethyl- of t-butylgroep wordt vervangen door een waterstofatoom.
13. Werkwijze volgens conclusies 11 of 12, met het kenmerk, dat de verbinding verder wordt behandeld met een farmaceutisch aanvaardbaar zuur onder vorming van het overeenkom- 30 stige zout daarvan.
14. Werkwijze ter bereiding van verbindingen met de algemene formule 4, waarin R^' voorstelt een lagere alkyl-, fenyl-, benzyl-, anisyl- of lagere alkoxycarbonylmethylgroep en n een geheel getal van 0-2 is, met het kenmerk, dat men een ver-35 binding met de algemene formule 5, waarin n de boven aangegeven betekenissen bezit, of een reactief derivaat daarvan in reactie 8005238 brengt met een verbinding met de formule 6, waarin R^’ de boven aangegeven betekenissen bezit.
15. Farmaceutisch preparaat, bevattende een of meer verbindingen met de algemene formule 1, waarin Rj de 5 in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit, en/of een of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15 met anti-ulcer-werking, mét het kenmerk, dat het een of meer verbindingen met de algemene formule 2, waarin voorstelt een 10 waterstofatoom of een lagere alkyl-, fenyl-, benzyl-, anisyl-of lagere alkoxycarbonylmethylgroep en n een geheel getal van 0-2 is, en/of een of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan bevat.
17. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 15 16, met het kenmerk, dat het (2'-benzyloxycarbonyl)fenyl-trans- 4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride bevat.
18. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat het (2'-benzyloxycarbonyl)fenyl-trans- 4-guanidinomethylcyclohexaancarboxylaat-hydrochloride-mono- 20 hydraat bevat.
19. Verbindingen, farmaceutische preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 25 8005238
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12014279 | 1979-09-20 | ||
| JP12014279A JPS5645454A (en) | 1979-09-20 | 1979-09-20 | Cyclohexanecarboxylic acid derivative and its preparation |
| JP16827179A JPS5692260A (en) | 1979-12-26 | 1979-12-26 | Cyclohexanecarboxylic ester and its preparation |
| JP16827279A JPS5692261A (en) | 1979-12-26 | 1979-12-26 | Novel cyclohexanecarboxylic derivative and its preparation |
| JP16827179 | 1979-12-26 | ||
| JP16827279 | 1979-12-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8005238A true NL8005238A (nl) | 1981-03-24 |
Family
ID=27313978
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8005238A NL8005238A (nl) | 1979-09-20 | 1980-09-19 | Cyclohexaancarbonzuurderivaten. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4348410A (nl) |
| AR (1) | AR227525A1 (nl) |
| AT (1) | AT375918B (nl) |
| AU (1) | AU541738B2 (nl) |
| BR (1) | BR8006052A (nl) |
| CA (1) | CA1142943A (nl) |
| CH (1) | CH646687A5 (nl) |
| DE (1) | DE3035086A1 (nl) |
| DK (1) | DK163580C (nl) |
| ES (1) | ES8200643A1 (nl) |
| FR (1) | FR2472561B1 (nl) |
| GB (1) | GB2058773B (nl) |
| IN (1) | IN151297B (nl) |
| IT (1) | IT1129264B (nl) |
| NL (1) | NL8005238A (nl) |
| PH (1) | PH17322A (nl) |
| SE (1) | SE460667B (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4465851A (en) * | 1981-01-22 | 1984-08-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives |
| JPS5838250A (ja) * | 1981-09-01 | 1983-03-05 | Teikoku Chem Ind Corp Ltd | 複合体 |
| JPS6254A (ja) * | 1985-03-08 | 1987-01-06 | Kanebo Ltd | 新規グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗潰瘍薬 |
| JPS6229566A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-02-07 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 |
| KR100404714B1 (ko) * | 1994-08-30 | 2004-05-31 | 데이코쿠 가가꾸 산교 가부시키가이샤 | 구아니디노메틸사이클로헥산카복실산에스테르유도체 |
| JP4191269B2 (ja) | 1996-05-17 | 2008-12-03 | 興和株式会社 | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 |
| EP1063973B1 (en) | 1998-03-19 | 2016-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method |
| US7342018B2 (en) | 1998-07-20 | 2008-03-11 | Wilex Ag | Urokinase inhibitors and uses thereof |
| ATE264103T1 (de) | 1998-07-20 | 2004-04-15 | Wilex Ag | Urokinase-inhibitoren |
| CN1203055C (zh) | 2001-09-26 | 2005-05-25 | 朱德煦 | 治疗或预防细菌感染的方法和组合物 |
| US20070134231A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-14 | Jani Dharmendra M | Method for prolonging activity of autodegradable enzymes and compositions thereof |
