NL8002685A - 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyri- midin-4-on derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan. - Google Patents

Description

*v; A

9-Hydra2ono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-aJ/pyrimidin-4-on-derivaten en werkwijze voor de bereiding daarvan.

De uitvinding heeft betrekking pp nieuwe 9-hydra-zono-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidin-4-onderivaten alsmede een werkwijze voor de bereiding daarvan. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in de farmacie in de eerste plaats 5 worden toegepast als middelen tegen allergie en astma.

De verbindingen overeenkomstig de uitvinding voldoen aan formule 1, waarin R waterstof of een korte keten alkyl-groep is, waterstof, een korte keten alkylgroep, styrylgroep, een carboxygroep of een carbonzuurderivaat is, Rj waterstof of een des-10 gewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxy of carbonzuurderivaatgroep, een halogeenatoom of een groep met de formule -(CH2)m-CXX)H is (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een door reactie van de carboxygroep gevormd derivaat of een formyl-15 of een korte keten alkanoylgroep of een gecondenseerd derivaat daarvan is, waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep of een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische groep of een 20 groep met de formule -(CHj^-Het is (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische groep is),

Rg waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een formylgroep, een korte keten alkanoylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aroyl-25 of heteroarpylgroep is, of ook en samen net het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een desgewenst gesubstitueerde en desgewenst verdere heteroatomen bevattende mono- of dicyclische heterocyclische groep vormen. Binnen het kader van formule 1 vallen verder 800 2 6 85 2 de fysiologisch aanvaardbare zouten, hydraten, stereoisaneren, optisch actieve en geometrische isaneren en tautcmeren van de verbindingen met formule 1.

Onder de in de beschrijving gebruikte uitdrukking 5 "korte keten alkylgroep" dienen zowel als zodanig alsook in samenstellingen, bijvoorbeeld "korte keten alkoxy groep" rechte of vertakte, alifatische, verzadigde koolwaterstof groepen met 1-6 koolstof-atcmen, bij voorkeur 1-4 koolstof atomen, te worden verstaan, zoals bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, 10 tert.butyl, n-pentyl, neopentyl en n-hexyl.

Onder de in de beschrijving gebruikte uitdrukking "carbonzuurderivaat" dienen de gebruikelijke carbonzuurderivaten te worden verstaan, zoals bijvoorbeeld korte keten alkoxy carbonyl, aryl-oxycarbonyl, aralkoxycarbonyl en andere estergroepen, desgewenst 15 door korte keten alkyl,, aryl of aralkylgroepen enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerde carbamoylgroep, cyaan, cartonzuurhydrazido-groep of hydroxamzuur (-C0-NH0H).

De uitdrukking "arylgroep" heeft, zowel als zodanig alsook in samenstellingen, bijvoorbeeld aryloxygroep, betrekking 20 op desgewenst gesubstitueerde aromatische groepen met 6-10 koolstof-atcmen (bijvoorbeeld fenyl of naftylgroep, of gesubstitueerde derivaten daarvan).

De uitdrukking"aralkylgroep" heeft, zowel als zodanig alsook in samenstellingen zoals bijvoorbeeld aryloxygroep, 25 betrekking op door fenyl of naftyl gesubstitueerde alkylgroepen met 1-3 koolstofatomen, bijvoorbeeld benzyl, β-fenylethyl, α,β-difenyl-ethyl, β,β-difenylethyl.

Onder de in de beschrijving gebruikte uitdrukking "gecondenseerde derivaten van korte keten alkylgroepen" dienen te 30 worden verstaan de met primaire of secundaire aminen (bijvoorbeeld dimethylamine, N-methylaniline) gecondenseerde korte keten alkanoyl-groepen.

Onder de in de beschrijving gebruikte uitdrukking "desgewenst gesubstitueerde alkylgroep" dienen te worden verstaan 35 door hydroxy, halogeen, carboxy of carbonzuurderivaat, amino, 800 2 6 85 i i 3 gesubstitueerd amino, alkoxy of alkanoyloxy gesubstitueerde alkyl-groepen, bijvoorbeeld trifluormethyl, hydroxyethyl, aminoethyl, carboxymethyl, β-carboxymethy1.

De uitdrukking "korte keten alkanoylgroep” heeft 5 betrekking op de zuurgroepen van alkaancarbonzuren met 1-6 koolstof-atomen, bij voorkeur 1-4 koolstof atomen, zoals bijvoorbeeld formyl, acetyl, propionyl, en butyryl.

De uitdrukking "heteroaroylgroep" heeft betrekking op de zuurgroep van heterocyclische carbonzuren, bijvoorbeeld 10 pyridin-2-, -3- of -4-carbonzuur, of furancarbonzuur.

De uitdrukking "heterocyclische groep" heeft betrekking op mono- of dicyclische 1-4- stikstof, zuurstof en/of zwavelheteroatomen bevattende, desgewenst gesubstitueerde aromatische of partieel of volledig verzadigde ringen, bijvoorbeeld thienyl, 15 furyl, pyrrolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, chino-lyl, isochinolyl, benzofuranyl, benzoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, indonyl, benzothiazolyl, benzazothiazo-lyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, triazinyl, piperidinyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, N-inethylpiperazinyl.

20 De groep -NR^R^ kan verder een desgewenst gecon denseerde, desgewenst verdere heteroatomen bevattende groep met 5 of 6 atomen zijn (bijvoorbeeld pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, morfolinyl, thicmorfolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl).

25 De arylgroepen, de arylring van aralkylgroepen en de heterocyclische groepen kunnen desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerd zijn, bijvoorbeeld door de volgende substitu-enten: halogeen, bijvoorbeeld chloor, broom, jood of fluor, korte keten alkyl, bijvoorbeeld methyl of ethyl, korte keten alkoxy, 30 bijvoorbeeld methoxy of ethoxy, korte keten alkyleendioxy, bijvoorbeeld methyleendioxy, ethyleendioxy of propyleendioxy, mono-, di-of trihalogeenalkyl, bijvoorbeeld trifluormethyl, amino, alkanoyl-amino, gesubstitueerde amino, carboxy of carbonzuurderivaat, sulfon-zuurgroep of zout daarvan, of ester, hydroxy, alkanoyloxy, aroyloxy, 35 heteroarcyloxy, nitro, mercapto, korte keten alkylthio.

800 2 6 85 4

Het is bekend, dat de pyrido/ 1,2-a_/pyrimidine-derivaten pijnstillende en andere op het centrale zenuwstelsel uitgeoefende werkingen bezitten (Brits octrooischrift 1.209.946). Ben van deze verbindingen die het meest de voorkeur verdient is het in 5 de klinische praktijk als analgeticum gebruikte l,6-dimethyl-3- ethoxycarbonyl-6-methyl-4-oxD-4H-pyrido/ 1,2-a^/pyrinïLdiniuninetho-sulfaat (Probon (handelsmerk) Rimazolium) (Arzneimittelforschung 22, 815, 1972). De pyrido/~l,2-aJ^pyrimidine-derivaten worden uit de overeenkomstige (pyrid-2-ylaminanethyleen) malonzure dialkyl- 10 esters bereid door ringsluiting. Andere gesubstitueerde pyrido-/~l,2-aj/pyrimidine-derivaten zijn beschreven in Brits octrooi-schrift 1.454.312.

Van de verbindingen met formule 1 wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin de substi-15 tuenten de volgende betekenis hebben: R is waterstof, is waterstof, een korte keten alkyl, in het bijzonder methyl, styryl, of korte keten alkoxycar-bonyl, in het bijzonder methoxycarbonyl of ethoxycarbonyl, is, R2 waterstof, een korte keten alkyl, bijvoorbeeld methyl, is, car-20 boxy, een korte keten alkoxycarbonyl, in het bijzonder methoxycarbonyl of etho^carbonyl, carbamoyl, cyaan, formyl, korte keten alkyl, in het bijzonder methyl, of fenyl is, R^ waterstof, een korte keten alkyl, in het bijzonder methyl, hydroxyethyl, carboxy alkyl, desgewenst gesubstitueerde fenyl of naftyl, trifluormethyl, benzyl, pyrid-25 2-yl, -3-yl of -4-yl, benzothiazol-2-yl, methoxycarbonyl of ethoxy- carbonyl is, R^ waterstof, een korte keten alkanoyl, in het bijzonder acetyl, benzoyl of nicotinoyl of een groep -NR^R^, piperidinyl, pyrrolidinyl of morfolinyl is.

Bijzondere voorkeur wordt eraan gegeven wanneer 30 een fenylgroep is die op de o-, m- en/of p-plaats desgewenst 1, 2 of 3 van de volgende substituenten bevat: hydroxy, haloaeen, korte keten alkyl, sulfonzuur, carboxy of carbonzuurderivaat, alkoxy, alkyleendioxy, amino, gesubstitueerde amino, nitro, trifluormethyl.

Over bijzonder gunstige eigenschappen beschikken 35 die verbindingen met formule 1, waarin R waterstof is, een 800 2 6 85 • * 5 6-methylgroep is, waterstof is, een carboxy groep is, een desgewenst gesubstitueerde fenylgroep is, en R^ waterstof is alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten van deze verbindingen.

Uit de verbindingen met formule 1 kunnen met 5 fysiologisch aanvaardbare zuren zouten vrorden gevormd, bijvoorbeeld hydrochloride, hydrobranide, hydrojodide, sulfaat, nitraat, fosfaat, maleaat, malaat, succinaat, acetaat, tartraat, lactaat, fumaraat en citraat.

Uit de een car boxy groep of sulfonzuurgroep bevat-10 tende verbindingen met formule 1 kunnen met fysiologisch aanvaardbare basen zouten worden gevormd, bijvoorbeeld alkalimetaalzouten, zoals het natrium of kaliumzout, aardalkalimetaalzouten, zoals het calcium of magnesiumzout, aimoniuinzouten, verder de met organische aminen gevormde zouten, zoals triethylaminezouten, ethanolamine-15 zouten.

De uitvinding heeft ook betrekking op de optische en geometrische iscmeren en/of de tautomer en van de verbindingen met formule 1. De structuur van de geometrische iscmeren is weergegeven in formule la en formule lb. De tautomerie van de verbindingen met 20 formule 1 wordt weergegeven in schema A (in de formules is de betekenis van de substituenten net als hierboven vermeld).

Van de verbindingen met formule 1 zijn de verbindingen nieuw, waarin de substituenten de volgende betekenis hébben: a) R is waterstof of een korte keten alkylgroep, 25 R^ is waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxy of carbon-zuurderivaat, R2 is waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep, Rg is een aralkylgroep of een halogeenatoom, R4 waterstof,een desgewenst gesubstitueerde alkyl, desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde aryl, desgewenst gesubstitueerde 30 aralkyl, desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische ring of een groep met de formule -(a^^-Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is), is, R5 waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof-atomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde 35 aryl, formyl, korte keten alkanoyl, desaewenst gesubstitueerde 8 0 0 2 6 85 6 aroyl of heteroaroylgroep is of ook en samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een desgewenst gesubstitueerde en desgewenst andere heteroatcmen bevattende mono- of dicyclische heterocyclische ring vormen, of 5 b) R waterstof of een korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxy of carbonzuur-derivaat is, R2 waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, Rg waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxy of carbcnzuurderivaat, 10 een halogeenatocm, of een groep met de formule -(CHj^-COOH is (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een daaruit door reactie van de carboxygroep gevormd derivaat, of fornyl of een korte keten alkanoyl of een gecondenseerd derivaat daarvan is, R^ een groep met de formule -(O^^ffet (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het 15 een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, R^ waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde aryl, forrtyl, korte keten alkanoyl, desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, of 20 c) R waterstof of een korte keten alkylgroep is, waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxycf carbonzuur-derivaat is, ^ waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxygroep of carbonzuurderi-25 vaat, halogeenatocm of een groep met de formule - (Q^^-OOOH (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een daaruit door reactie van de carbonzuurgroep gevormd derivaat, of formyl, of een korte keten alkanoyl of gecondenseerd derivaat daarvan is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, desgewenst enkelvoudig of 30 meervoudig gesubstitueerde aryl, desgewenst gesubstitueerde aralkyl, desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische ring of een groep met de formule -(OL^^Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is en R*. een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen of een des-35 gewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep is, 800 2 6 85 _♦ 4 7 alsmede de farmacologisch aanvaardbare zouten, hydraten, optisch actieve, geometrische en stereoiscmeren en tautomeren van deze verbindingen.

De werkwijze volgens de uitvinding voor het berei-5 den van de verbindingen met formule 1, alsmede de farmacologisch aanvaardbare zouten, hydraten, optisch actieve, geometrische en stereoiscmeren en tautomeren van deze verbindingen geschiedt, doordat men een verbinding met formule 2, waarin R, R^, R2 en R3 de bovenstaande betékenis hebben en X halogeen is, laat reageren met 10 een verbinding met formule 3, waarin R^ en R^ de bovenstaande betekenis hebben.

In verbindingen met formule 2 is X bij voorkeur chloor, broom of jood. Bij de reactie worden de verbindingen met formule 3 bij voorkeur in een nol.verhouding van 1-3 gebruikt. De 15 reactie van de verbindingen met formule 2 met verbindingen met formule 3 geschiedt bij voorkeur in tegenwoordigheid van een zuur-bindend middel. Als zuurbindend middel worden bij voorkeur alkali-carbonaten (natrium of kaliumcarbonaat), alkaliwaterstofcarbonaten (bijvoorbeeld natrium of kaliunwaterstofcarbonaat), de alkali zouten 20 van zwakke organische zuren (bijvoorbeeld natriumacetaat), organische basen (bijvoorbeeld N-methylaniline, triethylamine, pyridine) of een overmaat van de uitgangsverbinding met formule 3 gebruikt. De reactie kan in een inert oplosmiddel worden uitgevoerd. Als reactie-medium worden in het bijzonder aromatische koolwaterstoffen, bij-25 voorbeeld benzeen, tolueen, xyleen of esters, bijvoorbeeld ethylace-taat, alcoholen, bijvoorbeeld methanol of ethanol, of dimethylfontlandde, dimathylsulfoxyde of gechloreerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform, dichloorethaan of chloorbenzeen, gebruikt. De reactie kan bij een tenperatuur in het traject van 0-200° C, bij 30 voorkeur bij karrertemperatuur, maar ook onder opwarmen of bij het kookpunt van het reactiemengsel worden uitgevoerd.

De verkregen verbindingen met formule 1 kunnen op qp zichzelf bekende wijzen uit het reactiemengsel worden geïsoleerd. In vele gevallen scheidt het zout of het hydraat van de ver-35 binding met formule 1 zich uit het reactiemengsel af en kan dan door 800 2 6 85 8 filtreren of centrifugeren worden geïsoleerd. Wanneer het produkt zich niet uit het reactiemengsel afscheidt, kan het produkt desgewenst met een ander oplosmiddel, bijvoorbeeld water of methanol, worden neergeslagen, of door afdestilleren van het organisch oplos-5 middel worden verkregen. De verkregen verbindingen met formule 1 kunnen desgewenst door cmkristalliseren, opnieuw neerslaan of op chramatografische weg door opkoken met een oplosmiddel worden gezuiverd.

De verbinding met formule 1 die als R en/of 10 andere substituenten dan waterstof bevatten, bezitten een asymnetrie-centrum en kunnen als optisch actieve verbindingen of als racematen voorkomen. De optisch actieve verbindingen met formule 1 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen doordat men optisch actieve uitgangs-verbindingen met formule 2 gebruikt of doordat men een racemische 15 verbinding met formule 1 scheidt in de optisch actieve antipoden.

Dit kan op op zichzelf bekende wijze geschieden.

De als uitgangsmaterialen gebruikte verbindingen met formule 2 kunnen uit verbindingen met formule 4 door halogeneren worden bereid. (Arzneimittelforschung 22, 815 (1972)). Als haloge-20 neringsmiddelen kunnen halogenen, bijvoorbeeld broom, zuurhalogeni-den, bijvoorbeeld sulfyrylchloride, organische halogeenderivaten, bijvoorbeeld N-brocmsuccinimide, worden gebruikt. De reactie wordt in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur, bij voorkeur bij kamertemperatuur, desgewenst in tegenwoordigheid van een zuur-25 bindend middel, bijvoorbeeld natriumacetaat, uitgevoerd. De door de wisselwerking van antigeen en antilichaam veroorzaakte allergische reacties manifesteren zich in de betreffende organen en weefsels op zeer verschillende wijzen. Ben van de meest voorkomende vormen van allergie is astma. Als middel tegen astma wordt op grote schaal 30 het natriumchroomglycaat (l,3-di-/~2-carboxychrcmon-6-ylo>y_7-2-hydroxypropaan, Intal (handelsmerk)) toegepast, dat echter niet oraal kan worden toegediend, maar alleen door inhaleren met gebruikmaking van een ingewikkeld hulpmiddel (spinhaler) zijn werking uitoefent. Er is nu gevonden, dat de verbindingen met formule 1 zowel 35 bij orale als intraveneuze toepassing alsook bij inhaleren de 80 0 2 6 85 \ · .# 9 allergische synptcmen met uitstekend resultaat genezen.

De werkzaamheid van verbindingen volgens de uitvinding werd met de voor de bepaling van anti-allergie werking geschikte standaard proeven aangetoond. Bij de FCA-proef (Ovary# J.

5 Hnnun. 81, 355 (1958)) en de Churdi-proef (British J. Pharm. 46, 56-66 (1972), Bimunology 29, 527-534 (1975)) werd als vergelijkings-stof dinatriumchroomglycaat gebruikt. De proeven werden uitgevoerd met ratten. De resultaten zijn samengevat in tabel A.

TABEL A

10 Verbinding PCA-proef ED^ mol/kg i.v.

a. 9-(fenylhydrazono)-6-^thyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra- 0,60 hydro-4H-pyrido/“1,2-aJ^yrimidine-3-carbonzuur b. (+)-9-(fenylhydrazono)-6-metlwl-4-oxD-6,7,8,9- 0,29 15 tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_/pyrimLdine-3-car- bonzuur ~ c. 9-(4-ethoxyfenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo- 0,87 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_7pyrimidine- 3-carbonzuur ~ d. 9- (2-cartoxyfenylhydrazono) -6-^thyl-4-oxo- 0,48 2_ 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_]^2-aJ^pyrinddine- 3-carbonzuur ~ e. 9-(4-carboxyfenylhydrazono)-6^nethyl-4-oxo~ 7,60 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a__7pyrimidine- 3-carbonzuur “ f. 6-methyl-9-(3-nitrofe^lhydrazono)-4-oxo-6,7,8,9- 0,52 tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-aJ^pyrimidine-3- 25 carbonzuur g. 9-(3-chloorfenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- 0,61 tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-aJ/rpyrimidine-3- carbonzuur h. 9-(4-chloorf enylhydrazono)-6^nethyl-4-oxo-6,7,8,9- 0,53 tetrahydro-4H-pyrido/“1,2-a 7pycimidine-3- 30 caxkonzüur i. 9-(4-broontfenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- 0,82 tetrahydro-4H-pyrido/’~1,2-aJ^pyrimidine-3- carbonzuur *" — j. 9- (3-pyridylhydrazonoH-msthyl-4-oxo-6,7,8,9- 0,54 tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a_/pyrimidine-3- carbonzuur 35 800 2 6 85 10

TABEL A VERVOLG

Verbinding PCA-proef ED^0 mol/kg i.v.

k. 6-roethyl-9- (3-methylföiylhydrazono) -4-oxo-6,7,8,9- 0,42 5 tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_7pyrimidine-3- carbonzuur l. dinatrivirchrocmglycolaat 1,00

Uit de gegevens van tabel A blijkt, dat repre-10 sentatieve vertegenwoordigers van de verbindingen volgens de uitvinding ook bij orale toediening werkzaam zijn. Ook bij intraveneuze toediening zijn de verbindingen volgens de uitvinding werkzamer dan de békende vergelijkingsverbinding.

De toxiciteit van de verbindingen volgens de 15 uitvinding is gering, bepaald bij ratten en muizen ligt deze bij IDj-q van 500 rrg/kg p.o.

De verbindingen met formule 1 kunnen in de farmacie in de vorm van de actieve stof als zodanig alsmede inerte vaste of vloeibare, anorganische of organische dragerstoffen bevattende 20 preparaten worden toegepast. De preparaten worden op de in de geneesmiddelbereiding gebruikelijke wijze vervaardigd.

De preparaten kunnen in voor orale, parenterale toediening of voor inhaleren geschikte vorm worden geformuleerd, bijvoorbeeld als tablet, dragée, capsule, bonbon, poedermengsel of 25 als aerosolsproeisel, waterige suspensie of oplossing, injectie- oplossing of als stroop. De preparaten kunnen geschikte vaste aanlengmiddelen en dragers bevatten, verder steriele waterige oplosmiddelen of niet giftige organische oplosmiddelen bevatten. De voor orale toediening beoogde preparaten kunnen tevens de gebruikelijke 30 zoetstoffen en smaakstoffen bevatten.

De oraal toedienbare tabletten kunnen als drager bijvoorbeeld lactose, natriumcitraat, calciumsarbonaat, verder splijtmiddelen (bijvoorbeeld zetmeel, alginezuur), glijmiddelen (bijvoorbeeld talk, natriumlaurylsulfaat, magnesiumstearaat) bevat-35 ten.

800 2 6 85 » * f 11

Het materiaal van de capsules kan lactose en polyethyleenglycol zijn. De waterige suspensies kunnen emulgeer- en suspendeermiddelen bevatten. De met organische oplosmiddelen bereide suspensies kunnen als oplosmiddel bijvoorbeeld ethanol, glycerol 5 of chloroform bevatten.

De voor parenterale toediening en voor inhaleren geschikte preparaten zijn de in een geschikt medium (bijvoorbeeld aardnootolie, sesamolie, propyleenglycol of water) bereide oplossingen of suspensies van de actieve verbinding. De injectieprepara-10 ten kunnen intramusculair, intraveneus of subcutaan worden toegediend. De injectie-oplossingen worden bij voorkeur met waterig medium bereid, en de pH-waarde wordt geschikt ingesteld. De oplossingen kunnen zonodig als isotonische zout- of glycose-oplossing worden bereid.

15 Voor het genezen van astma kunnen de preparaten ook door inhaleren met behulp van de gebruikelijke inhaleer- en verstuivingsinrichtingen aan het organisme worden toegediend.

Het gehalte aan actieve stof van de preparaten kan binnen ruime grenzen variëren en ligt gewoonlijk in het traject 20 van 0,005-90 %.

De dagelijkse dosis aan actieve verbinding kan binnen ruime grenzen variëren en hangt af van de leeftijd, het gewicht en de toestand van de zieke, verder van de aard van de formulering alsmede de activiteit van de betreffende actieve verbinding.

25 Bij orale toepassing bedraagt de dagelijkse dosis in het algemeen 0,005-15 mg/kg, terwijl bij intraveneuze toediening en inhaleren de dagelijkse dosis, eventueel verdeeld over meerdere deeldoses, 0,001-5 ngAg.

Deze doses hebben een oriënterend karakter, naar 30 afhankelijk van de vereisten voor het afzonderlijk geval en de voorschriften van de arts kan daarvan naar boven of beneden worden af geweken.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

35 80 0 2 6 85 12

Voorbeeld I

0,73 g (0,002 mol) 9,9-dibroarr-6-msthyl-4-oxD- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidine-3-ca2±onzuur worden in 2 ml dimethylsulfoxyde opgelost. Aan de oplossing worden 0,2 ml 5 (0,002 mol) fenylhydrazine en 0,5 ml (0,004 mol) N,N-dimethylaniline toegevoegd. Het reactiemengsel laat men drie dagen lang staan. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en met methanol gewassen. Het produkt wordt door zuur-basisch omslag gezuiverd. Er worden 0,4 g (64 %) 9-(fenylhydrazono)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-10 tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-aJfpyrimidine-3-carbonzuur verkregen.

Stipt. 254-255° C.

Analyse voor cigH16N403

Berékend: C 61,53 %; H 5,16 %? N 17,94 %;

Gevonden: C 61,42 %; H 5,07 %; N 17,85 %.

15 Voorbeeld II

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld I met dit verschil dat in plaats van N, N-dimethylaniline nu triethylamine als zuurbindend middel wordt gebruikt. Het verkregen 9- (fenylhydrazono)-6-methy l-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-20 Γ1,2-aJ^pyrimdine-3-carbonziiur vertoont bij vermengen met het volgens voorbeeld I bereide produkt geen smeltpunt-daling.

Voorbeeld III

4,0 g (0,001 mol) 3,9,9-tribrocne6-methyl~ 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidin-4-on worden in 10 ml 25 dimethylsulfoxyde opgelost. Aan de oplossing worden 2,8 ral (0,03 mol) fenylhydrazine toegevoegd. Het reactiemengsel laat men drie dagen lang staan, waarna 20 ml water worden toegevoegd. Van het afgescheiden produkt wordt het oplosmiddel afgedecanteerd en het produkt wordt uit methanol angekristalliseerd. Er werden 1,3 g (34,7 30 %) 3-broan-9- (fenylhydrazono) -6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri- do/~ 1,2-a_7pyrimidin-4-on verkregen. Snpt. 190-192° C.

Analyse voor C^H^j-N^GBr

Berekend: C 51,89 %; H 4,35 %; N 16,14 %? Br 23,01 %;

Gevonden: C 51,77 %,· H 4,43 %; N 16,32 %; Br 23,31 %.

35 800 2 6 85 * ♦ 13

Voorbeeld IV

2,0 g (0,005 mol) 9,9-dibrocrc^6-methyl-4-oxo- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/”1,2-aJ7pyrirnidine-3-carbon2;ure ethyl-ester en 0,9 g (0,005 mol) piperonylzuurhydrazide worden opgelost 5 in 80 ml pyridine. De oplossing laat men twee dagen lang staan, waarna het oplosmiddel in vacuum wordt afgedestilleerd. Aan het residu worden 30 ml water toegevoegd. Ka korte tijd staan worden de kristallen afgefiltreerd en het methanol omgekristalliseerd.

Er worden 0,5 g (24,2 %} 6-methyl-9-(3,4-msthyleendioxybenzoylhy-10 drazono)-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-a_7pyrimidine-3- carbonzure ethylester verkregen. Smpt. 183-185° C.

Analyse voor C2(^20^4°6

Berekend: C 58,25 %; H 4,89 %; N 13,59 %?

Gevonden: C 57,95 %? H 4,81 %; N 13,42 %.

15 Vborbeeld V

Er wordt gewerkt overeenkomstig de in voorbeeld IV beschreven wijze met dit verschil, dat in plaats van piperonyl-zuurhydrazide nu benzoëzuurhydrazide gebruikt wordt. Zo verkrijgt men 9- (benzoylhydrazono) -6-ïrethyl-4-ojao-6,7,8,9-tetrahydro-4H-20 pyrido/-1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzure ethylester. Opbrengst 24,7 %.

Snpt. 209-210° C.

Analyse voor C^I^qN^O^

Berekend: C 61,96 %; H 5,47 %; N 15,20 %;

Gevonden: C 61,81 %? H 5,39 %; N 15,09 %.

25 Voorbeeld VI

Aan 80 ml methanol worden 11,0 g (0,03 mol) 9,9-dibroom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a,J-pyrimidine-3-carbonzuur toegevoegd, waarna aan de suspensie onder roeren snel 20 ml van een 50 gew. %-ige hydrazinehydraat oplossing 30 worden toegegoten. Er wordt een oplossing verkregen terwijl het reactiemengsel warmer wordt. De oplossing wordt 2-3 uur bij kamertemperatuur geroerd en de afgescheiden kristallen warden afgefiltreerd. Het hydrazoniumzout wordt opgelost in 40 ml water en het zuur wordt met een equivalente hoeveelheid vast kaliunwaterstofsul-35 faat vrijgemaakt. De uitgescheiden kristallen worden afgefiltreerd, 80 0 2 6 85 14 met weinig water gewassen en gedroogd. Er worden 4,0 g (56,64 %) 9-hydrazono-6-methyl-4 -oxd-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-aJ7-pyrimidine-3-carbonzuur verkregen na crrikristalliseren uit 50 vol. % waterige ethanol. Stipt. 202-203° C.

5 Analyse voor c1oIi12N4°3

Berekend: C 50,84 %; H 5,12 %; N 23,72 %;

Gevonden: C 50,56 %; H 5,03 %; N 23,57 %.

Voorbeeld VII

Aan 140 ml methanol worden 18,3 g (0,05 mol) 10 9,9-dibroan-6Hmethy1-4-OMO-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ l,2-a_/- pyrimidine-3-carbonzuur en 10,5 ml (0,2 mol) methylhydrazine toegevoegd. Het reactiemengsel wordt geroerd waarna men het twee dagen lang laat staan. Vervolgens wordt het oplosmiddel in vacuum af gedestilleerd, het residu in 50 ml water opgelost en de pH-waarde 15 van de oplossing met een 10 gew. %-ige zoutzuuroplossing ingesteld op 3. De afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd, gedroogd en uit methanol omgekristalliseerd. Er worden 5,6 g (44,8 %) 6-methyl-9- (methylhydrazono) -4-ozd-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/”1,2-a_J-pyrimidine-3-carbonziiur verkregen. Smpt. 219-220° C.

20 Analyse voor

Berekend: C 52,79 %? H 5,64 %: N 22,39 %;

Gevonden: C 52,61 %; H 5,58 %; N 22,23 %.

Voorbeelden VIII-XXIV

1,83 g (0,05 mol) 9,9-dibroomr6-inethyl-4-ox3-25 6/7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""1,2-aJ^orimidine-3-carbonzuur worden in 5 ml dimethylsulfoxyde opgelost. Aan de oplossing worden 0,005 mol van het in tabel B vermelde hydrazinederivaat monohydrochloride en 1,3 ml (0,01 mol) Ν,Ν-dimethylaniline toegevoegd. Het reactiemengsel laat men drie dagen lang staan en de afgescheiden kristallen 30 worden uit het in tabel B vermelde oplosmiddel omgekristalliseerd.

800 2 6 85 15 (Μ ΟΊ CM rH CM ^ VOlfl VO Ρ;

r* rOCN Γ0 Tf η η Η [Ί iHO

Si -- -- *·* ~ * * “·

*8 T# rr r}< Tf TJ< VO VO VO VO

g HH rt H rt Η Η Η Η H

m vo r* vo ov vo t" von von di r* co ov 00 vo coco η n nn ffl % % - * v ^ ^ % ^ ^ >ι η η nn nn ό’ττ "Μ* m’ c η «η η η η η η 22 £j 2 JS . no η ο η ον ^ ρο *e m |j ^ ^ ^¾. ^ ^ ^

a 55 55 55 ££ SS

'rf '-rr V *rr , 3 5¾ Svn Zm Sm Sin ^ B| öT Ö S!rt sf ffi sT Ö öT Ö jj π vo n vo n vo po vo po vo po II <r ? o" ? <r ? o- ? uH ? u l • _i ί |> I 0 <U 0 Φ 1 m o g* b , 1,¾¾ 1, 3 &«.

° ï§ 5 ή -η ë i >i i .É ci1 i! rj | »t i 8 351 iSl Si p- CM CM CM |£j vo vo vn vo vo

» CM PM PM PM <M

ÜU Jl O O O 2 eo vo vo in . vo vo

05W CS CM PM CM CM

(Ώ fej +1 03 §i cm tn ίο ή ^ 2 £ ae - - * *· * p £jj 5 £ S 8 s I I Ili-H I i-d iTSli-d <C I ά -d srt! sst! fiiTl 3St| |st| stI^i iSIAh istei lil*! |i|^i „ IIIjI IlSil liiiï liiU if|j| 1 SM? Sic? «4? ij ij

Q. I —-co *0 I T —co Ή I I I oofl I I — oo Ό I 1 — co Ό I

•o’ pi o ‘3 o n o s _λ·γ· ^ Ci Q ,C'ri £ C2 9 iCÖ ^ g w öt- μ g '-ei' 8 c 't' c r·' u q Ygpk c Ygt" h g

•Η I ö ·* 5*i *H ! O * Ή 1 0 * I 0 s 1 O *· *H

pq é\ N vo Εό -c\ n vo clO n vo ft»0 n vo 0,¾ c\ N vo ft'b Φ Η H . % . jÜ O» I B £ Ê? i)-S J>-3 Λ* ξ% |g |g Eg ïg I’S 1-ë II II 83 83 is §£ ss Bfi gf 5& aS Ai A& A ê* I Ό HH H ,_.

|| P ö x! 8 s 80 0 2 6 85 16 κο γ- ο <ό ο vd ονο ιο σι mo r* οο r-r* r- ιο σι οο «> *, % % ^ ^ ^ • VOV0 ΤΡ τΡ ΤΡ ΤΡ ιο ιο £> Η Η 1-11-4 ι-4 1-4 ι-4 ι-4 Η Η 0) 0 w ιχ> cm οή ο οο ο σ οο ο >, ΓΟ CM Γ' Γ' Γ> ιη γ*« ιο mm f_J W Κ ·» *. W V w ** * itj ro γο ro ro r> cn rr £ .

^ MO 1-40 f-4 O i-H Π 00 iH

m *ρ τρ τρ vo τρ in τρ in ho m % % %. * ** v K*h tn in οο oo oo oo oo in in m m in m mm mm

I I I I

τρ Tp Tp Tp TP

<U S s s s s IH m τρ cm TPM v n m

0 H r-4H r—4 i—I 1-4 H . Η H . H

IS Kio Öm «ιο Um Wio Ho Kio Öm Kio facn fiiS cT ? cT ? UH ? Ü- ? cT ? 5¾ 1¾¾ 8¾¾ SB SB in 8*1 isl 1$1 88 S3 gg

H TP CM CN <Ti ID

o ID Tp H TP CN

> « (N <N CM CN CN

K -P l I 1 1 I

Ξ Q, U cm *-4 o oo m

> tO 10 TP Γ0 Tp CN

W CM CM CM CM CM

4J

ο (0 tn ο cn ο ih r- J g fc. - fc. * τη I φ # cm σ m tp r* S O'jH m m ίο tp

Isfl i.+èfcS iiliu hkii

Suta stfsl sifSi ii'ffl upέ&h %ΤΜ:Β ïSUfS ïlöiS ïiöfs STg^l S^fil 8iüN.8 8?ü"-l 8?fl"-.8 It-lïg 4j μ+3 jj cn Jj Ι^ΐβσιΙ^,? *£ § i! ™ ·§ 3 8 S 8 rjtooQi -ηοοοοι. jjOfflOj· Q S «

Ή ί ^ ''"i 1 TBn'ScVor-HcTcr^HI HipO ‘\|jP

k ΌΙ»Ο<ητρΝ-ΗΗΙΟΝ-ν4·ΗτρΝ·.μα)Μ-4|«.Ο0 % ir-si «stag c'EfES "§ΊΨ% <*?“?i s rg^as 7%|il T|s±i r|g±s rs'xai W σ n vc E<ü ffii Om1 14 σ £ o N* k Ο'ί Οτ1 E σ n vc fX*c , <U k , k , k . Si

^ <u5 8« 8« 8« i-S

1 c UHN H k AU Hk ,<UN

gl sl. 2% 2| ï| i-S 3¾ S5 35 35 3¾ öi,q & si r>i(u r>i<u r >i <u ηλ .¾¾ yt ^85 ^85 ra

D> TP C CM Ή N CM *4-i N mUHN CMC

I Ό

k Η Η ^ H

II B g δ § g 800 2 6 85 17 yn 00 Γ— CN Γ'' 00 t"' CV Γ'· Γη ον σν γο τρ m cm ι-< σν η σι k, ^ ν ^ *. w *► *· *> ^

in in VOVO VO ΚΩ Γ" VO t** VO

. rH r-t Η Η ·Η ι-4 >Η Η ιΗιΗ 5Ϊ

¢3 Γ η CC «Η C· m C* CM VC CV 'SS

§j in us n <n mm mm m τρ

Sm *. *. W *k V V

Ή τρ tp mm mm mm mm s * . 33 SS SS S3 S3 if * V ·»·* ^ ·► ·» ^ ^ a] co oo o\ σ\ σν σ\ cm cn cn cn (¾ mm mm mm vo vo vo vo τρ TP m m

0„ o, S °T

i Λ zm ¾ sg 2 2 8 I sT1 Pu sT w w w p p <o m r- r- ^ §8 uH ? cT cT cT o" s i ωω kx c: g 1 JjhI! ·πΜ it i? ! II lit ft «1 c m «"· ^ Si 2 £> \*0 iH rH (N ^

K ♦ (N CM CN CN CN

Ξ jj I I I I I

> &u Λ m CM H £j

^ P^n in pH <H CN TP

CN CM CM CM CM

« Ü W _

J til co VO Ο O TP

miSoc oo r- vo cm

p TP TP -«3- VO

néi kèéii ΛέέΙ s§è| ikL liéL ISéL lièL tiils * liliS ?|ji| r L?| t fii ffpi Ή 3iAki? SUAkir SlAki? 'SlAkiV gf^iï I YJL3«? 553«? 553«? 553«? 553«? .5 rgS-fe-S fgs.s.5 fSS.g,5 fS^ë.5 fSS.g,| y OV N VC £ό VO <4-1 VD Ο,Ό VO <4-1 ίο p,^ vo <w vo PTJ VO <4-4 VO ¢,¾

O) I <u 10) , 01 , S

B. ,5 35 35 5.5 5.5

tl 3S I'S I’S SS SS

II II li I! I! I! crfl H si 0) A SU Λ 91 & al ±< +J H <4-1 r—I EiH êh Sh sd ίί 8 l >i T > Γ >i r I>1 D> Tp p CM C Tp p tp ö TT ö feH Η M ü li i « s s s 80 0 2 6 85 18 / ’ Ρ* Ο O P* H .

iH <N HO TJ I

h « * » H m . p- r- ο ο 0 I, > I—I I—I HH 5 0 <J) $ H *5 {n vo r* o oo a 'a

>« m h m m 5 H

Η »· ·· * *· N E

«1 in in ν' n< g H

3 ·§& * r* in <s <n H. & H in o n· co jtf In.

^ ^ VI

ta (n cn in in I ns vo vo in in mi

I IN

co ώ *· ο I ς,Η ϋ Z Z § >1 I h oo m ho Q a η η h Ëfl

HE ffi XV Η H

il <? J3 f |i i wo c: I h ·§ mg 3¾ Ï7Ö Hi ,h|

$1: S N Ό Η I N.W

S -8q

D mo Η H

> Ν' in U 0

ω η 7 7 ft I

> ' ftf 3 K ±°i W CN <N Ν' 00

P

CQ In 'i'f , CT fN O >i 1

Ö I 0 <#> oo" (3 X

g && 10 $? ii||stip is si lltfl llli! % 1 it

Η Y N ί| Λ B Λ I cnl .¾ Η I S § Q

% ASShS P "o co W II iS § ?5 s aiUkiP sg^s? © * w fff Ο >ι *·Η φ 1 Η I IftH 1 O (Ö £ o 1 f s^y ti 1 Itj

Η Ο H VO &O ON1 E \| Ό E 1 H

1¾ oTh

<d <d èS

ti tl ff |p §t n h I iii

D > me n* c Q

*0 —. Η H

I Ό H ^ & + ft® HH H p> S 0 Ö II g i h 800 2 6 85 19

Voorbeelden XXV-XXXIX

1,83 g (0,005 mol) 9,9-dibroom-6-irethyl-4-ox3- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/“1,2-aJ7pyriMdine-3-carbonzuur worden opgelost in 5 ml dimethylsulf oxyde. Aan de oplossing worden 0,015 5 mol van het in tabel C vermelde hydrazinederivaat toegevoegd. Het reactiemengsel laat men drie dagen lang bij kamertemperatuur staan, waarna de afgescheiden kristallen worden afgefiltreerd en uit het in tabel C vermelde oplosmiddel worden omgekristalliseerd.

10 80 0 2 6 85 20

Tji Γ~ rft'· τρ o cs oo o^o σν σν σν r·» r** r* co r* r** r* r* in tn • HH rH iH iH»H rH^<

$1 VOVO VO P* VO O VOO

S- <—I fs «HO Η H vo r» ·—1 *. ». ·.* » * v *· nj m in in m m m mm k m' 3 en τρ en h mes r·» o m m vo mvo mvo vom vw w ^ ^ ^ *·*

Η Η Η H f-lf—I O O

VOVD \o \d vo vo vo vo en en m 0 o o o «* rp *r -H *vo ZVD Svg o 5 § sT af b£ a£ Η Π in VD VO 00

Π S £ H pH p-I

a <8 υ u u o &·3 i* A* i* ij| |SS 5h ΐ H Jj ^88 88 SS 1*1 cc vo ον σ* mm m h . cs es es es •Mil I 1 ftu r- m 00 oo

Jf £ £ S s lJ (fl Ξ <N o Ή m d * *· ** **" < l $ # oo r- cc o

En oo 00 1/1

1 cv I II II I <b *H

t -I n ffi-d ·« ffi-d - I, f Μ M

g-ifli è.Ti ï i.Tl ï ¢411¾ S'-vg-S SSE^y -S J saSRy i J δί·^! ïtSs IrPiftio 3·8?Ια1ο auiafs >0 IS ^4< & |n r> g >i^f ^ n r-~ g f b β) m O j? » te -a £ i i « c o ®Έ|!«,Ρεο3δ”+ι_!>'τ 4J ? Β££ΰΑ5 7Β$η£ΐ

Ή Sice'S ^kiVo £ ^iJvkiPo £ sg^2T

ö I £ xj I C II 'OncN C£ lT-Qm<sO£ I n- ft Φ t ?|iK-S TfeJ J> h 1 i 1 TB7 ε| 2 +*it +0^-^-5^, I το^^η FI -if g έ i H \o 4J 'v.I u Z, £ VO &Ό \I V — C vo Ο. Ό \ί>0 — £3 o -s* fc cu

Cr k nj (ΰ ,<l) *5

1 C ft U u »Η N

Η I 1 1 μ is Is Is js if

*3 > Vft N «ft N <WN ^*C

H

^ Η H

80 0 2 6 85 21 ΓΜ O'; CM If) CM CM *-j |««. VO Γ— VO P- ΙΟ P^ ^ > in in inin in in 2 ÏÏ Ο) Η Η Η Η Ή Ή Hrt

ffi O

> IT m m O' m er £ £ i—i vo ic in rp in nr in^f fft ^ % w v. % % ^ ^

Jj in in qj p> σ\ ο <n o cm cin cB vo tp nrf min mm *. ·. - * - - -Λ * oo r- r- p*· r- p? ft; vo vo in in in in mm ςρ in in in

O O O O

Φ Z S 2 2 I h o io vo 2 li ΐ < < < do Η <H >H ·

fl« u o O O

I I I

I H 00 Ö Φ , P Φ L ^ it Φ I iho I i *y *6 a

0¾ fll'H'd Si fri ‘d SJ 'T* "d ·Γ! I

7¾¾ Jj 5 ·§ .c S ·5 χ? 1 S>o èt g S § *3 5 I -3 S s sc a\ p- cm c io id $o m · tN cm m ^ S -P U I I I Λ Ο β< oo ιο o 2 > fcfo O VO VO 00 5? (¾ CM CM *H ΟΊ

^ 4J

r- tp cn in

U(^4^C,P^ Jvf S S

11^1¾ 111¾ lil-·pili ?| +j +3 I σι I . 3 + Η ra ι σ> | 3 ιαισ>| 3 + S S.l °lL i $ x <u *—υ o y — *-\| u 0-- »>10 „ ,o 3 I ο® ο I it w Γ gcc η I I c co ο i it «w -H °°. ,2 S.

« tp £ -«O m H cm q -Ό m cm C -o m Η M -r· .J'P v X ^-01--3 10 >, — o r- -η I wCP'H i © >< p? Q Ti

& ASiolS^fi TSfll TSf £8 I If IS

Ü i£§3l ki S ij’s® t ki g 83¾ 0) I ω 10) I Φ oi ί>·5 <8 5 <8-5 »5 %% ii §§ f §

Is si ii? la II 8¾ ?§, v% 1¾ D > τρ q CMC me ^ c I *0 a y 3 ^ ^ 80 0 2 6 85 22 /

Ο ΡΟ oh Ο 00 Ο Η VOPO

νονο vor- νο m π«ρο ττ ρο k » k k » » » » » 1 > ο> σ\ σ\σ\ σν σ\ mm mm m ιΗ Η ι-Ι Η ιΗι-Η Ή ι-Η Η Η >, po cn ρο σν ροή η σ\ η τρ Η CN CN CN Η <Ν Η ΟΗ Ο Ο (rt k k k k k k » k k k c · ry «t rji rr tc mm m rp

m 00 VO co C' ΟΟΓ' {Λ O CV PO

r» vo r* m γ~> rp cn ov cn h v *. V kt Uk k k kk ro ro ro ro ro po vo m vo vo mm mm mm vo vo vo vo m m c <3 vn ro ro

O O ro O O O

~m jn > <D „m *r j>f

<ü S S Ό J2 Z Z

I H VO VO Η -H VO 00 00

Q 3 ιΗ iH (Dg Η Η H

S F S3 ® SSL I S3 S3 S3 3 D vo vo S vo o o

Π o H HCMH CN CN

U u |ö U U U

Η I «H 3

i h i 4 1 "I's U L i I

013) fcx 58 N? c 2* c . p s 5¾ Ih ?b cgïïin ï?a Ss 8*^ i 8 O«S'ël'TÖSIi8 «n ci s O cn m cc h *p > pk vo m t"

K * CN CN CN CN H

Ξ +J U I I I I )

5 Π- o PO vo O CN

EO pk VO m -N· pk

w CN CN CN CN H

ü -jJ

j cn η r~- vo po r~- M £ k k k k k

(Q I 8# H 00 H CN VO

g ^ ^ ó) ó i 3 φ tij-d ikinH i «· i mtml lyLtfü ml

sjfll "d^tfsy 1 fe?&u ItiftB

AJL-Sce^ nj'l ül f1! i +j T8-Öcn5T8+|cnc t Biicni5 i 7¾ pc · ^*«3‘-§ S T 8IhS T nü.h5 TSÜJ.hS T ο'δΛΒ ?gfcN&

h, ΙΊ,ββτ s saCi? ssükiT

w vo C VO OiO vo G VO a G vo G vo Ο,Ό vo Goo h C vo G co Μ Ό

Jj I ( | iif is iüs Jis as is II II II II tl tl n ?£ η η η n D ï> cn c ro G "β1 G Ηχ; cn x3 h ^ h || | | lil 80 0 2 6 85 / 4 ^ 23 SB PS fej. Si tt} S pi cn in m Κ,γ Κ.γ WO NM rt,H nj'n j? I 5 I ft (3 pn «η po <ti M «c N Ώ I . “T “1% .Hf -if S ^ ” '*1 SR SR 3? S? r*· r* r> r-

•Λ.Λ >Λΐη I αΓ jV

frj lo !2 v Sh ^ η O rr r-^ r* in rr I ** ί Λ* e a a £ *> fi ? si a" ΐ fi if is u* tr It || i, u +}¾ 1¾

4¾ i,S| 'SI AS AS

II III III "J “f 0*1 35 £ 35 1 S VO g VO g 5 ί- N LQ 15 1 . a s §f Is 1 uu a ό ?i f| f° S S' TT 7Ϊ 0 t Fi

j I =- Its l + S

1 In 3 νό 8^, at mm ,Ια k h P ill tïèië tfë 11 °m I T-ss T|s Ο, κ I >t 3 κνο+JO-d w-d cv w I 0 o_£ n ο I I 'ö e J'tI h ^'ri g m f C g J5 <—» O' -r-1 *3 'S'S ® ii r ? Ü r +» TT tvs Ö8«|fe| V I iB’l λ 8·ψ S Tg-SAS ?8r^MS ii 5 i'ai

S SSii.-iP 0δ«Γ5 ffiSoS -fill -glS

§. 5 S ii \i? t s P 04 b I'n § w £ -g « § *g Ή ggAgg 15§|Us )2! I |bllbl id vi icxTii^ ^ ki s 11 i i i i

n gl*C n cK

a)s c|« c|« I C >, 0} W > g ™ > ?] ™ tc ·η ’cc g je ,, rr 9 _r m 9 .

rs ïn si OtCStCi s* S* 11 1 ïll 311 il I 1 , < i 80 0 2 6 85 24

Voorbeeld XL

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld XXV met dit verschil, dat in plaats van 9,9-dibrocm-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri<k>/"~1,2-a_7pyrimidine-3-5 carbonzuur nu 9,9-dibroorH5-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H- pyrido/~1,2-aJ/pyrimidine-3-carbonzuur gebruikt wordt. Het ruwe produkt wordt oragekristalliseerd uit acetonitrile. Men verkrijgt 9- (fenylhydrazono) -6-nethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/""1,2-a_7pyrimidine-3-carbonitrile monohydraat. Opbrengst: 41,7 %.

10 Stapt. 222-223° C.

Analyse voor C^g H15N50-H2°

Berekend: C 61,73 %? H 5,50 %? N 22,49 %?

Gevonden: C 61,47 %? H 5,42 %? N 22,67 %.

Voorbeeld XLI

15 Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld XXV met dit verschil, dat in plaats van 9,9-dihroom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur nu 9,9-dibrocm-6-irethyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/*"1,2-aJ/pyrimidine-3-carbonainide gebruikt wordt. Het ruwe 20 produkt wordt cmgekristalliseerd uit nitrcmethaan. Men verkrijgt 9-(fenylhydrazono)-6-methyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-f~ 1,2-a /pyrinddine-S-carbonamide. Opbrengst: 40,5 %. Snpt. 246-247° C.

Analyse voor C^6H17N5°2 25 Berekend: C 61,73 %; H 5,50 %; N 22,49 %,·

Gevonden: C 61,61 %; H 5,48 %; N 22,40 %.

Voorbeeld XUI

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld XXV, maar met dit verschil, dat in plaats van 9,9-dibroom-30 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"~1,2-aJfcyrimidine-3- carbonzuur nu 9,9-dibroom-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Γ1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur wordt gebruikt, Men verkrijgt 9- (fenylhydrazono) -4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/-1,2-a_7“ pyrimidine-3-carbonzuur. Opbrengst 41,7 %. Stapt. 267-268° C.

35 Analyse voor C15HlA°3 800 2 6 85 25

Berekend: C 60,39 %; H 4,73 %; N 18,78 %;

Gevonden: C 60,18 %; H 4,71 %; N 18,66 %.

Voorbeeld XLIII

Er wordt te werk gegaan op de wijze als beschre-5 ven in voorbeeld XXV maar met dit verschil, dat men in plaats van 9.9- dibrocmr6-methyl-4-o:iD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/-pyrinddine-3-carbonzuur nu 9,9-dibroom-7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyricb/~1,2-a J'pyrinddine-S-carbonzuur gebruikt. Men verkrijgt 9- (f enylhydrazono) -7-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri- 10 do-/-1,2-aJ7pyrimdine-3-carbonzuur. Opbrengst: 40,1 %; Snpt. 260- 261° C.

Analyse voor C16H16N4°3

Berekend: C 61,52 %? H 5,16 %; N 17,93 %;

Gevonden: C 61,69 %; H 5,07 %; N 18,11 %.

15 Voorbeeld XLIV

Men gaat te werk op de in voorbeeld III beschreven wijze met dit verschil, dat men in plaats van 3,9,9-tribroom- 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~”1,2-aJ7pyrimidin-4-on nu 9.9- dibroom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/“1,2-aJ^pyrimidin- 20 4-on gebruikt. Zo verkrijgt men 9- (fenylhydrazono) -6-inethyl-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-aJ^pyr±midine-4-on. Opbrengst: 31,7 %.

Snpt. 163-164° C.

Analyse voor C15H16N4°

Berekend: C 67,15 %; H 6,01 %; N 20,88 %; 25 Gevonden: C 67,33 %; H 6,09 %; N 20,77 %.

Voorbeeld XLV

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld III met dit verschil, dat men in plaats van 3,9,9-tribroom- 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-aJ7pyrimdin-4-on nu 30 9,9-dibroom-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/""1,2-a_/pyri- midin-4-on gébruikt. Men verkrijgt aldus 9-(fenylhydrazono)-3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~"1,2-aJ/pyrimidin-4-on. Cp-> brengst: 30,7 %. Snpt. 165-166° C.

Analyse voor C16H18N4° 35 Berekend: C 68,06 %; H 6,43 %; N 19,84 %; 800 2 6 85 26

Gevonden: C 67,81 %; H 6,59 %; N 19,64 %.

Voorbeeld XLVI

1,8 g (0,005 nol) 9,9-dibroonr-6-methyl-4-oxD- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-a_7pyriitiidin-3-carbonzuur warden 5 in 5 ml dimethylsulfoxyde opgelost. Aan de oplossing worden 1,8 g (0,015 mol) N-fenyl-N-methylhydrazine toegevoegd. Het reactiemengsel laat men drie dagen lang staan, waarna 10 ml water worden toegevoegd. Het oplosmiddel wordt gedecanteerd en het produkt wordt uit methanol omgekristalliseerd. Er worden 0,8 g (49 %) 9-(N-fenyl-N-methylhydra-10 zono) -6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/”1,2-aJTpyrimidin- 3-carbonzuur verkregen. Snpt. 196-198° C.

Analyse voor

Berekend: C 62,57 %; H 5,56 %; N 17,17 %.

Gevonden: C 62,86 %; H 5,36 %; N 17,33 %.

15 Voorbeeld XLVII

Men gaat te werk op de wijze als beschreven in voorbeeld III maar met dit verschil, dat men in plaats van 3,9,9-tribroom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/*~1,2-a_7pyrimidin-4-on 9,9-dibrocm-3-ethyl-2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-20 Γ1,2-aJ^pyrimidin-4-on gebruikt. Zo verkrijg:men 3-ethyl-9- (fenyl- hydrazono) -2,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimi-din-4-on. Opbrengst: 40,1 %. Sftipt. 135-137° C.

Analyse voor c1gH22N4°

Berekend: C 69,65 %? H 7,14 %; N 18,05 %; 25 Gevonden: C 69,42 %; H 7,09 %? N 18,00 %.

Voorbeeld XLVIII

Men gaat te werk op de in voorbeeld IH beschreven wijze, met dit verschil, dat men in plaats van 3,9,9-tribroom- 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/*~1,2-aJ/pyrimidin-4-on nu 30 9,9-dibroom-3-f enyl-6-^rethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-aJ- -pyrimidin-4-on gebruikt. Men verkrijgt aldus 3-fenyl-9- (fenylhydra-zono) -6Hnethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidin-4-on. Opbrengst 45,5 %. Snpt. 146-148° C.

35 800 2 6 85 27

Analyse voor C2lH20N4°

Berekend: C 73,23 %? Η 5,85 %; N 16,27 %;

Gevonden: C 73,00 %; Η 5,81 %,· N 16,22 %.

800 2 6 85

Claims (11)

1. Werkwijze voor de bereiding van pyrido/-1,2-a_/-pyriMdinen, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep is, waterstof, 5 een korte keten alkyl, styryl, carboxygroep of carbonzuurderivaat is, R2 waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxygroep of carbonzuurderivaat, halogeenatocm of een groep met de formule -(Ο^^-ΟΟΟΗ (waarin m 10 gelijk is aan 1, 2 of 3), of het daaruit door reactie van de carboxygroep gevormde derivaat, of formyl, of een korte keten alkanoyl-groep of een gecondenseerd derivaat daarvan, is, R4 waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, desgewenst gesubstitueerde 15 ar alkylgroep of een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubsti tueerde heterocyclische ring of een groep met de formule -((3^ )m“Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig 20 gesubstitueerde arylgroep, fornylgroep, korte keten alkanoylgroep, desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, of R^ en Rg samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn en desgewenst gesubstitueerde en desgewenst andere heteroatomen bevattende mono-of dicyclische heterocyclische ring vormen, alsmede de fysiologisch 25 aanvaardbare zouten, hydraten, optisch actieve en geometrische iscmeren, stereoisomer en en tautcmeren daarvan, bereidt, doordat men een verbinding met formule 2, waarin R, R^ R2 en Rg de bovenstaande betekenis hebben en X halogeen is, laat reageren met een verbinding met de formule 3, waarin R^ en R^ de bovenstaande bete-30 kenis hebben.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 2, waarin X chloor of broom is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het 35 kenmerk, dat men uitgaat van een optisch actieve verbinding met 800 2 6 85 formule 2.

4. Werkwijze volgens één of meer van de voorgaande conclusies/ met het kenmerk/ dat men de verbinding met formule 3 of een zuuradditiezout daarvan gebruikt in een hoeveelheid 5 van 1-3 mol.equiv,, betrokken cp de verbinding met formule 2*

5. Werkwijze volgens één of meer van de voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in een organisch oplosmiddel.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, 10 dat men als organisch oplosmiddel een alcohol, een gechloreerde koolwaterstof of een organisch zuur nitril gebruikt.

7. Warkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in dimethylsulfoxyde.

8. Werkwijze volgens één of meer van de voor-15 gaande conclusies, met het kenmerk, dat men de reactie uitvoert in tegenwoordigheid van een zuurbindend middel.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als zuurbindend middel een tertiair amine of pyridine gebruikt. 10. ryrido/”1,2-aJ7pyrimidine-derivaten, met het kenmerk, dat deze voldoen aan formule 1, waarin de substituenten de volgende betekenis hebben: a) R waterstof of een korte keten alkylgroep is, waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxygroep of een 25 carbonzuurderivaat is, R2 waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, een aralkylgroep of een halogeenatoom is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep, een desgewenst enkelvoudig 30 of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische ring of een groep met de formule (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, R^ waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een fontylgroep, een korte 35 keten alkanqylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aroyl of hetero- 80 0 2 6 85 aroylgroep is, ofwel en samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een desgewenst gesubstitueerde en desgewenst verdere heteroatcmen bevattende mono- of dicyclische heterocyclische ring vormen, of 5 b) R waterstof of een alkylgroep is, R^ waterstof, een korte keten alkyl, styryl, of carboxylgroep of een carbonzuur-derivaat is, waterstof, of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxygroep, halogeenatocm of 10 carbonzuurderivaat, of een groep met de formule -(O^^-OOOH (waar in m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een door reactie van de carboxygroep daaruit gevormd derivaat, of een formylgroep of een korte keten alkanoylgroep of een gecondenseerd derivaat daarvan, is, R^ een groep is met de formule -(CH^^-Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 15 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, R(j waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een formylgroep, korte keten alkanoylgroep of een desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, of 20 c) R waterstof of een korte keten alkylgroep is, Rx waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxygroep of carbon-zuurderivaat is, waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, Rg waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxygroep, halogeenatoom 25 of carbonzuurderivaat, of een groep met de formule -((^)m-GOOH (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of het door reactie van de carboxygroep daaruit gevormde derivaat, of fontyl of korte keten alka-noyl of een gecondenseerd derivaat daarvan, is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een desgewenst enkelvoudig 30 of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische ring of een groep met de formule -(CHg)^ -Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, R^ een alkylgroep met 35 1-6 koolstof atomen of een desgewenst enkelvoudig of meervoudig 80 0 2 6 85 a. gesubstitueerde arylgroep is, alsmede de fysiologisch aanvaardbare zouten, hydraten, optisch actieve en geometrische iscmeren, stereoisomer en en tautomer en daarvan.

11. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 5 dat dit een verbinding met formule 1 in voor dosering geschikte vorm bevat, waarin de substituenten de volgende betekenis hebben: a) R waterstof of een korte keten alkylgroep is, waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxygroep of car- bonzuurderivaat is, waterstof of een desgewenst gesubstitueerde 10 korte keten alkylgroep is, een ar alkylgroep of een halogeenatoam is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische ring of een 15 groep met de formule -(Cf^^-Hêt (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, R5 waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een fornylgroep, een korte keten alkanoylgroep, of een desgewenst 20 gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, ofwel R^ en R^ samen met het stikstofatoom waaraan ze gebonden zijn een desgewenst gesubstitueerde en desgewenst verdere heteroatomen bevattende mono- of dicyclische heterocyclische ring vormen, of b) R waterstof of een korte keten alkylgroep is,

25 R^ waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxygroep of car bonzuurderivaat is, 1*2 waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, Rg waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxy groep, halogeen-atocm of carbonzuurderivaat of een groep met de formule -(O^^-COOH 30 (waarin m geli jk is aan 1, 2 of 3) of een door reactie van de car-boxygroep daaruit gevormd derivaat, of een fornylgroep of een korte keten alkanoylgroep of een gecondenseerd derivaat daarvan, is, R^ een groep is met de formule -(CEL^-Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclisch ring is) 35 is, waterstof, een alkylgroep met 1-6 koolstof atomen, een 800 2 6 85 desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, een fonnylgroep, een korte keten alkanoylgroep of een desgewenst gesubstitueerde aroyl of heteroaroylgroep is, of c) R waterstof of een korte keten alkylgroep is, 5 waterstof, een korte keten alkyl, styryl, carboxygroep of car- bonzuurderivaat is, waterstof of een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkylgroep is, R^ waterstof, een desgewenst gesubstitueerde korte keten alkyl, aryl, aralkyl, carboxygroep, halogeen-atocm of carbonzuurderivaat of een groep met de formule 10 OOOH (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3) of een door reactie van de carboxygroep daaruit gevormd derivaat, of een formylgroep of een korte keten alkanoylgroep of een gecondenseerd derivaat daarvan, is, R4 waterstof, een desgewenst gesubstitueerde alkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep, 15 een desgewenst gesubstitueerde aralkylgroep, een desgewenst enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde heterocyclische ring of een groep met de formule -(O^^-Het (waarin m gelijk is aan 1, 2 of 3 en Het een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring is) is, en Rg een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen of een desgewenst 20 enkelvoudig of meervoudig gesubstitueerde arylgroep is, alsmede zouten daarvan, 25 800 2 6 85