NL8003153A

NL8003153A - PROCESS FOR PREPARING N- (2-AMINO-3,5-DIBROOMBENZYL) -N-METHYLCYCLOHEXYLAMINE ("BROMHEXIN").

Info

Publication number: NL8003153A
Application number: NL8003153A
Authority: NL
Original assignee: Gea As
Priority date: 1979-06-01
Filing date: 1980-05-30
Publication date: 1980-12-03
Also published as: GB2053900A; DE3020604A1; ATA288580A; IE49820B1; NO823977L; SE433847B; SE8003874L; NO801617L; NO148372B; FI68808B; ES8104185A1; KE3302A; ES492005A0; IE801081L; FI68808C; NO148372C; FI801705A7; NO148415C; AT371800B; GB2053900B

Description

Λ 49 657/Bos/AS - 1 - w •T v.65 49 657 / Bos / AS - 1 - w • T v.

Werkwijze voor het bereiden van N-(2-amino-3,5-dibroom-benzyl) -N-methylcyclohexylamine ("bromhexin") .Process for preparing N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine ("bromhexin").

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van N-(2-amino-3,5-dibroom-benzyl)-N-methylcyclohexylamine ("bromhexin"), dat een bekende verbinding is met een mucolytisch en hoestver-5 lichtend effect, en op een tussenprodukt dat bij de werkwijze wordt gebruikt.The invention relates to a new process for the preparation of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine ("bromhexin"), which is a known compound with a mucolytic and cough-relieving effect, and on an intermediate used in the process.

Verschillende methoden voor het bereiden van bromhexin zijn bekend en beschreven in de Deense octrooi-schriften 101.066, 101.301, 101.795 en 119.408 en in de 10 openbaargemaakte Deense octrooiaanvragen 135.499, 135.574 en 135.680 en het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.273.193.Various methods of preparing bromhexin are known and described in Danish Pat.

Deze bekende methoden hebben nadelen, hetzij in de vorm van de noodzaak van tijdelijke beschermende maatregelen voor niet-reagerende substituenten of van moei-15 lijk toegankelijke uitgangsmaterialen of dure reductie-middelen, en gemeenschappelijk voor alle ervan is dat de nadelen resulteren in verlaagde opbrengsten.These known methods have disadvantages, either in the form of the need for temporary protective measures for unresponsive substituents or of difficult-to-access starting materials or expensive reducing agents, and common to all of them is that the disadvantages result in reduced yields.

Het oogmerk van de uitvinding is het verschaffen van een werkwijze voor het bereiden van bromhexin, waarbij 20 de genoemde nadelen worden vermeden en het bromhexin wordt gewonnen in een hoge opbrengst en uitzonderlijk zuiver.The object of the invention is to provide a process for the preparation of bromhexin, wherein the above-mentioned drawbacks are avoided and the bromhexin is recovered in a high yield and exceptionally pure.

Bij de werkwijze volgens de uitvinding laat men l,4-dihydro-2H-3,l-benzóxazine-2-on met de formule 1 van 25 het formuleblad reageren met vrij broom onder vorming van 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on met de formule 2 van het formuleblad, welke verbinding men daarna laat reageren met N-methylcyclohexylamine onder vorming van bromhexin, welke laatste verbinding wordt 30 gewonnen als een zuur-additiezout met de formule 3 van het formuleblad uit het reactiemengsel.In the process of the invention, 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one of the formula I of the formula sheet is reacted with free bromine to form 6,8-dibromo-1,4- dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one of the formula II of the formula sheet, which compound is then reacted with N-methylcyclohexylamine to form bromhexin, the latter being recovered as an acid addition salt of the formula 3 of the formula sheet from the reaction mixture.

De reacties vinden plaats volgens het op het formuleblad vermelde schema.The reactions take place according to the schedule stated on the formula sheet.

Het uitgangsmateriaal met de formule 1 is een 35 bekende verbinding, die kan worden bereid uit o-amino-benzylalcohol door middel van condensatie met bijvoor- 8003153 < - 2 - beeld fosgeen.The starting material of the formula 1 is a known compound, which can be prepared from o-amino-benzyl alcohol by condensation with, for example, 8003153 <- 2 - phosgene.

Het tot nu toe onbekende tussenprodukt met de formule 2 is een witte, kristallijne verbinding die enigszins oplosbaar is in water en smelt bij 218-220°C.The hitherto unknown intermediate of the formula II is a white, crystalline compound which is slightly soluble in water and melts at 218-220 ° C.

5 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de werk wijze vindt de reactie met N-methylcyclohexylamine plaats in een oplossing in N-monomethylformamide, aangezien daarbij een opbrengst van tot 90% van de reactie wordt verkregen .In a preferred embodiment of the process, the reaction with N-methylcyclohexylamine takes place in a solution in N-monomethylformamide, since it yields up to 90% of the reaction.

10 De werkwijze volgens de uitvinding wordt toege licht met de navolgende voorbeelden.The method according to the invention is illustrated by the following examples.

Voorbeeld I,.Example I ,.

Aan een oplossing van 9,0 g (0,0604 mol) 1,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on in 40 ml ijsazijn werden 15 60,9 g (0,38 mol) broom toegevoegd, waarbij de tempera tuur toenam van 24° tot 74°C. Men liet het reactiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur en daarna werd dit uitgegoten in 500 ml water, waarbij het gebromeerde benzoxa-zinon neersloeg. Het neerslag werd afgefiltreerd en ge-20 wassen op het filter, eerst met water en daarna met een zwakke oplossing van natriumwaterstofsulfiet en tenslotte met hexaan. De overmaat broom kon worden gewonnen uit de moederloog en waswater door middel van destillatie.To a solution of 9.0 g (0.0604 mol) 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one in 40 ml glacial acetic acid, 60.9 g (0.38 mol) bromine were added, the temperature increasing from 24 ° to 74 ° C. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and then poured into 500 ml of water, precipitating the brominated benzoxazinone. The precipitate was filtered off and washed on the filter, first with water and then with a weak solution of sodium hydrogen sulfite and finally with hexane. The excess bromine could be recovered from the mother liquor and washing water by distillation.

De opbrengst aan het gebromeerde benzoxazinon 25 was 16,5 g (0,0537 mol), overeenkomende met 89% van de theoretische opbrengst. Het smeltpunt was 218-220°C en dunne laag-chromatografie toonde geen onzuiverheden aan.The yield of the brominated benzoxazinone 25 was 16.5 g (0.0537 mol), corresponding to 89% of the theoretical yield. The melting point was 218-220 ° C and thin layer chromatography showed no impurities.

Een mengsel van 3,07 g (0,010 mol) van het gewonnen 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on 30 en 4,52 g (0,040 mol) N-methylcyclohexylamine in 10 ml N-monomethylformamide werd gekookt onder terugvloeikoe-ling en roering gedurende 2 uren in een oliebad van 210°C. Na afkoelen werd het mengsel uitgegoten in 70 ml water en werd geconcentreerd zoutzuur toegevoegd tot 35 zure reactie.A mixture of 3.07 g (0.010 mol) of the recovered 6,8-dibromo-1,4-dihydro-2H-3, 1-benzoxazin-2-one and 4.52 g (0.040 mol) of N-methylcyclohexylamine in 10 ml of N-monomethylformamide was refluxed and stirred in an oil bath at 210 ° C for 2 hours. After cooling, the mixture was poured into 70 ml of water and concentrated hydrochloric acid was added to an acidic reaction.

Door afkoelen in ijs-water onder roering kristalliseerde N-(2-amino-3,5-dibroombenzyl)-N-methylcyclo-hexylammoniumchloride (bromhexinhydrochloride) en dit werd afgefiltreerd na 1 uur, gewassen met water en gedroogd.By cooling in ice-water with stirring, N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexyl ammonium chloride (bromhexin hydrochloride) crystallized and filtered after 1 hour, washed with water and dried.

8003153 Ή - 3 - ν8003153 Ή - 3 - ν

De opbrengst was 3,7 g (8,97 inmol), overeenkomende met 89/7% van de theoretische opbrengst. Het smeltpunt was 232-233,5°C en de verbinding was analytisch zuiver.The yield was 3.7 g (8.97 inmol), corresponding to 89/7% of the theoretical yield. The melting point was 232-233.5 ° C and the compound was analytically pure.

Voorbeeld II.Example II.

5 Een mengsel van 1,65 g (5,4 mmol) van het 6,8-dibroom-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazine-2-on uit voorbeeld I en 2,4 g (21 mmol) N-methylcyclohexylamine in 10 ml diethyleenglycol werd gekookt onder terugvloeikoe-ling gedurende 20 uren met roering in een oliebad van 10 210°C. Na afkoelen werd 150 ml water toegevoegd en daar na werd zoutzuur toegevoegd tot zure reactie, waarna het . mengsel werd verwarmd op de terugvloeitemperatuur. Aan het kokende mengsel werden 10 ml ethanol en actieve koolstof toegevoegd, waarna helder filtreren bij de 15 terugvloeitemperatuur werd uitgevoerd.A mixture of 1.65 g (5.4 mmol) of the 6,8-dibromo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one from Example I and 2.4 g (21 mmol N-methylcyclohexylamine in 10 ml diethylene glycol was refluxed for 20 hours with stirring in an oil bath at 210 ° C. After cooling, 150 ml of water was added and then hydrochloric acid was added to an acidic reaction, after which it. mixture was heated to reflux temperature. To the boiling mixture were added 10 ml of ethanol and activated carbon, followed by clear filtration at the reflux temperature.

Het filtraat werd afgekoeld in ijs-water, waarbij N- (2-amino-3,5-dibroombenzyl) -N-methylcyclohexyl-ammoniümchloride kristalliseerde. De verbinding werd afgefiltreerd en gewassen met water. De opbrengst van de 20 analytisch zuivere verbinding was 1,1 g (2,67 mmol) over eenkomende met 49,4% van de theoretische opbrengst.The filtrate was cooled in ice-water, where N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexyl ammonium chloride crystallized. The compound was filtered and washed with water. The yield of the analytically pure compound was 1.1 g (2.67 mmol) corresponding to 49.4% of the theoretical yield.

**

Conclusies.Conclusions.

80031538003153

Claims

Process for the preparation of N- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) -N-methylcyclohexylamine, characterized in that 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxaxin-2-one is reacted with free bromine to form 6,8-5 dibromo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, which compound then reacts with N-methylcyclohexyl-amine to form the target compound which is recovered from the reaction mixture as an acid addition salt.

2. Process according to claim 1, characterized in that the reaction with N-methylcyclohexylamine is carried out in solution in N-monomethylformamide.

3. 6,8-dibromo-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one. 8003153 y H Br Η II ^ Ij Γ ° Br2 __ IIY ° CH3COOH ^ BrX ^ XXXX ° 1 2 Br CH3-NR— «X * H ^ X, ^^ \ n / NH2'HCl -HCI-> i I _ ^ Br '/ nXXh2-N _ </ Η X. CH3 3 AkLieselskabcL · Gcvi 8003153