NL8004466A - HETEROCYCLIC CARBON COMPOUNDS WITH THERAPEUTIC PROPERTIES. - Google Patents
HETEROCYCLIC CARBON COMPOUNDS WITH THERAPEUTIC PROPERTIES. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004466A NL8004466A NL8004466A NL8004466A NL8004466A NL 8004466 A NL8004466 A NL 8004466A NL 8004466 A NL8004466 A NL 8004466A NL 8004466 A NL8004466 A NL 8004466A NL 8004466 A NL8004466 A NL 8004466A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- adenine
- cyclohexyl
- formula
- cyclohexenyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- -1 2-cyclohexenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- KOOADEJERYGNFU-UHFFFAOYSA-N 2-n,9-dicyclohexylpurine-2,6-diamine Chemical compound N=1C=2N(C3CCCCC3)C=NC=2C(N)=NC=1NC1CCCCC1 KOOADEJERYGNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MWEGGBQTDLNNIK-UHFFFAOYSA-N 9-(oxan-2-yl)-2-propoxypurin-6-amine Chemical compound C12=NC(OCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCO1 MWEGGBQTDLNNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGWMOSLEZZMDEV-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohex-2-en-1-yl-2-n-propylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCC=C1 QGWMOSLEZZMDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVRZGPWTMFDLPX-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohex-2-en-1-yl-2-propylsulfanylpurin-6-amine Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCC=C1 CVRZGPWTMFDLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NWLXPUMKAKIHNI-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-n-propylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 NWLXPUMKAKIHNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPNGFALSNMHJPQ-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohexyl-2-propylsulfanylpurin-6-amine Chemical compound C12=NC(SCCC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 QPNGFALSNMHJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- NGJPSTQZOFCELH-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C12=NC(OC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCO1 NGJPSTQZOFCELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- NCFBYEVHVFZTJO-UHFFFAOYSA-N 2-N-cyclohexyl-7H-purine-2,6-diamine Chemical compound Nc1nc(NC2CCCCC2)nc2nc[nH]c12 NCFBYEVHVFZTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000573 alkali metal alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 6
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- AYVHHXZXJWFOBE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-cyclohex-2-en-1-ylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1C1CCCC=C1 AYVHHXZXJWFOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVASNXZESHWYPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-cyclohexylpurin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1C1CCCCC1 PVASNXZESHWYPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001129 nonadrenergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical group O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHATATVLOKVET-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1C1CCCCO1 IZHATATVLOKVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHOMHXPHMHNTEI-UHFFFAOYSA-N 9-cyclohex-2-en-1-yl-2-n-cyclohexylpurine-2,6-diamine Chemical compound N=1C=2N(C3C=CCCC3)C=NC=2C(N)=NC=1NC1CCCCC1 CHOMHXPHMHNTEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000005350 hydroxycycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-7h-purine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2NC=NC2=N1 RMFWVOLULURGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKJNIOSXCPLLP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxopurin-7-yl)acetic acid;piperazine Chemical compound C1CNCCN1.C1CNCCN1.C1CNCCN1.C1CNCCN1.C1CNCCN1.C1CNCCN1.C1CNCCN1.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 IUKJNIOSXCPLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7h-purin-6-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=NC2=C1NC=N2 HBJGQJWNMZDFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCLYGYXUFJRRRO-UHFFFAOYSA-N 2-n-butan-2-yl-9-cyclohexylpurine-2,6-diamine Chemical compound C12=NC(NC(C)CC)=NC(N)=C2N=CN1C1CCCCC1 UCLYGYXUFJRRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJZZLRZEPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,7-dihydropurine-2-thione Chemical class N1C(=S)N=C2N=CNC2=C1N LQJZZLRZEPKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTESOZAUMTUKQX-UUOKFMHZSA-N 6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1h-purine-2-thione Chemical class C1=NC2=C(N)NC(=S)N=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O LTESOZAUMTUKQX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- QSTASPNCKDPSAH-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C1=NC=2C(Cl)=NC=NC=2N1C1CCCCO1 QSTASPNCKDPSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001053401 Arabidopsis thaliana Acid beta-fructofuranosidase 3, vacuolar Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241001464837 Viridiplantae Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Inorganic materials [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N bromine fluoride Chemical group BrF MZJUGRUTVANEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFWRMVFWIJXHP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-9-(oxan-2-yl)purin-6-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C=1N=C2)=NC=NC=1N2C1CCCCO1 POFWRMVFWIJXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000005062 tracheal ring Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
-1- t, j VO 8^3-1- t, j VO 8 ^ 3
Heterocyclische koolstofverbindingen met therapeutische eigenschappenHeterocyclic carbon compounds with therapeutic properties
De uitvinding heeft in algemene zin betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen die als geneesmiddel bruikbaar zijn. Meer in het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe bronchi-verwijdende middelen, die niet-adrenergisch gladde spieren ontspannende eigenschap-5 pen hebben waardoor zij in het bijzonder waardevol voor het bestrijden van acute bronchispasmen en als hulpmiddel voor de symptomatische bestrijding van chronische, afsluitende longziekten (bij voorbeeld asthma, bronchitis, emfysema). De uitvinding heeft tevens betrekking op therapeutische werkwijzen en preparaten waarin een of meer van de verbindin-10 gen van de uitvinding als actieve component wordt toegepast.The invention generally relates to heterocyclic carbon compounds useful as a drug. More particularly, the invention relates to novel bronchodilators having non-adrenergic smooth muscle relaxant properties making them particularly valuable for fighting acute bronchi spasms and as an aid for the symptomatic control of chronic occlusive disease. lung diseases (for example asthma, bronchitis, emphysema). The invention also relates to therapeutic methods and compositions in which one or more of the compounds of the invention are used as active component.
Van de verschillende soorten niet-adrenergisch bronchi-verwijden-de middelen is de theofyllinegroep van xanthinederivaten bijzonder opvallend. Minofylline, het ethyleendiaminezout van theofylline, is bij voorbeeld een effectieve bronchi-verwijdende verbinding die parenteraal, 15 oraal of rectaal kan worden toegediend en geschikt is voor patiënten waarvoor een directe ontspanning van de bronchiale spieren gewenst is. Niettegenstaande de algemeen verbreide toepassing hiervan heeft de xan-thinegroêp van niet-adr energise he bronchi-verwijdende middelen belangrijke nadelen zoals maagirritatie, en neveneffecten op het cardiovasculaire 20 en centrale zenuwstelsel. Aldus bestaat er behoefte aan nieuwe en effectieve bronchi-verwijdende middelen met verhoogde werkzaamheid en/of minder of verminderde neveneffecten.Of the various types of non-adrenergic bronchodilators, the theophylline group of xanthine derivatives is particularly striking. For example, minophylline, the ethylenediamine salt of theophylline, is an effective bronchodilator compound that can be administered parenterally, orally, or rectally and is suitable for patients for whom immediate relaxation of the bronchial muscles is desired. Notwithstanding its widespread use, the xan-thin group of non-adher energetic bronchodilators has important drawbacks such as gastric irritation, and side effects on the cardiovascular and central nervous systems. Thus, there is a need for new and effective bronchodilators with increased efficacy and / or fewer or reduced side effects.
Representatieve verbindingen volgens de uitvinding blijken volgens farmacologische standaard proeven een uitstekende bronchi-verwijdende 25 activiteit ten opzichte van aminofylline te bezitten met verminderde neveneffecten ten opzichte van het cardiovasculaire en centrale zenuwstelsel.Representative compounds of the invention, according to standard pharmacological tests, are found to have excellent bronchodilatory activity with respect to aminophylline with reduced side effects with respect to the cardiovascular and central nervous system.
De 'basispurinekern bevat een pyrimidine-zesring gecondenseerd aan de imidazool-vijfring, zoals wordt aangegeven door de vlakke formule U 30 van het formuleblad, waarin het hierin toegepaste nummeringssysteem is aangegeven. Verschillende typen purinederivaten zijn bekend waarbij het purine is gesubstitueerd op een of meer van de 2-, 6- en 9-plaatsen. Adenine is 6-aminopurine.The base purine core contains a pyrimidine six-ring fused to the imidazole five-ring, as indicated by the flat formula U 30 of the formula sheet, wherein the numbering system used herein is indicated. Different types of purine derivatives are known in which the purine is substituted in one or more of the 2, 6 and 9 positions. Adenine is 6-aminopurine.
800 4 4 66 % -2-800 4 4 66% -2-
De volgende referenties geven een illustratie van dergelijke ver- > bindingen.The following references illustrate such compounds.
1. . R.K. Robins et al·., J. Am. Chem. Soc. 83, 257¼ (1961) beschrijven de bereiding van de verbinding volgens formule 5 van het f ormule- 5 blad, een potentieel antitumormiddel, uit 6-chloor-9-(tetrahydro-2-pyranyl)-purine.1.. R.K. Robins et al., J. Am. Chem. Soc. 83, 257¼ (1961) describe the preparation of the formula 5 compound of the formula sheet, a potential anti-tumor agent, from 6-chloro-9- (tetrahydro-2-pyranyl) -purin.
2. Amerikaans octrooischrift 3.228.937 beschrijft de verbinding 6-benzylamino-9-tetrahydropyran-2-yl-9H-purine, volgens formule 6 van het formuleblad, als een middel dat het verwelken en af sterven van bla- 10 derrijke groene planten tegengaat.2. US Patent 3,228,937 discloses the compound 6-benzylamino-9-tetrahydropyran-2-yl-9H-purine, according to formula 6 of the formula sheet, as an anti-wilting and dying agent of leafy green plants .
3. R. Marumoto et al., Chem. Pharm. Bull., 23(^), 759—TT^ (1975) "beschrijven inter alia de verbindingen met formule 7 van het formuleblad, waarin R een lage alkylgroep is. De verbindingen blijken een coronaire vaatverwijdende activiteit te bezitten.3. R. Marumoto et al., Chem. Pharm. Bull., 23 (^), 759-TT ^ (1975) "inter alia describe the compounds of formula 7 of the formula sheet, wherein R is a lower alkyl group. The compounds are found to have coronary vasodilator activity.
15 H.J. Schaeffer et al, J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959) be schrijven de bereiding van een verbinding met formule 8 van het formuleblad, waarin R cyclohexyl of 2-cyclohexenyl is, als een potentieel anti-kankermiddel.15 H.J. Schaeffer et al., J. Am. Chem. Soc., 81, 197-201 (1959) describe the preparation of a compound of formula 8 of the formula sheet, wherein R is cyclohexyl or 2-cyclohexenyl, as a potential anti-cancer agent.
5. Het Amerikaanse octrooischrift 3.917.837 beschrijft de toepassing 20 van de verbinding volgens formule 9 van het formuleblad, als een anti- • ontstekingsmiddel.5. US Patent 3,917,837 describes the use of the compound of formula 9 of the formula sheet as an anti-inflammatory agent.
6. Het Amerikaanse octrooischrift 3.862.189 betreft verbindingen met formule 10 van het formuleblad, waarin inter alia R1 amino, alkylami-no, aralkylamino enz. en R2 fenylalkyl, gesubstitueerd fenylalkyl, 25 t etr ahydr ochinoylalkyl enz. voorstellen, die bruikbaar zijn als anti-anginale of bronchi-verwijdende middelen.6. U.S. Patent 3,862,189 relates to compounds of formula 10 of the formula sheet wherein inter alia R 1 represent amino, alkylamino, aralkylamino, etc., and R 2 represent phenylalkyl, substituted phenylalkyl, tetrahydric oquinoylalkyl, etc., which are useful as anti-anginal or bronchodilators.
7. Het Amerikaanse octrooischrift 3.930.005 beschrijft verbindingen met formule 11 van het formuleblad, waarin R2 en R^ inter alia waterstof voorstellen en R1 inter alia lagere alkoxy is, die anti-ontstekings- 30 activiteit bezitten.7. US Patent 3,930,005 discloses compounds of formula 11 of the formula sheet wherein R2 and R1 inter alia represent hydrogen and R1 is inter alia lower alkoxy which have anti-inflammatory activity.
8. K. Kikugawa et al., Chem. Pharm. Bull. 25(7), 1811-1821 (1977) beschrijven de bereiding van verschillende 2-thioadeninederivaten met formule 12 van het formuleblad, waarin inter alia R en R^ alkyl, cyclo-alkyl enz. zijn als bloedplaatjesaggregatie remmende middelen. Specifieke 35 voorbeelden van dergelijke verbindingen omvatten die waarin R propyl of n-hexyl en R^ n-hexyl is; R en R^ zijn cyclopentyl. Volgendde auteurs is de ribosyleenheid van 2-thioadenosinederivaten essentieel voor een 8004466 i 4 ineffectieve remming van bloedplaatjesaggregatie en kan deze niet door 3 andere substituenten worden vervangen.8. K. Kikugawa et al., Chem. Pharm. Bull. 25 (7), 1811-1821 (1977) describe the preparation of various 2-thioadenine derivatives of formula 12 of the formula sheet, wherein inter alia are R 1 and R 1 alkyl, cycloalkyl, etc. as platelet aggregation inhibitors. Specific examples of such compounds include those wherein R is propyl or n-hexyl and R 1 is n-hexyl; R and R 2 are cyclopentyl. Following authors, the ribosyl unit of 2-thioadenosine derivatives is essential for an 8004466-1 ineffective inhibition of platelet aggregation and cannot be replaced by 3 other substituents.
9. De Japanse octrooipublikatie 52-71^92 (Farmdoc 531907) beschrijft verbindingen met formule 13 van het formuleblad* waarin R^ een rechte 5 of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstof atomen, een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatcmen, een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen of piperazinoëthyl met formule 1¾ van het formuleblad, waarin Rg een aralkyl met 7-11 koolstof atomen, een monogesubstitueerde aralkyl, cinnamyl of fluarenyl is voorstelt; R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 10' 1-10 koolstofatomen, een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen, een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen of piperazino-ethyl als boven gedefinieerd is, met uitzondering van. verbindingen waarin R^ en R^ methyl zijn, methyl en R^ ethyl is en R^ een eycloalkylgroep met 5-10 koolstofatomen en R^ een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen, een cycloalkyl-15 groep met 5-10 koolstofatomen of een aralkylgroep met 7-11 koolstofatomen is. De vermelde verbindingen tonen een remmend effect op de bloed-plaatjesaggregatie en een coronaire verwijdende activiteit.9. Japanese patent publication 52-71 ^ 92 (Farmdoc 531907) describes compounds of formula 13 of the formula sheet * wherein R ^ is a straight or branched chain alkyl group with 1 to 10 carbon atoms, an cycloalkyl group with 5-10 carbon atoms, an aralkyl group with 7-11 carbon atoms or piperazinoethyl of formula 11 of the formula sheet, wherein Rg is an aralkyl of 7-11 carbon atoms, a monosubstituted aralkyl, cinnamyl or fluarenyl; A straight or branched chain alkyl group with 10 '1-10 carbon atoms, an eycloalkyl group with 5-10 carbon atoms, an aralkyl group with 7-11 carbon atoms or piperazinoethyl as defined above, with the exception of. compounds in which R 1 and R 1 are methyl, methyl and R 2 is ethyl and R 1 is an eycloalkyl group with 5-10 carbon atoms and R 1 is an alkyl group with 1-¾ carbon atoms, a cycloalkyl-15 group with 5-10 carbon atoms or an aralkyl group with 7-11 carbon atoms. The listed compounds show inhibitory effect on platelet aggregation and coronary dilating activity.
10. Het Britse octrooischrift 1.^-93.68¾ beschrijft S-gesubstitueerde 2-thioadenosinen waarvan wordt vermeld dat zij bruikbaar zijn als plaat- 20 jesremmers en coronaire vaatverwijdende middelen die worden voargesteld door formule 15 van het formuleblad, waarin «inter alia R een rechte of vertakte alkylgroep met 1-10 koolstofatomen is.10. British Patent Specification 1 - 93.68 93 discloses S-substituted 2-thioadenosines which are reported to be useful as antiplatelet agents and coronary vasodilators represented by formula 15 of the formula sheet wherein inter alia R a straight or branched chain alkyl group of 1 to 10 carbon atoms.
11. J.A. Montgomery et al., J. M. Chem. Soc., 80, lt-09-^11 (1958) "beschrijven adeninederivaten met formule 16 van het formuleblad, waarin 25 H n-butyl, cyclopentyl of cyclohexyl is als potentiële antikankermid-delen.11. J.A. Montgomery et al., JM Chem. Soc., 80, lt-09-11 (1958) "describe adenine derivatives of formula 16 of the formula sheet wherein 25 H is n-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl as potential anti-cancer agents.
12. Het Belgische octrooischrift 853.086 (Farmdoc 707197) beschrijft verbindingen met formule 17 van het formuleblad, waarin hetzij X een alkoxygroep met 1-6 koolstofatomen of -MR is; RH of een lage alkylgroep 30 is; Y een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een eycloalkylgroep of hydroxycycloalkyl met 3-10 koolstofatomen, fenyl, halogeenfenyl, tri- fluarmethylfenyl, bicycloalkyl of hydroxybicycloalkyl met tot ten hoogste 1 . .1 12 koolstofatomen of-Ar is; A methyleen of ethyleen is; R fenyl, halogeenfenyl, trifluormethyl-fenyl, bicyeloalkyl of hydroxybicycloalkyl met 35 ten hoogste 12 koolstofatomen is; Q H, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een eycloalkylgroep of een hydroxycycloalkylgroep met 3-10 koolstofatomen, een bicycloalkylgroep of een hydroxybicycloalkylgroep met 800 4 4 66 -k- ten hoogste 12 kool stof at omen, fenyl, halogeenfenyi,. tr if luorm ethyl- 3 fenyl of As} is; of X is halogeen of (lager)dialkylamino; Y is methyl, ethyl, cyclopentyl, fenyl, halogeenfenyi, trifluormethyl-fenyl of benzyl is en Q de voornoemde betekenissen heeft. Vermeld wordt dat de verbin-5 dingen bruikbaar zijn voor de behandeling van psoriasis.12. Belgian Patent 853,086 (Farmdoc 707197) describes compounds of formula 17 of the formula sheet, wherein either X is an alkoxy group with 1-6 carbon atoms or -MR; RH or a lower alkyl group is 30; Y is an alkyl group of 1-6 carbon atoms, an cycloalkyl group or hydroxycycloalkyl of 3-10 carbon atoms, phenyl, halophenyl, trifluoromethylphenyl, bicycloalkyl or hydroxybicycloalkyl with up to 1. .1 is 12 carbon atoms or-Ar; A is methylene or ethylene; R is phenyl, halophenyl, trifluoromethyl-phenyl, bicyeloalkyl or hydroxybicycloalkyl having 35 at most 12 carbon atoms; QH, an alkyl group of 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group or a hydroxycycloalkyl group of 3-10 carbon atoms, a bicycloalkyl group or a hydroxybicycloalkyl group having 800 4 4 66 -k at most 12 carbon atoms, phenyl, halophenyl. tr or fluorine is ethyl-phenyl or As}; or X is halogen or (lower) dialkylamino; Y is methyl, ethyl, cyclopentyl, phenyl, halophenyl, trifluoromethyl-phenyl or benzyl and Q has the aforementioned meanings. The compounds are said to be useful for the treatment of psoriasis.
De uitvinding heeft aldus betrekking op nieuwe purineverbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin A NE, S of 0; R een alkyl-groep of een lagere alkoxygroep met 1-U koolstof atomen of cyclohexyl is; R^ cyclohexyl, 2-cyclohexenyl of een pyranrest is; onder voorwaarde dat 10 wanneer A Hïï is, R een lagere alkylgroep met 1-^ koolstof atomen en R^ cyclohexyl of 2-cyclohexenyl is; en wanneer A 0 is, R een alkoxygroep met 1-1* koolstof atomen en R^ een pyranrest is; of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. Der gelijke verbindingen remmen op effectieve wijze de door histamine geïnduceerde bronchiale vernauwing door 15 rechtstreeks in te werken op de tracheale spieren ter ontspanning van kramp met minimale cardiovasculaire neveneffecten.- Aldus behoren de verbindingen tot de niet-adrenergische groep van bronchi-verwijdende middelen.The invention thus relates to new purine compounds of formula 1 of the formula sheet, wherein A NE, S or O; R is an alkyl group or a lower alkoxy group with 1-U carbon atoms or cyclohexyl; R 1 is cyclohexyl, 2-cyclohexenyl or a pyran residue; with the proviso that when A is H 1, R is a lower alkyl group with 1-carbon atoms and R 1 is cyclohexyl or 2-cyclohexenyl; and when A is 0, R is an alkoxy group with 1-1 * carbon atoms and R 1 is a pyran residue; or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Such compounds effectively inhibit histamine-induced bronchial narrowing by acting directly on the tracheal muscles to relax cramps with minimal cardiovascular side effects. Thus, the compounds belong to the non-adrenergic group of bronchodilators.
De uitdrukking "lager alkyl" beoogt zowel rechte als vertakte 20 groepen met 1-1 koolstof at omen. Voorbeelden hiervan zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl en 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methyIpropy1 en tert-butyl. Halogeen heeft betrekking op chloor, broom, fluor en jodium.The term "lower alkyl" refers to both straight and branched groups having 1 to 1 carbon atoms. Examples of these are methyl, ethyl, propyl, isopropyl and 1-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and tert-butyl. Halogen refers to chlorine, bromine, fluorine and iodine.
De uitdrukking "farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout" betreft een zoutvorm van de verbinding volgens formule 1 die wordt verkre-25 gen door combinatie met een niet-giftig anorganisch of organisch zuur, dat in anionische vorm betrekkelijk niet-giftig is. Voorbeelden van niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen volgens formule 1 zijn die gevormd met zwavelzuur, waterstofchlcride, fosforzuur, waterstofbramide, waterstof jodide, sulf amine zuur, methaan-30 sulf onzuur, benzeensulf onzuur, para-tolueensulf onzuur, azijnzuur, melkzuur, barnsteenzuur, appelzuur, maleïnezuur, slijmzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, gluconzuur, benzoëzuur, kaneelzuur, isothionzuur, fumaar-zuur, levulinezuur en verwante zuren.The term "pharmaceutically acceptable acid addition salt" refers to a salt form of the compound of formula 1 which is obtained by combination with a non-toxic inorganic or organic acid which is relatively non-toxic in anionic form. Examples of non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula 1 are those formed with sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, hydrogen bramide, hydrogen iodide, sulfamic acid, methane-30 sulfic acid, benzenesulfic acid, para-toluenesulfic acid, acetic acid, lactic acid , succinic, malic, maleic, mucous, tartaric, citric, gluconic, benzoic, cinnamic, isothionic, fumaric, levulinic and related acids.
De omzetting van de verbindingen volgens formule 1 in de overeen-35 komstige niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten wordt op gebruikelijke wijze tot stand gebracht door de base te mengen met tenminste een moleculair equivalent van een gekozen zuur in een inert 800 44 66 -5- I 4 . t organisch oplosmiddel, zoals ethanol, henzeen, ethylacetaat, ether, ge-halogeneerde koolwaterstoffen en dergelijke. De isolering van het zout wordt volgens bekende technieken uitgevoerd zoals door het inleiden van precipitatie met een niet-polair oplosmiddel (bij voorbeeld ether) 5 waarin het zout beperkt oplosbaar is.The conversion of the compounds of formula 1 into the corresponding non-toxic pharmaceutically acceptable acid addition salts is accomplished in a conventional manner by mixing the base with at least a molecular equivalent of a selected acid in an inert 800 44 66 -5- I 4. organic solvent such as ethanol, henzene, ethyl acetate, ether, halogenated hydrocarbons and the like. The isolation of the salt is carried out according to known techniques, such as by initiating precipitation with a non-polar solvent (eg ether) in which the salt has a limited solubility.
Volgens de uitvinding kunnen sommige verbindingen volgens formule 1 worden bereid volgens een werkwijze die eruit bestaat dat een 2-halo-geen-9- (tetr ahydr opyran-2-yl)-9H-adenine volgens formule 2, waarin X broom, fluor, jodium of bij voorkeur chloor is, in reactie wordt gebracht TO met een alkalimetaalalkoxyde met de formule KOM, waarin R de voornoan-de betekenissen heeft, en Mnatrium of kalium voorstelt, in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alkanol, ROÏÏ, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, ter vorming van de verbinding volgens formule 1 als het vrije baseprodukt. Verhoogde temperaturen van ongeveer 50-200°C wor-15 den voor het uitvoeren van de reactie toegepast waarbij de terugloop-temperatuur van het inerte oplosmiddel de voorkeur heeft of de reactie in een gesloten buis plaats vindt.According to the invention, some compounds of formula 1 can be prepared according to a process consisting of a 2-halo-no-9- (tetric hydropyran-2-yl) -9H-adenine of formula 2, wherein X is bromo, fluorine, iodine or, preferably, chlorine, is reacted TO with an alkali metal alkoxide of the formula KOM, wherein R has the predefined meanings, and represents M sodium or potassium, in an inert solvent, preferably a lower alkanol, ROI, wherein R has the aforementioned meanings to form the compound of formula I as the free base product. Elevated temperatures of about 50-200 ° C are used to carry out the reaction with the inert solvent reflux temperature being preferred or the reaction taking place in a closed tube.
De 2-halogeen-9-(tetrahydropyran-2-yl)9H-adeninetussenprodukten volgens'formule 2 worden verkregen volgens reactieschema A van het formule-20 blad voor de voorkeursverbinding 2-chloor-9- (t etr ahydropyran-2-yl) -9H-adenine (formule 2a).The 2-halo-9- (tetrahydropyran-2-yl) 9H-adenine intermediates of formula 2 are obtained according to reaction scheme A of the formula-20 sheet for the preferred compound 2-chloro-9- (t etr ahydropyran-2-yl) -9H-adenine (formula 2a).
In het algaaeen wordt het 2,6-dichloor-9- (t etrahydropyran-yl) -9H-adenine-uitgangsmateriaal (formule 3) - gesuspendeerd in een inert oplosmiddel (bij voorbeeld water, lage alkanolen zoals methanol, ethanol), de 25 suspensie verzadigd met ammoniakgas en het verzadigde reactiemengsel van ongeveer 30 tot 150°C verhit in een gesloten buis om de reactie te voltooien.In the general, the 2,6-dichloro-9- (t-etrahydropyran-yl) -9H-adenine starting material (formula 3) - is suspended in an inert solvent (eg water, lower alkanols such as methanol, ethanol), the suspension saturated with ammonia gas and the saturated reaction mixture of about 30 to 150 ° C heated in a closed tube to complete the reaction.
De verbindingen volgens formule 1 kunnen tevens worden bereid volgens werkwijzen die zijn geïllustreerd in het reactieschema B van het 30 formuleblad.The compounds of formula 1 can also be prepared according to methods illustrated in reaction scheme B of the formula sheet.
De verbindingen volgens formule 1 waarin A RH is, kunnen worden verkregen door 2-chloor-9-(2-cyclohexyl)-9H-adenine (formule 2) of 2-chloor-9-eyclohexyl-9H-adenine (formule 3) te condenseren met RÏÏH2 in een inert oplosmiddel, bij voorkeur een lagere alkanol, zoals methanol 35 of ethanol, ter vorming van het gewenstévrije baseprodukt volgens formule 1a of 1b. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een gesloten reactievat, zoals een afgesloten buis, bij verhoogde temperaturen die 800 4 4 66 -6- variëren van ongeveer 50 tot 200°C.The compounds of formula 1 wherein A is RH can be obtained by using 2-chloro-9- (2-cyclohexyl) -9H-adenine (formula 2) or 2-chloro-9-eyclohexyl-9H-adenine (formula 3) condensing with R 1 H 2 in an inert solvent, preferably a lower alkanol, such as methanol or ethanol, to form the desired free base product of formula 1a or 1b. The reaction is preferably carried out in a closed reaction vessel, such as a sealed tube, at elevated temperatures ranging from about 50 to 200 ° C.
Verbindingen met formule 1 waarin A S is, kunnen worden verkregen door 2-chloor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (formule 2) of 2-chloor-9-cyclohexyl-9H-adenine (formule 3) in reactie te brengen met een alkali-5 metaalmercaptide met de formule RS-Alk, waarin Alk natrium, kalium of lithium voor stelt, en R de voornoemde betekenissen heeft, in een inert oplosmiddel tot het gewenste vrije base-produkt volgens formule 1 is ge-, vormd, welk produkt vervolgens desgewenst wordt omgezet in het farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezout daarvan volgens de hierin geïllus-10 treerde bekende methoden. De vereiste alkalimetaalmercaptiden "RS-Alk” worden geschikt verkregen door het' mercaptan te verhitten met alkali-met aalhydroxyden (bij voorbeeld natrium- of kaliumhydroxyde) of bij voorkeur alkalimetaalhydriden (bij voorbeeld natrium- of kaliumhydride) in een inert oplosmiddel. De uitdrukking "inert oplosmiddel" betreft elk 15 oplosmiddel (bij voorbeeld dimethylfarmamide) dat chemisch inert is ten opzichte van de 2-chlooradenine-uitgangsmaterialen (formule 2 en formule 3) of de RS-Alk-mercaptiden. Bij voorkeur worden verhoogde temper ar-turen van ongeveer 50-150°C in de reactie toegepast die wordt uitgevoerd gedurende een tijdsperiode die varieert van 0,5 tot 2k uren.Compounds of formula 1 wherein AS is can be obtained by reacting 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine (Formula 2) or 2-chloro-9-cyclohexyl-9H-adenine (Formula 3) applying an alkali-5 metal mercaptide of the formula RS-Alk, wherein Alk represents sodium, potassium or lithium, and R having the aforementioned meanings, is formed in an inert solvent until the desired free base product of formula 1 is formed which product is then optionally converted to its pharmaceutically acceptable acid addition salt, according to the known methods illustrated herein. The required alkali metal mercaptides "RS-Alk" are conveniently obtained by heating the mercaptan with alkali metal hydroxides (e.g. sodium or potassium hydroxide) or preferably alkali metal hydrides (e.g. sodium or potassium hydride) in an inert solvent. inert solvent "refers to any solvent (eg dimethylfarmamide) which is chemically inert to the 2-chloroadenine starting materials (formula 2 and formula 3) or the RS-Alk mercaptides. Preferably, elevated temperatures of about 50-150 ° C is used in the reaction which is run for a time period ranging from 0.5 to 2 hours.
. 20 De verbindingen volgens formule 1, waarin R^ cyclohexyl is (bij voorbeeld formule 1b), worden tevens geschikt bereid door katalytische hy-drogenering van de overeenkomstige produkten volgens formule 1a. Een bevredigende procedure omvat bij voorbeeld de hydrogenering van een verbinding volgens formule 1a in een niet-reduceerbaar, inert oplosmiddel 25 (bij voorbeeld methanol, ethanol, water, waterige methanol, waterige ethanol) onder toepassing van een gebruikelijke hydrogeneringskatalysa-tor. Voorbeelden van geschikte katalysatoren omvatten palladiumzwart, Pd-BaSO^, Pt02, Ru-C, Rh-C, Raneynikkel, CuCrO, RhC-CPiCgH^)^]^ en. The compounds of formula 1, wherein R 1 is cyclohexyl (eg formula 1b), are also conveniently prepared by catalytic hydrogenation of the corresponding products of formula 1a. A satisfactory procedure includes, for example, the hydrogenation of a compound of Formula 1a in a non-reducible inert solvent (eg, methanol, ethanol, water, aqueous methanol, aqueous ethanol) using a conventional hydrogenation catalyst. Examples of suitable catalysts include palladium black, Pd-BaSO4, PtO2, Ru-C, Rh-C, Raney nickel, CuCrO, RhC-CPiCgH3), and
RuCl[P(C^H,_)_]_. Een voorkeur skatalys at or is palladium-op-kool. Voorde-d 5 3 : 30 lige resultaten zijn bereikt bij kamertemperatuur en atmosferische druk, hoewel de temperatuur en de druk voor de hydrogeneringstrap niet kritisch zijn.RuCl [P (C ^ H, _) _] _. A preferred catalyst is palladium-on-carbon. Advantageous results have been obtained at room temperature and atmospheric pressure, although the temperature and pressure for the hydrogenation step are not critical.
Volgens de uitvinding zijn de verbindingen volgens formule 1 alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bruikbaar in een werk-35 wijze voor het tot stand brengen van een bronchi-verwijdend effect in een warmbloedig die daaraan behoefte heeft, omvattende de systemi- sche toediening aan de warmbloedige van een effectieve dosis van ongeveer 800 4 4 66 * 4 -τ- i 0,1-20 mg/kg lichaamsgewicht, van de verbinding volgens formule 1.According to the invention, the compounds of formula 1, as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof, are useful in a method of producing a bronchodilatory effect in a warm-blooded animal in need thereof, comprising the systemic administration to the warm-blooded of an effective dose of about 800 4 4 66 * 4 -τ- 0.1-20 mg / kg body weight, of the compound of formula 1.
Bijzonder bruikbare verbindingen voor het uitvoeren van de werkwijze zijn 2-n-propoxy-9-(t etr ahydropyr an-2-yl)-9H-adenine, 2-n-propylamino-9-cyclohexyl-9H-adenine en 9- (2-cyclohexyl-2-n-pr opylthio-9H-adenine.Particularly useful compounds for carrying out the process are 2-n-propoxy-9- (t etr ahydropyr an-2-yl) -9H-adenine, 2-n-propylamino-9-cyclohexyl-9H-adenine and 9- ( 2-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine.
5 Onder systemische toediening worden tevens orale en parent erale routes cmvat, bij voorbeeld intramusculair, intraveneus, intraperitoneaal en subcutaan. Tevens kan de actieve component worden toegediend door inhalering onder toepassing van een geschikt aerosolpreparaat. Orale toediening heeft de voorkeur.Oral and parenteral routes are also included under systemic administration, for example intramuscular, intravenous, intraperitoneal and subcutaneous. Also, the active component can be administered by inhalation using a suitable aerosol preparation. Oral administration is preferred.
10 In een ander aspect van de uitvinding wordt voorzien in een farma ceutisch preparaat in dosis-eenheidsvorm dat bruikbaar is voor het verlichten van de bronchi-vernauwing bij warmbloedigen. Het preparaat omvat als actieve component een voor bronchi-verwijdende doeleinden effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens formule 1 of een farmaceutisch 15 aanvaardbare zuuradditiezout daarvan, gemengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel.In another aspect of the invention, there is provided a dosage unit form pharmaceutical composition useful for alleviating bronchi constriction in warm-blooded animals. The composition comprises as an active component an amount effective for bronchodilatory purposes of a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or acceptable diluent.
De farmacologisch actieve verbindingen volgens de uitvinding kunnen hetzij als individuele therapeutische middelen of als mengsels met andere therapeutische middelen warden toegediend. Zij kunnen als zodanig worden 20 toegediend, maar in het algeneen worden zij in de vorm van farmaceutische preparaten gegeven. Voorbeelden van dergelijke preparaten omvatten tabletten, ouwels, capsules, poeders, aerosolsprays, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen.The pharmacologically active compounds of the invention can be administered either as individual therapeutic agents or as mixtures with other therapeutic agents. They can be administered as such, but generally they are given in the form of pharmaceutical preparations. Examples of such preparations include tablets, wafers, capsules, powders, aerosol sprays, aqueous or oily suspensions, syrups, elixirs and aqueous solutions.
De aard van het farmaceutische preparaat en de farmaceutische 25 drager of het farmaceutische verdunningsmiddel zal uiteraard afhangen van de gewenste toedieningsroute. Orale preparaten zijn bij voorbeeld in de vorm van tabletten of capsules, en kunnen gebruikelijke verdunnings-middelen bevatten zoals bindmiddelen (bij voorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth, of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bij 30 voorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), desintegratiemiddelen (bij voorbeeld zetmeel) of bevochtigings-middelen (bij voorbeeld natriumlaurylsulfaat). Orale vloeibare preparaten kunnen in de vorm zijn van waterige of olie-achtige suspensies, oplos-35 singen, emulsies, siropen, elixers enz., of zij kunnen worden aangeboden als een droog produkt dat met water of met een andere drager wordt aangemaakt voor gebruik. Dergelijke vloeibare preparaten kunnen gebruike- 800 44 66 -8- i lijke toevoegsels bevatten zoals suspensiemiddelen, smaakstoffen, verdunning smiddelen of emulgatoren. Voor parenterale toediening of inhalering kunnen oplossingen of suspensies van de verbinding volgens formule 1 met gebruikelijke farmaceutische dragers warden toegepast, bij 5 voorbeeü als een aerosolspray voor inhalering, als een. waterige oplossing voor intraveneuze injectie of als een olie-achtige suspensie voer intramusculaire injectie.The nature of the pharmaceutical preparation and the pharmaceutical carrier or the pharmaceutical diluent will of course depend on the desired route of administration. Oral preparations are, for example, in the form of tablets or capsules, and may contain conventional diluents such as binders (eg, syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinylpyrrolidone), fillers (eg, lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica), disintegrants (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). Oral liquid preparations may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs, etc., or they may be presented as a dry product prepared with water or other carrier before use. . Such liquid preparations may contain conventional additives such as suspending agents, flavoring agents, diluting agents or emulsifying agents. For parenteral administration or inhalation, solutions or suspensions of the compound of formula 1 with conventional pharmaceutical carriers may be used, for example, as an aerosol spray for inhalation, as a. aqueous solution for intravenous injection or as an oily suspension for intramuscular injection.
De verbindingen, de farmaceutische preparaten en de toepassing als bronchi-verwijdende middelen betreffen uitvoeringsvorm van de uit-10 vinding die door de volgende voorbeelden zullen worden toegelicht.The compounds, pharmaceutical compositions and use as bronchodilators are embodiments of the invention which will be illustrated by the following examples.
Voorbeeld IExample I
2-chloor-9- (t etr ahydr opyr an-2-y 1) -9H-adenine.2-chloro-9- (tetrahydric anyr an-2-yl) -9H-adenine.
(zie formule 18 van het formuleblad).(see formula 18 of the formula sheet).
(a) 2,6-dichloor-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-purine.(a) 2,6-dichloro-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-purine.
OO
15 Sen oplossing van 2,6-dichloorpur ine (2,0 g, 10,6 mmol) en 2 cm 3, ^-dihydro-2H-pyran in 20 cm ethylacetaat wordt ingesteld op een pH van 2 met droog p-tolueensulfonzuur. Het reactiemengsel wordt gedurende 1. uur' op 60°C verwarmd, geneutraliseerd met geconcentreerd ammonium-hydroxyde, gewassen met water, gedroogd met Na^SO^ en in vacuum ingedampt.A solution of 2,6-dichloropurine (2.0 g, 10.6 mmol) and 2 ml of 3'-dihydro-2H-pyran in 20 cm of ethyl acetate is adjusted to a pH of 2 with dry p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture is heated at 60 ° C for 1 hour, neutralized with concentrated ammonium hydroxide, washed with water, dried with Na 2 SO 4 and evaporated in vacuo.
20 Kristallisatie van het restmateriaal uit ethylacetaat-n-hexaan levert 2,6 g {36%) 2,6-dichloor-9-(t etr ahydr opyr an-2-yl)-9H-pur ine.Crystallization of the residual material from ethyl acetate-n-hexane gives 2.6 g {36%) of 2,6-dichloro-9- (tetrahydric opyr an-2-yl) -9H-purine.
Smeltpunt 119-121°C.Melting point 119-121 ° C.
IR (KBr): 3100, 1600, 1560 cm“1.IR (KBr): 3100, 1600, 1560 cm -1.
UV: ^ 273 nm (£ 9900).UV: ^ 273 nm (9,900 pounds).
25 HMR (CDC13): ί 1,6-2,k (6h, m), 3,5-M (2Ξ, m), 5,6-5,9 (1H, m), 8,28 (1H, s).25 HMR (CDC13): ί 1.6-2, k (6h, m), 3.5-M (2Ξ, m), 5.6-5.9 (1H, m), 8.28 (1H, s).
Analyse: berekend voor C H^Oy^O: C U3,98, H3,69, N 20,51, Cl 25,96%·, gevonden : C M*,12, H 3,^5, IT 20,57, Cl 25,hh%.Analysis: Calculated for CH 2 Oy 3 O: C U 3.98, H 3.69, N 20.51, Cl 25.96%, Found: CM *, 12, H 3, ^ 5, IT 20.57, Cl 25, hh%.
30 (b) 2-chloor-9- (t etr ahydr opyr an-2-yl)-9H-adenine.(B) 2-chloro-9- (tetrahydric anyr an-2-yl) -9H-adenine.
Een suspensie van 2,6-dichloor-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-A suspension of 2,6-dichloro-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-
OO
purine (2,0 g, 7,3 mmol) in 50 cnr methanol wordt verzadigd met ammoniak bij 0°C waarbij een oplossing wordt gevormd. De oplossing wordt gedurende if uren op-100°C verhit in een gesloten buis en af gekoeld. Concentra-35 tie van het gekoelde reactiemengsel levert 1,55 g {6h$) 2-chloor-9-(tetrahydr opyran-2-yl)-9H-adenine. Smeltpunt 20U-210°C (ontl.).purine (2.0 g, 7.3 mmol) in 50 cm3 of methanol is saturated with ammonia at 0 ° C to form a solution. The solution is heated at -100 ° C in a closed tube for hours and cooled. Concentration of the cooled reaction mixture yields 1.55 g {6h $) 2-chloro-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-adenine. Melting point 20U-210 ° C (dec.).
800 44 66 y i -9- IB (KBr): 3350, 3180, 1670, 1605 cm"1· ÜV: λ Me0H 263 nm (£ 1 ^300). max HMR (DMSO-dg): $ 1,U-2,2 (6H, m), 3,5-^,2 (2H, m), 5,13 (1H, dd, J-11, 3 Hz), 7,73 (2H, br, s), 8,28 (TH, s).800 44 66 yi -9- IB (KBr): 3350, 3180, 1670, 1605 cm "1 ÜV: λ Me0H 263 nm (£ 1 ^ 300). Max HMR (DMSO-dg): $ 1, U-2 , 2 (6H, m), 3.5 - ^, 2 (2H, m), 5.13 (1H, dd, J-11, 3 Hz), 7.73 (2H, br, s), 8, 28 (TH, s).
5 Analyse: berekend voor C^H^CU^O: C U7,3^, H U,77, N 27,61, Cl 13,97$; gevonden : C 16,81, H 1,71, N 27,17, Cl ll,10$.Analysis: Calculated for C 4 H C C 4 O: C U 7.3, H U 77, N 27.61, Cl 13.97; found: C 16.81, H 1.71, N 27.17, Cl 11, 10 $.
Voorbeeld IIExample II
2-methoxy-9-(t etrahydropyr an-2-yl)-9H-adenine.2-methoxy-9- (tetrahydropyr an-2-yl) -9H-adenine.
10 (zie formule 19 van bet formuleblad).10 (see formula 19 of the formula sheet).
Een oplossing van 2-chloor-9-(tetrahydr opyr an-2-yl)-9H-adenine (2,53 mg, 1 mmol) in 10 cm 1 N natriummetboxyde in methanol -wordt bij 100°C gedurende 16 uren verhit in een afgesloten buis gekoeld en gefiltreerd en levert 151 mg produkt. Een tweede opbrengst (19 mg) verkregen 15 uit het filtraat levert een totale opbrengst van 203 mg (87$) 2-methoxy- 9-(tetrahydr opyran-2-yl)-9H-adenine. Smeltpunt 199 °C (ont1.).A solution of 2-chloro-9- (tetrahydro-an-2-yl) -9H-adenine (2.53 mg, 1 mmol) in 10 cm 1 N sodium metboxyde in methanol - is heated at 100 ° C for 16 hours in a sealed tube is cooled and filtered to yield 151 mg of product. A second yield (19 mg) obtained from the filtrate gives a total yield of 203 mg (87 $) 2-methoxy-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-adenine. Melting point 199 ° C (dec. 1).
IR (KBr): 3300, 161o, 1600 cm"1.IR (KBr): 3300, 161o, 1600cm -1.
ÜV A 267 na [£ 21.100).ÜV A 267 after [£ 21,100).
max mm (DMSO-dg): £ 1,1-2,2 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,2-1,2 (2H, m), 20 1,17 (1H, dd, J=12 & 3 Hz), 8,0l (TH, s).max mm (DMSO-dg): £ 1.1-2.2 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.2-1.2 (2H, m), 20 1.17 (1H , dd, J = 12 & 3 Hz), 8.0l (TH, s).
Analyse: berekend voor Ο^Η^ΙΤ,,Ο,,: C 53,00, H 6,07, H 28,10$; gevonden : C 52,73, H 6,13, N 28,50$.Analysis: Calculated for Ο ^ Η ^ ΙΤ ,, Ο ,,: C 53.00, H 6.07, H 28.10 $; found: C 52.73, H 6.13, N 28.50 $.
Voorbeeld IIIExample III
25 2-n-propoxy-9-(tetrahydropyr an-2-yl)-9H-adenine.2-n-propoxy-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-adenine.
(zie formule 20 van het formuleblad).(see formula 20 of the formula sheet).
Een oplossing van 2-chloor-9-(tetrahydropyran-2-yl)-9H-adenineA solution of 2-chloro-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-adenine
OO
(2,53 mg, 1 mmol) in 10 cm 1 N natrium-n-propoxyde in n-propanol wordt onder een stikstofatmosfeer gedurende een periode van 1 uur onder terug-30 vloeikoeling gekoeld. Het reactiemengsel wordt geneutraliseerd met azijnzuur en in vacuum drooggedampt. Aanwrijven van het restmateriaal met water levert 213 mg produkt dat na uitkristallisatie uit ethylacetaat-n-hexaan 117 mg (57$) van analytisch zuiver 2-n-propoxy-9-(tetrahydro-pyran-2-yl)-9H-adenine oplevert. Smeltpunt 138,5-1l0°C.(2.53 mg, 1 mmol) in 10 cm 1 N sodium n-propoxide in n-propanol is refluxed under a nitrogen atmosphere for a period of 1 hour. The reaction mixture is neutralized with acetic acid and evaporated in vacuo. Trituration of the residual material with water yields 213 mg of product which yields 117 mg (57 $) of analytically pure 2-n-propoxy-9- (tetrahydro-pyran-2-yl) -9H-adenine after crystallization from ethyl acetate-n-hexane. . Melting point 138.5-110 ° C.
35 IB (KBr): 3500, 1630, 1605 cm"1.35 IB (KBr): 3500, 1630, 1605 cm -1.
ÜV: λ Me0H 268 nm (£ 12.600). max 8004466 ~ ...... -10- NMR (CDCl^): £ 1,03 (3H, J=7,5 Hz), 1 ,U-2,3 (ÖH, m), 3,^,2 (2H, m), * k,2 (2H, t, J=7,5 Hz), 5,^-5,7 (1H, m), 5,01 (2H, br, s), 7,71 (1H, s).ÜV: λ Me0H 268 nm (£ 12,600). max 8004466 ~ ...... -10- NMR (CDCl ^): £ 1.03 (3H, J = 7.5 Hz), 1.U-2.3 (ÖH, m), 3. ^, 2 (2H, m), * k, 2 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5, ^ - 5.7 (1H, m), 5.01 (2H, br, s), 7, 71 (1H, s).
Analyse: 5 berekend voor Ο^Η^ΙΓ^Ο^: C 56,30, H 6,91, H 25,25$; gevonden : C 56,05, H 6,93, N 25,26$.Analysis: Calculated for Ο ^ Η ^ ΙΓ ^ Ο ^: C 56.30, H 6.91, H 25.25 $; found: C 56.05, H 6.93, N 25.26 $.
Voorbeeld IVExample IV
2- (2-but oxy) -9- (t etr ahydr opyr an-2-yl) -9H-adenine.2- (2-butoxy) -9- (tetrahydric anyr an-2-yl) -9H-adenine.
(zie fomule 21 van het formuleblad), 10 De reactie van 2-chloor-9-( tetr ahydr opyr an-2-yl) -9H-adenine met 1 H natrium-2-butcocyde in 2-butanol volgens de procedure van voorbeeld III levert de titelverbinding.(see formula 21 of the formula sheet), 10 The reaction of 2-chloro-9- (tetr ahydr opyr an-2-yl) -9H-adenine with 1 H sodium 2-butcocyde in 2-butanol according to the procedure of example III provides the title compound.
Voorbeeld VExample V
9-( 2-cyclohexenyl) -2-n-pr opylamino-9H-ad enine.9- (2-cyclohexenyl) -2-n-pr opylamino-9 H -ad enine.
15 (zie formule 22 van het formuleblad).15 (see formula 22 of the formula sheet).
Een mengsel van 2-chloor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (300 mg, 3 3 1.2 mmol) en 0,3 cm n-propylamine 'in 3 cm droog methanol wordt gedurende 15 uren in een gesloten buis op 110°C verhit en onder vacuum ingedampt tot een olie wordt verkregen. De olie onderworpen aan kolomchroma- 20 tografie over silicagel (20 g) met chloroform-methanol als eluent levert een olie die bij indamping tezamen met ethylacetaat 282 mg 9-(2-cyclohexenyl) -2-n-propylamino-9H-adenine oplevert. Smeltpunt 73-80°C.A mixture of 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine (300 mg, 3 3 1.2 mmol) and 0.3 cm n-propylamine in 3 cm dry methanol is left in a closed tube for 15 hours Heated at 110 ° C and evaporated under vacuum until an oil is obtained. The oil subjected to silica gel column chromatography (20 g) with chloroform-methanol as eluent yields an oil which, when evaporated together with ethyl acetate, yields 282 mg of 9- (2-cyclohexenyl) -2-n-propylamino-9H-adenine. Melting point 73-80 ° C.
IE (KBr): 3300, 3150, 2920, 2860, 1630, 1600, 1535, 1^90, 1^70, 1^05, 1360, 1200 cm"1.IE (KBr): 3300, 3150, 2920, 2860, 1630, 1600, 1535, 1 ^ 90, 1 ^ 70, 1 ^ 05, 1360, 1200 cm -1.
25 UV: λ Et0H 259 nm (£ 5700), 290 nm (£ 5300), max25 UV: λ Et0H 259 nm (£ 5700), 290 nm (£ 5300), max
Bffi (DMSO-dg): & 0,90 (3H, t, J=U,5 Hz), 1,3-2,2 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=6 Hz), h,6-5,1 (1H, m), 5,5-6,2 (3H, m), 6,56 (2H, s), 7,50 (1H, s).Bffi (DMSO-dg): & 0.90 (3H, t, J = U, 5 Hz), 1.3-2.2 (8H, m), 3.26 (2H, t, J = 6 Hz) h, 6-5.1 (1H, m), 5.5-6.2 (3H, m), 6.56 (2H, s), 7.50 (1H, s).
Analyse: 30 berekend voor C^H^: —C^COgC^.^O: C 59,60, H 7,59, N 28,97$; gevonden : C 59,^8, H 7,16, H 28,72$.Analysis: Calc'd for C 1 H 30 C 10 CO 5 C O O: C 59.60, H 7.59, N 28.97; found: C 59.88, H 7.16, H 28.72.
Voorbeeld VIExample VI
9- (2-cyclohexenyl) -2-cyc lohexylamino-9H-adenine (zie formule 23 van het formuleblad) 35 Een mengsel van 2-chloor-9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (300 mg, 3 3 1.2 mmol) en 1 cm cyclohexylamine in 3 cm ethanol wordt gedurende een periode van 89 uren in een gesloten buis verhit op 120-125°C en daarna 800 4 4 66 -11 - i in vacuum ingedampt waarbij een olie wordt verkregen. Zuivering van de restolie door kolomchromatografie over silicagel levert 288 mg (11%) van 9-(2-cyclohexenyl)-2-cyclohexylamino-9ïï-adenine. Smeltpunt 108-111°C.9- (2-cyclohexenyl) -2-cyclohexylamino-9H-adenine (see formula 23 of the formula sheet) 35 A mixture of 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine (300 mg, 3 3 1.2 mmol) and 1 cm of cyclohexylamine in 3 cm of ethanol is heated in a closed tube at 120-125 ° C for a period of 89 hours and then 800 4 4 66-11 is evaporated in vacuo to give an oil. Purification of the residual oil by column chromatography over silica gel yields 288 mg (11%) of 9- (2-cyclohexenyl) -2-cyclohexylamino-9ï-adenine. Melting point 108-111 ° C.
IR (KBr): 3315, 3170, 2925, 281*5, 1630, 1600, 1530, 11*70, 1405 cm”1.IR (KBr): 3315, 3170, 2925, 281 * 5, 1630, 1600, 1530, 11 * 70, 1405 cm 1.
5 UV: AEt0H 22¼ nm (£ 26.500), 259 urn (€ 11.100), 291 nm (€ 9.900).5 UV: AEt0H 22¼ nm (£ 26,500), 259 µm (€ 11,100), 291 nm (€ 9,900).
2Q8JC2Q8JC
NMR (CDC13): £ 0,9-2,3 (16H, m), 3,75 (1H, br, s), 1*,95 (1H, br, s), 5,l*-6,2 (2H, m), 7,^2 (1H, s).NMR (CDCl3): £ 0.9-2.3 (16H, m), 3.75 (1H, br, s), 1 *, 95 (1H, br, s), 5.1 * -6.2 (2H, m), 7, 2 (1H, s).
Analyse: berekend voor C^^Ng: C 65,36, H-7,7¾. ï 26,90$; 10 gevonden : C 65,te, H 7,95, N 26,71$.Analysis: calculated for C ^ ^ Ng: C 65.36, H-7.7¾. ï 26.90 $; Found: C 65, H 7.95, N 26.71.
Voorbeeld VIIExample VII
9-cyclohexyl-2-n-pr opylamino-9H-ad enine (zie formule 2¾ van het formuleblad)9-cyclohexyl-2-n-pr opylamino-9H-ad enine (see formula 2¾ of the formula sheet)
Een oplossing van 9-(2-cyclohexenyl)-2-n-propylamino-9H-adenineA solution of 9- (2-cyclohexenyl) -2-n-propylamino-9H-adenine
OO
15 (160 mg, 0,59 mmol) in 16 cm methanol wordt gedurende de nacht gehydro- geneerd met 160 mg 10%1 s palladium-op-kool en gefiltreerd ter verwijdering van katalysator. Concentratie van het filtraat in vacuum levert 11*1 mg (88$) 9-cyclohexyl-2-n-propylamino-9H-adenine. Smeltpunt 155-156°C.15 (160mg, 0.59mmol) in 16cm methanol is hydrogenated overnight with 160mg 10% 1 s palladium on charcoal and filtered to remove catalyst. Concentration of the filtrate in vacuo gives 11 * 1 mg (88%) of 9-cyclohexyl-2-n-propylamino-9H-adenine. Melting point 155-156 ° C.
IR (KBr): 3310, 3160, 2930, 2850, 1635, 1535, 1485, 11*75, 1410 cm”1.IR (KBr): 3310, 3160, 2930, 2850, 1635, 1535, 1485, 11 * 75, 1410 cm 1.
20 UV:AEt0H 223 nm (£ 24.100), 258,5 om (€ 8.800), 289,5 nm (€8,1*00).20 UV: AEt0H 223 nm (£ 24,100), 258.5 at (€ 8,800), 289.5 nm (€ 8.1 * 00).
H18XH18X
NMR (DMS0-dg): S 0,89 (3ÏÏ, t, J=7,5 Hz), 1,1-2,2 (12H, m), 3,13 (2H, t, J=6 Hz), 3,7-4,4 (1H, m), 6,06 (1H, t, J=6 Hz), 6,52 (2H, s), 7,19 (1H,s).NMR (DMS0-dg): S 0.89 (3II, t, J = 7.5 Hz), 1.1-2.2 (12H, m), 3.13 (2H, t, J = 6 Hz) , 3.7-4.4 (1H, m), 6.06 (1H, t, J = 6 Hz), 6.52 (2H, s), 7.19 (1H, s).
Analyse: 25 berekend voor C^H^Ng.^O: C 59,34, N 3,18, N 29,66$; gevonden : C 59,68, H 7,98, N 29,51$.Analysis: Calc'd for C 1 H 25 Ng O: C 59.34, N 3.18, N 29.66; found: C 59.68, H 7.98, N 29.51 $.
Voorbeeld VIIIExample VIII
9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine (zie formule 25 van het formuleblad) 30 Een oplossing van 9-(2-cyclohexenyl)-2-cyclohexylamino-9H-adenine9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine (see formula 25 of the formula sheet) 30 A solution of 9- (2-cyclohexenyl) -2-cyclohexylamino-9H-adenine
OO
(180 mg, 0,58 mmol) in 10 cm ethanol wordt gedurende de nacht gehydro-geneerd met 150 mg 10$’s palladium-op-houtskool en gefiltreerd. Concentratie van het filtraat in vacuum levert 175 mg (97$) 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine, Smeltpunt 109-117°C.(180 mg, 0.58 mmol) in 10 cm ethanol is hydrogenated overnight with 150 mg 10% palladium on charcoal and filtered. Concentration of the filtrate in vacuo provides 175 mg (97%) of 9-cyclohexyl-2-cyclohexylamino-9H-adenine, mp 109-117 ° C.
35 IR (KBr): 3315, 3160, 2930, 2850, 1630, 1590, 1530, 1470, 1405 cm"1.IR (KBr): 3315, 3160, 2930, 2850, 1630, 1590, 1530, 1470, 1405 cm -1.
UV: A ^ 224 nm (6 25.600), 259 nm (ε 10,100), 290,5 nm (£9,100).UV: A ^ 224 nm (6 25,600), 259 nm (ε 10,100), 290.5 nm (9,100).
TTlcLXTTlcLX
800 44 66 -12- 3 MR (CDC13): S 0,9-2,¼ (20ÏÏ, m), 3,43-4,9 (2H, m), 7,42 (1H, s).800 44 66 -12-3 MR (CDCl3): S 0.9-2.¼ (20µm, m), 3.43-4.9 (2H, m), 7.42 (1H, s).
Analyser berekend voor C 64,06, H 8,66, N 24,90?; gevonden : C 64,65, H 8,59, H 25,26?.Analyzer calculated for C 64.06, H 8.66, N 24.90 ?; found: C 64.65, H 8.59, H 25.26 ?.
5 Voorbeeld IXExample IX
9-cyclohexyl-2- (2-butylamino) -9H-adenine (zie formule 26 van bet formuleblad)9-cyclohexyl-2- (2-butylamino) -9H-adenine (see formula 26 of the formula sheet)
Reactie van 2-chloor-9-cyclohexyl-9H-adenine met sec-butylamine volgens de procedure van voorbeeld V levert de titelverbinding.Reaction of 2-chloro-9-cyclohexyl-9H-adenine with sec-butylamine according to the procedure of Example V affords the title compound.
10 Voorbeeld X10 Example X
9-(2-cyclohex enyl)-2-n-propylthio-9H-adenine (zie formule 27 van het formuleblad)9- (2-cyclohex enyl) -2-n-propylthio-9H-adenine (see formula 27 of the formula sheet)
Een mengsel van 2-chloor~9-(2-cyclohexenyl)-9H-adenine (169 mg,A mixture of 2-chloro-9- (2-cyclohexenyl) -9H-adenine (169 mg,
OO
0,64 mmol), 50? natriumhydride (223 mg, 465 mmol) en 2 cm n-propyl- 3 15 mercaptan in 10 cm N,Ν-dimethylf ormamide vordt gedurende een periode van 5 uren onder stikstof onder terugvloeikoeling gekookt en daarna geschonken in ij s vat er en geneutraliseerd met 1 N HC1. Overmaat mercaptan wordt afgedampt en onder verlaagde druk verwijderd en de restoplossing geëxtraheerd met chloroform dat daarna wordt gewassen met water, ge-20 droogd met Na^SO^ en gefiltreerd. Het filtraat wordt ingedampt en het resterende materiaal gezuiverd door silicagelchromatografie (5 g) onder toepassing van 1? MeOH-CÏÏCl^ als eluent, waarbij 167 mg (90?) van 9-(2-cyclohexenyl)-2-n-propylthio-9H-adenine wordt verkregen, Smeltpunt 108-113°C.0.64 mmol), 50? sodium hydride (223 mg, 465 mmol) and 2 cm n-propyl-3-mercaptan in 10 cm N, Ν-dimethylformamide are refluxed under nitrogen for a period of 5 hours and then poured into ice vessel and neutralized with 1 N HCl. Excess mercaptan is evaporated and removed under reduced pressure and the residual solution extracted with chloroform which is then washed with water, dried with Na 2 SO 4 and filtered. The filtrate is evaporated and the residual material purified by silica gel chromatography (5 g) using 1? MeOH-ClCl3 as an eluent to yield 167 mg (90 µ) of 9- (2-cyclohexenyl) -2-n-propylthio-9H-adenine, mp 108-113 ° C.
25 IH (KBr): 3310, 3150, 2920, 1655, 1585, 1450, 1320, 1240 cm"1.25 IH (KBr): 3310, 3150, 2920, 1655, 1585, 1450, 1320, 1240 cm -1.
UV: λ ^011 237 om (£23,300), 278 nm (£ 13,750). max MR (CDC13): S 1,01 (3H, t, J=7 Hz), 1,90 (8H, m), 3,07 (2H, t, J=7 Hz), 5,10 (1H, m), 5,82 (2H, s), 5,92 (2H, m), 7,60 (1H, s).UV: λ ^ 011 237 at (£ 23,300), 278 nm (£ 13,750). max MR (CDC13): S 1.01 (3H, t, J = 7 Hz), 1.90 (8H, m), 3.07 (2H, t, J = 7 Hz), 5.10 (1H, m), 5.82 (2H, s), 5.92 (2H, m), 7.60 (1H, s).
Analyse: 30 berekend voor C^H^^S: C 58,10, H 6,62, N 24,20, S 11,08?; gevonden : G 57,90, H 7,01, ïï 23,90, S 11,41?.Analysis: calculated for C 14 H 14 S: C 58.10, H 6.62, N 24.20, S 11.08; found: G 57.90, H 7.01, 23.90, S 11.41.
Voorbeeld XIExample XI
9-cyclohexy1-2-n-pr opylthio-9H- ad enine (zie formule 28 van het formuleblad) 35 Een mengsel van 2-chloor-9-cyclohexyl-9H-adenine (136 mg,9-cyclohexy1-2-n-pr opylthio-9H-adenine (see formula 28 of the formula sheet) 35 A mixture of 2-chloro-9-cyclohexyl-9H-adenine (136 mg,
' O"Oh
0,54 mmol) 2,3 cm n-pr opy Imer c apt an en natriumhydride (220 mg,4,5 mmol) 3 m 12 cm HjN-dimethylformamide wordt gedurende een periode van 2,5 uren 800 4 4 66 / ' -13- t zachtjes onder terugvloeikoeling gekookt. Na koeling wordt het mengsel geneutraliseerd met 1 ΪΓ HC1 en ingedampt ter verwijdering van overmaat mercaptan. Het restmateriaal wordt geschud met'chloroform en water en de organische laag gewassen met water, gedroogd met natriumsulfaat en 5 in. vacuum ingedampt, waarna een olie achterblijft. Zuivering van het olie-achtige residu wordt uitgevoerd door chromatografie over silicagel met MeOH-CHCl^ (1 : 99)/ waarbij een materiaal wordt verkregen dat uit cyclohexaan gekristalliseerd 112 mg (70%) 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine oplevert als kleurloze prisma's, Smeltpunt 1^9-150°C.0.54 mmol) 2.3 cm n-pr opymeric apt an and sodium hydride (220 mg, 4.5 mmol) 3 m 12 cm HjN-dimethylformamide is added 800 4 4 66 / 'over a period of 2.5 hours. -13- t gently refluxed. After cooling, the mixture is neutralized with 1 ΪΓ HCl and evaporated to remove excess mercaptan. The residual material is shaken with chloroform and water and the organic layer washed with water, dried with sodium sulfate and 5 in. evaporated in vacuo, leaving an oil. Purification of the oily residue is carried out by chromatography on silica gel with MeOH-CHCl 3 (1:99) / yielding a material crystallized from cyclohexane 112 mg (70%) 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H -adenine as colorless prisms, Melting point 1 ^ 9-150 ° C.
10 IR (KBr): 3300, 3120, 2920, 1650, 1585, 1^35, 1305, 1220 cm"1.IR (KBr): 3300, 3120, 2920, 1650, 1585, 1 ^ 35, 1305, 1220 cm -1.
UV: λ Et0H 23T nm (8 23.900), 278 nm (£13.800).UV: λ Et0H 23T nm (8 23,900), 278 nm (£ 13,800).
ΙΓ13ΧΙΓ13Χ
Bffi (CDCl^): δ 1,06 (3H, t, J=7 Hz), 1,8θ (12H, m), 3,1U (2H, t, J=7 Hz), 6,07 (2ÏÏ, s), 7,70 (1H, s).Bffi (CDCl ^): δ 1.06 (3H, t, J = 7 Hz), 1.8θ (12H, m), 3.1U (2H, t, J = 7 Hz), 6.07 (2II, s), 7.70 (1H, s).
Analyse: 15 berekend voor C^H^N^S: C 58,10, H 6,62, N 2^,20, S 1f ,08f; gevonden : C Ij-8,07, H 7,27, N 23,98, S 10,83¾.Analysis: Calculated for C 7 H N N S: C 58.10, H 6.62, N 2, 20, S 1f, 08f; found: C Ij-8.07, H 7.27, N 23.98, S 10.83¾.
Een andere procedure ter bereiding van de titelverbinding gaat uit van het produkt van voorbeeld X. Aldus levert de katalytische hydro-genering van 9- (2-cyclohexenyl)-2-n-propylthio-9H-adenine in ethanol met 20 10% palladium-op-hout skool 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine.Another procedure for preparing the title compound starts from the product of Example X. Thus, the catalytic hydrogenation of 9- (2-cyclohexenyl) -2-n-propylthio-9H-adenine in ethanol with 10% palladium- on wood skool 9-cyclohexyl-2-n-propylthio-9H-adenine.
Voorbeeld XIIExample XII
Farmacologische evaluering A. Bronchi-verwijdende activiteit in vitro:Pharmacological evaluation A. Bronchi dilating activity in vitro:
Tracheale ringen van cavia's werden geprepareerd volgens de me-25 thode van A. Akcasu, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122, 201 (1959).Guinea pig tracheal rings were prepared according to the method of A. Akcasu, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 122, 201 (1959).
De reactie op elke proefverbinding werd geregistreerd volgens de Magnus-methode en uitgedrukt als percentage van de maximale reactie die wordtThe response to each test compound was recorded by the Magnus method and expressed as a percentage of the maximum response that is
OO
verkregen met 0,1 mcg/cm isoproterenol voorafgaand aan elke proef.obtained with 0.1 mcg / cm isoproterenol prior to each run.
De bronchi-verwijdende activiteit (in vitro) van aminofylline en proef-30 verbindingen volgens voorbeelden I-III wordt hierna uitgedrukt als SC- - O ' waarde (concentratie in mcg/cm die een ontspanning oplevert die 50¾ o bedraagt van de maximale reactie op 0,1 mcg/cm isoproterenol).The bronchi-widening activity (in vitro) of aminophylline and test compounds according to Examples I-III is hereinafter expressed as SC- - O 'value (concentration in mcg / cm which provides a relaxation of 50¾ from the maximum reaction at 0.1 mcg / cm isoproterenol).
800 44 66 -14-800 44 66 -14-
In vitro -proefresultaten oIn vitro test results o
Verbinding van EC (mcg/cm-3) voorbeeld go. _ I 0,45 5 II >3 III 0,17 V 0,47 VI 0,24 VII 0,75 10 VIII 0,21 X 0,02 XI 0,19 aminofylline 16,6 B; In vivo hronchi-verwijdende en hypotensieve activiteit.Connection of EC (mcg / cm-3) example go. I 0.45 5 II> 3 III 0.17 V 0.47 VI 0.24 VII 0.75 10 VIII 0.21 X 0.02 XI 0.19 aminophylline 16.6 B; In vivo hronchi dilating and hypotensive activity.
15 De in vivo bronchi-verwijdende activiteit van aminofylline en de proefverbindingen werd geëvalueerd volgens een modificatie van de methode beschreven door L.G.W. James, J. Pharm. Pharmac. 21, 379s (1969) door meting van de afname van de intratracheale druk (IIP) bij cavia's.The in vivo bronchodilatory activity of aminophylline and the test compounds was evaluated according to a modification of the method described by L.G.W. James, J. Pharm. Pharmac. 21, 379s (1969) by measuring the decrease in intratracheal pressure (IIP) in guinea pigs.
De trachea van verdoofde cavia's werd voorzien van een buisje en de IIP 20 geregistreerd op een polygraaf met kunstmatige ventilatie. De slagaderlijke bloeddruk (ABP; die de hypotensieve activiteit weerspiegelt) werd tevens gedurende de proef gemeten. Hetzij intraveneus of interduode-nale toedieningsroutes werden toegepast. De resultaten die hieronder volgen drukken de bronchi-verwijdende activiteit (IIP) uit als een ED^^-25 waarde (dosis mg/kg die leidt tot een 50$ afname in de intratracheale druk) en de hypotensieve activiteit (ABP) als een ED^-waarde (dosis in mg/kg die de slagaderlijke bloeddruk met 20$ verlaagt). De verhouding van de hypotensieve ED^/bronchi-verwijdende ED^q weerspiegelt een eva-luering van de scheiding van de gewenste bronchi-verwijdende activiteit 30 van ongewenste cardiovasculaire (hypotensieve) effecten in de verbindingen. Verbindingen die de grootste ABP/ITP-verhoudingen vertonen hebben de grootste scheiding van bronchi-verwijdende activiteit en hypotensieve neveneffecten.The tracheal of anesthetized guinea pigs was fitted with a tube and the IIP 20 recorded on a polygraph with artificial ventilation. Arterial blood pressure (ABP, which reflects hypotensive activity) was also measured during the test. Either intravenous or interduodenal routes of administration were used. The results that follow express the bronchi dilating activity (IIP) as an ED ^ - 25 value (dose mg / kg leading to a 50 $ decrease in intratracheal pressure) and the hypotensive activity (ABP) as an ED ^ value (dose in mg / kg that lowers arterial blood pressure by $ 20). The ratio of the hypotensive ED / bronchi-dilating ED ^ q reflects an evaluation of the separation of the desired bronchi-dilating activity from undesired cardiovascular (hypotensive) effects in the compounds. Compounds that exhibit the largest ABP / ITP ratios have the greatest separation of bronchodilatory activity and hypotensive side effects.
800 4 4 66 -15-800 4 4 66 -15-
SS
Intraveneuze proefresultaten (mg/kg)Intravenous test results (mg / kg)
Verbinding van ITP ED_n ABP ED?n Verhouding voorbeelden _11 __ ΑΒΡ/ΙΤΡ I 0,23 >1 5 II 2,2 >1 III 0,26 1,9 7,3 V 1 >3 >2,1 VI 3 2,1+ <0,8 VII 0,1+9 2,8 5,7 10 VIII 1,5 >3 >2 X 0,31 >3 >9,7 XI 1,1 >3 >2,7 aminofylline 0,58 1,1+ 2,1+ I ^ Intraduodenale -proefresultaten (mg/kg)Connection of ITP ED_n ABP ED? N Ratio examples _11 __ ΑΒΡ / ΙΤΡ I 0.23> 1 5 II 2.2> 1 III 0.26 1.9 7.3 V 1> 3> 2.1 VI 3 2, 1+ <0.8 VII 0.1 + 9 2.8 5.7 10 VIII 1.5> 3> 2 X 0.31> 3> 9.7 XI 1.1> 3> 2.7 aminophylline 0, 58 1.1+ 2.1+ I ^ Intraduodenal test results (mg / kg)
Verbinding van ITP ED_ ABP ED__ Verhouding voorbeeld _11 __ ΑΒΡ/ΙΤΡ III 1,1+ 13,5 9,6 aminofylline 5,9 9,5 1,6Compound of ITP ED_ ABP ED__ Ratio example _11 __ ΑΒΡ / ΙΤΡ III 1.1+ 13.5 9.6 aminophylline 5.9 9.5 1.6
20 Voorbeeld XIIIExample XIII
Farmaceutische -pre-par at en A. Tabletten - De verbindingen volgens formule 1 worden samengesteld tot tabletten volgens de volgende samenstelling:Pharmaceutical preparations and A. Tablets - The compounds of formula 1 are formulated into tablets according to the following composition:
Materialen Hoeveelheid 25 2-n-propaxy-9-(tetrahydr opyr an-2-yl)- 9H-adenine 20,0 g magnesiumstearaat 1,3 g maïszetmeel 12,1+ g maïszetmeel, voorgegelatiniseerd 1,3 g 30 lactose 215,0 gMaterials Quantity 25 2-n-propaxy-9- (tetrahydropyr an-2-yl) -9H-adenine 20.0 g magnesium stearate 1.3 g corn starch 12.1+ g corn starch, pregelatinized 1.3 g 30 lactose 215, 0 g
De voornoemde materialen werden gemengd in een dubbele—mantel-menger en gekorreld en geperst tot tabletten waarbij steeds 250 mg werd toegepast. Elke tablet bevatte ongeveer 20 mg actieve cauponent. De tabletten kunnen worden gekerfd en in vieren gedeeld zodanig dat de een-35 heidsdoses van 5,0 mg van de actieve ingrediënt gemakkelijk kunnen worden verkregen.The aforementioned materials were mixed in a double jacketed mixer and granulated and pressed into tablets using 250 mg each time. Each tablet contained approximately 20 mg of active cauponent. The tablets can be scored and quartered so that the 5.0 mg unit doses of the active ingredient can be easily obtained.
B. Capsules - De purinederivaten volgens formule 1 worden samengesteld tot capsules volgens het volgende voorbeeld: 8004466 3 -16-B. Capsules - The purine derivatives of formula 1 are formulated into capsules according to the following example: 8004466 3 -16-
Materialen Hoeveelh^id 2-n-pr opoxy-9-(tetrahydr opyran-2-yl)- 9H-adenine 50,0 g lactose 221,0 g 5 magnesiumstearaat lt,0 gMaterials Quantity 2-n-pr opoxy-9- (tetrahydropyran-2-yl) -9H-adenine 50.0 g lactose 221.0 g 5 magnesium stearate lt, 0 g
De voornoemde materialen worden gemengd in een dubbele-mantel- menger waarbij No. t harde gelatinecapsules gevuld met 2T5 mg van de gaaengde samenstelling worden verkregen. Elke capsule bevatte 50 mg actieve component.The aforementioned materials are mixed in a double jacketed mixer with No. Hard gelatin capsules filled with 2T5 mg of the next composition are obtained. Each capsule contained 50 mg of the active ingredient.
800 4 4 66800 4 4 66
Claims (6)
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6424079 | 1979-08-06 | ||
| US06/064,240 US4241063A (en) | 1979-08-06 | 1979-08-06 | Purine derivatives and their use as bronchodilators |
| US06/074,849 US4232155A (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Purine compounds |
| US7484879 | 1979-09-13 | ||
| US7484979 | 1979-09-13 | ||
| US06/074,848 US4269839A (en) | 1979-09-13 | 1979-09-13 | Alkylthio-adenines used as bronchodilators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004466A true NL8004466A (en) | 1981-02-10 |
Family
ID=27370586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004466A NL8004466A (en) | 1979-08-06 | 1980-08-05 | HETEROCYCLIC CARBON COMPOUNDS WITH THERAPEUTIC PROPERTIES. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3029806A1 (en) |
| DK (1) | DK337680A (en) |
| FI (1) | FI802401A7 (en) |
| FR (1) | FR2463142A1 (en) |
| GB (1) | GB2056448A (en) |
| GR (1) | GR76109B (en) |
| IT (1) | IT1188987B (en) |
| LU (1) | LU82694A1 (en) |
| NL (1) | NL8004466A (en) |
| SE (1) | SE8005558L (en) |
| YU (1) | YU45101B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996011200A1 (en) * | 1994-10-05 | 1996-04-18 | Chiroscience Limited | Purine and guanine compounds as inhibitors of pnp |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1405548A (en) * | 1963-07-17 | 1965-07-09 | Shell Int Research | Process for promoting growth or preventing decomposition processes in plants or plant tissue |
| US4172829A (en) * | 1978-05-09 | 1979-10-30 | Bristol-Myers Company | 2,9-Disubstituted adenine derivatives and their use as non-adrenergic bronchodilators |
-
1980
- 1980-07-31 FI FI802401A patent/FI802401A7/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-01 FR FR8017104A patent/FR2463142A1/en not_active Withdrawn
- 1980-08-04 GB GB8025320A patent/GB2056448A/en not_active Withdrawn
- 1980-08-05 DK DK337680A patent/DK337680A/en unknown
- 1980-08-05 YU YU1970/80A patent/YU45101B/en unknown
- 1980-08-05 GR GR62609A patent/GR76109B/el unknown
- 1980-08-05 SE SE8005558A patent/SE8005558L/en unknown
- 1980-08-05 NL NL8004466A patent/NL8004466A/en not_active Application Discontinuation
- 1980-08-05 IT IT49425/80A patent/IT1188987B/en active
- 1980-08-06 LU LU82694A patent/LU82694A1/en unknown
- 1980-08-06 DE DE19803029806 patent/DE3029806A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8049425A0 (en) | 1980-08-05 |
| YU45101B (en) | 1992-03-10 |
| DK337680A (en) | 1981-02-07 |
| FR2463142A1 (en) | 1981-02-20 |
| IT1188987B (en) | 1988-01-28 |
| LU82694A1 (en) | 1981-03-24 |
| YU197080A (en) | 1990-04-30 |
| GB2056448A (en) | 1981-03-18 |
| GR76109B (en) | 1984-08-03 |
| FI802401A7 (en) | 1981-01-01 |
| IT8049425A1 (en) | 1982-02-05 |
| SE8005558L (en) | 1981-02-07 |
| DE3029806A1 (en) | 1981-03-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6037335A (en) | Phosphonate-nucleotide ester derivatives | |
| US6180791B1 (en) | Synthesis of 8-substituted xanthines | |
| US6573378B1 (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| US4617304A (en) | Purine derivatives | |
| KR880002276B1 (en) | Method for preparing an antiviral compound | |
| JPH0586792B2 (en) | ||
| JPS6147839B2 (en) | ||
| JP2856773B2 (en) | New method for producing compounds | |
| EP0502690B1 (en) | Cyclopropane derivative | |
| JPH0780882B2 (en) | 6-thioxanthine derivative | |
| JPH0146515B2 (en) | ||
| US4241063A (en) | Purine derivatives and their use as bronchodilators | |
| CA1281323C (en) | Purine derivatives | |
| AU3760793A (en) | Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues | |
| JP2657831B2 (en) | New method for producing compounds | |
| HU198485B (en) | Process for producing 2-aminopurins substituted in 6 and 9-positions, as well as pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP3406596B2 (en) | Di (2-propyl) esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropane, their preparation and use | |
| US5583225A (en) | Syntheses of acyclic guanine nucleosides | |
| US4232155A (en) | Purine compounds | |
| US20100204463A1 (en) | Preparation Of Synthetic Nucleosides via Pi-Allyl Transition Metal Complex Formation | |
| JPS6222994B2 (en) | ||
| NL8004466A (en) | HETEROCYCLIC CARBON COMPOUNDS WITH THERAPEUTIC PROPERTIES. | |
| JP3072600B2 (en) | Novel compound, production method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR930010559B1 (en) | 1-hydroxyalkyl xanthines, preparation method thereof | |
| US4269839A (en) | Alkylthio-adenines used as bronchodilators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |