[go: up one dir, main page]

NL8002538A - Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten. - Google Patents

Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8002538A
NL8002538A NL8002538A NL8002538A NL8002538A NL 8002538 A NL8002538 A NL 8002538A NL 8002538 A NL8002538 A NL 8002538A NL 8002538 A NL8002538 A NL 8002538A NL 8002538 A NL8002538 A NL 8002538A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
general formula
formula
preparation
acid
isoquinoline
Prior art date
Application number
NL8002538A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NL8002538A publication Critical patent/NL8002538A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i Μ H.O. 28.864
Mieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe isochinolinederivaten met de algemene formule 1, hun additiezouten met zuren, hun bereiding en de preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten,
In de algemene formule 1 stelt A een 3-alkoxyalkylisochinonyl-5 5 groep met de formule 2 voor, waarin een alkylgroep met 1 tot 8 koolstofatomen voorstelt en n het getal 1 of 2 is.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen aanwezig zijn in hun (R) en (S) vormen, alsmede mengsels daarvan.
Volgens de uitvinding kunnen de verbindingen met de algemene 10 formule 1 verkregen worden door ringsluiting van een 1.2.3.4-tetra-hydro-isochinoline met de algemene formule 3> waarin A de hiervoor vermelde betekenissen heeft.
De ringsluiting kan direct worden uitgevoerd door verwarming in zuur milieu, en men gaat doelmatig te werk bij een temperatuur 15 tussen 90 en 100°C in een oplossing van een mineraal zuur in water, bijvoorbeeld in zoutzuur, of door inwerking van methaansulfonyl-chloride of tosylchloride in een organisch oplosmiddel zoals pyridine bij een temperatuur van ongeveer 20°C, gevolgd door verwarming, bij een temperatuur tussen 60 en 120°C in dimethylformamide, van het ge-20 vormde tussenprodukt.
Het 1.2.3.4“‘tetrahydro-isochinoline met de algemene formule 3 kan verkregen worden door inwerking van een isothiocyanaat met de algemene formule 4> waarin A de hiervoor vermelde betekenissen heeft, op 3-(2-hydroxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydroisochinoline.
25 In het algemeen wordt de reactie uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol, door te werk te gaan bij een temperatuur tussen 20 en 60°C.
Het isothiocyanaat met de algemene formule 4» waarin A de hiervoor vermelde betekenissen bezit, kan verkregen worden door inwer-30 king van koolstofdisulfide op een 5-amino-isochinoline met de algemene formule 5> waarin Rg en n de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, gevolgd door de toevoeging van dicyclohexylcarbodiimide.
De condensatie wordt in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, zoals een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine.
35 Men gaat doelmatig te werk in een organisch oplosmiddel zoals pyridine bij een temperatuur tussen -10 en 25°C.
Het 5-amino-isochinoline met de algemene formule 5 kan verkregen Q Π Π 0 K 7 ff 2 worden uit een 3-alkoxyalkylisochinoline met de algemene formule 6, waarin Rg en n de hiervoor vermelde betekenissen bezitten, door toepassing van de methode van N.P. BUU-HOI c.s., J. Chem. Soc., 3924 (1964).
5 Het isochinoline met de algemene formule 6 kan bereid worden door inwerking van een geschikt alkalimetaalalcoholaat op een water-stofhalogenide van een 3-kalogeenalkylisochinoline met de algemene formule 7> waarin n de hiervoor vermelde betekenissen bezit en X een chloor- of broomatoom voorstelt.
10 Men gaat in het algemeen te werk in oplossing in de overeenkomstige alcohol RgOH bij een temperatuur tussen 20°C en de temperatuur Ïfijphet reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.
Het waterstofhalogenide van het 3-halogeenalkylisochinoline met de algemene formule 7 kan bereid worden door halogenering van een 15 3-hydroxyalkylisochinoline met de algemene formule 8, waarin n de hiervoor vermelde betekenissen bezit.
De ohlorering wordt in het algemeen uitgevoerd door inwerking van thionylchloride bij een temperatuur tussen 25°C en de temperatuur waarbij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.
20 De bromering wordt in het algemeen uitgevoerd door inwerking van een geconcentreerde oplossing van waterstofbromide in water bij een temperatuur tussen 50°C en de temperatuur bij het reactiemengsel onder terugvloeikoeling kookt.
Het 3-hydroxymethylisochinoline kan bereid worden volgens de 25 methode beschreven door B.R. BROWN c.s., J. Chem. Soc., 1145 (1951)·
Het 3-(2-hydroxyethyl)isochinoline kan bereid worden volgens de methode beschreven in de Japanse octrooiaanvrage 78/.127485*
Het isochinoline met de algemene formule 6, waarin n het getal 2 voorstelt, kan eveneens verkregen worden door hydrogenering van een 30 enolether met de algemene formule 9> waarin R2 de hiervoor vermelde betekenissen bezit, De hydrogenering wordt in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van palladium op kool, in een organisch oplosmiddel zoals een alcohol (methanol, of ethanol bijvoorbeeld) en men gaat te werk bij een temperatuur van ongeveer 20°C onder een druk 35 van ongeveer 1500 kPa.
De enolether met de algemene formule 9 kan bereid worden volgens een Wittig-reactie door condensatie van een fosforan met de algemene formule 10, waarin R2 de hiervoor vermelde betekenissen bezit, op 3-formylisochinoline onder de omstandigheden beschreven door 40 A. Maercker, Organic Reactions, J^, (1965) 270.
800 2 5 38 * 3 3
Het 3-formylisochinoline kan bereid worden volgens de methode beschreven door J. TEAGUE, J. Amer. Chem. Soc., (1951) 688.
Het fosforan met de algemene formule 10 kan bereid worden door behandeling van het overeenkomstige fosfonitimbromide of -chloride 5 op een base (bijvoorbeeld behandeling door natriummethanolaat in methanol of behandeling door butyllithium in ether of tetrahydro-furan).
Het 5-(2-hydroxyethyl)-1,2.3.4-tetrahydroisochinoline kan bereid worden uit 5-hydroxymethyl-1.2.3.4-tetrahydroisochinoline volgens de 10 methode beschreven door T.A. CRABB c.s., J.C.S. Perkin II, 370 (1977)·
Het 3-hydroxymethyl-1.2.3·4-tetrahydroisochinoline kan bereid worden uit fenylalanine volgens de methode beschreven door S. YAMADA in T. KUWIEDA, Chem. Pharm. Buil., Hf (1967) 490»
Wanneer men het L-fenylalanine toepast, wordt het produkt met de 15 algemene formule 1 verkregen in de (S) vorm.
Wanneer men het D-fenylalanine toepast, wordt het produkt met de algemene formule 1 verkregen in de (h) vorm.
Wanneer men het D.L-fenylalanine toepast, wordt het produkt met de algemene formule 1 verkregen in de (R.S) vorm.
20 De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kunnen eveneens verkregen worden door inwerking van een amine met de algemene formule 11, waarin A de hiervoor vermelde betekenissen bezit, op een zout met de algemene formule 12, waarin R^ een chlooratoom, een alkylthio-groep, waarvan het alkyldeel 1 tot 4 koolstofatomen bevat of benzyl-25 thio en A^een anion voorstellen.
Wanneer R^ een chlooratoom voorstelt, stelt A^ een chlorideion voor en wordt de reactie uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals acetonitrile bij aanwezigheid van een alkalisch condensatie-middel zoals triethylamine, bij een temperatuur van ongeveer 20°C.
Wanneer R^ een alkylthiogroep (bij voorkeur methylthio) of benzylthio voorstelt, stelt A® een jodide-, sulfaat-, tetrafluor-boraat- of fluorsulfonaation voor en wordt de reactie uitgevoerd in een basisch organisch oplosmiddel, zoals pyridine, bij een temperatuur tussen 30 en 50°C.
35 Het zout met de algemene formule 12, waarin R1 een chlooratoom P') 1 en A^—·' een chlorideion voorstellen, kan verkregen worden door inwerking van een chloreringsmiddel, zoals fosgeen, fosforpentachlori-de, thionylchloride of oxalylchloride, op 1.6.11.11a-tetrahydro [thiazino-1.3][3·4-b]isochinolinethion-4 met formule 13» 40 In het algemeen wordt de reactie uitgevoerd in een organisch 800 2 5 38 4 oplosmiddel of in een mengsel van organische oplosmiddelen zoals het mengsel van tolueen en tetrahydrofuran hij een temperatuur tussen 0 en 70°C.
Het zout met de algemene formule 12, waarin Ri een alkylthio- (Z) ' 5 of benzylthiogroep en een jodide-, sulfaat-, tetrafluorboraat- of fluorsulfonaation voorstellen, kan verkregen worden door inwerking van een reactieve ester met de algemene formule 14» waarin R'^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen of benzyl voorstelt en een reactieve esterrest voorstelt, zoals een joodatoom of een alkoxy-10 sulfonyloxygroep, of door inwerking van triethyloxoniumtetrafluor-boraat of methylfluorsulfonaat op de verbinding met formule 15·
In het algemeen wordt de reactie uitgevoerd bij al of niet aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan, chloroform of dichloorethaan bij een temperatuur van ongeveer 20°C.
15 Het 1.6.11.11a-tetrahydro[thiazino-1.3][3·4-¾ Jisochinolinethion-4 met formule 15 kan bereid worden door inwerking van 5-(2-hydroxy-ethyl)-1.2.3*4-'betrahydroisochinoline met achtereenvolgens, koolstof-disulfide bij aanwezigheid van een base, daarna methaansulfonyl-chloride of tosylchloride, gevolgd door ringsluiting van het verkre-20 gen tussenprodukt.
. De reactie van het koolstofdisulfide wordt in het algemeen uitgevoerd bij aanwezigheid van een base, zoals een tertiair amine, bijvoorbeeld triethylamine.
De achtereenvolgende inwerking van koolstofdisulfide, gevolgd 25 door methaansulfonylchloride of tosylchloride wordt doelmatig uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals pyridine bij een temperatuur tussen -10 en 20°C.
De ringsluiting wordt in het algemeen uitgevoerd door verwarming in een organisch oplosmiddel, zoals dimethylformamide, of in een 50 mengsel van organische oplosmiddelen (dimethylformamide en pyridine) bij een temperatuur tussen 50 en 100°C. Het is niet noodzakelijk het tussenprodukt te isoleren om deze ringsluiting uit te voeren.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen eventueel worden omgezet tot additiezouten met zuren. De additiezouten kunnen 55 verkregen worden door inwerking van de verbindingen op zuren in geschikte oplosmiddelen, zoals organische oplosmiddelen. Men gebruikt bijvoorbeeld alcoholen, ketonen, ethers of gechloreerde oplosmiddelen; het gevormde zout slaat na eventuele concentratie van de oplossing ervan neer en wordt door filtratie of decanteren afgescheiden.
40 De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en/of 800 2 5 38 f ? 5 him zouten kunnen eventueel gezuiverd worden door fysische methoden, zoals chromatografie of kristallisatie.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bezitten opmerkelijke farmacologische eigenschappen als analgetische middelen.
5 Bepaalde verbindingen daaronder zijn ook bijzonder belangwekkend als anti-ontstekingsmiddelen en anti-thermische middelen.
De analgetische activiteit uit zich bij de muis bij doseringen tussen 0,4 en 10 mg/kg langs orale weg volgens de techniek van SIEGMDMD c.s., Proc, Soc. Exp. Biol. Med., (1957) 729· 10 De anti-ontstekingsactiviteit van bepaalde verbindingen daaronder uit zich bij de rat bij doseringen tussen 0,5 en 50 mg/kg langs orale weg volgens de techniek van K.E. BENITZ en L.M. HALL,
Arch. Int. Pharmacodyn., 144. (1963) 185·
De antipyretische activiteit van bepaalde verbindingen daaronder 15 uit zich bij de rat bij doseringen tussen 0,4 en 10 mg/kg langs orale weg volgens de techniek van J.J. LOÏÏX c.s., Toxicol. ΑρρΓ, Pharmacol., 22, (1972) 674·
Anderzijds blijken de verbindingen volgens de uitvinding zeer weinig toxisch te zijn. Hun acute toxiciteit bij de muis, uitgedrukt 20 door de LD,-0, is groter dan 900 mg/kg langs orale weg.
Van bijzonder belang zijn de verbindingen met de algemene formule 15» waarin een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen voorstelt, en onder deze verbindingen zijn meer in het bijzonder belangwekkend de volgende produkten: 254-[(5-methoxymethylisochinolyl-5) imino]—1.6.11.11 a-tetrahydro-[thiazino-1.3][3«4-b] isochinoline (R.S) 4-[(3-ethoxymethylisochino3yl-5)imino ]-1.6.11,11a-tetrahydro-[thiazino-1.3] (3·4-6] isochinoline (H.S) 4- [( 3-prop oxyme thyl i s ochinolyl-5 )imino ]— 1.6.11.1 •fe-tetrahydro-30 [thiazino-1·3][3·4“^] isochinoline (R.S).
Voor de medicinale toepassing gebruikt men de nieuwe produkten in de toestand van de base of in de toestand van de farmaceutisch aanvaardbare zouten, dat wil zeggen niet toxisch bij de gebruiks-doseringen.
35 Voorbeeld I
Men verhit gedurende 2 uren tot 100°0 20,9 g 3-(2-hydroxyethyl)-N-(5-methoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3·4“tetrahydroisoehinoline-carbothioamide-2 (RS) in 200 cm'* 6 N zoutzuur. De oplossing wordt onder een verminderde druk van 5>2 kPa bij 40°0 tot droog ingedampt.
Q Π Λ 0 K
3 6
Het residu wordt opgenomen met 250 cm 2 N natriumhydroxide en men 3 extraheert driemaal met 200 cm dichloormethaan. De organische 3 extracten worden, verenigd, met 50 cm water gewassen en daarna met magnesiumsulfaat gedroogd. Na filtratie verdampt men het filtraat 5 onder een verminderde druk van 2,7 kPabij 40°C tot droog in.
3
Het residu wordt herkristalliseerd uit 250 cm ethanol. Men verkrijgt op deze wijze 15,6 g 4-[(3-methoxymethylisochinolyl-5) imino]-1.6.11.11a-tetrahydro[thiazino-1.3] [3·4-¾] isochinoline (ES), smpt. 135°C.
10 Het 3-(2-hydroxyethyl)-N-(3-methoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3.4- tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (ES) kan op de volgende wijze "bereid worden:
Aan een oplossing van 14 g 3-(2-hydroxyethyl)-1.2.3.4-'tetrahydro- isochinoline-(RS) in 250 cm^ ethanol, voegt men 18,2 g 5-isothio- 15 cyanato-3-methoxymethylisochinoline toe. Men roert gedurende 24 uren bij een temperatuur van ongeveer 20°C. Het gevormde neerslag wordt 3 3 gefiltreerd, 2 maal met 10 cm ethanol en 2 maal met 10 cm diethyl-ether gewassen. Men verkrijgt op deze wijze 20,9 g 3-(2-hydroxyethyl)-N-( 3-methoxymethylisochinolyl-5 )-1.2.3 ^-tetoahydroisochinoline-20 carbothioamide-2 (RS), smpt. 152°C.
Het 3-(2-hydroxyethyl)-1,2,3.4-'fce'fc:i:ahyd.:roisochinoline (RS) wordt bereid zoals beschreven in het Belgische octrooischrift 871.890.
Het 5-iscfchiocyanato-3-methoxymethylisochinoline kan op de volgende wijze bereid worden: 3 3 25 Aan een oplossing van 17 cm triethylamine en 55 cm koolstof- 3 disulfide in 80 cm pyridine voegt men druppelsgewijze onder roeren en bij een temperatuur van ongeveer -10°C een oplossing toe van 22,9g 3 5-amino-3-methoxymethylisochinoline in 80 cm pyridine. Na 4 uren op -10°0 gehouden te zijn voegt men druppelsgewijze een oplossing 3 30 toe van 25,2 g dicy-clohexylcarbodiimide in 80 cm pyridine. De roer-behandeling wordt gedurende 3 uren voortgezet bij een temperatuur die verandert van -10°C tot 20°C en daarna gedurende 20 uren bij een temperatuur van ongeveer 20°C. Onder een verminderde druk van 2,7 kPa dampt men bij 60°C in tot droog, neemt het residu op in 35 800 cnr dichloormethaan, filtreert voor het verwijderen van een onoplosbaar bestanddeel en verdampt het filtraat onder een verminderde druk van 5,2 kPa bij 40°C tot droog in. Het residu wordt opgenomen in 1 1 diisopropylether; men filtreert voor het verwijderen van een onoplosbaar bestanddeel en dampt het filtraat onder een 40 verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C tot droog in. Men verkrijgt 80 0 2 5 38 ψ .<* 7 18,5 g 5-isothiocyanato-3-methoxymethylisochinoline, smpt. 88 °C.
Het 5-amino-3-methoxymethylisochinoline kan op de volgende wijze bereid worden:
Aan een oplossing van 78 g 3-methoxymethyl-5-nitro-isoohinoline 5 in 2 1 ethanol voegt men 8 g katalysator (3% palladium op kool) toe.
Men roert deze suspensie en laat waterstof gedurende 6 uren door borrelen, waarbij de temperatuur tussen 20 en 25°0 wordt gehouden met behulp van een koud-waterbad. Men filtreert dampt het filtraat onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 60°C tot droog in. Het 10 residu wordt herkristalliseerd uit 500 cm^ diisopropylether. Men verkrijgt 47 g 5-amino-3-methoxymethylisochinoline, smpt. 105°C.
Het 3-niethoxymethyl-5-nitro-isoehinoline kan op de volgende wijze bereid worden:
Men lost 68,8 g 3-methoxymethylisochinoline op in 300 em^ zwavel-15 zuur van 93% (dichtheid 1,83). Aan deze tot 0°C gekoelde oplossing voegt men druppels gewijze in 30 minuten, op een zodanige wijze dat o 3 10 C niet overschreden wordt, een mengsel toe van 25 cm salpeterzuur van 70% (dichtheid 1,42) en 100 cm^ zwavelzuur van 95% (dichtheid 1,83). Men vervolgt de roerbehandeling gedurende 16 uren, waarbij men 20 de temperatuur tot ongeveer 20°C laat oplopen. Men giet het mengsel in 2 1 van een mengsel van ijs en water en voegt ammoniak van 20% HH^ (dichtheid 0,9) toe, tot het verkrijgen van een pH van ongeveer 10, zonder 30°C te overschrijden. De verkregen gele oplossing wordt 3 4 maal geëxtraheerd met 400 cm diehloormethaan; men verenigt de . 3 25 organische extracten, wast deze 2 maal met 50 cm water, droogt met magnesiumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat onder een verminderde druk van 2,7 kPa van 40°0 tot droog in. Men verkrijgt 78 g 3-methoxymethyl-5-nitro-isochinoline, smpt. 91°C·
Het 3-methoxymethylisochinoline kan op de volgende wijze bereid 30 worden:
Gedurende 8 uren kookt men een mengsel van 96 g 3-chloormethyl-isochinoline waterstofchloride en 80 g natriummethanolaat in 1,5 1 methanol onder terugvloeikoeling. Ha koeling tot 20°C filtreert men en dampt men het filtraat onder een verminderde druk van 2,7 kPa 35 bij 50°C tot droog in. Men neemt het residu op met 1 1 dichloor-methaan, wast 3 maal met 150 cm^ water, droogt de organische fase met magnesiumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C tot droog in.
Het olieachtige residu wordt bij 82°C onder een verminderde druk 40 van 0,08kPa gedestilleerd. Men verkrijgt 68 g 3-methoxymethyliso- 800 2 5 38 8 chinoline, een niet-gekleurde olie.
Het 3-chloormethylisochinolinewaterstofchloride kan op de volgende wijze "bereid worden: 3
Aan 130 cm thionylchloride voegt men 110 g 3-hydroxymethy1i s o-5 chinoline toe, waarbij zodanig wordt gekoeld dat de temperatuur tussen 25 en 30°C wordt gehandhaafd. Daarna verwarmt men om het reactiemengsel onder terugvloeiïng met een zodanige snelheid te brengen, dat de gasontwikkeling niet te belangrijk wordt. Men kookt 90 minuten onder terugvloeikoeling (tot het einde van de gasontwik-10 keling) en daarna nog 30 minuten. Men koelt tot 5°C met ijs, filtreert de gevormde vloeistof en wast de vaste stof met diethylether. Men verkrijgt 136 g van het waterstofchloride van 3-methylisochino-line, smpt. 202°0.
Het 3-hydroxymethylisochinoline kan bereid worden volgens de 15 methode beschreven door B.H. BROWN c.s., J. Chem. Soc., 1145 (1951)· Voorbeeld II
Door zoals in voorbeeld I te werk te gaan, evenwel uitgaande van 9 g 3-(2-hydroxyethyl)-N-(3-ethoxymethylisochinolyl-5)Ί.2.3.4-tetra-hydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) in 50 cm''* 6 N zoutzuur ver-20 krijgt men 4>8 g 4-[(3-s'tkoxymethylisochinolyl-5)imino]-1.6.11,11a-tetrahydro [thiazino-1.3][3-4—bJisochinoline (RS), smpt. 89°C.
Het 3-(2-hydroxyethyl)-N-(3-ethoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3.4-tetrahydroisochinolinecarbothiamide-2 (RS) kan bereid worden volgens voorbeeld I uitgaande van 7 g 3-ethoxymethyl-5-isothiocyanatoiso-25 chinoline en 5 g 3-(2-hydroxyethyl)-1.2.3.4-tetrahydroisochinoline (RS) in 80 cm^ ethanol. Men verkrijgt 9 g produkt, dat bij 147°C smelt.
Het 3-e‘t:koxymethyl-5-isothiocyanatoisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I, door reactie van 6,5 g 5-amino-3-ethoxy-
Z Z
30 methylisochinoline met 16 cur koolstofdisulfide, 4>5 cnr triethyl-amine en 6,6 g dicyclohexylcarbodiimide in pyridine. Men verkrijgt 7 g produkt, dat bij 66°C smelt.
Het 5-amino-3-ethoxymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I, door hydrogenering van 24 g 3-ethoxymethyl 5-aitroiso-35 chinoline in 350 cnr ethanol bij aanwezigheid van 3>5 g katalysator (3% palladium op kool). Men verkrijgt 16,5 g produkt, dat bij 95°0 smelt.
Het 3-ethoxymethyl-5-nitroisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I, door nitrering van 31 g 3-e‘thoxymethylisochinoline met 3 3 40 10,2 cm' salpeterzuur van 70% in 135 om' zwavelzuur van 95%· Men 800 2 5 38 »r 9 verkrijgt 24 g produkt, dat bij 54°C smelt.
Het 3-ethoxymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door omzetting van 40 g natriumethanolaat met 4° g 5 3-chloormethylisochinolinewaterstofchloride in 700 cm ethanol. Men 5 verkrijgt 31 g lichtgele olie, die onder een druk van 0,8 kPa bij 110-114°C destilleert.
Voorbeeld III
Door volgens voorbeeld I te werk te gaan, evenwel uitgaande van 4,5 g 3-(2-hydroxyethyl)-N-(3-propoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3.4-10 tetrahydroisochinolinecarbothiamide-2 (RS) in 50 cm^ 6 H zoutzuur 3 verkrijgt men 3,5 g van een olie. Men lost dit produkt op in 50 cnr 7 ethanol en voegt 10 cnr oplossing van 4 M droog waterstofchloride in diethylether. De gevormde kristallen worden op een filter afgescheiden, met ethanol gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 3,9 g 15 4-[(3-p£opoxymethylisochinolyl-5)-imino]-l.6.11.11a-tetrahydro [thiazino-1.3] [3.4-¾] isochinoline (RS) waterstofchloride, smpt. 175°C.
3-(2-hydroxyethyl)-N-(3-propoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3.4-t e-trahydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) kan bereid worden volgens 20 voorbeeld I uitgaande van 5,2 g 5-isothiocyanato—3-P^°poxymethyl-isochinoline en 3,6 g 3-(2-hydroxyethyl)-1.2.3.4-‘tetrahydroisochino-line (RS) in 50 cm^ ethanol. Men verkrijgt 3,1 g produkt, dat bij 122°C smelt.
Het 5-isothiocyanato-3-propoxymethylisochinoline kan bereid 25 worden volgens voorbeeld I door omzetting van 20,3 g 5-amino-3- 3 3 propoxymethylisochinoline met 40 cnr koolstofdisulfide, 13 cm triethylamine en. 19,4 g dicyclohexylcarbodiimide in pyridine. Men verkrijgt 7,7 g olieachtig produkt.
Het 5-amino-3-propoxymethylisochinoline kan bereid worden vol- 30 gens voorbeeld I door hydrogenering van 23,1 g 5-mitro-3-propoxy- 7 methylisochinoline in 500 cnr ethanol bij aanwezigheid van 2,5 g katalysator (3% palladium op kool). Men verkrijgt 21 g produkt.
Het 5-mitro-3-propoxymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door nitrering van 28,2 g 3-Pr°poxymethyliso-35 chinoline met 8,7 cm^ salpeterzuur van J0% in 250 cm^ zwavelzuur van 95%· Men verkrijgt 16,5 olieachtig produkt.
Het 3-p^opo2cymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door omzetting van 32,8 g natriumpropanolaat met 36 g 3-chloormethylisochinoline waterstofchloride in 500 cm propanol.
40 Men verkrijgt 28,5 g van een lichtgele olie, die bij 0,047 kPa bij 80 0 2 5 38 10 98-102°C destilleert.
Voorbeeld 17
Door volgens voorbeeld I te werk te gaan, evenwel uitgaande van 1 g 3-(2-hydroxyethyl)-H-(3-butoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3.4-5 tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) in 10 cm^ 6 N zoutzuur, verkrijgt men 0,8 g olieachtig produkt. Men lost dit produkt op in 3 o 5 cm ethanol, voegt 0,22 g fumaarzuur toe en koelt tot 0 C, De gevormde kristallen worden gefiltreerd, met ethanol gewassen en gedroogd. Men verkrijgt 0,28 g 4-[(3-butoxymethylisochinolyl-5) 10 imino]-1.6.11,11a-tetrahydro[thiazino-1.3][3.4-b]isochinoline (RS) fumaraat, smpt. 139°C.
Het 3-(2-hydroxyethyl)-H-(3-butoxymethylisochinolyl-5)-1.2.3.4-tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) kan bereid worden volgens voorbeeld I door uit te gaan van 5»5 g 3-butoxymethyl-5-iso-15 thiocyanatoisochinoline en 3»5 g 3-(2-hydroxyethyl)-1,2.3.4-tetra-hydroisochinoline (RS) in 50 cm'’ ethanol. Men verkrijgt 1,1 g amorf vast produkt.
Het 3-butoxymethyl-5-isothiocyanatoisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door omzetting van 18,3 g 5-amino-3- 3 3 20 butoxymethylisochinoline met 40 cnr koolstofdisulfide, 11 cnr 2 triethylamine en 16,4 g dicyclohexylcarbodiimide in 160 cnr pyridine. Men verkrijgt 11,1 g olieachtig produkt.
Het 5-amino-3-butoxymethylisochinoline kan verkregen worden volgens voorbeeld I door hydrogenering van 20,7g)3-butoxymethyl-5-25 nitroisochinoline in 500 cnr ethanol bij aanwezigheid van 7»5 g katalysator (3% palladium op kool). Men verkrijgt 19»7 g produkt.
Het 3-butoxymethyl-5-nitroisochinoline kan verkregen worden volgens voorbeeld I door nitrering van 29 g 3-butoxymethylisochino- 3 3 line met 8,4 cnr salpeterzuur van 70% in 250 cnr zwavelzuur van 95%. 30 Men verkrijgt 17»8 g olieachtig produkt.
Het 3-butoxymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door reactie van 37>6 g natriumbutanolaat met 36 g 3-chloor- 3 methylisochinolinewaterstofchloride in 500 cnr butanol. Men verkrijgt 29 g lichtgele olie, die bij 0,04 kPa bij 112-114°C destilleert.
35 Yoorbeeld V
Door te werk te gaan volgens voorbeeld I, evenwel uitgaande van 2,3 g 3-(2-hydroxyethyl)-N-(3-octyloxymethylisochinolyl-5)-1.2.3,4-tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) in 30 cm^ 6 N zoutzuur verkrijgt men 1 g 4-[(3-octyloxymethylisochinolyl-5) imino]-40 1.6.11.11a-tetrahydro [thiazino-1.3][3*4-b]isochinoline (RS), 800 2 5 38 11 smpt. 85°'C.
Het 3-(2-hydroxyethyl)-M-(3-octyloxymethylisochinolyl-5)_ 1.2.3.4- tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (ES) kan verkregen worden volgens voorbeeld I door uit te gaan van 3»3 g 5-isothio- 5 cyanato-3-octyloxymethylisochinoline en 1,8 g 3-(2-hydroxyethyl)- 1.2.3.4- ^etrahydroisochinoline (RS) in 40 cm'’ ethanol. Men verkrijgt 2,3 g produkt, dat bij 122°C smelt.
Het 5-isothiocyanato-3-octyloxymethylisochinoline kan bereid 10 worden volgens voorbeeld I door omzetting van 10,3 g 5-amin°-3- 3 3 octyloxymethylisochinoline met 15 cm koolstofdisulfide, 5 om triethylamine en 7»4 g dicyclohexylcarbodiimide in pyridine.
Men verkrijgt 11,3 g olieachtig produkt.
Het 5-ajnino-3-octyloxymethylisochinoline kan bereid worden 15 volgens voorbeeld I door hydrogenering van 12,7 g 5-nitro-3-octyl- 3 oxymethylisochinoline in 300 cm ethanol bij aanwezigheid van 1,4 g katalysator (3% palladium op kool). Men verkrijgt 10,3 g produkt.
Het 5-nitro-3-octyloxymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door nitrering van 22,5 g 3-octyloxymethyliso- 20 chinoline met 5>1 cm^ salpeterzuur van 70% in 125 cm'* zwavelzuur van 95%. Men verkrijgt 13>4 g olieachtig produkt.
Het 3-octyloxymethylisochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door reactie van 42,6 g natriumoctanolaat met 21,4 g 3 3-chloormethylisochinoline waterstofchloride in 250 cm octanol.
25 Men verkrijgt 23 g lichtgele olie, die bij 0,08 kPa bij 172-176°C destilleert.
Voorbeeld VI
Door volgens voorbeeld I te werk te gaan, evenwel uitgaande van 0,4 g 3- (2-hydroxyethyl)-H-[3-(2-methoxyethyl)-isochinolyl-5]-30 1.2.3.4-tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) in 5 cm^ 6 ïï zoutzuur verkrijgt men 0,1 g 4-|[3-(2-methoxyethyl)-isochinolyl-5] iminoj-1.6.11.11a-tetrahydro[thiazino-1.3][3«4*-b]isochinoline (RS), amorfe vaste stof. Massaspectrum: m/e = 403»
Het 3-(2-hydroxyethyl) N-[3-(2-methoxyethyl)isochinolyl-5]-35 1,2.3.4-tetrahydroisochinolinecarbothioamide-2 (RS) kan bereid worden volgens voorbeeld I door uit te gaan van 0,7 g 5-isothio-cyanato-3-(2-methoxyethyl)isoehinoline en 0,55 g 3-(2-hydroxyethyl)- 1.2.3.4-tetrahydroisochinoline (RS) in 10 cm^ ethanol. Men verkrijgt 40 0,4 g produkt.
Het 5-isothiocyanato-3-(2-methoxyethyl) isochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door reactie van 0,8 g 5-amino-3-(2- ft0fl 2 5 38 12 methoxyethyl) isochinoline met 3 3 1,6 cur koolstofdisulfide, 0,5 cur triethylamine en 0,8 g dicyclo-hexylcarbodiimide in pyridine. Men verkrijgt 0,7 g produkt.
5 Het 5-amino-3-(2-methoxyethyl)isochinoline kan bereid worden volgens voorbeeld I door hydrogenering van 0,9 g 3-(2-methoxyethyl)- 3 5-nitroisochinoline in 10 cur ethanol bij aanwezigheid van 0,1 g katalysator (3% palladium op kool). Men verkrijgt 0,8 g produkt.
Het 3-(2-methoxyethyl)-5-nitroisochinoline kan verkregen worden 10 volgens voorbeeld I door nitrering van 2,1 g 3-(2-methoxyethyl)isochinoline met 0,7 cm^ salpeterzuur van 70% in 30 cm^ zwavelzuur van 95%· Men verkrijgt 0,95 g produkt.
Het 3-(2-methoxyethyl)isochinoline kan op de volgende wijze verkregen worden: 15 Men lost 5 g (3-(2-methoxyvinyl)isochinoline (mengsel van de cis- en trans-isomeren) in 50 cm^ methanol op. Men voegt 0,5 g katalysator toe (3% palladium op koolstof) en men hydrogeneert in een autoclaaf bij 20°C onder 1500 kPa en onder 20 uren roeren. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd en het filtraat wordt onder een 20 verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C tot droog geconcentreerd. Het 3 olieachtige residu werd opgelost in 10 cm dichloormethaan en deze oplossing wordt over een kolom gegoten van 100 g silicagel in dichloormethaan (diameter 2 cm). Men elueert met 2 1 van een mengsel van dichloormethaan en methanol in een volumeverhouding van 3 25 99ï1 onder het winnen van fracties van 100 cm . Be fracties 10 tot 15 worden verenigd en onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C tot droog geconcentreerd. Men verkrijgt 2,1 g 3-(2-methoxymethyl) isochinoline in de vorm van een olie.
Het 3-(2-methoxyvinyl)isochinoline kan op de volgende wijze 30 verkregen worden:
Men lost 33»9 g methoxymethyltrifenylfosfoniumchloride op in 3 150 cnr methanol en men voegt een oplossing van 4,5 g natriummetha- nolaat in 60 cm^ methanoï?eMen roert gedurende 30 minuten bij 20°0, waarna men 14»1 g 3“f°:rmylisochinoline toevoegt. Men roert bij 35 koken onder terugvloeikoeling gedurende 4 uren, waarna men onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C tot droog concentreert.
3
Het residu wordt opgenomen met 400 cm diethylether. Men filtreert voor het afscheiden van een onoplosbaar bestanddeel en het filtraat wordt onder een verminderde druk van 2,7 kPa bij 40°C tot droog ge-40 concentreerd. Het residu wordt aan een chromatografische behandeling 800 2 5 38 13 onderworpen over 500 g silicagel aanwezig in een kolom met een diameter van 5 cm. Men elueerlv^ 1 van een mengsel van dichloor-methaan met methanol in de volumeverhouding 99'1, waarbij fracties 3 van 150 cm gewonnen worden. De fracties 8 tot 16 worden verenigd en 5 onder een verminderde druk van 2,7 kPa hij 40°0 tot droog geconcentreerd. Men verkrijgt 9»9gvan het mengsel van de cis- en trans-isomeren van het 3-(2-methoxyvinyl)isochinoline in de vorm van een gele olie.
De farmaceutische preparaten, bestaande uit een verbinding met 10 de algemene formule 1 volgens de uitvinding en/of de zouten ervan, in zuivere toestand of in de vorm van een preparaat, waarin de verbinding verenigd is met één of meer verdunningsmiddelen of toevoegsels, die verenigbaar en farmaceutisch aanvaardbaar zijn, vormen een ander oogmerk van de onderhavige uitvinding. De preparaten kunnen 15 langs orale, rectale, parenterale of topicale weg worden toegepast.
lis vaste preparaten voor orale toediening kunnen tabletten, pillen, poeders of granules gebruikt worden. In deze preparaten is het werkzame produkt volgens de uitvinding gemengd met één of meer inerte verdunningsmiddelen zoals saccharose, lactose of amidon. 20 Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten bevatten dan de verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld een glijmiddel, zoals magnesium-stearaat.
Als vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, siropen en 25 elixers worden gebruikt, die inerte verdunningsmiddelen bevatten zoals paraffineolie. Deze preparaten kunnen eveneens andere produkten dan de verdunningsmiddelen bevatten, bijvoorbeeld bevochti-gingsmiddelen, zoetstoffen of aroma's.
De preparaten volgens de uitvinding voor parenterale toediening 30 kunnen steriele niet water bevattende oplossingen, suspensies of emulsies zijn. Als oplosmiddel of drager kanvepropyleenglycol, een polyethyleenglycol, plantaardige oliën, in het bijzonder olijfolie en injecteerbare organische esters, bijvoorbeeld ethyloleaat, toepassen. Deze preparaten kunnen eveneens toevoegsels bevatten, 35 in het bijzonder bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen of disper-geermiddelen. De sterilisatie kan op verschillende wijze worden uitgevoerd, bijvoorbeeld met behulp van een bacteriologisch filter, door in het preparaat sterilisatiemiddelen op te nemen, door bestraling of door verwarming. De preparaten kunnen bereid worden in de 40 vorm van steriele vaste preparaten, die op het tijdstip van toepas- 800 2 5 38 14 sings opgelost kunnen worden in een injecteerbaar steriel milieu.
De preparaten voor rectale toediening zijn suppositoria, die behalve het werkzame produkt versnijdingsmiddelen kunnen bevatten, zoals cacaoboter of suppo-cire.
5 De topicale preparaten zijn in het bijzonder crèmes of pommades.
De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn in het bijzonder geschikt voor therapie bij de mens vanwege hun anti-ontstekings, analgetische en antipyretische werking. Zij zijn in het bijzonder geïndiceerd voor de behandeling van ontstekingsziekten 10 (verstijvende spondylartritis, acute gewrichtsreumatiek, artrose), acute en chronische pijnen, reumatiekachtige en traumatische algesieën, tandpijnen, neurologische pijnen en ingewandspijnen, diverse algesieën, (kankerachtige pijnen), koortstoestanden en tromboseachtige aandoeningen en medische, chirurgische en obste-15 trische embolieën.
Bij de therapie van de mens hangen de doseringen van het beoogde effect en de behandelinsgduur af; deze liggen in het algemeen tussen 100 en 200 mg per dag voor een volwassene.
In het algemeen zal de arts de posologie bepalen, die hij het 20 meest geschikt acht als functie van de leeftijd, het gewicht en alle andere factoren die eigen zijn aan het te behandelen individu. Voorbeeld
Men bereidt volgens de gebruikelijke techniek tabletten met een dosering van 100 mg werkzaam produkt met de volgende samenstelling: 25 4-[(5-methoxymethylisochinolyl-5) imino-1.6.11.11a- tetrahydroffchiazino-1,3][3.4-b]isochinoline (RS) 0,100 g amidon 0,110 g geprecipiteerd siliciumdioxide 0,035 g magnesiumstearaat 0,005 g 800 2 5 38

Claims (8)

1. Isochinolinederivaat, gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin A een groep met de algemene formule 2 voorstelt, in welke formule R2 een alkylgroep met 1 tot 8 koolstof- 5 atomen en n het getal 1 of 2 voorstellen, in de (R) en (s) vormen en hun mengsels, als base of als additiezout met een zuur.
2. Werkwijze ter bereiding van een isochinolinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 1, waarin het symbool de bij conclusie 1 vermelde betekenissen 10 bezit, op een op zichzelf bekende wijze bereidt.
3. Werkwijze ter bereiding van een isochinolinederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin het symbool de bij conclusie 1 vermelde betekenissen bezit, bereidt, doordat men eenjl ,2.3.4-betrahydroisochinoline met de alge- 15 mene formule 3j waarin A de bij conclusie 1 vermelde betekenis bezit, doet ringsluiten en vervolgens het verkregen produkt eventueel omzet tot een additiezout met een zuur.
4. Werkwijze volgens conclusie 3» met het kenmerk, dat men de ringsluiting uitvoert door verwarming in een zuur milieu, 20 of door inwerking van methaansulfonylchloride of tocylchloride gevolgd door verwarming van het gevormde tussenprodukt.
5. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat men een amine met de algemene formule 11, waarin A de volgens conclusie 1 vermelde betekenis 25 heeft, laat reageren met een zout met de algemene formule 12, waarin R^ een chlooratoom, een alkylthiogroep, die 1 tot 4 kool-stofatomen bevat of benzylthio en A^ een anion voorstellen, en vervolgens het verkregen produkt eventueel tot een additiezout met een zuur omzet.
6. Werkwijze volgens conclusie 5>^β^ het kenmerk, dat men een zout met formule 12, waarin R^ een chlooratoom en A& een chlorideion voorstellen of R^ een alkyl thiogroep met 1 tot 4 koolstofatomen of benzylthio en A® een jodide-, sulfaat-, tetra-fluorboraat- of fluorsulfonaation voorstellen, laat reageren en 35 vervolgens het verkregen produkt eventueel omzet tot een additiezout-met een zuur.
7. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat ten minste een verbinding volgens conclusie 1 tezamen met een of meer verenigbare farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen 40 of toevoegsels aanwezig zijn. 800 2 5 38
8. Werkbereiding ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men één of meer verbindingen met formule 1 en/of één of meer farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan omzet in een voor een dergelijke toepassing geschikte vorm. 800 2 5 38
NL8002538A 1979-05-09 1980-05-01 Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten. NL8002538A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7911706A FR2456110A2 (fr) 1979-05-09 1979-05-09 Nouveaux derives de l'isoquinoleine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7911706 1979-05-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8002538A true NL8002538A (nl) 1980-11-11

Family

ID=9225233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8002538A NL8002538A (nl) 1979-05-09 1980-05-01 Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4261992A (nl)
JP (1) JPS55151593A (nl)
AU (1) AU533935B2 (nl)
BE (1) BE883190A (nl)
CA (1) CA1134360A (nl)
CH (1) CH643852A5 (nl)
DE (1) DE3017865A1 (nl)
DK (1) DK200980A (nl)
ES (1) ES8102144A2 (nl)
FI (1) FI801506A7 (nl)
FR (1) FR2456110A2 (nl)
GB (1) GB2048878B (nl)
GR (1) GR68072B (nl)
HU (1) HU181543B (nl)
IT (1) IT1131167B (nl)
LU (1) LU82427A1 (nl)
NL (1) NL8002538A (nl)
NO (1) NO801360L (nl)
SE (1) SE8003476L (nl)
ZA (1) ZA802703B (nl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL169076C (nl) * 1975-08-06 1982-06-01 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van farmacologische preparaten met een analgetische en antipyretische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van geneeskrachtige verbindingen, welke geschikt zijn voor gebruik in dergelijke preparaten.
SU797580A3 (ru) * 1977-11-10 1981-01-15 Рон-Пуленк Эндюстри (Фирма) Способ получени производных изохино-лиНА, иХ СОлЕй, РАцЕМАТОВ или ОпТичЕС-КиХ изОМЕРОВ
US4188482A (en) * 1978-05-04 1980-02-12 Warner-Lambert Company Thiazino indole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE3017865A1 (de) 1980-11-20
FI801506A7 (fi) 1980-11-10
CH643852A5 (fr) 1984-06-29
AU533935B2 (en) 1983-12-22
ES491336A0 (es) 1980-12-16
GB2048878A (en) 1980-12-17
HU181543B (en) 1983-10-28
IT8021955A0 (it) 1980-05-09
JPS55151593A (en) 1980-11-26
GR68072B (nl) 1981-10-29
FR2456110B2 (nl) 1982-05-21
CA1134360A (fr) 1982-10-26
ZA802703B (en) 1981-05-27
AU5815080A (en) 1980-11-13
FR2456110A2 (fr) 1980-12-05
GB2048878B (en) 1983-05-18
IT1131167B (it) 1986-06-18
US4261992A (en) 1981-04-14
SE8003476L (sv) 1980-11-10
NO801360L (no) 1980-11-10
DK200980A (da) 1980-11-10
ES8102144A2 (es) 1980-12-16
BE883190A (fr) 1980-11-10
LU82427A1 (fr) 1980-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL172754B1 (pl) Nowe pochodne perhydroizoindolu oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL
CA1294967C (fr) Derives du 1h, 3h-pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1996020936A1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives
IE60743B1 (en) New 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c) thiazole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them.
IE811112L (en) Derivatives of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid
PL108413B1 (en) Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives
NL8002538A (nl) Nieuwe isochinolinederivaten, de bereiding ervan en preparaten, die de nieuwe isochinolinederivaten bevatten.
GB2123817A (en) 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
IE46375B1 (en) 3-imino-1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo(3,4-b)isoquinoline derivatives
JPH06767B2 (ja) フエノチアジン化合物
CA1298294C (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0011854B1 (en) 4-(2&#39;-pyridylamino)-phenylacetic acid derivatives, process for their preparation, pharmaceuticals containing these compounds and their use
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
EP0133534B1 (en) Pyridyl compounds
US4261993A (en) Indole derivatives
NL8002540A (nl) Nieuwe isochinoline derivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die de nieuwe derivaten bevatten.
JPH04221386A (ja) ４Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］チエノ［２，３−ｆ］［１，４］ジアゼピンの新規誘導体、それらの製造方法及びこれらを含有する医薬品組成物
CH635590A5 (fr) Derives de l&#39;isoquinoleine, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR800000851B1 (ko) 티아졸로[3.4-b] 이소퀴놀린 유도체의 제법
IE46247B1 (en) Thiazolo(3,4-a)indole derivatives
PL151402B1 (en) Novel aminoalkanoyl-dibenzo(d g)(1 3 6)dioxazocines &amp; process for preparation thereof
KR810001176B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
CA1101857A (en) 11b-(lower alkyl)-[1,4] thiazino[3,4-a]- isoquinoline derivatives
KR810000717B1 (ko) 이소퀴놀린 유도체의 제조방법
FI80460B (fi) Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed