NL8003891A - Verbeterde werkwijze voor de silylering van organische verbindingen met 1,1,1-trimethyl-n-(trimethylsilyl)- -silanamine door middel van katalyse met bepaalde stikstofbevattende verbindingen. - Google Patents

Description

ar 2 - 1 -

Verbeterde werkwijze voor de silylering van organische verbindingen met 1,1,1-trimethyl-N-(trimethylsilyl)-silanamine door middel van katalyse met bepaalde stikstofbevattende verbindingen.

De uitvinding betreft een verbeterde werkwijze voor de 5 trimethylsilylering van organische verbindingen.

In de preparatieve organische chemie bestaat een groeiende belangstelling voor het gebruik van de trimethylsilylgroep, zowel voor de bescherming van reactieve groepen als voor de beïnvloeding van de fysische eigenschappen, zoals bijvoor-10 beeld vluchtigheid en oplosbaarheid (zie bijvoorbeeld B.E. Cooper, Chem. and Ind. 1978, 794)·

Silyleringsmiddelen die op grote schaal toegepast worden zijn trimethylchloorsilaan en dimethyldichloorsilaan. Omdat sily-leringsreacties evenwichtsreacties zijn is het noodzakelijk de ge-1 5 vormde waterstofchloride aan de reactie te onttrekken, om het evenwicht naar de kant van het gewenste product te verschuiven. Dit kan gedaan worden door bijvoorbeeld een geschikt tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine, pyridine of ΙΓ,ΙΓ-dimethylaniline, aan het reactiemengsel toe te voegen. Het amine reageert met'de waterstof-20 chloride onder vorming van het overeenkomstige, in het reactie medium veelal slecht oplosbare ammoniumzout. De verwijdering van dit ammoniumzout is gewoonlijk nodig voordat het product verder gezuiverd kan worden, wat het gebruik van vrij aanzienlijke hoeveelheden t van een geschikt oplosmiddel noodzakelijk maakt. Vaak is het echter 25 niet te vermijden dat in het product nog sporen ammoniumzout aanwezig zijn.

Andere veelvuldig toegepaste silyleringsmiddelen, bijv.

Ν,Ο-bis-trimethylsilylaceetamide, K,N,-bis-trimethylsilyl-ureum, \ N-trimethylsilyl-N,N*-diphenylureum, trimethylsilylimidazool en 30 trimethylsilyldiethylamine, hebben het nadeel dat het product van k \ 8 0 0 3 8 9 1 - 2 - « > de rest» die het silyleringsmiddel achterlaat, gescheiden moet worden.

Een ander silyleringsmiddel dat op grote schaal gebruikt wordt is 1,1,1-trimethyl-N-(trimethylsilyl)silanamine (beter bekend onder de triviale naam hexamethyldisilazaan, HMDS), dat het 5 voordeel heeft dat het enige nevenproduct het gasvormige, en dus gemakkelijk te verwijderen ammoniak is. Bovendien is HMDS een relatief goedkoop reagens, hetgeen het aantrekkelijk maakt voor toepassingen op industriële schaal.

Echter, een belangrijk nadeel van HMDS is dat het in vele 10 gevallen langzaam of zelfs in het geheel niet reageert met bepaalde stoffen (zie bijvoorbeeld S.H. Langer c.s», J. Org. Chem. 23, 50 (1958))· Als gevolg hiervan zijn hoge reactietemperaturen en/of lange reactietijden noodzakelijk om de silylering volledig te laten verlopen, hetgeen de methode minder aantrekkelijk maakt, en het zelfs 15 ongeschikt maakt voor warmte-gevoelige verbindingen. Veel aandacht is daarom geschonken aan de katalyse van silyleringsreacties met HMDS, teneinde de reactietemperatuur te kunnen verlagen en/of de reactietijd te kunnen verkorten. Voorbeelden van zulke katalysatoren zijn zouten van aminen (zie bijvoorbeeld DOS 2507882), trimethyl-20 chloorsilaan (zie bijvoorbeeld S.H. Langer c.s., J. Org. Chem. £3, 50 (1958)), anorganische zuren zoals zwavelzuur (zie bijvoorbeeld D.A. Armitage c.s., Inorg. Synth. V5» 207 (1974))» waterstofchloride, fosforzuur, en hun ammoniumzouten (zie bijvoorbeeld NL 7613342),

Lewis zuren zoals boortrifluoride en aluminiumtrichloride (zie 25 eveneens NL 7613342), bis-trialkylsilylsulfaten (zie bijvoorbeeld DOS 2649536), (fluor)alkylsulfonzuur (zie bijvoorbeeld DOS 2557936) en imidazool (zie bijvoorbeeld D.N. Harpp c.s., J. Amer. Chem. Soc.

100, 1222 (1978)). Echter, ook met deze bekende katalysatoren zijn nog steeds een overmaat HMDS en soms zeer lange reactietijden, tot 30 48 uur toe, nodig om voldoende omzetting tot het gewenste silyl-derivaat te bewerkstelligen.

Verrassenderwijs is nu gevonden dat de silylering van vele klassen van organische verbindingen met HMDS zeer aanzienlijk versneld kan worden door gebruik te maken van bepaalde stikstofbevat-35 tende verbindingen als katalysator.

De verbeterde werkwijze van de uitvinding betreft de trimethylsilylering van organische verbindingen, die êên of meer actieve waterstofatomen dragen, met hexamethyldisilazaan, met het kenmerk dat men 0,001 tot 10 mol % van êên of 8003891 * * \ - 3 - meer katalysatoren toevoegt met de algemene formule

X - NH - Y

waarin X en Y gelijk of verschillend zijn en elk een electronenzuigende groep voorstelt, 5 of X een electronenzuigende groep en Y een waterstofatoom of een trialkylsilylgroep voorstelt» of X en Y tezamen een electronenzuigende groep voorstellen» die samen met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormt*

Voorbeelden van geschikte electronenzuigende groepen 10 kunnen weergegeven worden door de formules: 0 0 0

l| II II

R - C R - S - en R„R0F -» waarin R en R0 gelijk of verschillend Ί I |j i a i ά 0 zijn, en elk voorstelt een eventueel door een of meer halogeen-atomen gesubstitueerde alkylgroep, of een eventueel door een of meer halogeenatomen, alkyl*-., alkoxy- of nitre groepen gesubstitueerde 15 arylgroep, of een alkoxygroep, of een eventueel door een halogeen-atoom, een alkylgroep of een nitrogroep gesubstitueerde aryloxy-groep, of een groep R^R^N- waarin R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilylgroep of een alkylgroep voorstelt.

20 Voorbeelden van geschikte electronenzuigende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen kunnen weergegeven worden door de formule: - A - Z - B -, waarin A een groep 0 0 0 0

il tl II II

- C - voorstelt, B een groep - C - S02 - S » C - NH - C - 0

II

of een groep - c(OCCgH^) = N - voorstelt, en Z een eventueel door 25 een of meer halogeenatomen of alkylgroepen gesubstitueerde alkyleen-, alkenyleen- of aryleengroep voorstelt.

Bijzonder geschikte electronenzuigende groepen worden weergegeven door de formules: 0

Rj - C -, waarin R^ een eventueel door een 30 of meer halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, of een eventueel door een of meer alkoxy- of nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt, 8003891 j ΐ O - 4 -

_ ‘I

^/Iiy Rg - S -, waarin Rg eenmethylgroep, of een eventueel door een 0 of meer halogeenatomen ofmethylgroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt, of Rg een groep R^RgN- voorstelt waarin R^ en Rg gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilyl- 5 groep of een alkylgroep voorstelt, 0

II

C111J R9Rl0P waarin Rg en R10 gelijk of verschillend zijn en elk een alkoxygroep of een eventueel door een halogeenatoom of een nitrogroep gesubstitueerde aryloxygroep voorstelt.

Voorbeelden van bijzonder geschikte electronenzuigende 10 groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen worden weergegeven door de formules: 0 0

I! II

^ I 7 . c - z - c waarin Z een eventueel door een of meer halogeen atomen of alkylgroepen gesubstitueerde alkenyleengroep of een eventueel door een of meer halogeenatomen 1 5 gesubstitueerde aryleengroep voorstelt, 0

II

^“II_7 - C - 2_ S0x waarin x gelijk is aan 0 of 2, en 2. een alkyleen- of aryleengroep voorstelt· tyeer in het bijzonder verdienen de voorkeur katalysatoren volgens bovenstaande algemene formule waarin de electronenzuigende groepen 20 worden weergegeven door de formules: 0 £ IJ Rj. - I waarin R*. een trihalomethyl, of een eventueel door een methoxygroep gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep voorstelt, 0 ' £ TL J Rg - J - , waarin Rg een methylgroep of een eventueel door een methylgroep gesubstitueerde fenylgroep, een aminogroep of een tri-25 methylsilylaminogroep voorstelt, 0 £ III J R^R^ waarin R^ en R1Q een methoxygroep of een eventueel door een nitrogroep gesubstitueerde fenylgroep voorstellen·

Evenzo verdienen de voorkeur katalysatoren waarin de electronenzui-30 gende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen worden weergegeven door de formules: 8003891 % -5-

A "V

I „ƒ - Ü - Z _ E -» waarin Z een ethenyleengroep of een eventueel perhalo gesubstitueerde fenyleen of- naftyleengroep voorstelt, 0 f IIJ -Ö - Z - SO^, waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een fenyleengroep voorstelt.

5 In deze beschrijving worden met alkyl-, alkyleen-, alkenyleen- en alkoxygroepen zowel rechte als vertakte groepen bedoeld met ten hoogste zes koolstofatomen.

Voorbeelden van klassen verbindingen overeenkomstig bovenstaande definities welke de gewenste katalytische eigenschappen 10 bezitten zijn amiden» sulfonamiden, cyclische en open imiden, cyclische en open sulfonimiden, sulfamiden, disulfonamiden, acyl-fosforamidaten, sulfonylfosforamidaten .en imidodifosfaten.

Geschikte katalysatoren zijn bijvoorbeeld tricnboraceetamide, trifluoraceetamide, ftaalimide, 3,4, 5»β-tetrachloorftaalimide, 15 3,4,5,6-tetrabroomftaalimide, 1,8-naftaalimide, maleimide, barbituurzuur, saccharine, N- benzoyl-4-tolueensulfonamide, N-benzoylbenzeensulfonamide, N-(2- methoxy-1-naftoyl)-4-tolueensulfonamide, N-(2-methoxy-t-naftoyl) methaansulfonamide, di(4-tolueensulfonyl)amine, dimethy1-N-tries/ 20 chloracetylfosforamidaat, di-4-nitrofenyl-N-trichlooracetylfos-foramidaat, di-4-nitrofenyl-N-4-tolueen-sulfonylfosforamidaat,

X

y

X

κ 8003891 _ 6 _ t ‘ tetrafenylimidodifosfaat, sulfamide, N,Nf-bis(trimethylsilyl)-sulfamide, 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on en 4-benzoyloxy-l , 2-dihydro-1-oxo-£taalazine·

Bijzonder geschikte katalysatoren zijn saccharine, di-4-5 nitrofenyl-N-trichlooracetylfosforamidaat, di-4—nitrofenyl-N-4-tolueensulfonylfosforamidaat en tetrafenylimidodifosfaat.

De reactie kan zovel met als zonder organisch oplosmiddel uitgevoerd worden bij temperaturen die liggen in het gebied van 0 tot 150°C. iet eventueel te gebruiken oplosmiddel, moet een oplos-10 middel zijn dat inert is zowel tegen de uitgangsstoffen als tegen de producten, en dient bij voorkeur een oplosmiddel te zijn waarin weinig of geen van de tijdens de reactie gevormde ammoniak oplost bij de temperatuur waarbij de reactie wordt uitgevoerd, omdat tengevolge van evenwichtsinstellingen de reactiesnelheid langzamer 15 zal worden bij een hoge ammoniakconcentratie. Geschikte oplosmiddelen zijn rechte, vertakte en cyclische koolwaterstoffen welke gesubstitueerd kunnen zijn met een of meer halogeenatomen, bijvoorbeeld hexaan, cyclohexaan, methyleenchlor.ide en chloroform, aromatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen, tolueen en xyleen, alkyl-20 esters van carbonzuren, bijvoorbeeld ethylacetaat en butylacetaat, nitrillen, bijvoorbeeld acetonitril en benzonitril, dimethylfor-mamide, dimethylsulfoxide, of mengsels hiervan.

Organische verbindingen die een of meer -ΟΗ,^ΝΗ of -NH2 groepen dragen kunnen met de werkwijze van de uitvinding ge-25 silyleerd worden. Voorbeelden zijn alcoholen, fenolen, thiofenolen, zuren, sulfonamiden, fosforamiden, aminozuren, heterocyclische verbindingen, penicilline- en cefalosporine-derivaten, hydrazines, N-hydroxy-succinimiden en enoliseerbare ketoverbindingen. Tengevolge van het grote aantal klassen van organische verbindingen dat 30 een of meer -ΟΗ,^ΝΗ of NH,> groepen draagt, is de bovengenoemde lijst niet bedoeld als een beperking van de algemene omvang van deze uitvinding.

Door het gebruik van de in de uitvinding beschreven katalysatoren zijn de oorspronkelijke nadelen van het gebruik van 35 HMDS als silyleringsmiddel, te weten de lange reactietijden en/o£ hoge reactietemperaturen, weggevallen. De silyleringsreacties kunnen nu in een korte tijd en/of bij een lage reactietemperatuur uitgevoerd worden waarbij gewoonlijk een geringe overmaat silyleringsmiddel voldoende is. Bovendien ontstaat bij deze reactieomstandig-heden een schoner reactiemengsel, waardoor een zuiverder product 8003891 i % - 7 - en in vele gevallen een hogere opbrengst verkregen wordt· Een ander voordeel van de verbeterde werkwijze is dat verbindingen, waarvan bekend is dat ze niet met HMDS reageren zonder de aanwezigheid van een katalysator, nu in korte tijd te silyleren zijn bij gebruik-5 making van de katalysatoren volgens de uitvinding· Voorbeelden van dergelijke verbindingen zijn tertiaire alcoholen (zie S.H. Langer c.s., J. Org. Chem. 23., 50 (1958)) en ftaalimide (zie D.N. Harp c.s., J. Amer. Chem. Soc· 100, 1222 (l978)).

Voorts maakt toepassing van de werkwijze volgens de 10 uitvinding het mogelijk N,0-bis(trimethylsilyl)-verbindingen te maken van penicilline- en cefalosporine-derivaten, verbindingen die op andere wijze met HMDS slechts met moeite te bereiden zijn (zie bijvoorbeeld F* Bortesi c*s·, J· Pharm· Sci· 66, 1767 (1977))·

Een verder voordeel van de onderhavige werkwijze voor de bereiding 15 van gesilyleerde verbindingen bestaat daarin dat, voor zover deze verbindingen op hun beurt weer als silyleringsmiddel toepassing kunnen vinden, zoals bijvoorbeeld N-trimethylsilylimidazool, N,N*-bis-trimethylsilylureum etc·, deze niet verontreinigd zijn met ammoniumzouten, die bij toepassing van deze silyleringsmiddelen 20 aanleiding kunnen geven tot ongewenste nevenreacties.

Een voorbeeld dat de onderhavige uitvinding duidelijk toelicht is de silylering van ureum· Silylering van ureum zonder katalysator duurde 36 uur bij circa 125°C, zoals beschreven in NL 7613342. Gebruik makend van ammoniumchloride als katalysator duurde het nog 25 6 uur bij 118°C. (voorbeeld III van ifeafcst.genoemd octrooischrift)·

Maakt men echter gebruik van saccharine, êên van de katalysatoren volgens de uitvinding, dan is een reaktietijd van slechts 20 minuten voldoende voor de voltooiing van de reaktie. Een ander voorbeeld is de reaktie van fenylhydrazine met HMDS. Zonder katalysator werd een 30 opbrengst van 12% verkregen na 12 uur bij 130°C (S· Fessenden c.s», J. Org. Chem. 26, 4638 (l96l))· Gebruik makend van ammoniumchloride als katalysator werd een opbrengst van 89% verkregen onder dezelfde kondities. Maakt men echter gebruik van saccharine, êên van de katalysatoren volgens de uitvinding, dan is slechts 2,5 uur nodig om de-35 zelfde opbrengst gesilyleerd produkt te verkrijgen. Ook reakties met tertiaire alcoholen met HMDS, waarvan bekend was dat deze niet met HMDS reageerden, ook niet in de aanwezigheid van trimethylchloorsilaan als katalysator (zie S.H. Langer c«s., J. Org. Chem. 23, 50 (1958)), verlopen nu snel tot zeer snel onder invloed van de boven beschreven' katalysatoren. Zo reageert t-amylalcohol met 8003891 - 8 - saccharine als katalysator in ruim drie uur tot de trimethyl-silylether, en reageert 2-methyl-2-hexanol met di-4-nitro£enyl-N- 4-tolueensul£onyl-£os£oramidaat als katalysator in slechts 15 min in 32% opbrengst tot het trimethylsilylderivaat· Ook de reactie 5 van ftaalimide met HMDS toont de voordelen van het gebruik van de katalysatoren van de uitvinding. De silylering van ftaalimide met hexamethyldisilazaan als silyleringsmiddel en imidazool als katalysator vereist twee dagen refluxen. (D.N. Harpp c.s·, J. Amer. Chem. Soc. 100, 1222 (l978)). Er is nu gevonden dat de reaktie 10 volledig verloopt binnen 1,5 uur met saccharine als katalysator, zelfs als er een geringere hoeveelheid hexamethyldisilazaan gebruikt wordt.

.'De volgende voorbeelden zijn bedoeld om de werkwijze van de uitvinding nader te illustreren, echter zonder de uitvinding tot de toepassing van deze verbindingen te beperken.

t 8003891 ï * - 9 -

Voorbeeld 1. Bereiding 1-trimethylsilyloxydodecaan (a) Saccharine (90 mg, 0,5 mmol) werd toegevoegd aan 18,6 g (0,1 mol) 1—dodecanol, en het mengsel werd verwarmd tot 130*C. Hexamethyldisilazaan (l5,6 ml; 0,075 mol) werd in 8 minuten hieraan 5 toegevoegd. De ammoniak die tijdens de reaktie vrijkwam werd door middel van een droge stikstofstroom door water geleid en getitreerd met 1 N HC1. Gevonden werd dat de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld werd in 1 5 minuten na het begin van de toevoeging van de hexamethyldisilazaan. Het refluxen werd nog 10 minuten voortgezet, 10 de overmaat hexamethyldisilazaan werd afgedestilleerd onder verminderde druk en het residu werd vacuum gedestilleerd. Opbrengst 25,42 g (98,5%) 1-trimethylsilyloxydodecaan, kpt. 120°c/o,5 mm Hg; n^25 1,4268.

(b) Hexamethyldisilazaan (7,8 ml; 38 mmol) werd toegevoegd aan een 15 refluxende oplossing van 9,3 g (50 mmol) 1-dodecanol en 51 mg (O,27 mmol) saccharine in 50 ml dichloormethaan. Op de manier zoals beschreven in voorbeeld 1a werd gevonden dat de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was na 1 uur refluxen.

(c) Een oplossing van 9,30 g (50 mmol) 1-dodecanol en 70 mg 20 (0,25 mmol) dimethyl-IT-trichlooracetylfosforanzd'aat in 50 ml di chloormethaan werd verwarmd tot reflux en hexamethyldisilazaan (7,8 ml; 37»5 mmol) werd snel toegedruppeld door middel van een druk-geS-galiseerde druppeltrechter. Gevonden werd dat de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was na 75 minuten refluxen.

25 (d) Deze bereiding werd uitgevoerd zoals beschreven in voorbeeld 1c, echter werd er 121 mg (0,25 mmol) di-4-nitrofenyl-N-trichloora-cetylfosforamidaat gebruikt als katalysator. De reaktie was na 40 minuten afgelopen.

(e) Onder de omstandigheden zoals beschreven in voorbeeld lc werd, 30 gebruik makend van 121 mg (0,25 mmol) di-4-nitrofenyl-lT-p-tolueen-sulfonylfosforamidaat als katalysator, een reaktietijd van 60 minuten gevonden.

Voorbeeld 2. Bereiding trimethylsilyloxycyclohexaan.

35 Op de wijze zoals beschreven in voorbeeld la werd cyclohexanol (15»0 g; 0,15 mol) gesilyleerd met 23,4 ml (0,112 mol) hexamethyldisilazaan, dat in 5 minuten toegevoegd werd. De silylering werd gekatalyseerd met 137 mg (θ,75 mmol) saccharine. De berekende hoeveelheid ammoniak werd in 1 8 minuten ontwikkeld. Het refluxen werd nog 10 minuten voortgezet, de overmaat hexamethyldisilazaan 8003891 - 10- * 4.

werd onder verminderde druk afgedestilleerd en het residu werd. vacuum gedestilleerd waarbij een opbrengst van 22,01 g (85,3 %)

O

trimethylsilyloxycyclohexaan verkregen werd, kpt· 53-55 C/l2 nun Hg, n^25 1,4281.

5

Voorbeeld 3. Bereiding 2-methyl-2-trimethylsilyloxybutaan. Hexamethyldisilazaan (21,9 ml; 0,105 mol) werd toegevoegd aan een refluxend mengsel van 17»6 g (0,20 mol) 2-methyl-2-butanol en 0,18 g (l mmol) saccharine. Het verloop van de silylerihg werd ge-10 volgd zoals beschreven in voorbeeld la. Gevonden werd dat 50% van de berekende hoeveelheid ammoniak in 1 8 minuten ontwikkeld werd. Het refluxen werd gedurende 3,25 uur voortgezet, waarna 98% van de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was. Door destillatie bij normale druk werd een opbrengst van 22,*75 g (71%) zuiver 2-methyl- 0 22 15 2-trimethylsilyloxybutaan verkregen, kpt. 129-130 C; el 1,3980.

o . 22 υ

Een voorfractie met kpt. 125-129 C (3,69 g) met n^ 1,3974 bevatte volgens 1H NMR analyse 88% van de titelverbinding.

Voorbeeld 4» Bereiding 178-trimethylsilyloxy-androst-4-en-3-on 20 Hexamethyldisilazaan (246 mg; 1,5 mmol) werd toegevoegd aan een refluxende oplossing van 577 mg (2,0 mmol) 17p-hydroxy-androst-4-en- 3-on en 1,8 mg (0,01 mmol) saccharine in 10 ml dichloormethaan. Het verloop van de reaktie werd gevolgd door middel van dunnelaag chromatografie op kieselgel 60 ^54 (Merclc) met een 9 op 1 mengsel 25 van tolueen en ace ton als eluens. Gevonden werd dat na 2 uur refluxen het uitgangsmateriaal niet meer aanwezig was, en dat een nieuw produkt gevormd was. Door middel van 1H NMR-spectroscopie werd vastgesteld dat het produkt, in kwantitatieve opbrengst verkregen na afdampen van het oplosmiddel in vacuum, 17P-trimethylsilyloxy-

O

30 androst-4-en-3-on was. Het smeltpunt van het produkt was 126-128 C (ontl.)·

Voorbeeld 5. Bereiding l-trimethylsilyloxy-2-propeen.

Allylalcohol (24,28 g; 0,418 mol) en saccharine (θ,36 g;2 mmol) 35 werden toegevoegd aan 50 ml pentaan en het mengsel werd verwarmd tot de refluxtemperatuur. Hexamethyldisilazaan (51 ml; 0,25 mol) werd in 7 minuten aan het mengsel toegevoegd· Door titratie van de ammoniak die tijdens de reaktie ontstond werd gevonden dat de berekende hoeveelheid ontwikkeld werd in 1,5 uur. Door destillatie bij 8003891 4 * — 1 1 — normale druk werd een opbrengst van 46,1 g (8 5)0 1-trimethylsilyloxy- e 25 2-propeen verkregen, kpt* 97-100 C, n^ 1,3943*

Voorbeeld 6* Bereiding van penta(trimethyisilyl)fructose 5 Hexamethyldisilazaan (42 ml; 0,20 mol) werd in 8 minuten toegedruppeld aan een refluxend mengsel van 7,20 g (40 mmol) fructose, 0,07 g (O,4 mmol) saccharine, 24 ml chloroform en 8 ml pyridine* De ontwikkelde ammoniak werd geabsorbeerd in water en getitreerd met 1 N H^SO^· Gevonden werd dat na een uur refluxen 0,20 mol ammoniak 10 ontwikkeld was* Het refluxen werd nog een half uur voortgezet, waarna de oplosmiddelen bij normale druk afgedestilleerd werden* Het residu werd vacuum gedestilleerd waarbij een opbrengst van 19,63 g (90,9 %) penta(trimethylsilyl)fructose verkregen werd, kpt* 138-142 c/0*5 mm Hg; n^2*5 1,4306* 15

Voorbeeld 7* Bereiding 1-trimethylsilyloxyhexaan (a) 5,10 g (50 mmol) 1-hexanol werd gemengd met 0,37 g (2,5 mmol)

« O

ftaalimide en in een oliebad verwarmd tot 130 C* Hexamethyldisilazaan (7,8 ml; 37,5 mmol) werd toegevoegd en de ontwikkeling van 20 ammoniak werd gevolgd door het in water op te nemen en te titreren met 1 N HgSO^· Gevonden werd dat de berekende hoeveelheid van 25 mmol ammoniak in 130 minuten ontwikkeld werd* (b) Het experiment werd herhaald met 2,5 mmol. 3,4,5,6-tetrachloor-ftaalimide als katalysator* De berekende hoeveelheid ammoniak werd 25 in 70 minuten ontwikkeld* (c) Het experiment werd eveneens herhaald met 2,5 mmol 3,4,5,6-tetrabroomftaalimide als katalysator* Gevonden werd dat de berekende hoeveelheid ammoniak in 20 minuten ontwikkeld werd* ~ (d) Een reaktie zonder de toevoeging van katalysator werd eveneens 30 uitgevoerd en in dit geval werd gevonden, dat de berekende hoeveelheid ammoniak na 205 minuten ontwikkeld was* (e) 5,10 g (50 mmol) 1-hexanol werd gemengd met de katalysatoren die in onderstaande tabel vermeld staan, waarna het mengsel in een oliebad verwarmd werd tot 130 C, en 7,8 ml (37,5 mmol) hexame- 35 thyldisilazaan toegevoegd werd* De tijd (t), waarin de helft van de theoretische hoeveelheid van de ammoniak ontwikkeld werd, werd gemeten* Verdere bijzonderheden kunnen in de tabel gevonden worden* 8003891 - 1 2 - katalysator mol % t(miauten) katalysator geen — 22 maleimide 5,0 9 1,8-naftaalimide 5»0 8 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on 5»0 9 4-benzoyloxy~l,2-dihydro-l-oxo-ftaalazine 5»0 7 3»4»5»δ -tetrabroomftaalimide 2,0 4 3»4»5»δ -tetrachloorftaalinri.de 2,0 4 barbituurzuur 2,0 12 dimethyl-N-trichlooracetylfosforamidaat 0,1 7 saccharine 0,5 4 di-4-nitrofenyl-N-trichlooracetylfosforami- daat 0,1 1,5 di-4-nitrofenyl-N-4-tolueensul£onyl£os£or- amidaat 0,1 1,5 di-4-nitrofenyl-N-trichlooracetylfosfor- amidaat 0,01 3 di-4-nitro£enyl-N-4-tolueensul£onylfos£or- amidaat 0,001 6 tetrafenyl imidodifosfaat 0,1 1 tetrafenyl imidodifosfaat 0,001 13 8003891 " 13“

Voorbeeld 8. Bereiding 2-methyl-2-trimethylsilyloxyhexaan

Een mengsel van 5,80 g (50 mmol) 2-methyl-2-hexanol en 25 mg (0,05 mmol) di-4~nitrofenyl-N-4-tolueensul£onyl£os£oramidaat werd

O

in een oliebad van 140 C geplaatst, waarna 7»8 ml (37»5 mmol) 5 hexamethyldisilazaan toegevoegd werd. Gevonden werd dat de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was na 1 5 minuten refluxen. Na vacuumdestillatie werd een opbrengst van 8,66 g (92%) 2-methyl- o .

2-trimethylsilyloxyhexaan verkregen; kpt 54-60 C /18 mm Hg; 24

Up 1,4074.

10

Voorbeeld 9« Bereiding N-trimethylsilyl-p-toluïdine Hexamethyldisilazaan (25 ml; 0,12 mol) werd in 5 minuten toegevoegd aan een mengsel van 17,25 g (o,16 mol) p-toluldine en 0,15 g (0,8

O

mmol) saccharine, dat in een oliebad tot 130 C verwarmd was. Door 15 titratie van de ammoniak die tijdens de reaktie ontwikkeld werd, werd gevonden dat de berekende hoeveelheid na 2 uur re£luxen ontwikkeld was. Het refluxen werd nog een hal£ uur voortgezet en het reaktiemengsel werd vacuum gedestilleerd waarbij een opbrengst van 24,0 g (83 %) N-trimethyl-silyl-p-toluïdine verkregen werd, kpt.

20 98-102°c/l 2-13 mm Hg.

Voorbeeld 10. Bereiding 2-trimethylsilyloxytolueen· 10,80 g (θ,1 mol) 0-cresol werd opgelost in 30 ml dichloormethaan. Saccharine (90 mg; 0,5 mmol) werd toegevoegd, het mengsel tot re£lux 25 verwarmd en hexamethyldisilazaan (l5,6 ml; 0,075 mol) werd toegevoegd· Gevonden werd, dat de berekende hoeveelheid ammoniak in 30 minuten ontwikkeld werd. Na verdamping van het oplosmiddel en de overmaat hexamethyldisilazaan werd het residu vacuum gedestilleerd, waarbij een opbrengst van 16,91 g (93,9 >0 2-trimethylsilyloxytolu- » , 25 30 een verkregen werd, kpt» 46-53 C/0,5-0,7 mm Hg; n^ 1,4756*

In een vergelijkingsreaktie zonder toevoeging van saccharine was re£luxen gedurende 3,75 uur nodig om de berekende hoeveelheid ammoniak te ontwikkelen.

35 Voorbeeld 11. Bereiding 2,6-di-sec-butyl-l-trimethylsilyloxy-benzeen Hexamethyldisilazaan (7,8 ml; 37,5 mmol) werd toegevoegd aan een refluxend mengsel van 10,4 g (50 mmol) 2»6-di-sec-butyl£enol, 23 mg (0,05 mmol) di-4-nitro£enyl-N-trichlooracetyl£osforamidaat en 20 ml chloroform, De ontwikkeling van ammoniak hield op na 3,5 uur 8003891 - 14 “ refluxen. De chloroform werd afgedestilleerd onder verminderde druk eh het residu werd gefractioneerd waarbij een opbrengst van

O

12,64 g (90¾) van de titelverbinding verkregen werd, kpt. 86-90 C /O,4 mm Hg; η^ 1,4312.

5 ·

1 P

Voorbeeld &. Bereiding trimethylsilylbenzoaat

Hexamethyldisilazaan (l5»6 ml; 0,075 mol) werd in 5 minuten toegevoegd aan een refluxende oplossing van 12,2 g (o,1 mol) benzoëzuur 10 en 90 mg (0,5 mmol) saccharine in 30 ml dichloormethaan· Door titratie van de ammoniak die ontwikkeld werd, werd gevonden dat de berekende hoeveelheid in 40 minuten gevormd werd na het begin van de toevoeging van de hexamethylsisilazaan. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd bij normale druk en het- residu werd vacuum gedes- 15 tilleerd, waarbij een opbrengst van 17,80 g (91,7 %) trimethyl- ° / 25 silylbenzoaat verkregen werd, kpt· 102-104 C/13 mm Hg; n^ 1,4837.

In een reaktie zonder katalysator was het noodzakelijk 2,25 uur te refluxen om de berekende hoeveelheid ammoniak te ontwikkelen.

20 In beide gevallen werd na de toevoeging van de hexamethyldisilazaan een dik neerslag gevormd, dat tijdens de silylering verdween.

Voorbeeld 13» Bereiding N,K*-bis(trimethylsilyl)ureum Hexamethyldisilazaan (10 ml; 48 mmol) werd toegevoegd aan 2,4 g 25 (40 mmol) ureum en 73 mg (0,4 mmol) saccharine in 15 ml refluxende ethylacetaat. De ontwikkeling van de ammoniak begon onmiddellijk en was na 20 minuten refluxen volledig, hetgeen aangetoond werd door titratie met 1 N HC1. Het vluchtige materiaal werd odder vacuum afgedampt en het residu in vacuum gedroogd. Verkregen werd 8,06 g 30 ïï,N,-bis(trimethylsilyl)ureum, smpt* 219-222°C (99%)· Zonder toevoeging van saccharine als katalysator is de ontwikkeling van ammoniak langzaam en moest de reaktie tenminste 24 uur voortgezet worden om volledig te verlopen.

35 Voorbeeld 14. Bereiding N-trimethylsilyl-trichlooraceetamide Een mengsel van 16,24 g (0,10 mol) trichlooraceetamide, 15 mg (0,08 mmol) saccharine, 25 ml tolueen en 15 ml (0,07 mol) hexamethyldisilazaan werd in een voorverwarmd oliebad geplaatst

O

(l20 c) en gedurende 30 minuten gerefluxd, waarna geen ontwikkeling 8003891 “15** van ammoniak meer aantoonbaar was· De vluchtige verbindingen werden

O

onder vacuum afgedampt en het residu werd onder vacuum bij 50 C gedroogd· De ruwe N-trimethylsilyl-trichlooraceetamide had een

O

smpt· van 75-85 C en loste helder op in petroleum ether# 5 Opbrengst: 22,58 g (96,3 %)·

Voorbeeld 15« Bereiding N-trimethylsilylbenzamide Aan 15 ml tolueen werden saccharine (40 mg; 0,22 mmol) en benzamide (5,0 g; 41,3 mmol) toegevoegd, en het verkregen mengsel werd ver-10 varmd tot reflux# Hexamethyldisilazaan (6,4 ml; 31 mmol) werd toegevoegd en de vrijkomende ammoniak werd in water geleid door middel van een stikstofstroom die over het reaktiemengsel geleid werd# Titreren met 1 N HgSO^ leidde tot de konklusie dat de berekende hoeveelheid ammoniak in 15 minuten ontwikkeld was. Oplos-15 middel en overmaat hexamethyldisilazaan werden onder vacuum afgedampt, waarbij een residu achterbleef van 8,04 g (101%) N-trimethyl-silylbenzamide, smpt. 111-114,5°C#

Het experiment werd herhaald zonder toevoeging van saccharine, in welk geval gevonden werd dat 82% van de theoretische hoeveelheid 20 ammoniak ontwikkeld werd in 15 minuten en 88% in 50 minuten.

Voorbeeld 16. Bereiding N-trimethylsilyl-4-nitrobenzamide (a) 4-Nitrobenzamide (5,0 g; 30,1 mmol) werd behandeld met hexamethyldisilazaan (4,7 ml, 93 % zuiver; 21 mmol) in 20 ml refluxen-25 de butylacetaat in de aanwezigheid van saccharine (50 mg; 0,27 mmol) op de manier zoals beschreven in voorbeeld 18. De berekende hoeveelheid ammoniak werd in 1 5 minuten ontwikkeld. Afdampen van de vluchtige verbindingen in vacuum gaf een licht bruin residu van

O

N-trimethylsilyl-4-nitrobenzamide (7,2 g; 100 %), smpt. 130,5-134,5 C. 30 (b) Hexamethyldisilazaan (4,5 ml; 22 mmol) werd toegevoegd aan een refluxend mengsel van 5,0 g (30,1 mmol) 4-nitrobenzamide, 100 mg (o,5 mmol) 1,8-naftaalimide en 20 ml butylacetaat. De berekende hoeveelheid ammoniak was na 35 minuten ontwikkeld.

Hetzelfde experiment werd uitgevoerd zonder katalysator, in welk 35 geval slechts 16% van de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was na 15 minuten refluxen; na een uur refluxen was 83% van de berekende hoeveelheid ontwikkeld# 8003891 « - “ 16”

Voorbeeld 17» Bereiding N-trimethylsilyl-a, a-dimethylpropionamide Aan 5,0 g (49,5 ramol) a,α-dimethylpropionamide en 10 mg (0,05 ramol) saccharine in 1 5 ml refluxende tolueen werd in 15 minuten 7,7 ml (37 mmol) hexamethyldisilazaan toegevoegd· Na 45 minuten refluxen 5 was de ontwikkeling van ammoniak volledig afgelopen· Indampen en drogen in vacuum gaf een opbrengst van 8,04 g (98%) N-trimethylsilyl-

O

a,a-dimethylpropionamide, smpt. 101-105,50·

Voorbeeld 18, Bereiding N-trimethylsilylaceetamide 10 Een mengsel van 5,90 g (0,1 mol) aceetamide en 55 mg (0,3 mmol)

O

saccharine werd verwarmd tot 130 C en 15*6 ml (θ>075 mol) hexamethyl-disilazaan werd in 3 minuten toegevoegd· Op de wijze zoals beschreven in voorbeeld la werd gevonden dat de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld werd in 35 minuten na het be_gin van de toevoeging van de 1 5 hexamethyldisilazaan. Het refluxen werd nog 1 o minuten voortgezet, de overmaat hexamethyldisilazaan werd onder verminderde druk afgedampt en het vaste residu werd in vacuum gedroogd· Verkregen werd 12,80 g (97,7%) N-trimethylsilylaceetamide van meer dan 95% zuiverheid volgens 1 H NMR-analyse.

20

Voorbeeld 19. Bereiding N-trimethylsilylurethaan Hexamethyldisilazaan (l5»6 ml; 0,075 mol) werd in 2 minuten toegevoegd aan een refluxend mengsel van 8,9 g (0,1 mol) urethaan, 183 mg (l mmol) saccharine en 10 ml tolueen. De berekende hoeveel-25 heid ammoniak werd in 30 minuten ontwikkeld. Het refluxen werd nog 15 minuten voortgezet, het oplosmiddel en de overmaat hexamethyldisilazaan werden onder verminderde druk verwijderd en het residu werd vacuum gedestilleerd. Er werd 15,6 g (96,9 %) N-trimethylsilylure- ° / 25 thaan verkregen, kpt. 73 C/12 mm Hg n^ 1,4268· 30

Voorbeeld 20. Bereiding N,N*-bis(trimethylsilyl)malondiamide (a). 7,5 ml (36 mmol) hexamethyldisilazaan werd toegevoegd aan een refluxend mengsel bestaande uit 3,06 g (0,03 mol) malonzuurdiamide, 18»3 mg (0,1 mmol) saccharine, 50 ml ethylacetaat en 5 ml pyridine· 35 Door titratie van de ontwikkelde ammoniak met 1 N zwavelzuur werd gevonden, dat 30 mmol gevormd was na een uur refluxen. Het vluchtige materiaal werd in vacuum afgedampt, en het residu, dat na enige tijd kristalliseerde, werd in vacuum gedroogd· Er werd 7,32 g (99 %)

N,N -bis (trimethylsilyl)malondiamide verkregen, smpt· 72-76 C

8 0 0 3 8 9 f -17- verkregen. 1 H NKR spectrum (CDCl^): & 0,24 (s,l8 H); 3,20 (s,2 H); 6,5 (breed, 2H).

(b) Hetzelfde experiment met 30 ml butylacetaat als oplosmiddel vereiste 15 minuten refluxen om de berekende hoeveelheid ammoniak

O

5 te ontwikkelen. Het smeltpunt van het residu was 71-80 C.

Opbrengst 6,72 g (91%).

Voorbeeld 21. Bereiding N-trimethylsilylcaprolactam

Een mengsel van 22,6 g (0,2 mol) caprolactam, 0,73 g (4 mmo.l) 10 saccharine en 40 ml (0,19 mol) hexamethyldisilazaan werd 3,5 uur gerefluxd, waarna geen ammoniakontwikkeling meer waargenomen werd.

Het donkerbruine reaktiemengsel werd vacuumgedestilleerd waarbij een opbrengst van 21,64 g (58,5%) F-trimethylsilylcaprolactam ver- o .

kregen werd, kpt. 103-106 C/12 mm Hg. -15

Voorbeeld 22» Bereiding N-trimethylsilylbenzeensulfonamide Hexamethyldisilazaan (15»6 ml; 75 mmol) werd toegevoegd aan een refluxende suspensie van 15»72 g (0,1 mol) benzeensulfonamide en 18 mg (o,1 mmol) saccharine in 45 ml ethylacetaat. Een stikstof-20 stroom werd over het reaktiemengsel gevoerd en door water geleid teneinde de ontwikkelde hoeveelheid ammoniak te bepalen. Door titratie met 1 N werd gevonden dat de berekende hoeveelheid ammoniak in 25 minuten vrijkwam. Het residu van N-trimethylsilyl-benzeensulfonamide, dat na verdampen van de vluchtige stoffen in

O

25 vacuum verkregen werd, had een smpt. van 62-63 C.

Voorbeeld 23* Bereiding N-trimethylsilylmethaansulfonamide Hexamethyldisilazaan (5,1 ml; 24,5 mmol) werd toegevoegd aan een refluxend mengsel bestaande uit 3,0 g (31,6 mmol) methaansulfonamide, 30 20 mg (0,11 mmol) saccharine en 15 ml tolueen. Een stikstofstroom werd over het reaktiemengsel geleid om de ontwikkelde ammoniak te verwijderen, waarna de in water geabsorbeerde ammoniak getitreerd werd met 1 N HgSO^· Gevonden werd dat na 20 minuten refluxen de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was. Het oplosmiddel en de 35 overmaat hexamethyldisilazaan werden in vacuum afgedampt· Het vaste residu werd in vacuum gedroogd. De opbrengst van N-trimethylsilyl-

O

methaansulfonamide was 5,22 g (99,5%), smpt. 69-74 C.

Het experiment werd herhaald zonder toevoeging van saccharine. In dat geval werd de berekende hoeveelheid ammoniak in 35 minuten ont- 8003891 “ 1 8 “ wikkeld. Opverken op de bovenbeschreven wijze gaf een opbrengst

O

van 5,25 g (100%) N-trimethylsilylsulfonamide, smpt. 68-72, 5 C.

Voorbeeld 24» Bereiding N-trimethylsilylthioaceetamide Hexamethyldisilazaan (17,2 ml; 82 mmol) werd in 1 0 minuten toegevoegd aan een refluxend mengsel bestaande uit 11,3 g (0,15 mol) thioaceetamide, 0,14 g (0,75 mmol) saccharine en 50 ml tolueen.

De ammoniak, die gevormd werd in de reaktie, werd door middel van een droge stikstofstroom in water geleid en getitreerd met 1 N HC1.

1^Gevonden werd dat na 1,5 uur refluxen na de toevoeging van de hexamethyldisilazaan de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was. De tolueen en de overmaat hexamethyldisilazaan werden bij normale druk afgedestilleerd en het residu werd vacuum gedestilleerd waarbij een opbrengst van 13,12 g (59,2%) N-trimethylsilylthio-Ί5aceetamide verkregen werd, kpt. 97-99 C /0,7 mm Hg.

Voorbeeld 25. Bereiding N-trimethylsilyldifenylfosforamidaat Hexamethyldisilazaan (3,2 ml; 1 5,4 irunol) werd toegevoegd aan 5*0 g (20,1 mmol) difenylfosforamidaat en 36 mg (0,20 mmol) ^saccharine in 35 ml refluxende tolueen. Een stikstofstroom werd over het reaktiemengsel geleid en de ontwikkelde ammoniak werd in water geabsorbeerd en getitreerd met 1 N HoS0 · De berekende hoeveelheid ammoniak werd in 15 minuten gevormd. Het refluxen werd nog 10 minuten voortgezet en het oplosmiddel in vacuum afgedampt. De ^verkregen N-trimethylsilyldifenylfosforamidaat had een smeltpunt

O

van 83-86,5 C. Het experiment werd herhaald zonder de toevoeging van saccharine. Na 1 5 minuten refluxen was 26 % van de berekende hoeveelheid ammoniak gevormd, en na een uur 69%.

30yoorbeeld 26. Bereiding N,0,0-tris(trimethylsilyl)-DL~serine Aan een suspensie van 10,50 g (0,1 mol) DL-serine in 30 ml tolueen werd 91 mg (0,5 mmol) saccharine toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot reflux en 52,5 ml (θ»25 mol) hexamethyldisilazaan werd toegevoegd· Een stroom droge stikstof werd over het reaktiemengsel 35gev0erd en in water geleid teneinde de ontwikkelde hoeveelheid ammoniak te kunnen bepalen. Door titratie met 1 N H^SO^ werd gevonden dat drie equivalente ammoniak ontwikkeld werden in drie uur (twee equivalenten waren ontwikkeld na een uur). De tolueen en de overmaat hexamethyldisilazaan werden in vacuum afgedampt en het 8003891

V

- 19 “ residu werd vacuum gedestilleerd, waarbij 22,92 g (76,2 %) Ν,Ο,Ο-tris(trimethylsilyl)-DL-serine verkregen werd; kpt· 87-89*0/0,5-0,6 nun Hg; i^25 1,4213.

5 Voorbeeld 27. Bereiding trimethyl-d,l~a-trimethylsilylaminopropionaat Een mengsel van 8,90 g (0,1 mol) d,l-alanine en 50 mg (o,1 mmol) di-4-nitro£enyl-N-4-tolueensul£onyl£os£oramidaat werd in een voorverwarmd oliebad (l40*c) geplaatst en 41,6 ml (0,2 mol) hexamethyldisilazaan werd toegevoegd. Na twee uur re£luxen was de bereken-10 de hoeveelheid ammoniak ontwikkeld (0,1 mol), hetgeen vastgesteld werd door het in water te leiden en te titreren met 1 N H^SO^·

De kleurloze oplossing werd vacuum gedestilleerd waarbij een opbrengst van 20,72 g (88,9%) trimethylsilyl-d,l-a-trimethylsilylaminopropio- o . 25 naat verkregen werd, kpt. 78-81 C/18 mm Hg; n^ 1,4145* 15

Voorbeeld 28» Bereiding N-trimethylsilylsuccinimide· (a) Aan een re£luxende suspensie bestaande uit een mengsel van 50 ml tolueen en 19,80 g (0,20 mol) succinimide, werden saccharine (458 mg; 2,5 mmol) en hexamethyldisilazaan (31,5 ml; 0,15 mol) toe- 20 gevoegd, en het refluxen werd 2 uur voortgezet· Vijftien minuten na de toevoeging van het silyleringsmiddel was een lichtgele oplossing ontstaan die bruin werd bij het voortzetten van het refluxen. Het reactiemengsel werd gekoeld, gefiltreerd en na afdampen van het oplosmiddel werd het residu vacuumgedestilleerd. Er werd 31»04 g 25 (90,8%) N-trimethylsilylsuccinimide verkregen met een kpt. van O 23 86-88 C/1,3 mm Hg; n^ 1,4726.

(b) Aan een refluxende suspensie van 9,90 g (0,1 mol) succinimide en 0,24 g (o,5 mmol) di-4-nitro£enyl-N-4-tolueensul£onyl-fosforamidaat in 50 ml dichloormethaan werd 15,6 ml (0,075 mol) 30 hexamethyldisilazaan in enkele minuten toegedruppeld. De ontwikkelde ammoniak werd met een stikstofstroom die over het reaktiemengsel werd geleid meegevoerd en in water geleid. Het verloop van de reaktie werd gevolgd door titratie van de ontwikkelde ammoniak. Gevonden werd dat na 1 l/2 uur koken onder terugvloeikoeling de ontwikkeling van 35 de ammoniak stopte. Er was toen 90 % van de berekende hoeveelheid ammoniak vrijgekomen. Het koken werd nog 2 uur voortgezet, waarna het oplosmiddel bij normale druk werd afgedestilleerd· Door fractioneren onder verminderde druk werd 15,36 g (89,8%) N-trimethylsilylsuccini-mide verkregen; kpt. 118-119*0/18111111 Hg; n^25 1,4745* 8003891 - 20 -

Voorbeeld 29. Bereiding N-trimethylsilylftaalimide Een mengsel bestaande uit 36»8 g (θ»25 mol) ftaalimide, 0,92 g (5 mmol) saccharine en 75 nil (θ,36 mol) hexamethyldisilazaan werd in een oliebad geplaatst dat op 120°C voorverwarmd was· De ontwikke-5 ling van ammoniak begon onmiddellijk en na 30 minuten werd een heldere oplossing verkregen. Hierna werd het mengsel 60 minuten gerefluxd. De vluchtige componenten werden onder vacuum afgedampt, 50 ml petroleum ether (kpt· 80-110°C) werd toegevoegd, waarna opnieuw werd drooggedampt· Het bijna kleurloze residu had een 10 smpt van 66-68°C.

Voorbeeld 30, Bereiding N-trimethylsilylimidazool

Aan/tot 100°0 verwarmd mengsel van 13,62 g (0,2 mol) imidazool en 28 mg (o,15 mmol) saccharine werd 31,5 ml (0,15 mol) hexamethyldi- 15 silazaan toegedruppeld in 45 minuten tijd. Gedurende deze toevoeging werd de badtemperatuur verhpogd van 100°C naar 140°C. Na de toevoeging van de hexamethyldisilazaan werd het mengsel 30 minuten geroerd bij een badtemperatuur van, 140°C. De overmaat hexamethyldisilazaan werd onder verminderde druk afgedampt en het residu werd vacuum gedestilleerd. Er werd 22,52 g (97» 5%) N-trimethyl- 20 silylimidazool verkregen, kpt. 103-105°c/22 mm Hg, n^23*5 1,4740.

Voorbeeld 31, Bereiding 1,3-bis(trimethylsilyl)-5,5-dimethylhydan-toïne.

Hexamethyldisilazaan (80 ml; 0,38 mol) werd in 30 minuten toege-25 voegd aan een refluxende suspensie van 40 mg (0,22 mmol) saccharine en 38,45 g (0,30 mol) 5,5-dimethylhydantolne in 50 ml tolueen.

De ontwikkeling van de ammoniak begon onmiddellijk· Nadat de helft van de hexamethyldisilazaan toegevoegd was, was alle vaste stof in oplossing gegaan. Na de toevoeging van de hexamethyldisilazaan werd 30 het refluxen nog een uur voortgezet, de tolueen werd afgedestilleerd en het residu werd in vacuum gedroogd bij 45°C. Er werd 79,0 g (97%) 1,3-bis(trimethylsilyl)-5»5-dimethyl-hydantolne verkregen, smpt. 46-49°C.

35 Voorbeeld 32. Bereiding N-trimethylsilyl-2-oxazolidon

Aan 25 ml tolueen werden saccharine (l0 mg; 0,05 mmol) en 2-oxazoli-don van 94?» zuiverheid (10,0 g;108 mmol) toegevoegd en het mengsel werd tot reflux verwarmd. Hexamethyldisilazaan (14,3;69 mmol) werd in 10 min. toegevoegd, en het refluxen werd nog 1 uur voortgezet· De 8003891 - 21 - ontwikkeling van de ammoniak was hierna volledig afgelopen· Het oplosmiddel werd in vacuum afgedampt en het residu werd vacuum gedestilleerd, opbrengst 14,6 g (85%) N-trimethylsilyl-2-oxazolidon, kpt. 62°c/o,2 mmj i^23 1,4529.

5

Voorbeeld 33, Bereiding i-trimethylsilyl-iH-1,2,4-triazool Aan een mengsel bestaande uit 10,35 g (0,15 mol) 1H-1,2,4-triazool en 127 mg (0,75 mmol) saccharine, dat verwarmd was tot 126°C, werd 23,4 ml (o,11 mol) hexamethyldisilazaan toegevoegd· De ontwikkeling 10 van ammoniak begon onmiddellijk. Ka 30 minuten refluxen was de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld, hetgeen aangetoond werd met de in voorbeeld la beschreven methode. Na vacuumdestillatie werd een opbrengst van 19,37 g (91,6%) verkregen van 1-trimethyl-silyl-lH-l,2,4-triazool, kpt. 76,5-78,0°C/l2 mm Kgj n^25 1,4592.

15

Voorbeeld 34. Bereiding trimethylsilyl 6-aminopenicillanaat 30 (a) Aan een refluxende suspensie bevattende 1,08 g (5 mmol) 6-aminopenicillaanzuur en 20 mg (o,11 mmol) saccharine in 20 ml dichloormethaan werd hexamethyldisilazaan toegevoegd (l,0 ml, 4,8 mmol). Na 0,5 uur refluxen werd een vrijwel heldere oplossing verkregen, wat aangaf dat het in dichloormethaan onoplosbare 6-amino-35 penicillaanzuur omgezet was in de oplosbare trimethylsilyl ester. Weglaten van de saccharine verlengde de reactietijd tot 4 uur* (b) Aan een suspensie van 1,08 g (5»0 mmol) 6-aminopenicillaan-zuur en 30 mg (0,11 mmol) dimethyl-N-trichlooracetylfosforamidaat in 20 ml refluxende dichloormethaan werd hexamethyldisilazaan 8003891 - 22 - (1,0 ml; 4,8 mmol) toegevoegd. Na 40 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen, wat aangaf dat het in dichloormethaan onoplosbare 6-aminopenicillaanzuur omgezet was in de oplosbare trimethylsilylester.

5 (c) Een suspensie van 1,08 g (5,0 mmol) 6-aminopenicillaanzuur, 20 mg (O,11 mmol) saccharine en 15 ml chloroform (alcoholvrij) werd verwarmd tot reflux,, waarna hexamethyldisilazaan (0,75 ml; 3,6 mmol) toegevoegd werd. Na 20 minuten refluxen werd een vrijwel heldere oplossing verkregen, wat aangaf dat het in chloroform onop-10 losbare 6-aminopenicillaanzuur omgezet was in de oplosbare trimethylsilylester.

(d) Aan een suspensie van 1,08 g (5,0 mmol) 6-aminopenicillaanzuur en 53 mg (0,11 mmol) di-4-nitrofenyl-N-trichlooracetylfosforamidaat in 20 ml refluxende dichloormethaanwerd 1,0 ml (4,8 mmol) hexamethyl-15 disilazaan toegevoegd. Na 25 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen, wat aangaf dat het in dichloormethaan onoplosbare 6-aminopenicillaanzuur omgezet was in de oplosbare trimethylsilylester*

Voorbeeld 35. Bereiding trimethyl-^-trimethylsilylaminopenicillanaat 20Aan een refluxende suspensie van 0,86 g (4 mmol) 6-aminopenicillaan-zuur, 12 mg (o,07 mmol) saccharine en 25 ml chloroform werd hexamethyldisilazaan (2,5 ml; 12 mmol) toegevoegd. Na 20 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen. Na 2 uur refluxen werd het vluchtige materiaal onder vacuum verdampt bij een badtempe-25ratuur van 40°C· De heldere, kleurloze olie die achterbleef werd opgelost in 4 ml droge tetra. Uit het 1 H NMR-spectrum van deze oplossing kon vastgesteld worden dat 90# trimethylsilyl-6-trimethyl-silylaminopenicillanaat aanwezig was.

30 Voorbeeld 36. Bereiding trimethylsilyl-6-D(-)-a-aminofenylaceetamido-penicillanaat.

6-D(-)-a-aminofenylaceetamidopenicillaanzuur (3,49 g; 10 mmol) werd gesuspendeerd in 35 ml dichloormethaan, waarna saccharine (92 mg; 0,5 mmol) toegevoegd werd· Het mengsel werd 35 verwarmd tot reflux en 1,55 ml (7,4 mmol) hexamethyldisilazaan werd toegevoegd· Een heldere, kleurloze oplossing werd na 25 minuten verkregen, wat aangaf dat het in dichloormethaan onoplosbare penicii-laanzuurderivaat omgezet was in de oplosbare trimethylsilylester.

Een vergelijkingsreaktie waarin geen saccharine toegevoegd werd gaf een heldere oplossing na 50 minuten refluxen.

Voorbeeld 37, Bereiding trimethylsilyl-7-amino-3-methyl-3-cefera-4- 8003891 - 23 carboxylaat (a) Aan een refluxende oplossing van 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-ce£em-4-carbonzuur in 20 ml chloroform (p.a· kwaliteit gestabiliseerd met ethanol) werden hexamethyldisilazaan (l,25 ml; 5 6 nunol) en saccharine (20 mg; 0,11 mmol) toegevoegd· Een langzame stroom droge stikstof die over het reaktiemengsel geleid werd zorgde er voor dat de ontstane ammoniak verdreven werd, en zorgde er voor, dat het systeem onder watervrije omstandigheden gehouden werd· Na 25 minuten refluxen werd een heldere, gelige oplossing verkregen, 10 wat aangaf dat het in chloroform onoplosbare carbonzuur omgezet was in de oplosbare trimethylsilylester·. Weglaten van saccharine uit het reaktiemengsel verlengde de reaktietijd tot 3,5 uur.

(b) Op de wijze zoals beschreven in voorbeeld 42a werd een heldere oplossing verkregen door een mengsel bestaande uit 20 ml dichloor- 15methaan (alcoholvrij), 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur, 1,05 ml (5 mmol) hexamethyldisilazaan en 20 mg (o,11 mmol) saccharine gedurende 10 minuten te refluxen· Hetzelfde experiment met 6,1 mg (θ,03 mmol) saccharine duurde 20 minuten refluxen om een heldere oplossing te verkrijgen· Zonder saccharine duurde de reaktie 20 2,5 uur· (c) Aan een refluxende suspensie van 1,07 g (5,0 mmol) 7-amino-3-me-thyl-3-cefem-4— carbonzuur in 20 ml dichloormethaan werden 20 mg (o,11 mmol) saccharine en 0,75 ml (3,6 mmol) hexamethyldisilazaan toegevoegd· Na 30 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkre-25 gen* Een vergelijkingsreaktie zonder saccharine duurde 3,5 uur om een heldere oplossing te verkrijgen· (d) Aan een refluxende suspensie van 1,50 g (7,0 mmol) 7-amino-3~me-thyl-3-cefem-4-carbonzuur in 20 ml dichloormethaan werden trichloor-aceetamide (82 mg; 0,5 mmol) en hexamethyldisilazaan (1,05 ml; 5,0 30mmol) toegevoegd· Na 50 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen· Zonder toevoeging van trichlooraceetamide was een reaktietijd van 210 minuten nodig om een heldere oplossing te verkrijgen* (e) Aan een refluxende suspensie van 1,07 g (5 mmol) 7-amino-3-methyl- 3-cefem-4-carbonzuur in 20 ml dichloormethaan werden sulfamide 35(10 mg; 0,1 mmol) en hexamethyldisilazaan (0,75 ml; 3,6 mmol) toegevoegd· Na 2 uur refluxen werd een heldere oplossing verkregen. Weglaten van de sulfamide verlengde de reaktietijd om een heldere oplossing te verkrijgen tot 210 minuten.

8003891 - 24 - «*" * (f) Aan een refluxend mengsel bestaande uit 25 ml dichloormethaan, 1,07 g (5 mmol) 7-amino-3-methyl-3-cefem-4-carbonzuur en 26 mg (o,11 mmol) N,N,-bis(trimethylsilyl)sul£amide werd hexamethyl-disilazaan (0,75 ml; 3»6 mmol) toegevoegd· Na twee uur refluxen werd 5 een heldere oplossing verkregen· Hetzelfde experiment zonder de toevoeging van N,N*-bis(trimethylsilyl)sulfamide vereiste 210 minuten refluxen om een heldere oplossing te verkrijgen· (g) Op de wijze zoals beschreven in voorbeel 42£ duurde de reaktie 35 minuten bij het gebruik van N-benzoylbenzeensul£onamide 10 (41»4 mg;0,1 5 mmol) als katalysator· (h) Op de wijze zoals beschreven in voorbeeld 42£ duurde de reaktie 135 minuten bij het gebruik van N-(2-methcxy-l-na£toyl)-4-tolueensulfonamide (51,8 mg; 0,15 mmol) als katalysator· (i) Op de wijze zoals beschreven in voorbeeld 42f'duurde de reaktie 15 150 minuten bij het gebruik van N-(2-methcxy-l-na£toyl) methaansulfo*!-amide (42,8 mg; 0,16 mmol) als katalysator· (j) Hexamethyldisilazaan (528 mg; 3,28 mmol) werd toegevoegd aan een refluxende suspensie van 1,08 g (5,0 mmol) 7-amino-3-methyl-3-ce£em- 4—carbonzuur, 10 mg (0,05 mmol) saccharine en 20 ml dichloormethaan.

20 De heldere oplossing die na een uur refluxen verkregen was, werd drooggedampt, en het residu werd bij kamertemperatuur onder vacuum gedroogd* Het residu (1,48 g) werd geanalyseerd met behulp van kwantitatieve 1 H NMR, waarbij een interne standaard gebruikt werd·

Op deze wijze werd gevonden, dat de opbrengst van trimethylsilyl-7-25 amino-3-methyl-3-ce£em-4-carboxylaat 93% was, berekend op de tri-methylsilylesterpiek· Slechts een spoor trimethylsilyl-3-methyl-7-trimethylsilylamino-3-ce£em-4-carboxylaat kon in het 1 H NMR spectrum aangetoond worden· (k) Aan 40 ml chloroform (pro analyse kwaliteit, alcoholhoudend) 30 werd di-4-nitrofenyl-N-4-tolueensul£onyl£osforainidaat (l2mg; 0,024 mmol) toegevoegd, waarna het mengsel een half uur gerefluxd werd om alle aanwezige actieve waterstofatomenbevattende onzuiverheden te verwijderen. De ammoniak die gedurende deze periode vrij kwam werd verwijderd door middel van een langzame stikstofstroom over het 35 reaktiemengsel. Vervolgens werd 1,07 g (5»0 mmol) 7-amino-3-methyl-

3-cefem-4-carbonzuur toegevoegd, waarna het refluxen onder dezelfde omstandigheden voortgezet werd, waarbij de stikstofstroom nu in water geleid werd om de ontwikkelde ammoniak te absorberen. De ontwikkelde hoeveelheid ammoniak werd bepaald door titreren met 0,1N

8003891 -25- zwavelzuur· Gevonden werd dat na 10 minuten refluxen een heldere oplossing verkregen werd (op dit moment was 25 ml van de zwavelzuur-oplossing gebruikt) en dat 50 ml zwavelzuuroplossing, wijzende op volledige disilylering, gebruikt was na 35 minuten refluxen.

5

Voorbeeld 38. Bereiding trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-methyl- 3-ce£em-4-carboxylaat

Een mengsel bestaande uit 0,80 g (3»7 mmol) 7-amino-3-methyl-3-ce-fem-4-carbonzuur, 1,87 ml (l1,6 mmol) hexamethyldisilazaan, 8,8 mg 10 (O,048 mmol) saccharine en 20 ml chloroform werd verwarmd tot reflux. Na 10 minuten was een heldere oplossing verkregen» Na 2 uur refluxen werd het vluchtige materiaal onder vacuum afgedampt (badtemperatuur 50°c). Het vaste residu werd opgelost in 5 ml tetra» Uit het 1 H NMR spectrum van deze oplossing kon de konklusie getrok-15 ken worden dat 80% Ν,Ο-digesylileerd produkt aanwezig was (door vergelijking van de verhouding van de N-tri-methylsilyl- en 0-trimethylsilyl-signalen)· *

Voorbeeld 39. Bereiding trimethylsilyl-3-methyl-7-£enylaceetamido-20 3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxide.

(a) Hexamethyldisilazaan (l»25 ml; 6,0 mmol) werd toegevoegd aan een refluxende suspensie van 1,4 g (4 mmol) 3-methyl-7-£enylaceet-amido-3-ce£em-4-carbonzuur l-oxide in 25 ml dichloorm'ethaan. Na 30 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen, wat aan-25 gaf dat de silylering volledig was.

(b) Het experiment werd herhaald met 13 mg (0,04 mmol) di-tosylamine als katalysator. Na 8 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen.

(c) Bij het gebruik van 74,8 mg (0,66 mmol) 2,2,2-trifluoraceet-30 amide als katalysator werd na 1 5 minuten refluxen een heldere oplossing verkregen.

(d) Een mengsel bestaande uit 1,033 g (3,1 mmol) 3-methyl-7-fenyl-aceetamido-3-cefem-4-carbonzuur 1-oxide, 42 mg (0,15 mmol) N-benzoyl-4-tolueensulfonamide en 25 ml dichloormethaan werd verwarmd 35 tot reflux. Hexamethyldisilazaan (0,57 ml; 2,73 mmol) werd toegevoegd, en het refluxen werd nog 5 minuten voortgezet, waarna een heldere, lichtbruine oplossing verkregen was. Een vergelijkings-reaktie zonder katalysator gaf na 45 minuten een heldere oplossing.

8003811 ~26~· Λ' '-J' *

Voorbeeld 40. Bereiding trimethylsilyl-3-acetoxymethyl-7-amino-3-cefem-4-carboxylaat

Aan een refluxende suspensie van 0,82 g (3,0 inmol) 3-acetoxymethyl- 7-amino-3-cefem-4-carbonzuur in 1 5 ml dichloormethaan, werden 5 saccharine (11 mg; 0,06 mmol) en hexamethyldisilazaan (θ,β3 ml; 3,0 mmol) toegevoegd# Na 10 minuten refluxen werd een heldere oplossing verkregen, wat aangaf dat het in chloroform onoplosbare carbonzuur omgezet was in de oplosbare trimethylsilylester# Hetzelfde experiment werd eveneens uitgevoerd zonder toevoeging van 10 saccharine# In dat geval moest gedurende 50 minuten gerefluxd worden om een heldere oplossing te verkrijgen#

Voorbeeld 41» Bereiding trimethylsilyl-3-acetoxymethyl-7-trimethyl-silylamino-3-cefem-4-carboxylaat 15 Aan een refluxende suspensie van 1,08 g (4 mmol) 3-acetoxymethyl-7-amino-3-cefem-4-carbonzuur, 15 mg (θ,θ8 mmol) saccharine en 25 ml chloroform werd hexamethyldisilazaan (2,5 ml; 12 mmol) toegevoegd. Het mengsel, dat na 10 minuten helder was, werd 2 uur gerefluxd.

Na afdampen onder vacuum van het oplosmiddel en de overmaat hexa-20 methyldisilazaan bij een badtemperatuur van 40°C, werd een bruin, olieachtig residu verkregen# Dit werd opgelost in 4 ml droge tetra, gefiltreerd en met 1H NMR bestudeerd. Trimethylsilyl-3-acetoxyme-thyl-7~trimethylsilylamino-3“Cefem-4-carboxylaat bleek voor tenminste 80# aanwezig te zijn.

25

Voorbeeld 42# Bereiding trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiomethyl-3~cefem-4—carboxylaat Een mengsel bestaande uit 0,85 g (2,5 mmol) 7-amino-3(5-methyl- 1,3,4-thiadiazolyl-2) thiomethyl-3-cefem—4-carbonzuur, 12 mg (0,07 30 mmol) saccharine en 25 ml chloroform werd tot reflux verwarmd en hexamethyldisilazaan (1,6 ml; 7,7 mmol) werd toegevoegd· Hierbij ontstond momentaan een heldere oplossing# Na twee uur refluxen 8003891 - 27 - verden de vluchtige verbindingen onder verminderde druk afgedampt, en het heldere, stroperige residu werd in 4 ml droge tetra opgelost. Uit het 1H HMR spectrum van deze oplossing kon vastgesteld worden dat tenminste 80% trimethylsilyl-7-trimethylsilylamino-3-(5-methyl-5 1,3,4-thiadiazolyl-2)-thiomethyl-3-cefem-carboxylaat gevormd was.

Voorbeeld 43» Bereiding trimethylsilyl-3-methyl-7-£enylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat 1-oxide.

142 mg (0,41 mmol) 3-methyl-7-fenylaceetamido-3-ce£em-4-carbonzuur 10 1-oxide en 0,5 mg (0,003 mmol) saccharine werden gesuspendeerd in 3 ml deuterochloroform*9-Methylanthraceen (57 mg; 0,297 mmol) werd ten behoeve van kwantitatieve 1H NMR-analyse als interne standaard toegevoegd. Hexamethyldisilazaan (0,05 ml; 0,24 mmol) werd toegevoegd, en het mengsel werd 10 minuten gerefluxd. De verkregen 15 heldere, lichtgele oplossing werd gekoeld tot kamertemperatuur. Door vergelijking van de integratieverhoudingen van de trimethylsilyles-ter piek van het gevormde trimethylsilyl-3-methyl-7-£enylaceetamido-3-cefem-4-carboxylaat Ί-oxide en de methylpiek van de toegevoegde 9-methylanthraceen, kon uit 1H NMR,spectrum van deze oplossing 20 berekend worden dat de opbrengst trimethylsilyl-3-methyl-7-fenyl-aceetamido-3-ce£em-4-carboxylaat 1-oxide 97% was.

Voorbeeld 44. Bereiding l-trimethylsilyl-2~£énylhydrazine 90 mg (O,5 mmol) saccharine werd toegevoegd aan 10,8 g (0,1 mmol) 25 fenylhydrazine en het verkregen mengsel werd tot 130°C verwarmd. Hexamethyldisilazaan (l5,6 ml; 0,075 mol) werd toegevoegd, waarna het refluxen 2,5 uur voortgezet werd. Op de wijze zoals beschreven in voorbeeld la werd gevonden dat na 2 uur refluxen de berekende hoeveelheid ammoniak ontwikkeld was. Vacuumdestillatie van het 30 mengsel gaf een opbrengst van 16,15 g (89,7%) 1-trimethylsilyl- 2-fenylhydrazine, kpt. 112-116°C/11 mm Hg; n^2"5 1,5241.

Voorbeeld 45. Bereiding N-trimethylsilyloxysuccinimède Een mengsel van 5»6o g (47,2 mmol) N-hydroxysuccinimide (zuiver-35 heid 97%) en 46 mg (0,25 mmol) saccharine werd tot 130°C verwarmd, waarna 7,8 ml (37,5 mmol) hexamethyldisilazaan toegevoegd werd. Onmiddellijk trad een heftige ammoniakontwikkeling op, die 15 minuten na het begin van de toevoeging van hexamethyldisilazaan afgelopen was. Het mengsel werd gekoeld, de overmaat hexamethyldi- 8003891 " 23 “ r Λ silazaan werd onder verminderde druk afgedestilleerd, en het residuwerd gefractioneerd waarbij een opbrengst van 7,70 g (87,2%) N-trimethylsilyloxysuccinimide verkregen werd, kpt· 109-110°C/ 0,4 mm Hg, smpt. 55-57°C· 5

Voorbeeld 46, Bereiding l-trimethylsilyloxycyclohexen-3-on 8,4 g (72 mmol) cyclohexaandion-1,3 (zuiverheid 96%) en 70 mg (O,38 mmol) saccharine werden gemengd met 60 ml (288 mmol) hexa-methyldisilazaan. Het mengsel werd in een voorverwarmd oliebad 10 geplaatst en gerefluxd· Door titreren van de bij de reaktie vrijgekomen ammoniak werd gevonden dat de berekende hoeveelheid in 50 minuten vrijkwam· Het refluxen werd nog 10 minuten voortgezet, de overmaat hexamethyldisilazaan werd in vacuum afgedampt en het residu werd vacuumgedestilleerd· Verkregen werd 10,67 g (80,5%) 15 l-trimethylsilyloxycyclohexen-3-on, kpt. 119-121°c/2,0 mm Hg.

Voorbeeld 47« Bereiding ethyl-3-trimethylsilyloxy-2-butenoaat Een mengsel bestaande uit 9,75 g (75 mmol) ethylacetoacetaat en 70 mg (O,38 mmol) saccharine werd tot 130°C verwarmd in een oliebad, 20 Hexamethyldisilazaan (60 ml; 288 mmol) werd toegevoegd, en het mengsel werd 1,5 uur gerefluxd· De overmaat hexamethyldisilazaan werd afgedestilleerd onder verminderde druk en het residu werd vacuumgedestilleerd, waarbij een opbrengst van 12.,71 g (84%) ethyl-3-trimethylsilyloxy-2-butenoaat verkregen werd; kpt 102-104°C/ 25 16 mm Hg· 8003891

Claims (6)

1· Werkwijze voor de trimethylsilylering van organische verbindingen, die êên of meer actieve waterstofatomen dragen, met hexamethyl-disilazaan, met het kenmerk dat men 0,001 tot 10 mol % van êên 5 of meer katalysatoren toevoegt met de algemene formule X - HH - Y waarin X en Y gelijk of verschillend zijn en elk een electronen-1 0 zuigende groep voorstelt, of X een electronenzuigende groep en Y een waterstofatoom of een trialkylsilylgroep voorstelt, of X en Y tezamen een electronenzuigende groep voorstellen, die samen met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormt*

152. Werkwijze volgens konklusie 1 met het kenmerk dat de electronenzuigende groepen weergegeven kunnen worden door de formules: 0 0 0 II II II R--C-,R--S-en R R P~, waarin R en R gelijk of ver-± i. || 1 c. la 0 20 schillend zijn, en elk voorstelt een eventueel door een of meer halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, of een eventueel door een of meer halogeenatomen, alkyl alkoxy- of nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep, of een alkoxygroep, of een eventueel door een halogeenatoom, een alkylgroep of een nitrogroep gesubstitu-25 eerde aryloxygroep, of een groep R^R^N- waarin R^ en R^ gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilylgroep of een alkylgroep voorstelt en de electronenzuigende groepen die met het stikstofatoom een cyclisch systeem vormen, kunnen worden weergegeven 30 door de formule: - A - Z - B waarin A een groep 0 0 0 0 II „ il li II - C - voorstelt, B een groep - C -, - S02 -, - S -C-NH-C- 0 of een groep - C^OCCgH^) = N' - voorstelt, en Z een eventueel door 35 een of meer halogeenatomen of alkylgroepen gesubstitueerde al-kyleen-, alkenyleen- of aryleengroep voorstelt· 8003891 - 30 ” χ\ > 4tc

3. Werkwijze volgens konklusie 2 met het kenmerk dat de electronen-zuigende groepen weergegeven worden door de formules: 0 ^ , II ƒ IJ r - C - , waarin een eventueel door een 5 of meer halogeenatomen gesubstitueerde alkylgroep, of een eventueel door een of meer alkoxy- of nitrogroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt, 0 fII 7 R,. - S -, waarin R,. een methylgroep, of een eventueel door ‘•“'Ou o 10 0 een of meer halogeenatomen of methylgroepen gesubstitueerde arylgroep voorstelt, of Rg een groep R^RgN- voorstelt waarin R^ en Rg gelijk of verschillend zijn en elk een waterstofatoom, een trialkylsilylgroep of een alkylgroep voorstelt,

15. II /"III J R^R QP -, waarin R^ en R,^ gelijk of verschillend zijn en elk een alkoxygroep of een eventueel door een halogeenatoom of een nitrogroep gesubstitueerde aryloxygroep voorstelt* en de electronenzuigende groepen die met het stikstof-20 atoom een cyclisch systeem vormen, weergegeven worden door de formules: o 0 r 7 I' 11 /Ij -C-Z-C-, waarin Z een eventueel door een of meer halogeenatomen of alkylgroepen gesubstitueerde 25 alkenylgroep of een eventueel door een of meer halogeenatomen gesubstitueerde aryleengroep voorstelt, 0 - « II /Ily-C-Z - S0x-,waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een alkyleen- of aryleengroep voorstelt· 30 4· Werkwijze volgens konklusie 3 met het kenmerk dat de electronenzuigende groepen weergegeven worden door de formules: 0 - 7 M / IJ Re; - C -, waarin R^ een trihalomethyl, of een eventueel door een methoxygroep gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep voor-35 stelt, 0 r 7 I1 / II J Rg - s waarin Rg een methylgroep of een eventueel door 0 een methylgroep gesubstitueerde fenylgroep, een aminogroep of 8003891 ► · --ff’ - 31 - een trimethylsilylaminogroep voorstelt, 0 _ _ II / III ƒ R„R ΛΡ-, waarin Rn en R. _ een methoxygroep o£ een eventueel -7 9 io y i ü door een nitrogroep gesubstitueerde fenylgroep voorstellen, en de electronenzuigende groepen die met het stikstofa-5 toom een cyclisch systeem vormen, weergegeven worden door de formules: 0 0 _ _ ii ii ^Iy-C-Z-C-, waarin Z een ethenyleengroep of een eventueel perhalo gesubstitueerde fenyleen of- naftyleengroep voorstelt, 0 ^ - II ^/Ily-C-Z- S0 waarin x gelijk is aan 0 of 2, en Z een 10 fenyleengroep voorstelt·

5. Werkwijze volgens konklusie 4 met het kenmerk dat de katalysator trichlooraceetamide, trifluoraceetamide, ftaalimide, 3,4,5,6-te.trachloorftaalimide, 3,4,5,6-tetrabroomftaalimide, 1,8 — naftaalimide, maleïmide, barbituurzuur, 15 saccharine, N-benzoyl-4-tolueensulfona- mide, ÏT-benzoylbenzeensulfonamide, ïi-(2-methoxy-l-na£toyl)-4-tolueensulfonamide, N-(2-methoxy-l-na£toyl) methaansulfonamide, di(4-tolueensulfonyl)amine, dimethyl-N-trichlooracetylfosfor-amidaat, di-4-nitrofenyl-N-trichlooracetylfosforamidaat, di-4-- 20 nitrofenyl-lï-4-tolueen-sulfonylfosforamidaat, tetrafenylimido-difosfaat, sulfamide, N,N*-bis(trimethylsilyl)-sulfamide, 1,2-benzisothiazol-3(2H)-on of 4-benzoyloxy-1,2-dihydro-i-oxo-ftaalazine is·

6. Werkwijze volgens konklusie 4 met het kenmerk dat'de katalysator 25 saccharine, di-4-nitro£enyl-N-trichlooracetyl£os£oramidaat, di-4-nitro£enyl-H-4-tolueensulfonylfosforamidaat of tetrafenyl-imidodifosfaat is· 8003891