| EP2590634B1 (en) | 2010-07-09 | 2016-03-09 | BHV Pharma, Inc. | Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin |
| GB2541910B (en) | 2015-09-03 | 2021-10-27 | Thermographic Measurements Ltd | Thermochromic composition |
| JP7380693B2 (ja) * | 2018-10-22 | 2023-11-15 | キーケルト アクツィーエンゲゼルシャフト | 自動車用ロック |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5913498B2 (ja) * | 1975-07-30 | 1984-03-30 | 第一製薬株式会社 | トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸エステルの製法 |
| US4147876A (en) * | 1978-05-01 | 1979-04-03 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use |
-
1980
- 1980-09-11 SE SE8006365A patent/SE460667B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-09-11 AU AU62320/80A patent/AU541738B2/en not_active Ceased
- 1980-09-15 US US06/186,849 patent/US4348410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-09-17 DE DE19803035086 patent/DE3035086A1/de active Granted
- 1980-09-18 GB GB8030183A patent/GB2058773B/en not_active Expired
- 1980-09-19 FR FR8020263A patent/FR2472561B1/fr not_active Expired
- 1980-09-19 NL NL8005238A patent/NL8005238A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-09-19 PH PH24606A patent/PH17322A/en unknown
- 1980-09-19 AT AT0470680A patent/AT375918B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-19 AR AR282590A patent/AR227525A1/es active
- 1980-09-19 ES ES495175A patent/ES8200643A1/es not_active Expired
- 1980-09-19 CA CA000360655A patent/CA1142943A/en not_active Expired
- 1980-09-19 IT IT68457/80A patent/IT1129264B/it active
- 1980-09-19 DK DK396880A patent/DK163580C/da active
- 1980-09-19 CH CH706480A patent/CH646687A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-20 IN IN1071/CAL/80A patent/IN151297B/en unknown
- 1980-09-23 BR BR8006052A patent/BR8006052A/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK396880A (da) | 1981-03-21 |
| CA1142943A (en) | 1983-03-15 |
| GB2058773B (en) | 1983-03-23 |
| SE8006365L (sv) | 1981-03-21 |
| US4348410A (en) | 1982-09-07 |
| ES495175A0 (es) | 1981-10-16 |
| BR8006052A (pt) | 1981-04-07 |
| DK163580C (da) | 1992-08-03 |
| ES8200643A1 (es) | 1981-10-16 |
| AT375918B (de) | 1984-09-25 |
| CH646687A5 (fr) | 1984-12-14 |
| SE460667B (sv) | 1989-11-06 |
| IT1129264B (it) | 1986-06-04 |
| IN151297B (nl) | 1983-03-26 |
| DE3035086A1 (de) | 1981-04-09 |
| GB2058773A (en) | 1981-04-15 |
| AU6232080A (en) | 1981-03-26 |
| AU541738B2 (en) | 1985-01-17 |
| FR2472561A1 (fr) | 1981-07-03 |
| IT8068457A0 (it) | 1980-09-19 |
| DE3035086C2 (nl) | 1991-01-03 |
| FR2472561B1 (fr) | 1985-05-31 |
| AR227525A1 (es) | 1982-11-15 |
| PH17322A (en) | 1984-07-20 |
| DK163580B (da) | 1992-03-16 |
| ATA470680A (de) | 1984-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4840951A (en) | Novel naphthalene derivative | |
| US4374990A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US5380724A (en) | Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR0165131B1 (ko) | 1,4-벤조티아제핀 유도체 | |
| NL8005238A (nl) | Cyclohexaancarbonzuurderivaten. | |
| IE871046L (en) | N-(2-aminophenyl)-benzamides. | |
| EP0208404B1 (en) | Benzothiazine dioxide derivatives | |
| NZ207516A (en) | Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| US4341893A (en) | Quinazoline derivatives | |
| JPH01106839A (ja) | アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物 | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| KR840001423B1 (ko) | 사이클로헥산 카복실산 유도체의 제조방법 | |
| EP0079639A1 (en) | A new anti-inflammatory drug | |
| CA2377226C (en) | Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same | |
| RU2068415C1 (ru) | 5,7-диокси-2-метил-8-/4-(3-окси-1-(1-пропил)пиперидинил/-4н-1-бензопиран-4-он или его стереоизомеры или фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способ их получения | |
| US5538973A (en) | Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor | |
| FR2551753A2 (fr) | Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| BE885263A (fr) | Derives d'acides cyclohexane-carboxyliques | |
| KR840001424B1 (ko) | 사이클로헥산 카복실산유도체의 제조방법 | |
| Yeung et al. | Synthesis of N-(3, 6-dihydro-1 (2H)-pyridinyl) benzamides with hyperglycemic-hypoglycemic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |