NL8002678A

NL8002678A - Tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrimidine-4-onverbindingen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

Info

Publication number: NL8002678A
Application number: NL8002678A
Authority: NL
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1979-05-11
Filing date: 1980-05-09
Publication date: 1980-11-13
Also published as: SE441747B; ATA247580A; FR2456101B1; ES491896A0; SU1151210A3; DE3017564A1; CS241025B2; NO152607C; PL224163A1; CS325880A2; JPS5615286A; IL59967A; IT1133085B; GB2051048A; DK204680A; LU82437A1; IT8067719A0; GB2051048B; FI801512A7; FI68825C

Description

, y- *

Tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrimidine-4-on-verbindingen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrimdin-4-onverbindingen, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten. De verbindingen zijn waardevolle 5 tussenprodukten bij de synthese van verbindingen met anti-allergi-sche en/of anti-astmatische eigenschappen en bepaalde representanten daarvan bezitten analgetische, anti-inflaitmatoire, plaatjesaggrega-tie verhinderende, anti-atherogene, anti-astmatische en/of anti-allergische werking, 10 Het is bekend, dat bepaalde gecondenseerde pyrimi- dineverbindingen analgetische werking en andere werkingen op het centrale zenuwstelsel vertonen (Brits octrooischrift 1.209.946). Ben karakteristieke representant van deze verbindingen is 3-£thoxycarbonyl) -1,6-dimethyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/“’1,2-aJ/pyri-15 midinium methosulfaat (Probon, handelsmerk, Rimazolium), dat uitstekende analgetische eigenschappen bezit en op grote schaal in de therapie wordt gebruikt (Arzneimittelforschung 22 (1972)815).

De uitvinding verschaft nu verbindingen met formule 1, waarin R waterstof, een korte keten alkyl of korte keten 20 alkoxycarbonylgroep is, R^ waterstof, een korte keten alkyl of car boxy, estergroep of een derivaat daarvan, een cyaan of fenyl-groep is of halogeen is, R2 waterstof, een korte keten alkyl of fenylgroep is, X halogeen is,'en n gelijk is aan 0, 1, of 2, alsmede de optisch actieve antipoden daarvan.

25 De uitdrukking "korte keten alkyl" wordt hierin gebruikt voor alkylgroepen of alkyl bevattende groepen, zoals een alkoxygroep, en bestaat in het algemeen uit een rechte of vertakte 800 2 6 78 2 alifatische verzadigde koolwaterstof met 1-6 koolstof atomen, bij voorkeur 1-4 koolstof atomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, secundaire butyl, tert.butyl, n-pentyl, neopentyl, of n-hexyl.

5 De uitdrukking "derivaat van de carboxygroep" staat voor gebruikelijke derivaten van een carbonzuur, zoals alkoxy-carbonyl, bijvoorbeeld korte keten alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, ar alkoxycarbonyl of andere esters, carbamoyl, desgewenst gesubstitueerd met 1 of 2 alkylgroepen (bijvoorbeeld korte keten alkyl), 10 aryl of aralkylgroepen, cyaan, carbonzuurhydrazido of hydroxamzuur (-00-ΝΗ0Η).

De uitdrukking "aryl", die als zodanig gebruikt wordt of in aryl bevattende groepen zoals aryloxy, kan bijvoorbeeld staan voor desgewenst gesubstitueerde aromatische groepen met 6-10 15 koolstof atomen, zoals fenyl of naftyl of gesubstitueerde derivaten daarvan.

De uitdrukking "aralkyl" die als zodanig wordt gebruikt of in aralkyl bevattende groepen, zoals aralkyloxy, kan bijvoorbeeld staan voor een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen die 20 gesubstitueerd is door fenyl of naftyl, zoals benzyl, β-fenylethyl, a, β-difenylethy1, β, β-difenylethyl.

De uitdrukking "halogeen" staat voor chloor, broom of jood.

Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn 25 verbindingen met formule 1, waarin R waterstof of een korte keten alkylgroep, bij voorkeur een methylgroep, is, een car boxy, korte keten alkoxycarbonylgroep, bij voorkeur een methoxycarbonyl of ethoxycarbonvlgroep, een cyaan, carbamoyl, korte keten alkylgroep, bij voorkeur een methylgroep, of een fenylgroep is, R2 waterstof 30 of een korte keten alkylgroep, bij voorkeur een methylgroep, is, X chloor of broom is en n gelijk is aan 0, 1 of 2.

Verbindingen met formule 1 die carboxygroepen bevatten vormen zouten met farmaceutisch aanvaardbare basen, zoals alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium of kaliumzouten, aardalka-35 limetaalzouten, zoals calcium of magnesiumzouten, amttoniumzouten en 800 2 6 78 V » # 3 met organische aminen, zoals triethylaminezouten, ethanolaminezouten.

Optische iscmeren van de verbindingen met formule 1 vallen binnen het kader van de uitvinding.

De nieuwe verbindingen met formule 1, de farma-5 ceutisch aanvaardbare zouten daarvan en hun optisch actieve iscmeren kunnen bijvoorbeeld worden bereid volgens werkwijze (a) of (b), die onderdeel uitmaken van de uitvinding. Volgens werkwijze (a) laat men een monohalogeenverbinding met formule 2, waarin R, R^, R^ X en n de bovenstaande betekenis hébben, reageren met een halogeneringsmid-10 del, of volgens werkwijze (b) een verbinding met formule 3, waarin R, R^, R£ en n de bovenstaande betekenis hebben, reageren met een halogeneringsmiddel en desgewenst wordt in een verkregen verbinding met formule 1 een groep R^ omgezet in een andere groep R^ en desgewenst een racemaat met formule 1 gescheiden in zijn optisch actieve 15 antipoden.

Overeenkomstig werkwijze (a) laat men een verbinding met formule 2, waarin R, R^, Rj,X en n de bovenstaande betékenis hebben, reageren met tenminste een equivalente hoeveelheid van het halogeneringsmiddel. Bij voorkeur wordt het halogeneringsmiddel 20 gebruikt in een hoeveelheid van 1-1,5 mol.equiv.

Overeenkomstig werkwijze (b) laat men een verbinding met formule 3, waarin R, R^, Rj en n de bovenstaande betekenis hebben, reageren met tenminste 2 mol.equiv. van een halogeneringsmiddel. De voorkeurshoeveelheid voor het halogeneringsmiddel bedraagt 25 2-2,5 mol.equiv., berekend voor de verbindingen met formule 3.

Als halogeneringsmiddel kunnen gebruikelijke bekende halogeneringsmiddelen worden toegepast. Elementaire halogenen, zoals broom, chloor of jood, halogeenverbindingen, zoals broomchlo-ride, joodchloride en andere halogeenderivaten, zoals sulfurylchlo-30 ride, fosforpentachloride, N-chloorsuccinimide, N-brocmsuccinimide, N-joodsuccinimide, 1,3-dibroom-5,5-dimethylhydantoïne, N-broomcapro-lactam, tribroomacetofenon, trichloormethaansulfurylbrcmide en chloride, tert.butylhypochloriet, hypobromiet en hypojodiet, 1,2,4,6-tetrachlooraceetanilide, 1,2-dibrocmtetrachloorethaan, koper(II)-35 bromide en chloride, en halogeenccnplexen, zoals pyridiniumbromide- 800 2 6 78 4 perbromide, f enyltrinettLylairinoiiiuiTperbraniid^, tetraraethylammonium-tribromide, dioxandibramide, pyrrolidon-2-hydrotribranide, worden bij voorkeur gebruikt, desgewenst in aanwezigheid van een katalysator, bijvoorbeeld een Lewis-zuur, zoals aluminiumforcmide of chlori-5 de, fosfortrichloride, zwavel, calciumo^de, UV-bestraling, dibenzo-ylperoxyde.

De halogenering wordt uitgevoerd op gebruikelijke wijze. Verbindingen met de respectievelijke fornule 2 en formule 3 laat men in het algemeen reageren met het geschikte halogenerings-10 middel in een inert oplosmiddel, bijvoorbeeld alkaancarbonzuur, gehalogeneerde koolwaterstof, bij voorkeur in azijnzuur of chloroform. Desgewenst kunnen ook zuurbindende middelen, zoals triethyl-amine, aceetamide en natriumacetaat, worden gebruikt.

De reacties warden uitgevoerd bij een temperatuur 15 van 0-160° C, bij voorkeur 20-60° C. Verbindingen met formule 1 of de zouten daarvan slaan ofwel neer uit het reactiemengsel en kunnen daaruit bijvoorbeeld door filtreren worden geïsoleerd, of ze worden afgescheiden uit het reactiemengsel door verdampen van het oplosmiddel. Verbindingen met formule 1 kunnen worden gezuiverd volgens 20 gebruikelijke technieken, zoals omkristalliseren of chrcmatografe-ren.

Ben aldus verkregen verbinding met formule 1 kan desgewenst worden omgezet in een andere verbinding met formule 1 volgens op zichzelf bekende methoden. De omzetting kan geschieden 25 aan groep R^. Zo kan een verbinding met formule 1, waarin R^ een carboxygroep is, gedecarboxyleerd worden in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkaancarbonzuur of korte keten alkanol, of een anorganisch oplosmiddel, bijvoorbeeld water, bij een tenpe-ratuur van 0-200° C, desgewenst in aanwezigheid van een mineraal 30 zuur, zoals een halogeenwaterstof, zwavelzuur. De verkregen verbindingen met fornule 1, waarin R^ waterstof is, en R, it,' X en n de bovenstaande betekenis hebben, worden dan geïsoleerd of tot reactie gebracht met 1 mol.equiv. van een halogeneringsmiddel. Op deze manier worden verbindingen met formule 1 verkregen, waarin R^ halo-35 geen is.

800 2 6 78 * # 5

De bovenstaande facultatieve reactietrappen vallen ook binnen het kader van de uitvinding.

Verbindingen met formule 1 waarin R geen waterstof is, bezitten een asynrnetrie-centrum. Optisch actieve antipoden 5 van de verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid door uit te gaan van optisch actieve verbindingen met formule 2 respectievelijk fonrule 3. In plaats daarvan kan een verkregen racemische verbinding met fonrule 1 worden onderworpen aan scheiding op op zichzelf békende wijze. De in plaats van R1 carboxy bevattende verbindingen 10 met formule 1 kunnen worden gescheiden door het racemaat te laten reageren met een geschikte optisch actieve base (bijvoorbeeld optisch actief threo-1-(p-nitrof enyl)-2-aminoprcpaan-l,3-diol) en de gevormde leden van het diastereomeer zoutpaar te scheiden op basis van hun afwijkende fysische eigenschappen, bijvoorbeeld door uitkristallise-15 ren en vrijmaken van de optisch actieve antipode uit het zout door dit te laten reageren met een sterke base.

Uitgangsverbindingen met formule 3, waarin R, R^,

Rj en n de bovenstaande betékenis hebben, worden beschreven in onze oudere octrooien (zie Hongaarse octrooischriften 156.119, 158.085, 20 162.384 en 162.373 en Nederlandse octrooiaanvrage 72.12286) en kun nen warden bereid op de in genoemde octrooischriften beschreven wijze.

Uitgangsverbindingen met formule 2 zijn als zodanig bekend (Arzneimittelforschung (1972) 22, 815) of ze kunnen wor-25 den bereid met uit literatuur bekende methoden.

Bepaalde representanten van de verbindingen met fonrule 1 bezitten analgetische, anti-inflairmatoire, plaatjesaggre-gatie verhinderende, anti-atherogene, anti-astmatische en/of anti-allergische werking, terwijl anderen waardevolle tussenprodukten 30 zijn voor de synthese van verbindingen met anti-allergische en/of anti-astmatische eigenschappen.

De verbindingen met formule 1 kunnen worden gebruikt in de vorm van farmaceutische preparaten die het actieve bestanddeel in voor toediening geschikte vorm bevatten, bijvoorbeeld 35 samen met een inerte vaste of vloeibare drager. De preparaten worden 800 2 6 78 \ 6 volgens op zichzelf bekende methoden bereid.

De preparaten kunnen worden geformuleerd in de vorm die geschikt is voor orale, parenterale toediening of voor inhaleren, meer in het bijzonder als tabletten, dragees, capsules, 5 zuigtabletten, poedermengsels, aerosol-sproeisels, waterige suspen sies of oplossingen, injectie-oplossingen of stropen.

De preparaten kunnen geschikte vaste verdunners of dragers bevatten, steriele waterige oplosmiddelen of niet giftige organische oplosmiddelen. Aan de preparaten die geschikt zijn voor 10 orale toediening kunnen de gebruikelijke smaak of zoetmiddelen warden toegevoegd.

Verdere bijzonderheden van de uitvinding worden vermeld in de onderstaande voorbeelden die dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.

15 Voorbeeld I

1,4 g (0,005 mol) 9-broom-6-methyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/*~1,2-aJ7pyrimidine-3-carbonzuur worden opgelost in 15 ml chloroform dat gedroogd is boven natriumsulfaat. Aan de oplossing wordt een oplossing van 0,3 ml (0,005 mol) broom in 5 ml 20 chloroform druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt dan een half uur bij kamertemperatuur geroerd waarna men het een nacht lang laat staan. De neergeslagen kristallen worden afgefiltreerd en gewassen met een kleine hoeveelheid chloroform.

25 Aan het neerslag worden 10 ml water en 10 ml chloroform toegevoegd en de pH van de waterige fase wordt aider roeren ingesteld op 2 met een 5 gew. %-ige natriumwaterstofcarbonaat-oplossing. De organische fase wordt afgescheiden, de waterige fase wordt uitgeschud met twee keer 10 ml chloroform. De gecombineerde 30 organische fasen worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk afgedestilleerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit methanol. 0,3 g (16,4 %) 9,9-dibrocm-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_/pyrimi-dine-3-carbonzuur worden verkregen met snpt. 165-166° C.

35 800 2 6 78 t y 7

Analyse voor C10H10N2°3Br2:

Berekend: C 32,81 %; H 2,75 %? N 7,65 %; Br 43,65 %;

Gevonden: C 33,22 %; H 2,78 %; N 7,65 %? Br 43,58 %.

Voorbeeld II

5 1,4 g (0,005 mol) 9-broom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9- tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur worden opgelost in 30 ml ijsazijn. Aan de oplossing wordt een oplossing van 0,3 ml (0,005 mol) broom in 2 ml ijsazijn druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt daarna een 10 half uur bij 40-60° C geroerd, waarna het azijnzuur wordt af gedestilleerd onder verlaagde druk. Aan het residu worden 10 ml water en 10 ral chloroform toegevoegd en de pH van de waterige fase wordt order roeren net een 10 gew. %-ige oplossing van natriunwaterstofcar-bonaat ingesteld op 2. De organische fase wordt afgescheiden, de 15 waterige fase wordt geschud met twee keer 10 ml chloroform. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verdampt. Het residu wordt omgekristalliseerd uit methanol.

0,8 g (53,8 %) 9,9-dibroom-6-irethyl~4-oxo-6,7, 20 8,9-tetrahydro-4H-pyrido/ 1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur met srrpt.

164-166° C worden verkregen. Het produkt geeft geen enkele smeltpunt-verlaging bij vermengen met het produkt van voorbeeld I.

Voorbeeld III

14 g Kristallijn natriumacetaat en 10,4 g (0,05 25 mol) 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~'1,2-a_ypyrimidine- 3-carbonzuur worden opgelost in 10 ml ijsazijn. Aan de oplossing worden 5,4 ml (0,1 mol) broom druppelsgewijze bij kamertenperatuur onder roeren langzaam toegevoeqd. Het reactiemengsel wordt dan 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het oplosmiddel wordt afgedes-30 tilleerd onder verlaagde druk. Aan het residu worden 50 ml water en 50 ml chloor toegevoegd en de pH van de waterige fase wordt met een 5 gew. %-ige oplossing van natriumcarbonaat onder roeren ingesteld op 2. De organische fase wordt afgescheiden, de waterige fase wordt geschud met twee keer 50 ral chloroform. De gecombineerde organische 35 fasen worden gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en het oplos- 800 2 6 78 8 middel wordt afgedestilleerd onder verlaagde druk. Het residu wordt cmgékristalliseerd uit methanol.

9,4 g (51,3 %) 9,9-dibrocm-6-metbyl-4-oxo-6,7,8, 9-tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-aJ^pyriïïiidine-3-carbonzuur worden ver-5 kregen met sitpt. 165-166° C. Het produkt levert geen enkele smelt-puntverlaging bij vermengen met het produkt van voorbeeld I en/of voorbeeld II.

Voorbeeld IV

Overeenkomstig de methode als beschreven in 10 voorbeeld II maar met vervanging van (+)-9-broc*n-6-methyl-4-oxo- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/~*1,2-aJ7pyriMdine-3-carbonzuur door optisch actief (+)-9-broonH$-methyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/-1,2-aJ/pyrimdine-3-carbonzuur wordt (+)-9,9-dihroom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a 7pyrimidine-3- “ ΛΛ 15 carbonzuur met snot. 157-159° C verkregen. Opbrengst 49,0 %, / β_7^ = +47,5° (c = 1, methanol).

Analyse voor Cj^H^^O^Br:

Berekend: C 32,81 %? H 2,75 %; N 7,65 %; Br 43,66 %;

Gevonden: C 33,11 %; H 2,60 %; N 7,56 %; Br 43,44 %.

20 Voorbeeld V

Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld III maar met vervanging van racemisch (+)-6-methyl-4-oxo- 6.7.8.9- tetrahydro-4H-pyrido/"~1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur door optisch actief (-)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido- 25 Γ1,2-aJ7pyrinddine-3-carbonzuur wordt (+)-9,9-dibroom-6-methyl-4- oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"~1,2-aJ7pyrimdine-3-carbonzuur verkregen met snpt. 157-158° C. Het produkt geeft geen enkele smeltpuntdaling bij vermengen met het produkt van voorbeeld IV. Opbrengst: 51,2 %, - +47,5° (c = 1, methanol).

30 Voorbeeld VI

Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld II maar met vervanging van racemisch (+)-9-broom-6-methyl- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/“l, 2-aJrpyriirddine-3-carbonzuur door optisch actief (-)-9-brocm-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-35 4H-pyrido/~l,2-aJ/pyrimidine-3-carbonzuur wordt (-)-9,9-dibroom-6- 800 2 6 78 * # 9 methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~”1,2-a 7pyrimidine-3-carbonzuur verkregen met snpt. 157-159° C. Cpbrengst 49,5 %, / W_/D = -47,5° (c = 1, methanol).

Analyse voor : 5 Berekend: C 32,81 %? H 2,75 %; N 7,65 %? Br 43,65 %;

Gevonden: C 33,21 %; H 2,72 %; N 7,60 %? Br 43,62 %.

Voorbeeld VII

Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld III maar met vervanging van racemisch (+)-6-methyl-4-oxo-10 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~l,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur door optisch actief (+)-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Γ1,2-aJ7pyrimidine-3-carbonzuur wordt (-)-9,9-dibroom-6-methyl-4-oxo-6,7,8,9Hzetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a^7pyrirtddine-3-carbonzuur verkregen met smpt, 157-159° C. Cpbrengst 51,1 %; - “47,5° 15 (c - 1, methanol). Het produkt levert geen enkele smeltpuntdaling bij vermengen met het produkt van voorbeeld VI.

Voorbeelden VIII-XI

1,4 g Kristallijn natriumacetaat en 0,005 mol van een uitgangsverbinding als vermeld in tabel A worden opgelost 20 in 10 ml ijsazijn. Aan de oplossing worden 0,54 ml (0,01 mol) broom druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur langzaam toegevoegd. Het reactiemengsel wordt daarna 2 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna het azijnzuur wordt af gedestilleerd onder verlaagde druk. Aan het residu worden 10 ml chloroform toegevoegd 25 en de suspensie wordt 15 min. bij kamertemperatuur geroerd. De kristallen worden afgefiltreerd en gewassen met chloroform. Het filtraat wordt ingedampt. Het residu wordt omgekristalliseerd uit het oplosmiddel als aangegeven in tabel A.

Voorbeelden XII-XVII

30 1,4 g Kristallijn natriumacetaat en 0,005 mol van een uitgangsverbinding als weergegeven in tabel B worden opgelost in 10 ml ijsazijn. Aan de oplossing worden 3,2 g (0,01 mol) pvridiniumbranideperbromide in gedeelten onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt daarna 2 uur bij 35 kamertemperatuur geroerd en het azijnzuur wordt onder verlaagde 800 2 6 78 10 druk af gedestilleerd. Aan het residu warden 10 ml water toegevoegd waarna wordt geschud met drie keer 10 ml chloroform. De gecombineerde organische fasen worden gedroogd boven watervrij natrium-sulfaat en het oplosmiddel wordt in vacuum afgedestilleerd. Het 5 residu wordt ongekristalliseerd uit methanol.

VoorbeeldenXVIII-XX.

0,05 Mol van een uitgangsverbinding als vermeld in tabel C worden opgelost (gesuspendeerd) in 80 ml dichloormethaan en aan de verkregen oplossing (suspensie) wordt een oplossing van 10 13,5 g (0,1 mol) sulfurylchloride in 20 ml dichloormethaan bij kamer temperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt gekookt tot de gasontwikkeling beëindigd is (3-4 uur), het oplosmiddel wordt dan af gedestilleerd en het residu wordt ongekristalliseerd uit ethanol. Opbrengst 70-80 %. De verkregen verbindingen zijn vermeld in tabel C. 15 s 80 0 2 6 78 11 ' 1ΛΝ in CO 00 co

Li ίο to m η r·* co m *> - * «- ·* η η ο ο 2 £2 . TJ1 π< τΤ 'O' ^ ^ ~ 0 ιη σ ο ό rjo Ζ νοιη ή ο ιη^τ <y - ^ ‘ ,- ,- ίο Γ- Γ- rv t*v <-< -Η 'd ιη ο co -j <5 Λ e »β f* ό ιη m om iS - «. wv >> «· . mcm co co co co £Q iH CM r* o 2 ^ -co <-i m oo o o U » » - «► m co ίο ίο £J £3 ro co co co co co

l i I

μ m

^ o CN O' CN M

I bT Ö ssh M » S

g o rn M \rn o M

£ d" ? u1 ? cf ? iiiin s t

8 η φ o φ g S

is HI I 1 slis < jg £ i j u ? φ ? ra & m ή jn 3 Mo o h *n e β ή o ’-t +)

& 00 o (N

r· df> * -

| 8 co o M

Μ σι 00

I > J 1 >i -H

yji'SóSc: ói'Só'pc+j Φ A iS ü ^

lsüsg,a 1süss,ss liflagj SPSSils 8^^,8¾ t> 87APvP ΙτΑχβ'Ρδ lï^l'PA

ij Ϊηη*·ΚΙγο τΐ η ‘S I n jj ·η tH k® I n

•g TJ >iC0 ^ Μ I v feCO Τ Μ I T3 fel00 ^Cl I

rS fr! ^ | ·> QJ Lh 1 “-I *- 0) (D Γ Λ *· I · 1¾ o cr. Γ~- Ο.Ή C 3 oir' O C Μ δι1"* 5*Ö

Ij *- (!) ' H -HO ·>$ 'Hl M3 *· Si «I .^i E

fi σι E 10 >3 sfc n σ £ vo 'tj \ro n σ £ o Ό SW ra b, jAiifei, iA-i .i;A«K 4A& ii:A| s,s 4“4·§ '|!S5 4·“ 1-3^41

σ*β feir» fei*H ra 1 M >1^ fee ij c n w if' !?'P P ^ S

II fi»Ï&ATp S»Ï|A3Sii £vTg&A3S

8» .3 ïi SsUs jii SU S j-d s .§1 F8tUiH-5§ ffitiifarSSS f8iif\Sa S £ ó 0 +» 9 ^νίΌ Λ οο-Ρ^^Ι^ΦΦ ίο O +> O’ 'sj J-ι Ö i.3 W 1

$1 g H

800 2 6 78 12 in vo

u ON

CD %. %

VO VO

. «91 X3< d? Ο <H σι

w S l—· O

*. *

(U CM CM

Μ iH iH

Η „ H VO

(β K vo 00

Γ H S

rt| * CM CM

l! >h r> vo r' υ _> - co co

CM

3 sf*

1 aT

fi o 0 Ή 6 u • 1 d

•Η I Q.H Q

Η® Ο Φ 2

I »3dil J

1 Bfi0§8 ë

> > 2 in Λ H

in vo • r"i

< 4J u I

Qj XT

J EO vo

< -P

to 0

S' -H

1 (U dfi CC

θ-ϋ i , !’ί>ίί

4J ί I σιΓιβ I

V -H 1—I * EC I CO · 3 d >iC0 VP (N I ®

d I £ * I x 0) H

Ο σ +3 Γ» Ο.Ή C -H

S σ i vo ό \id -Ö I σι I ii I (¾

it I

P ièsfril

D > vo O -P \l P O

I d

H oJ

§U Ö 800 2 6 78 X3

vo m vo οί vo in SS

. vo r·*· vo n· ^vo K h ^ we*. %· w *» * <u w mm mm «12 dp 3 «5« Tfrr 'sp'ï ^ ^

m Lf) oo mm m CM iSiS

to S vo t" vo r» vo ^ h r^r^ Ρ'Γ·' r^oo (S· m o m o m r-· 2ii2 ^ u e r· vo Γ' oo r* vo m ^ 5Π ww ww ww ww ff) CM (\J CM CN CM CN mm Η Η Η σι Ή O Höj as r~ co σ co vo r~in rj ·. v *· > * *· ** _>

mm mm m m SS

in rn cn m mm mm m m m .h o Ö 'o Ö o M rn 3 f-i m »η m ή cn ES m 1 SO JBO 32 O <o ij □ <z> m o cm o cm 33 <9 W _j *r* pj 2 ^ jz en en ê U T u T uf ucp f | | o.O m vo r- co r^co vooo

Eb vo vo mm mm mm

(53 Η H HH Η H rt H

+) r» o ·< m , S* o o O jg mm m ^ «I Λ è H A Λ p g || Λ £|U . gf-i ; J,r a 111, flisi ffei ,|i

ïlr'i Ism M

Him o n i m c *· δ,{Ν,δ«Λ Ifi „IS

η σι *- ,a ο® “Λ f* ο® [ο <p C

ë»r,s JUrl? 5®:clT

Γ ''xj m r - *o m η Γ'-'β en i-h y i i .9 4J σι VO -rt I σι VO Ή I O Q Οι vc ·Η lo Q Ά <?v >1 f 1 ±'$él ±2éikl aSs-^s cvlb % 11¾ !& it! * 1151 tö 1¾¾ Elil

J.5 1f«5 ffS-S, |V|S

2¾ f°i*öSH f°i'ö5ë fiëil n3-5 vooaRia eco&iö φοο&§3 8 ‘Ί &

££ irCf-f S Ar-'lts i^ffi 9 §,-< P

D t i«c‘5 ivc“® Sl5 ivo*·® s5 i Bk|m

y H

8 W H g fe > X X X « 800 2 6 78 14 ιο σι ic in U 10 Ν' «5 in • (Q ^ ik ». fc *-. > m η η n dp m Ν' «τ «a» rr w m

ω in r- iftN

w 3 vi? r~- vo f" >, *. «. » ·· rjj r* r» <2 }J _ in o in η

m B r- QO MB

m ^ w ^ ·»

CN CM CN CM

ΗΠ rH CN

oo r- co i" U * *· ·> <k

(N CM CM CM

cn m co m

φ I <N I CM

pH O U O JU

a jr* sL ^ <s E X rn S rn

ö o O o O

0 «Η Μ Ή CM

s u ψ u ψ

p I I

qn· in m r> BO ic vo mm

w CN CN CN CM

a § ω in σι EC {ji v v Ξ G <& in m j bo I ï-a Ίμ ϋ % Hl-g mï ip,! fill fflf

Hef Hef §^§00 w^'Bcn

4J fllCH | ΌΙΟΗ I

1 I 8 II 7 g ij p ov o 4, g cv o r-g

1-4 ^ Γ E *H * T ffi "H

ft Φ <ί 31 E cv n n· E

IJ ij SKn ifyia i|?b

Sf"^ Sfl?

ίΰι-,τ fur.T

i H1 TiV| 7£Vï K Ή H i ¢3 , Η I M ,

Ovó >iCV -HOU >tOV -3 T3 M

ll f-:&!h-:&sS

+j ί5 ε r- i μ g fc r- i Sn g

•HQ) T »E > Q V ‘Β >iQ

D > mo ^ &£ oo ic n* &.Λ I Ό

U r-H , , H

JJ I g 80 0 2 6 78 15 oo co oo vo r» oo ' U LD VO ID H VO Γ" m Ά * % * *· m ld con min

«fP^jj MN MM MM

<D Hm 00 00 H H

W2 HO HO N CO

%, ^ ^ ·* ^ h o o cv o mm

«j Η Η Η H

Üj om Mm hm

K vo vo VO VO OO

» <> k, »· ·* ·> * u co co <r ry O CO M 00 Γ*»

Γ0 M MO M

O ». >. ·. fc » «- co co r» r** co co TJf T}< ^ ^ !Φ *N Jn Vo

,¾ =¾ M “% Μ ZH M

g bT Ö x ö nH Ö

g O co M CO O N

£ cT. ? tT ? oH? * ^ 00 tU n< l m 0 S S 2 U lil Ö Bi Bi Si

S I fl-H I ό Η I, Ό H

* Ills l|itj 11½ sSjs it!«ί1! 8|ί§ VO I Μ § ΙοΥμ§ vi ΥΛ g I ο -Λ I σ -μ I σν -J3

ü »Η U Μ *,Η U JH *Η U

8"-kiS 8 “kiS u 8 “-Sr'S

a a a^Ai a 0..8 a +1 flVOri I Ό VO -Η I ω Ό VO H I, I I fell IS σ -¾1 *3* £ σν 31 31 E (D ov^1 ^ Ê 1.1 I . I , 1,1 8Ki, Bb, a Bbj . Έ p a ι Έ p a a ,£, a 8·§Ν-Ρ !1Γ-Μ 8Ό . ilCÏ ί&ϊΠ&ϊ IC I 4J0fi 5 111 if

WSo jj >ισ -Hfl p ^ov-H-g M

ga S«&|s £βο&||

SS f ^± g.g POiEg IKrfcES

É> > vo vo 'T 0iJ5 vo vo ^ p*m vo VO Tl* ρ,,ρ

I Ό H

Ij ë a a 800 2 6 78 16

Voorbeeld XXI

2,2 g Kristallijn natriunacetaat en 0,8 g (0,005 mol) 6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidin-4-on worden opgelost in 10 ml ijsazijn. Aan de oplossing wordt 1,0 ml 5 (0,018 mol) broom druppelsgewijze onder roeren bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel wordt daarna een half uur bij 50-60°C geroerd waarna azijnzuur wordt afgedestilleerd onder verlaagde druk. Aan het residu worden 10 ml chloroform toegevoegd en de suspensie wordt 15 min. bij kamertemperatuur geroerd. De kristallen worden 10 afgefiltreerd en gewassen met chloroform. Het filtraat wordt in vacuum ingedanpt. Onkristalliseren van het residu uit methanol levert 1,5 g (74,8 %) 3,9,9Hxibroom-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/-1,2-aJ7pyrimidin-4-on met snpt. 157-159° C.

Analyse voor CgHg^OBry 15 Berekend: C 26,96%; H 2,26 %; N 6,98%; Br 59,79 %;

Gevonden: C 26,80 %; H 2,06 %; H 7,00 %; Br 59,00 %.

Voorbeeld XXII

Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld VIII maar uitgaande van 3,6-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-20 4H-pyrido/—1,2-a_7pyrimidin-4-on wordt 9,9-dibrocm-3,6-dimethyl- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"~1,2-a_7pyrimidin-4-on verkregen met snpt. 114-115° C. Opbrengst 30,0 %.

Analyse voor CjqH^^OB^ :

Berekend: C 35,74 %; H 3,59 %; N 8,34 %; Br 47,56 %; 25 Gevonden: C 35,74 %; H 3,72 %; N 8,22 %; Br 47,85 %.

Voorbeeld XXIII

Aan een oplossing van 2,1 g (0,01 mol) 6-methyl- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_/pyr imidine-3-carbonzuur in 20 ml chloroform worden 3,6 g (0,02 mol) N-brocmsuccinimide in 30 gedeelten onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 5 uur onder terugvloeien verwarmd en chloroform wordt onder verlaagde druk af gedestilleerd. Aan het residu worden 20 ml water toegevoegd en de suspensie wordt 15 min. bij kamertemperatuur geroerd. De onoplosbare kristallen worden afgefiltreerd, gedroogd en gekristalliseerd 35 uit methanol. Er worden 1,5 g (41,0 %) 9,9-dibroom-6-methyl-4-oxo- 800 2 6 78 17 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-aJ7pyrirtddinft-3-carbonzuur met smpt. 163-164° C verkregen.

Het produkt geeft geen enkele smeltpuntdaling bij vermengen met het produkt van voorbeeld I.

5 Voorbeeld XXIV

Aan een oplossing van 1,04 g (0,005 mol) 6-methyl- 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro~4H-pyridö/"’1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur in 10 ml chloroform worden 1,33 g (0,01 mol) N-chloorsuccinimide in kleine gedeelten onder roeren toegevoegd. Hat reactiesnengsel 10 wordt daarna 5 uur onder terugvloeien verwarmd, waarna chloroform onder verlaagde druk wordt af gedestilleerd. Aan het residu worden 10 ml water toegevoegd en de suspensie wordt 15 min. bij kamer tenpe-ratuur geroerd. De kristallen worden afgefiltreerd, gedroogd en omgekristalliseerd uit methanol. Er worden 0,7 g (50,5 %) 9,9-dichloor-15 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-aJ7pyrimidine-3- carbonzuur met smpt. 190-191° C verkregen. Het produkt geen geen enkele smeltpuntverlaging bij vermenging met het produkt van voorbeeld XVIII.

Voorbeeld XXV

20 Overeenkomstig de methode als beschreven in voor beeld VIII maar met vervanging van 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido/~l,2-a_/^)yrimidine-3-carbonzuur door 3-ethyl-2,6-dime-thyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"~1,2-a_7pyrimidin-4-on en omkristalliseren van het ruwe produkt uit 50 %-ige waterige ethanoloplossing 25 wordt 9,9-dibroom-3-ethyl-2,6 -dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do/-1,2-a_7pyrimidin-4-on verkregen met snpt. 90-92° C; opbrengst 57,2 %.

Analyse voor :

Berekend: C 39,59 %? H 4,43 %; N 7,69 %; Br 43,9 %; 30 Gevonden: C 39,21 %? H 4,25 %? N 7,59 %; Br 43,76 %.

Voorbeeld XXVI

Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld VIII maar met vervanging van 6-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur door 3-fenyl-6-methyl-35 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-aJTpyrimLdin-4-on en omkristallise- 800 2 6 78 18 ren van het ruwe produkt uit ethanol wordt 9,9-dibrocm-3-fenyl-6-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a__7pyriinidin-4-on met smpt. 154-156° C verkregen. Cpbrengst: 70,4 %.

Analyse voor ^5^41¾01311^1 5 Berekend: C 45,26 %; H 3,54 %,· N 7,04 %; Br 40,14 %;

Gevonden: C 45,26 %? H 3,54 %; N 7,21 %; Br 40,25 %.

Voorbeeld XXVII

2,08 g (0,01 mol) ethyl-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/-1,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzure ethylester worden opgelost 10 in 10 ml van een 75 %-ige waterige azijnzuuroplossing en 2,72 g (0,02 mol) natriumaoetaat worden toegevoegd. Daarna wordt een oplossing van 3,2 g (0,02 mol) broom in 10 ml van een 75 %-ige azijnzuuroplossing druppelsgewijze toegevoegd. Het reactiemengsel wordt daarna een half uur bij 60° C geroerd en vervolgens verdund met 150 15 ml water en geschud met drie keer 4 ml chloroform. De gecombineerde chloroformfasen worden gedroogd boven natriumsulfaat en ingedanpt.

Het gele olie-achtige residu wordt kristallijn bij staan. Qmkristal-liseren van het ruwe produkt uit ethanol levert 2,2 g (60 %) 8,8-dibroom-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-pyrrolo/~1,2-a_7pyrimidine- 3-car-20 bonzure ethylester, stipt. 97-100° C.

Analyse voor

Berekend: C 32,81 %; H 2,75 *; N 7,65 »; Br 43,66 8:

Gevonden: C 33,28 %; H 2,62 %; N 7,52 %; Br 43,27 %.

Voorbeeld XXVIII

25 Overeenkomstig de methode als beschreven in voorbeeld XXVII maar met vervanging van 4-oxd-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo/"*1,2-aJ^rimidine-3-carbonzure ethylester door 4-oxo-5,6, 7,8,9,10-hexahydro-4H-pyrimido/“1,2-a_7azepine-3-carbonzure ethyl-ester en uitvoeren van de reactie gedurende 1 uur bij 90° C warden 30 2,1 g (53 %) 10,10-dibroom-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4H-pyrido/”l,2-a_7- azepine-3-carbonzure ethylester verkregen. = 0,8 (een 4:1 mengsel van benzeen en methanol, Kieselgel 60 F254).

Analyse voor C12Hi4N2°3Br2:

Berekend: C 36,57 %; H 3,58 %; N 7,10 %; Br 40,55 %; 35 Gevonden: C 36,32 %; H 3,49 %; N 7,02 %; Br 41,02 %.

800 2 6 78

Claims

1. Nieuwe tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrinddin-4-onverbindingen met formule 1, waarin R waterstof, een korte keten alkyl of korte keten alkoxycarbonylgroep is, 5 waterstof, een korte keten alkyl, carboxy of estergroep of een derivaat daarvan is of een cyaan of fenylgroep of halogeen is, waterstof, een korte keten alkyl of fenylgroep is, X halogeen is, n gelijk is aan 0, 1 of 2 en de optisch actieve antipoden en zouten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat Rj een carboxygroep is.

3. 9,9-DibrooJiH5-methyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/—1,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur; {+) -9,9-dihroom-6-msthyl-4 -oxd-6,7,8,9-tetrahydro-15 4H-pyrido/~1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur; (-) -9,9-dibrocm-6-rnethyl-4-oxD -6,7,8,9-tetrahy-dro-4H-pyrido/~”1,2-a_7pyrimidine-3-carbonzuur; 9.9- dihrocm-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-Γ112-aJ'pyrimidine-3-carbonzuur; 20 9,9-dichloor-6-methyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro- 4H-pyrido/~~1,2-a_/pyrimidine-3-carbonzuur; 9,9^ibroom-7-msthyl-4-oxD-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/"~1,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur; 9.9- dibroom-8-mathyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro- 25 4H-pyrido/~1,2-aJ^pyrimidine-3-carbonzuur.

4. Verbinding volgens conclusie 1, anders dan volgens conclusie 3, zoals hierin als zodanig beschreven.

5. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrimidine-4-onverbin- 30 dingen, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R waterstof, een korte keten alkyl of korte keten alkoxycarbonyl-groep is, R^ waterstof, een korte keten alkyl, carboxy of estergroep of een derivaat daarvan is of een cyaan of fenylgroep of halogeen is, R2 waterstof, een korte keten alkyl of fenylgroep is, X halogeen is, 35 n gelijk is aan 0, 1 of 2, of een optisch actieve antipode of zout 800 2 6 78 daarvan, bereidt, doordat men a) een racemisch of optisch actief monohalogeen-derivaat met formule 2 of b) een racendsche of optisch actieve verbinding 5 met formule 3, waarin R, R^, RX en n de bovenstaande betekenis hébben, laat reageren met een halogeneringsmiddel en desgewenst een Rj groep van een verkregen verbinding met formule 1 cmzet in een andere Rj groep en desgewenst een racemaat van de verkregen verbinding met fornule 1 cmzet in de optisch actieve antipoden daarvan.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men bij de uitvoeringswijze (a) tenminste 1 mol.equiv. halogene-ringsmiddel gebruikt.

7. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men bij de werkwijze volgens (b) tenminste 2 mol.equiv. haloge- 15 neringsmiddel gebruikt.

8. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men bij de werkwijze (a) en (b) elementair halogeen, een gehalo-geneerd zuuramide of een anorganisch zuurhalogenide gebruikt als halogener ingsmiddel. 20

-9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat men als halogener ingsmiddel brocm, N-brocmsuccinimide of sulfu-rylchloride gebruikt.

10. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de werkwijze volgens (a) of (b) uitvoert in een inert orga- 25 nisch oplosmiddel, bij voorkeur in een alkaancarbonzuur of een geha-logeneerde koolwaterstof.

11. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de werkwijze volgens (a) of (b) uitvoert in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bij voorkeur alkalimetaalacetaat.

12. Werkwijze volgens één of meer van de conclu sies 5-11, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin een car boxy groep is en R, R2, X en n de eerder vermelde betékenis hebben, decarboxyleert, waardoor een verbinding met formule 1 wordt verkregen waarin R^ waterstof is.

13. Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 800 2 6 78 5-11, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin ^ een carboxygroep is en R, R2, X en n de eerder genoemde betekenis hebben, laat reageren met een halogeneringsmiddel, waardoor een verbinding met formule 1 wordt verkregen waarin R^ halogeen is.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het ken merk, dat men als halogeneringsmiddel een elementair halogeen gebruikt.

15. Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 5-11, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, 10 waarin R^ waterstof is, en R, Rj, X en n de eerder vermelde betekenis hebben, laat reageren met een halogeneringsmiddel waardoor een verbinding met formule 1 wordt verkregen waarin R^ halogeen is.

16. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men uitgaat van een verbinding met formule 2 of formule 15 3, waarin een carboxygroep is, R, Rj, X en n de eerder vermelde betekenis hebben, waardoor een verbinding wordt verkregen met formule 1, waarin R1 een carboxygroep is.

17. Werkwijze volgens één of meer van de conclusies 5-16, zoals hierin beschreven.

18. Nieuwe tweeling dihalogeenderivaten van gecondenseerde pyrimidin-4-onverbindingen, zoals hierin beschreven.

19. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met formule 1, waarin R waterstof, een korte keten alkyl of korte keten alkoxycarbonylgroep is, Rj^ waterstof, 25 een korte keten alkyl, carboxy of ester groep of een derivaat daarvan is of een cyaan of fenylgroep of halogeen is, R2 waterstof, een korte keten alkyl, fenylgroep is, X halogeen is, n gelijk is aan 0, 1 of 2 of een fysiologisch aanvaardbaar zout daarvan, in voor toediening geschikte vorm bevat. 30 800 2 6 78