NL8002529A - Nieuwe steroide 5 alfa-reductase inhibitoren. - Google Patents

Description

·* -·· · *v t " * i * ,

Nieuwe steroide 5a-reduetase inhibitoren.

De uitvinding heeft "betrekking op nieuwe steroide 5oe-redcutase inhibitoren die geschikt zijn voor de behandeling van acné en vettige huid, kaalheid en prostaat hypertrofie door het inhiberen van testosteron 5cc-reductase.

5 Het is bekend dat de huid reageert op androgenen en een aktieve plaats voor androgeenmetabolisme is. Het androgeen testosteron wordt gemetaboliseerd in de huid tot dihydrotestosteron (DUT) dat eenkrachtige androgeen is dan testosteron. Zoals beschreven in Arch., Dermatol. 111, 1^96 (1975) zijn sterke 10 aanwijzingen, dat DHT een rol speelt bij de pathogenesis van acné alsmede andere met androgeen gepaard gaande aandoeningen. Onderzoekingen in het hamsterflankorgaan dat een van androgeen afhankelijke vetachtige struktuur heeft, duidt erop, dat DHT de groei van deze struktuur bevordert. Sr is gevonden, dat door 15 acné aangetaste huid 2 tot 20x meer DHT vormt dan normale huid.

Derhalve wordt aangenomen, dat middelen die in staat zijn de vorming van DHT te blokkeren werkzaam zouden zijn bij de behandeling van een acné-aandoening. Ook duiden veel onderzoekingen erop, dat prostaathypertrofie behandeld kan worden door het toedienen 20 van een middel dat de vorming van DHT uit testosteron verhindert, d.w.z. een testosteron 5a-reductase-inhibiter. Testosteron wordt omgezet in DHT door de enzymatische werking van testosteron 5a-reductase. Een mogelijk middel voor het blokkeren van de vorming van DHT bestaat uit het inhiberen van de werking van testosteron 25 5a-reductase. Het is wenselijker dat bij de behandeling van acné de werking van de 5a-reductase-enzymen lokaal geinhibeerd wordt, d.w.z. in het gebied van de door acné aangetaste huid.

Vele onderzoekers op dit gebied hebben aangenomen, 30 800 2 5 29 V Ψ 2 dat steroideverbindingen die werkzaam zijn voor testosteron 5a-reductaseinhibitie doeleinden een Δ -3-keton configuratie moeten hebben en daaruit voortvloeiend zal tenminste de aanwezigheid van andere ring A substituenten weinig aan de werking j toevoegen en zou zélfs afbreuk kunnen doen aan de bruikbaarheid van een verbinding voor inhibitiedoeleinden.

Zo bevatten de vele verbindingen die besproken zijn in de Amerikaanse octrooischriften 3.917.829 en li.088.760 allen de ring A Δ -3-on struktuur.

U

Opgemerkt dient te worden, dat de Δ -3-keto-steroiden die tot nu toe zijn voorgesteld voor het inhiberen van het 5a-reductase werken door concurrerende inhibitie en hun werkzaamheid hangt af van het handhaven van een aanmerkelijke mogelijk aanzienlijke concentratie inhibitor in het beoogde ^ orgaan, b.v. in de huid van de patient of in de prostaat.

Duidelijk concurerende inhibitoren bieden een geringere mate aan werkzaamheid dan een irreversibele of kwasie irreversibele inhibitor.

Een theorie voor irreversibele inhibitie van 2q 5a-reductase en Δ^-3-keto isomerase is beschreven in Amerikaans octrooischrift U.087Λ61 in het kort beveelt de theorie het gebruik aan van een steroide dat een potentieel reaktieve groep bevat, die reaktief wordt wanneer het beoogt enzyme zijn transformatie uitvoert. Op dat tijdstip vindt een chemische 2^ reaktie plaats, b.v. een alkylering, direkt op de aktieve plaats van het enzyme of zo dicht in de buurt daarvan dat daardoor het enzyme irreversibel wordt geinhibeerd. Amerikaans octrooischrift b.087.b61 stelt allenische seco steroiden voor voor irreversibele inhibitie van Δ -3-keto steroide isomerasen en van testosteron 2Q 5a-reductase. Amerikaans octrooischrift ^.087.1+61 beschrijft de door het enzyme gekatalyseerde transformatie als berustende op een reaktie aan het koolstofatoom op de 4-plaats.

De uitvinding heeft betrekking op het gebruik van bepaalde ^-gesubstitueerde steroiden, die de werking van 5a-35 reductase inhiberen, waardoor deze verbindingen bruikbaar zijn 800 2 5 29

* A

3 voor het behandelen van acné of vettige huid. Het is niet bekend of de inhibitie irreversibel is of vrijwel irreversibel is, d.w.z, kvasi irreversibel, omdat het ^-gesubstitueerde steroide niet gemakkelijk losgekoppeld wordt van het enzyme.

5 Verbindingen met formule 1, waarin R

=0, -OH, -OCO-alkyl 1-5, -C00H, -CHgOH, -CH0, -COO alkyl (met 1-6 koolstofatomen), -C0CH_,

?H3 ?H3 f—I

-CH-C00H, -CH-C00 alkyl (met 1-6 koolstofatomen) en ch3 ch3 ch3 10 de 20$ isomeren van -CH-CHgOH, -CH-CH0, -CH-C00H of -CH-C00- alkyl (met 1-6 koolstofatomen) is, zijn tenminste kwasi irreversibele inhibitoren voor het 5a-reductase gebleken.

Aangenomen wordt dat de inhibitie die kan worden ^ toegekend aan de aanwezigheid van de Hg substituent op de U-plaats cummulatief is voor de concurerende inhibitie die kan worden toegekend aan de aanwezigheid van een de voorkeur verdienende 17-substituent. Over het algemeen zijn de 17-substituenten, d.w.z.

R, de substituenten die in de literatuur beschreven zijn, zoals g0 b.v. in de Amerikaanse octrooischriften 3.917.829 en ^.088.760, voor inhibitie van het 5a-reductase.

Enige R-substituenten die de voorkeur verdienen zijn CH3 CH3 CH3 ,-1 208-CH-CHgOH, 20$-CH-CH0, 20$-CH-C00H, en Q^.o

Zoals hierboven uiteengezet, zijn er aanduidingen, 25 dat dihydrotestosteron (DHT) dat een metaboliet van testosteron is, een stimulerende werking heeft op vetvormende klieren en derhalve een rol speelt bij de pathogenesis van acne en middelen die de vorming van DHT inhiberen bruikbaar zouden zijn voor de behandeling van acné, De volgens de uitvinding gebruikte verbindingen zijn 30 inhibitoren gebleken te zijn voor testosteron 5a-reductase, het enzyme dat testosteron omzet in het aktievere androgeen DHT.

Derhalve zijn de verbindingen die volgens de uitvinding worden gebruikt, d.w.z. de verbindingen met formule 1, omdat ze inhibitoren zijn voor testosteron 5ot-reductase, bruikbaar bij de behandeling 35 van acné en vette huidaandoeningen. De verbindingen zijn ook 800 25 29 k bruikbaar voor de behandeling van goedaardige prostaathyper-trofie en kaalheid bij de man.

De sterkte van een enzyme-inhibitor wordt dikwijls uitgedruktop basis van zijn inhibitieconstante, Ki, die mathema-5 tisch bepaald wordt op grond van vastgesteld verband van door enzyme gekatalyseerde reaktiesnelheden tot inhibitor en substraat-concentraties. De afleiding van een dergelijk verband en de mathematische definitie van Ki vindt men in standaardboeken over enzymelogie. Eenvoudig gezegd geeft de Ki kwantitatief het combi-10 nerend vermogen van de inhibitor voor het enzyme weer; hoe kleiner de waarde van Ki, des te groter is het combinerend vermogen (affiniteit). In het geval van het substraat is de overeenkomstige waarde bekend als de Km, waarbij het verband tot combinerend vermogen ruwweg hetzelfde is. De onderstaande vergelijking geeft 15 de toename aan van combinerend vermogen voor 5a-reductase verkregen met de verbindingen volgens deze reeks, ten opzichte van die van het substraat (testosteron) of een van de krachtigste tot nu toe bekende inhibitoren.

testosteron, formule 2 1,0 x 10“^M (Kin) 20 formule 3 2,2 x 10-½ -8

formule 1a 2,0 x 10-oM

Hieruit blijkt, dat de verbinding die representatief is voor de uitvinding een 50x grotere affiniteit voor het enzyme vertoont dan het substraat en tenminste 10x zo sterk is als 25 de tot nu toe bekende inhibitor.

Het gebruik van de verbindingen volgens de uitvinding kan worden aangetoond door het vermogen van de verbindingen om de werking van 5a-reductase dat geïsoleerd is uit de prostaatklier van de rat, te inhiberen. Wanneer b.v. prostaat-30 microsomen worden gebruikt die testosteron 5a-reductase bevatten in een hoeveelheid die overeenkomt met 180 mg vers weefsel, en l*-^C-testosteron in een concentratie van 2 x 10-^M, bleek (5ct,20g)-U-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on bij een

Q

concentratie van 3 x 10“°M de omzetting van testosteron in DHT 35 een androstaandiol (ADIOL) in totaal met 1*9 % te inhiberen.

800 2 5 29

». A

5

Onder dezelfde omstandigheden verlaagde een concentratie van -7 3 x 10 M de omzetting van testosteron in 5a-gereduceerde producten met 75 %.

Om de gewenste anti-acne'of anti-seborrhea 5 werking te verkrijgen kunnen de verbindingen volgens de uitvinding oraal, parenteraal, b.v. intramusculair en subcutaan, en plaatselijk worden toegediend aan een patient die behandelingtehoeft. Plaatselijke toediening verdient de voorkeur. Zoals hierin gebruikt in verband met de behandeling van acne of vette huid heeft de 10 uitdrukking "patiënt" betrekking op warmbloedige zoogdieren, b.v. primaten, mensen, zowel mannelijk als vrouwelijk, met een acné-aandoening of een vette huidaandoening, die behandeling behoeven.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen als zodanig worden toegediend of geschikt vermengd in de vorm van een farmaceutisch 15 preparaat aan de patient die behandeld wordt. De hoeveelheid verbinding die wordt toegediend varieert afhankelijk van de ernst van de acne-aandoening of vette huid aandoening en herhaalde behandeling kan gewenst zijn. Voor orale en parenterale toediening bedraagt de hoeveelheid toegediende verbinding, d.w.z. de anti-acne of anti-20 seborrhea werkzame hoeveelheid 0,1-50 mg/kg lichaamsgewicht/dag en bij voorkeur 1-30 mg/kg lichaamsgewicht/dag. Eenheidsdoseringen voor orale of parenterale toediening kunnen b.v. 5-200 mg aktief bestanddeel bevatten. Voor plaatselijke toediening kan de anti-acne of anti-seborrhea werkzame hoeveelheid van de verbindingen 25 volgens de uitvinding op een procentbasis variëren van 0,001-5 % en bij voorkeur 0,005-1 %· Voor plaatselijke toediening kan het geformuleerde aktieve bestanddeel d.w.z. een verbinding volgens de uitvinding, direkt op de plaats die behandeling behoeft worden aangebracht, of hij kan worden aangebracht op de mond of neusslijm-30 vliezen. Aanbrengstokjes waarop de formulering zit, kunnen worden gebruikt voor het toedienen van de verbindingen.

Bij de behandeling van goedaardige prostaat-hypertrofie (bph) kunnen de verbindingen volgens de uitvinding op verschillende manieren aan de behandelde patient worden toegediend 35 om de gewenste werking te verkrijgen. Zoals hierin gebruikt heeft 80 0 2 5 29 6 bij de behandeling van bph de uitdrukking "patiënt" betrekking op mannelijke warmbloedige zoogdieren, zoals mannelijke ratten, mannelijke honden en mannen. De verbindingen kunnen alleen of in combinatie met elkaar worden toegediend. De verbindingen kunnen 5 eveneens worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat. De verbindingen kunnen oraal, parenteraal, b.v. intraveneus, intraperitonaal, intramusculair of subcutaan, met inbegrip van injektie van het aktieve bestanddeel direkt in de prostaat, worden toegediend. De hoeveelheid toegediende verbinding 10 varieert in een breed trajekt en kan iedere werkzame hoeveelheid zijn. Afhankelijk van de te behandelen patient, de toestand die behandeld wordt en de wijze van toediening varieert de werkzame hoeveelheid toegediende verbinding van 0,1 tot 50 mg/kg lichaamsgewicht /dag en bedraagt deze bij voorkeur 1-30 mg/kg lichaams-15 gewicht/dag. Eenheidsdoseringen voor orale of parenterale toediening kunnen b.v. 5-200 mg verbinding volgens de uitvinding bevatten.

Deze doseringstrajekten geven de hoeveelheid verbinding aan, die werkzaam is voor het verminderen van de grootte van de prostaat, d.w.z. de hoeveelheid verbinding die werkzaam is 20 voor het behandelen van bph. De verbindingen kunnen vanaf het begin van hypertrofie van de prostaat tot regressie van de symptomen worden toegediend en ze kunnen worden gebruikt als een preventieve maatregel.

Plaatselijke formulering kunnen b.v. in de vorm 25 zijn van een oplossing, suspensie, emulsie, gel of crème van hetzij het olie-in-water of water-in-olie type, een zalf, pasta, gelei, verf of poeder. Geschikte bases voor het plaatselijke preparaat kunnen van ieder gebruikelijk type zijn,zoals een oliebasis, b.v. olijfolie, katoenzaadolie, petrolatum, witte petrolatum, 30 minerale oliën, siliconen, zoals dimethylpolysiloxaan, of methyl-fenylpolysiloxaan, lanolinen, polyethyleenglycol, glycerylmono-stearaat, metbylcellulose en hydroxymethylcellulose. De plaatselijke formulering kan farmaceutisch aanvaardbare oppervlak aktieve middelen, bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen, emulgatoren, 35 penetratiemiddelen, zachtmakende middelen, detergenten, hardings- 800 2 5 29 τ middelen, consumeringsmiddelen, vulstoffen, antioxydanten, parfums, koelende middelen, zoals menthol, verzachtende middelen, zoals kamfer, of kleurstoffen, zoals zinkoxyde, "bevatten. Aerosolpreparaten van een oplossing, suspensie of emulsie die het aktievebestanddeel bevat in de vorm van een fijngemalen poeder, kunnen eveneens worden gebruikt voor plaatselijke toediening.

Het aerosol kan worden verpakt in een aerosolhouder onder druk samen met een gasvormige of vloeibaar drijfmiddel, b.v. dichloor-difluormethaan, dichloordifluormethaan met dichloordifluorethaan, kooldioxyde, stikstof of propaan, met het gebruikelijke toevoegsel, zoals een hulpoplosmiddel en bevochtigingsmiddelen al naar gelang noodzakelijk of wenselijk. De verbindingen kunnen ook worden toegediend in een niet onder druk staande vorm, zoals een stuif-versproeier of een verstuiver.

Hieronder worden bij wijze van voorbeeld enkele plaatselijke farmaceutische formuleringen vermeld die gebruikt kunnen worden bij toepassing van de uitvinding.

Oplossing (5a ,20(3 )-J+-diazo-21-hydroxy-20-methyl-pregnan-3-on 0,85 g alkohol 78,9 ml isopropylmyristaat 5,0 g polyethyleenglycol ^00 10,02 gezuiverd water als nodig tot 100 ml

Combineer de alkohol, de isopropylmyristaat en polyethyleenglycol ^00 en lost de geneesmiddelverbinding daarin op. Voeg voldoende gezuiverd water toe om 100 ml te verkrijgen.

Een gel (a) (5a,208)-k-diazo-21-hydr oxy-20- methylpregnan-3-on 0,85 g (b) alkohol 78,9 ml (c) isopropylmyristaat 5,0 g (d) polyethyleenglycol ^00 10,0 g (e) Carbopol 9^0 (handelsmerk voor een carboxypolymethyleen) 0,75 g (f) triethylamine als nodig (g) gezuiverd water als nodig tot 85 g 800 2 5 29 8

Dispergeer het carbopol 9^0 in het isopropylmyristaat. Voeg 7 ml gezuiverd water en het polyethyleenglycol U00 toe aan 38 ml alkohol en meng. Combineer de twee fasen en meng tot een goede dispersie is verkregen. Voeg voldoende triethylamine 5 toe om een neutrale pH te verkrijgen. Los de geneesmiddelverbinding in de rest van de alkohol op en meng deze dan goed in de massa.

Voeg voldoende gezuiverd water toe en meng zodat 85 g eindprodukt worden verkregen.

Aanbrengstaaf 10 (a) (5a,20S)-^-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 0,85 g (b) absolute alkohol 75 ml (c) polyethyleenglycol kQQ 10,0 g (d) isopropylmyristaat 5,0 g 15 (e) stearinezuur ht3 g (f) natriumhydroxyde 0,55 g (g) gezuiverd water als nodig tot 85 g

Combineer de absolute alkohol, het polyethyleenglycol ^00 en het isopropylmyristaat. Voeg het stearinezuur toe 20 en verwarm het mengsel tot ongeveer 65°C. Los het natriumhydroxyde in een kleine hoeveelheid water op, voeg het geheel toe en meng. Voeg voldoende water toe om 85 g eindprodukt te verkrijgen. Na vorming van de aanbrengstaafbasis wordt de geneesmiddelverbinding daarin gesuspendeerd onmiddellijk voor het afzetten en vast worden 25 van de formulering.

Aerosolschuim (a) (5a, 2 0β) —L-—di azo-21 -hydr oxy-20- methylpregnan-3-on 1,0 g (b) propyleenglycol 96,0 g 30 (c) emulserende was NF XIV (handelsmerk) 3,0 g (d) dichloordifluormethaan : cryfluoraan (20:80) 6,9 g los de geneesmiddelverbinding op in het propyleenglycol. Voeg de emulgerende was toe en verwarm tot ongeveer 70°C. Roer terwijl het geheel afkoelt tot kamertemperatuur. Vul een 35 geschikte aerosoleenheid met dit concentraat en 6,9 g dichloor- 800 2 5 29 9 difluormethaan:cryofluoraan (20:80).

Plaatseli.jke crème, vanishing o/w (a) (5ct,206)-U-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 1 (b) stearylalkohol 15 (c) sorbitanmonostearaat 2 (d) polyoxyethyleen sorbitanmonostearaat 2,3 (e) propyleenglycol 5 (f) methylparaben 0,025 % (g) propylparaben 0,015 % (h) gezuiverd water als nodig

Poeder (a) (5a,20 3)-^-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 1 (b) siliciumdioxyde, watervrij 0,5 (c) maïszetmeel, lactose, fijn poeder als nodig

Zalf op oliebasis (a) (5a,208-k-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 1 (b) witte was 5 (c) witte petrolatum als nodig tot 100 absorptie zalfbasis (a) (5a,20g)-U-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 1 (b) chole sterol 3 (c) stearylalkohol 3 (d) witte was 8 (e) witte petrolatum als nodig tot 100 water oplosbare zalfdosis (a) (5α,20β)-U-diazo-21-hydroxy-2 0- methylpregnan-3-on 1 (b) polyethyleenglycol ^00 ho (c) polyethyleenglycol 0 als nodig tot 100 800 2 5 29 10 pasta (a) (5α,206)-U-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 1 (¾) zetmeel 25 5 (c) zinkoxyde 25 (d) witte petrolatum als nodig tot 100 schuim (a) (5a,2 0β)-4-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 1 10 (b) emulgerende was 3 (c) stearylalkohol 2 (d) diglycolstearaat 2 (e) propyleenglycol 92

De verbindingen kunnen bij het behandelen van 15 acné en vette huidaandoening worden gebruikt in combinatie met andere anti-acnépreparaten, antiseptica, anti-infektiemiddelen, keratolytische middelen, b.v. resorcinol, comedolytische middelen, of middelen met een met retinezuur overeenkomende werking, corticoïden of andere antiinflammatoire middelen, thioglycolaten, 20 ethyllactaat of benzoylperoxyde. De onderstaande formuleringen zijn voorbeelden van farmaceutische preparaten voor plaatselijke toepassing die een verbinding in combinatie met een keratolytisch-middel bevatten.

aerosolschuim 25 (a) (5a,208)-U-diazo-21-hydroxy-20- met hylpre gnan-3-on 1 (b) resorcinolmonoacetaat 1 (c) emulgerende was NF 3 (d) stearylalkohol 2 30 (e) diglycolstearaat 2 (f) propyleenglycol 91

Los de geneesmiddelverbinding op in het propyleenglycol. Voeg de emulgerende was toe en verwarm tot ongeveer 70°C. Roer terwijl het geheel afkoelt tot kamertemperatuur. Vul 35 een geschikte aerosoleenheid met het concentraat en 6,9 g dichloor- 800 2 5 29 11 difluormethaan: cryfluoraan (20:80).

een gel (a) (5ct,20B)-4-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 0,85 g 5 (b) resorcinol 0,85 g (c) alkohol 78,9 ml (d) isopropylmyristaat 5,0 g (e) polyethyleenglycol U00 10,0 g (f) Carbopol 9^0 (carboxypolymethyleen) 0,75 g •JO (g) triethylamine als nodig (g) gezuiverd water als nodig tot 85 g

Dispergeer het Carbopol 9^0 in het isopropylmyristaat . Voeg 7 ml gezuiverd water en het polyethyleenglycol UOO toe aan 38 ml alkohol en meng. Combineer de twee fasen en meng 15 tot alles goed gedispergeerd is. Voeg voldoende triethylamine toe om een neutrale pH te verkrijgen. Los de geneesmiddelverbinding en het resorcinol op in de rest van de alkohol en meng dit goed in de massa. Voeg voldoende gezuiverd water toe om 85 g eindprodukt te verkrijgen en meng.

20 Voor orale toediening kunnen de verbindingen worden geformuleerd tot vaste of vloeibare preparaten, zoals capsules, pillen, tabletten, zuigtabletten, poeders, oplossingen, suspensies of emulsies. De verbindingen kunnen worden toegediend in de vorm van een aerosol dat fijnverdeelde deeltjes bevat van het 25 aktieve bestanddeel of een oplossing, suspensie of emulsie van het aktieve bestanddeel. De vaste eenheidsdosering-vormen kunnen een capsule zijn, die kan bestaan uit het gewone gelatinetype dat de aktieve verbinding en een. drager bevat, b.v. smeermiddelen en inerte vulstof., zoals lactose, sucrose en maïszetmeel. In een 2o andere uitvoeringsvorm kan een aktieve verbinding volgens de uitvinding worden getabletteerd met gebruikelijke tabletbases, zoals lactose, sucrose en maïszetmeel in combinatie met bindmiddelen, zoals acacia, maïszetmeel of gelatine, splijtmiddelen, zoals aardappelzetmeel of alginezuren en smeermiddelen, zoals 25 stearinezuur of magnesiumstearaat.

8 0 0 2 5 29 12

Voor parenterale toediening kunnen de verbindingen worden toegediend als injekteerbare doseringen van een oplossing of suspensie van de verbindingen in een fysiologisch aanvaar (baar verdunningsmiddel met een farmaceutische drager die 5 een steriele vloeistof kan zijn, zoals water-in-olie met of zonder toevoeging van een oppervlak aktief middel en een ander farmaceutisch aanvaardbare toevoegsels. Voorbeelden van oliën die gebruikt kunnen worden bij deze preparaten zijn die van aardolie, dierlijke, plantaardige of synthetische oorsprong, b.v. aardnoot-10 olie, sojaboonolie en minerale olie. In het algemeen zijn water, zoutoplossing, waterige dextrose en verwante suikeroplossingen, ethanolen en glycolen, zoals propyleenglycol of polyethyleen-glycol de bij voorkeur gebruikte vloeibare dragers, in het bijzonder voor injekteerbare oplossingen.

15 De verbindingen kunnen worden toegediend in de vorm van een depot-injektie of implantatiepreparaat, dat op zodanige wijze geformuleerd kan worden dat een gelijkmatige afgifte van het aktieve bestanddeel mogelijk is. Het aktieve bestanddeel kan worden samengeperst tot pillen of kleine cylinders en 20 subcutaan of intramusculair worden geïmplanteerd als depotinjektie of implantaat. Implantaten kunnen inerte materialen bevatten, zoals biologisch afbreekbare polymeren en synthetische siliconen, b.v. Silastic (handelsmerk voor een siliconenrubber).

Hieronder volgen voorbeelden van farmaceutische 25 formuleringen die geschikt zijn voor orale of parenterale toediening, die gebruikt kunnen worden bij de toepassing van de uitvinding.

Tablet (a) (5a»20$)-l*-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 75 g 30 (b) lactose 1,216 kg (c) maïszetmeel 0,3 kg

Meng het aktieve bestanddeel, de lactose en het maïszetmeel gelijkmatig granuleer met 10 % zetmeelpasta. Droog tot een vochtgehalte van ongeveer 2,5 1. Zeef door een no. 12 35 mazenzeef. Voeg de volgende bestanddelen toe en meng: 800 2 5 29 13 (a) magnesiumstearaat 0,015 kg (b) maïszetmeel als nodig 1*725 kg

Pers tabletten met een gewicht van 0,115 g op een geschikte tabletteermachine.

5 zachte gelatine capsule (a) (5a,206)-U-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 0,25 kg (b) polysorbaat 80 0,25 kg (c) maïsolie als nodig tot 25,0 kg 10 Meng en vul af in 50.000 zachte gelatine capsules.

I.M. depot in,jektie Iedere 1 ml bevat (a) (5ct, 2 OS) -^-di azo-21 -hydroxy-20- methylpregnan-3-on 5,0 mg 15 (b) watervrij chloorbutanol 5,0 mg (c) aluminiummonostearaat 50,0 mg • (d) aardnootolie als nodig tot 1,0 ml

Los de bestanddelen op of dispergeer ze in de aardnootolie. Denot-implantaat 20 (a) (5a,206)-^-diazo-21-hydrozy-20- methylpregnan-3-on 5 mg (b) dimethylsiloxaan 2^0 mg (c) katalysator als nodig

Dispergeer de geneesmiddelverbinding in het vloei-25 bare dimethylsiloxaan. Voeg de katalysator toe en giet uit tot een geschikte monolytische struktuur.

In plaats daarvan kan de geneesmiddelverbinding worden opgesloten in een van te voren vervaardigde polydimethyl-siloxaan - omhulsel.

30 In plaats daarvan kan de geneesmiddelverbinding worden gedispergeerd in een geschikte hoeveelheid hydroxyethyl acrylaat dat vervolgens wordt gepolymeriseerd en verknoopt door toevoegen van ethyleendimethacrylaat en een oxydatiemiddel, waardoor een dimensioneel ethyleenglycomethacrylaat vervormbaar 35 gel (Hydron, handelsmerk) wordt verkregen.

80 0 2 5 29

1U

I.M. iniekties A. olie type: (a) (5a,200)-k-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 25 mg 5 (b) BHA, BET aa 0,01 % w/v (c) aardnootolie of sesamolie als nodig 1,0 ml B. suspensie type: (a) (5a,200)-^-diazo-21-hydroxy-20- methylpregnan-3-on 25 mg 10 (b) natriumcarboxymethylcellulose 0,5 % w/v (c) natriumbisulfiet 0,02 % w/v (d) water voor injektie, als nodig tot 1,0 ml

Mond of sublinguaal tablet (a) (5α,20β)-^-diazo-21-hydroxy-20- 15 methylpregnan-3-on 1 % (b) calciumstearaat 1 % (c) calciumsaccharine · 0,02 % (d) granular mannitol als nodig Meng en pers samen tot tabletten van 0,115 g op een geschikte 20 tabletteermachine.

De hierin beschreven verbindingen kunnen worden k , bereid uit de Δ -3-keto voorloper met formule h, waarin R de bovenstaande betekenis heeft, maar geblokkeerd kan zijn, b.v. door vorming van een siloxyether of een ketal al naar gelang 25 geschikt en gewenst is tijdens het verloop van de reaktie. In het geval van het reaktieschema A dat in voorbeeld I gevolgd wordt, wordt gebruik gemaakt van een dimethyl tert.butylsiloxyether blokkerende groep aan de 17-substituent om de 17-substituent te beschermen tijdens de reaktiereeks die gebruikt wordt om een 30 U-benzoylgroep in te voeren. Daarna kan R gedeblokkeerd worden en worden omgezet in de uiteindeljjke substituent, b.v. worden geoxydeerd tot aldehyde of tot een zuuroxydatietrap en daarna worden veresterd, alvorens de diazooverdrachtreaktie wordt uitgevoerd.

35 Wanneer R een alkoholgroep bevat, is het uit- 800 2 5 29 15 gangsmateriaal zelf de alkohol. Wanneer R een aldehyde, zuur of estergroep bevat wordt de overeenkomstige alkohol gebruikt als het uitgangsmateriaal en later wordt de alkohol-groep omgezet in het aldehyde enz.

5 De alkoholgroep wordt beschermd door de dimethyl- tert.butylsilylether te vormen volgens de techniek als beschreven in een door E.J. Corey c.s., J.A.C.S., 94, 6190 (1972).

Wanneer R een groep COCH^ is (d.w.z. dat het uitgangsmateriaal progesteron is) wordt de zijketen beschermd door 10 eerst het ketal met formule 5 te vormen.

Het (beschermde) 3-keto-A^-steroide, b.v. verbinding met formule 6 uit het reaktiesche-ma A, wordt onderworpen aan oplossende metaalreductie met behulp van Li in in aniline of tert.butylalkohol voor de protondonor bij 15 -78°C tot -33°C gedurende 1-6o min., zoals in het algemeen wordt beschreven door G. Stork c.s., J.A.C.S., 96, 7114 (197*0·

Daarna wordt het enolaation afgevangen met trimethylsilylchloride en de verkregen enolether, b.v. de verbinding met formule 7, wordt geïsoleerd.

20 Het enolaatanion wordt dan uit de enolether geregenereerd met behulp van alkyllithium, b.v. methyl of butyl-lithium in ether, zoals tetrahydrofuran of diethylether bij 0-25°C gedurende 1-60 min., en wordt tot reaktie gebracht met benzoyl chloride of in plaats daarvan een korte keten alkyl 25 (met 1-4 koolstofatomen) carbonzuurchloride gedurende 1-20 min. bij -100°C tot -70°C in b.v. diethylether of tetrahydrofuran (verbinding met formule 8).

Daarna wordt de alkoholgroep gedeblokkeerd met α F of met zuur zoals beschreven door E.J. Corey c.s., J.A.C.S., 30 94» 6190 (1972) of anders door reaktie met een tetrafluorboraat- zout, zoals het lithium, natrium, zink, tin, magnesium, zilver, kalium, trifenylcarbenium, trialkyloxonium (b.v. methyl, ethyl, propyl, butyl) tetrafluorboraat in een aprotisch oplosmiddel, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylaceetamide, ethers, 35 methyleenchloride, chloroform of een combinatie daarvan bij een 800 2 5 29 16 temperatuur van 0-100°C gedurende 1-72 uur. De methode veroorzaakt een afsplitsing van de teitbutyldimethylsilylether tot de overeenkomstige alkoholen, zowel primaire als secundaire {verbinding met formule 9)· CH^

5 Wanneer R een groep OH, CHgOH of CH-CH^OH

of een andere alkohol is zoals hierboven voor R vermeld, kan de diazo overdrachtsreaktie (tot verbinding met formule 10) direkt volgen door behandeling van equivalente hoeveelheden van de verbinding met formule 9 en trialkylaminen, zoals triethylamine 10 met natriumhydride, om het enolaat te vormen, waarna p-tolueen-sulfonylazide^wordt toegevoegd om de diazogroep in te voeren, zoals beschreven door J.B. Hendrickson c.s., J. Org. Chem. 33, 3610 (1968), gewoonlijk uitgevoerd in ether of tetrahydrofuran bij 0-25°C gedurende 1-2l* uur.

15 Wanneer R een andere groep is dan 0^"~^ of één van de alkohol bevattende groepen, wordt de omzetting op de 17-plaats in de gewenste 17-substituent uitgevoerd onmiddellijk voorafgaande aan de diazo-overdrachtsreaktie (zoals in verbinding met formule 9 tot verbinding met formule 11 en daarna tot ver-20 binding met formule 1).

De alkohol kan worden geoxydeerd tot het aldehyde of 1st on volgens standaardmethoden, b.v. met behulp van pyridinium-chloorchromaat, zoals beschreven door E.J. Corey c.s., Tet. Letts., 261*7 (1975) of met gebruikmaking van chroomtrioxyde/pyridine 25 (R.W. Ratcliffe, Org. Syn., 1973) of in het zuur met behulp van

Jones’ reagens (R. Bowden c.s., J. Chem. Soc., 39 (1966). Het zuur kan worden omgezet in alkylesters met behulp van diazomethaan voor de methylester en de alkohol kan worden verzadigd met chloor-waterstofgas voor hogere ethylesters, of via het zuurchloride 30 en de alkohol.

Wanneer R een groep OCO-alkyl is, worden deze verkregen uit de alkohol door reaktie met een alkyl (met 1-6 koolstof atomen) zuurchloride of zuuranhydride in pyridine als oplosmiddel (0-25°C, 1-2U uur).

35 De diazo overdrachtsreaktie kan dan worden uitge- 800 2 5 29 17 voerd aan de aldehyden, ketonen, zuren (met behulp van twee equivalenten natriumhydride) en esters.

In het geval dat R een groep -COCH^ is, is het eigenlijke uitgangsmateriaal voor de reaktiereeks het 20-ketal, 5 en wordt de ketal heschermingsgroep verwijdert voorafgaande aan de diazo overdrachtsreaktie door uitwisseling in aceton of propanon met behulp van p-tolueensulfonzuur als katalysator bij 25-6Q°C gedurende 1-2U uur.

Het furan (R is een groep ® ) kan direkt 10 worden gebruikt zonder de noodzaak van enige blokkerende groep en de reaktiereeks verloopt direkt van de uitgangsverbinding naar de uiteindelijke diazoverbinding. De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de bereiding van de H-diazo-verbindingen volgens de uitvinding.

15 Voorbeeld I

Testosteron dimethyl-tert.butylsilylether (verbinding met formule 6)_

Een mengsel van testosteron (1,0 g, 3,5 mmol), tert.butyldimethylsilylchloride (627 mg, h,2 mmol) en imidazool 20 (287 mg, U,2 mmol) in dimethylformamide (!+ ml) wordt een nacht lang bij U0°C geroerd. Het mengsel wordt dan uitgegoten in ijswater en het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd en amgekristal-liseerd uit methanol waardoor 1,35 g worden verkregen.

3-trimethyls iloxy-5-a-dihydr o-173 (dimethyl-t ert-25 butyl)siloxy androsta-3-een (verbinding met formule 7)

Testosteron dimethyl-tert-butylsilylether (12,0 g, 29,8 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) wordt toegevoegd aan ammoniak dat aniline bevat (2,7 g, 29,8 mmol) en lithium 30 (625 mg, 89 mmol). Ha 1 uur wordt de blauwe oplossing druppels gewijze met isopreen behandeld tot de blauwe kleur verdwenen is.

De ammoniak laat men verdampen en het residu wordt onder vacuum (0,5 mm) gedroogd. Dit tetrahydrofuran (50 ml) wordt dan toegevoegd, de oplossing wordt gekoeld tot 0°C en behandelt met een 35 oplossing van trimethylsilylchloride (12 ml) en triethylamine 800 2 5 29 18 (12 ml) die van te voren gecentrifugeerd is. Na 15 min. wordt het mengsel verdunt met pentaan en gewassen met gekoelde 0,5 molair zoutzuur, daarna gekoeld waterig natriumbicarbonaat en vervolgens gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd. Het residu wordt 5 omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 6,6 g worden verkregen (de moederlogen worden gechromatografeerd op siliciumdioxyde-gel. Elutie met 10 % ether-pentaan levert een fraktie, die wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat (2,2 g), smpt. 126°C.

l+-benzoyl-5-ct-dihydro-1J β-( dimethyl-tert -rbutyl) -10 silyloxyandrostaan-3-on (verbinding met formule 8)

Aan de enolether (1+,89 g, 10,27 mmol) in ether (20 ml) wordt methyllithium (5*5 ml van een 2,05 molaire oplossing, 11,3 mmol) toegevoegd. Na 1 uur bij 25°C wordt de oplossing opgenomen in een injektiespuit en langzaam toegevoegd aan een 15 oplossing van benzoylchloride (1,1+5 g, 10,3 mmol) in ether (30 ml) bij -70°C. Na 5 min. wordt waterige ammoniumchloride toegevoegd en de produkten worden geïsoleerd door extractie met ether. Het residu wordt na verdampen van de ether omgekristalliseerd uit tetrachloorkoolstof waardoor 2,0 g worden verkregen.

20 H-benzoyl-5-a-dihydro-androstaan-17B-ol-3-on (verbinding met formule 9)_

De silylether (1,61+ g, 3,2 mmol) in dichloor-methaan (50 ml) wordt behandeld met tritylfluorboraat (1,27 g, 3,81+ mmol) gedurende 1 uur bij 25°C. Deze oplossing wordt ver-25 volgens gewassen met waterige ammoniumchloride, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd op silicium-dioxydegel. Elutie met 1 % methanol-chloroform leverde een fraktie die werd omgekristalliseerduLt ethylacetaat-pentaan (1,0 g).

l+-diazo-5-a-dihydro-androstaan-17 β-οΙ-3-on 30 (verbinding met formule 10)_

Het diketon (3,5 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (1+8 mg) van de 50 %-ige dispersie in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt tosyl-azide (157 mg» 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het 35 mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Vervolgens wordt 800 25 29 19 ether toegevoegd, het mengsel afgefiltreerd, daarna gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatogra-feerd, en de fraktie van het reaktiemengsel die geelueerd wordt met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren ^ uit chloroform-hexaan leverde gele kristallen (26 j, smpt.

171°C.

Voorbeeld II

U-benzoyl-5a-dihydro-androstaan-3·. 17 dion ^-benzoyl-5ct-dihydro androstaan- 170-ol-3-on, 10 bereid zoals in voorbeeld I (788 mg, 2 mmol) in 2 ml CHgClg, wordt toegevoegd aan pyridiniumchloorchromaat (650 mg, 3 mmol) gesuspendeerd in CHgClg (2 ml) bij 25°C. Ha 2 uur wordt ether toegevoegd en het oplosmiddel gedecanteerd. Dit wordt daarna afgefiltreerd door florisil, het eluaat wordt ingedampt en het residu wordt 15 omgekristalliseerd uit chloroform-heptaan.

U-diazo-5a-dihydro-androstaan-3.17-dion Het triketon (350 mg, 0,8 mmol) in tetrahydro-furan (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (U8 mg) van 50 $-ige dispersie in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt 20 tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Daarna wordt ether toegevoegd, het mengsel wordt afgefiltreerd, daarna gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatogra-feerd, en de fraktie die geelueerd wordt uit het reaktiemengsel 25 met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan leverde gele kristallen (35 mg).

Voorbeeld III

De reaktiereeks als gebruikt in dit voorbeeld wordt weergegeven in schema B. Aan het aldehyde uitgangs-30 materiaal (16,U g (50 mmol) in ethanol(250 ml) en THF (50 ml) bij 0°C worden druppelsgewijze een oplossing van UaBH^ (675 mg, 12,5 mmol) in ethanol (125 ml·) toegevoegd. Het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd, daarna geneutraliseerd door toevoegen van ijsazijn en vervolgens geconcentreerd op een 35 roterende verdamper. Het residu wordt opgenomen in chloroform 800 2 5 29 20 en gewassen met verzadigd waterig natriumbicarbonaat, daarna verzadigde natriumchlorideoplossing, vervolgens gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit chloro-form-pentaan waardoor een kleurloze vaste stof (12,6 g (77 !) met 5 smpt. 132,5°C wordt verkregen.

Een mengsel van (20-3)-21-hydroxy-20-methyl-pregn-U-een-3-on, tert.butyldimetjiylsilylchloride (10 g, 30,3 mmol) en imidazool in dimethylformamide (50 ml) wordt een nacht lang bij hO°C geroerd. Het mengsel wordt dan uitgegoten in ij β-ΙΟ water en het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit methanol waardoor 8,6 g worden verkregen.

(20-3)-21-dimethyl-tertTbutylsilyloxy-20-methylpregn-^-een-3-on (2,0 g, !+,5 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) wordt toegevoegd aan ammoniak die aniline (^20 mg, bf5 15 mmol) en lithium (100 mg, 15 mmol) bevat. 11a 1 uur wordt de blauwe oplossing druppelsgewijze met isopreen behandeld tot de blauwe kleur verdwenen is. De ammoniak laat men verdampen en het residu wordt onder vacuum (0,5 mm) gedroogd. Tetrahydrofuran (20 ml) wordt dan toegevoegd, de oplossing wordt afgekoeld tot 2o 0°C en behandeld met een oplossing van trimethylsilylchloride (b ml) en triethylamine (b ml) die van te voren gecentrifugeerd is. Ha 15 min. wordt het mengsel verdund met pentaan en gewassen met gekoeld 0,5 molair zoutzuur, daarna gekoeld waterig natriumbicarbonaat en vervolgens gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd.

25 Het residu wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 1,6 g met smpt. 113°C worden verkregen.

Aan de enolether (20β,5a)-3-trimethylsiloxy-21-dimethyl-tert.butylsiloxy-20-methylpregn-3-een (5»08 g, 9,3 mmol) in ether (20 ml) wordt methyllithium (5,5 ml van een 2,05 molaire 30 oplossing, 11,3 mmol) toegevoegd. Na 1 uur bij 25°C wordt de oplossing opgenomen in een injektiespuit en langzaam toegevoegd aan een oplossing van benzoylchloride (1,5¾ g, 1,27 mmol) in ether (30 ml) bij -70°C. Na 5 min. wordt waterig ammoniumchloride toegevoegd en de produkten worden geïsoleerd door extractie met 35 ether. Het residu wordt na verdampen van de ether omgekristalliseerd 800 2 5 29 21 uit chloroform-heptaan waardoor ^50 rag met smpt. 169°C worden verkregen.

De silylether (200,5a)-4-benzoyl-21-dimethyl-tert.butylsilyloxy-20-methylpregnan-3-on (1,06 g, 2,0 mmol) 5 in dichloormethaan (50 ral) wordt behandeld met tritylfluorboraat (660 mg, 2 mmol) gedurende 1 uur bij 25°C. Deze oplossing wordt daarna gewassen met waterige ammoniumchloride, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. Elutie met 1 % methanol-chloroform levert een fraktie die wordt 10 omgekristalliseerd uit ethylacetaat-pentaan (500 mg). Smpt. 236-238°C,

Het (20β,5α)-^-benzoyl-21-hydroxy-20-methyl-pregnan-3-on (^3β mg, 1,0 mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (!+8 mg, 50 /i-ige dispersie) 15 in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt tosylazide (196 mg, 1,0 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel wordt gefiltreerd, vervolgens gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd op siliciumdioxyde-20 gel, de fraktie geelueerd met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan levert gele kristallen (30 mg), smpt. 210°C (ontl.) van (208,5a)-^-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan-3-on.

Voorbeeld IV

25 Met gebruikmaking van (208,5a)-H-benzoyl-21-oxo- 20-methylpregnan-3-on; (208,5a)-^-benzoyl-21-carbonzuur 20-methylesters; U-benzoyl-5a-dihydroandrost-3,17-dion; U-benzoyl-5a-H progesteron enz., kunnen de overeenkomstige U-diazosteroiden worden bereid door de diazo-overdrachtsreaktie volgens voorbeeld II. 30 Voorbeeld IVa (208,5o)-^-benzoyl-(208,5α )-21 -oxo-20-methyl- · •pregnan-3-on (208,5α)-U-benzoyl-21-g-hydroxy-a-20-methyl verbinding uit voorbeeld III (872 mg, 2 mmol) in dichloormethaan 35 (2 ml) wordt toegevoegd aan pyridiniumchloorchromaat (650 mg, 800 2 5 29 22 3 mmol), gesuspendeerd in dichloormethaan (2 ml) bij 25°C.

Na 2 uur wordt ether (20 ml) toegevoegd en het oplosmiddel wordt gedecanteerd. Deze wordt dan afgefiltreerd door Florisil, het eluaat wordt ingedampt en het residu wordt omgekristalliseerd 5 uit chloroform-heptaan.

(20g,5a)-fr-diazo-21-oxo-20-methylpregnan-3-on

Het diketon (350 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrö-furan (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (1+8 mg van 50 #-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ¢1). Na 30 min. wordt IQ tosylazide (157 mg» 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel wordt afgefiltreerd, daarna gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd, en de fraktie die geelueerd wordt met 70 % 15 ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit ehloroform-hexaan levert gele kristallen (15 mg).

Voorbeeld IVb ^-benzoyl-5-a-H-20-8-carbonzuur pregnan-3-on

De alkohol uit voorbeeld III (872 mg, 2 mmol) 20 in aceton (5 ml) wordt behandeld met overmaat Jones’ reagens bij 25°C gedurende b uur. Verzadigde natriumchlorideoplossing wordt dan toegevoegd en het mengsel wordt geextraheerd met chloroform. De organische fase wordt gewassen met waterig natrium-chloride , daarna gedroogd en ingedampt. Het residu wordt omge-25 kristalliseerd uit methanol.

Behandeling met etherische diazomethaan in overmaat gedurende een nacht, gevolgd door verdampen van het oplosmiddel levert de methylester.

Behandeling van 300 mg zuur met de verzadigde 30 oplossing van isobuteen in methyleenchloride (30 ml) gedurende een nacht bij 25°C, waarin HgSO^ (2 druppels) als katalysator aanwezig is, levert de tert.butylester. De uitvoering van de diazo overdrachtsreaktie aan de 208-carbonzure ester wordt hieronder als voorbeeld beschreven door transformeren van de tert.butylester.

800 2 5 29 23 U-diazo-5-q-H-20-3-tert.butylcarboxypregnan-3-on Het tert.butylester diketon (hOO mg, 0,8-mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (i*8 mg van een 50 $-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Na 5 30 min. wordt tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en hst mengsel wordt een nacht lang op 25°G geroerd.

Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel wordt gefiltreerd, vervolgens gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd, en de fraktie die uit het reaktiemengsel 10 geelueerd wordt met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan 1-vert gele kristallen (*10 mg).

Voorbeeld V

De reaktiereeks die in dit voorbeeld wordt 15 gebruikt wordt weergegeven in schema C.

17-e-dimethyl-tert.butylsilyloxymethyl androst-H-een-3-on

Een mengsel van 17-6-hydroxymethylandrost-4-een- 3-on (1,0 g, 3,5 mmol), tert.butyldimethylsilylchloride (627 mg, k,2 mmol) en imidazool (287 mg, k,2 mmol) in dimethylformamide 20 (U ml) wordt een nacht lang bij Uo°C geroerd. Het mengsel wordt dan uitgegoten in ijswater en het verkregen neerslag wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit methanol waardoor 1,35 g worden verkregen.

3-trimethylsiloxy 5-q-dihydro-17B-dimethyl-tert.butylsiloxy 25 methyl androst-3-een_ 178-dimethyl-tert.butylsilyloxymethyl androst-U-een-3-on (12,0 g, 29,8 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) wordt toegevoegd aan ammoniak die aniline (2,7 g, 29,8 mmol) en lithium (625 mg, 89 mmol) bevat. Na 1 uur wordt de blauwe oplossing 30 druppelsgewijze met isopreen behandeld tot de blauwe kleur verdwenen is. De ammoniak laat men verdampen en het residu wordt onder vacuum (0,5 mm) gedroogd. Dan wordt tetrahydrofuran (50 ml)toe-ge-voegd en de oplossing wordt gekoeld tot 0°C, behandeld met een oplossing van trimethylsilylchloride (12 ml) en triethyl-35 amine (12 ml), die van te voren gecentrifugeerd is. Ha 15 min.

800 25 29 2k wordt het mengsel verdund met pentaan en gewassen met gekoeld 0,5 moiair zoutzuur, daarna gekoeld waterig natriumbicarbonaat en vervolgens gedroogd (MgSO^) en geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 6,6 g worden 5 verkregen. De moederlogen worden gechromatografeerd op silicium- dioxydegel. Elutie met 10 % ether-pentaan levert een fraktie die wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat (2,¾ g).

Wbenzoyl-5-a-dihydro-178-dimethyl-tert.butylsilyloxy methyl androstaan-3-on 10 Aan de enolether (1+,89 g, 10,27 mmol) in ether (20 ml) wordt methyllithium (5*5 ml van een 2,05 molaire oplossing, 11,3 mmol) toegevoegd. Na 1 uur bij 25°C wordt de oplossing opgenomen in een injektiespuit en langzaam toegevoegd aan een oplossing van benzoylchloride (1,1+5 g, 10,3 mmol) in 15 ether (30 ml) bij 70°C. Na 5 min. wordt waterige ammonium-chloride toegevoegd en de produkten worden geïsoleerd door extractie met ether. Het residu na verdampen van de ether.wordt omgekristalliseerd uit tetrachloorkoolstof waardoor 2,2 g worden verkregen.

20 4-benzoyl-5~a-dihydro-17-8-hydroxymethyl androstan-3-on

De silylether (1,6¾ g, 3,2 mmol) in dichloor-methaan (50 ml) wordt behandeld met tritylfluorboraat (1,27 g, 3,8¾ mmol) gedurende 1 uur bij 25°C. Deze oplossing wordt daarna gewassen met waterig ammoniumchloride, gedroogd en ingedampt.

25 Het residu wordt gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. Elutie met 1 % methanol-chloroform levert een fraktie die wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat-pentaan (800 mg).

^diazo-5-q-dihydro-17-B-hydroxymethyl androstan-3-on Het diketon (350 mg, 0,8 mmol) in tetrahydro-30 furan (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride ^8 mg van een 50 $-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel wordt afgefiltreerd, daarna gewassen 35 met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatogra- 800 2 5 29 25 feerd en de fraktie die uit het reaktiemengsel wordt geelueerd met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan levert gele kristallen (30 mg).

Voorbeeld VI

c- Het H-ben2oyl-5a-dihydro-17-8-hydroxymethyl androstan-3-on kan worden geoxydeerd tot het overeenkomstige 176-aldehyde of 178-zuur steroide, en dan worden omgezet in het U-diazoderivaat.

(a) methylester van U-benzoyl-5-a-dihydro-178-10 carbonzuur androstan-3-on

De alkohol (872 mg, 2 mmol) in aceton (5 ml) wordt behandeld met Jones reagens bij 25°C gedurende k uur. Verzadigd natriumchloride wordt dan toegevoegd en het mengsel wordt geextraheerd met chloroform. De organische fase wordt goed gewassen met waterig natriumchloride, daarna gedroogd en ingedampt. Voor het opwerken van het 17-8-carbonzuur wordt het residu omgekristalliseerd uit methanol. Voor de bereiding van 178-carbonzure esters, b.v. de methylester, wordt het residu behandeld met een overmaat etherisch diazomethaan. Ha 10 min.

2q worden de oplosmiddelen verdampt en het residu wordt omgekristalliseerd uit methanol.

Methylester van U-diazo-5-a-dihydro-androstan-178-carbon-zuur-3-on

Het diketon (350 mg, 0,8 mmol) in tetrahydro-2^ furan (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (^8 mg, van een 50 $-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Ha 30 min. wordt tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, hetmengsel wordt gefiltreerd, daarna gewassen 2Q met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatogra-feerd en de fraktie die uit het reaktiemengsel wordt geelueerd met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan levert gele kristallen (30 mg).

1*-diazo-5-a-dihydro-androstan-17-8-carbonzuur-3-on 35 Het 17-8-carbonzuur (350 mg, 0,8 mmol) in tetra- 800 2 5 29 2 6 hydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (96 mg, 2 mmol van een 50 #-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml).

Ha 30 min. wordt tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordteen nacht lang bij 25°C cj geroerd. Azijnzuur (60 mg) wordt dan toegevoegd, gevolgd door ether, het mengsel wordt gefiltreerd, vervolgens gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd en het reaktiemengsel wordt geelueerd met J0 % ether-petroleum-ether waarna het reaktieprodukt wordt verzameld. Omkristalliseren 10 met chloroform-hexaan levert gele kristallen (20 mg).

(b) H-benzoyl-5-a-dihydro-17-β-carbonaldehyde androstan-3-on

De alkohol (872 mg, 2 mmol) in dichloormethaan (2 ml) wordt toegevoegd en pyridiniumchloorchromaat (65 mg, <15 3 mmol) gesuspendeerd in dichloormethaan (2 ml) bij 25°C.

Ha 2 uur wordt ether (20 ml) toegevoegd en het oplosmiddel wordt gedecanteerd. Dit wordt dan afgefiltreerd door florisil, het eluaat wordt ingedampt en het residu wordt omgekristalliseerd uit chloroform-heptaan.

2o i+-diazo-5-a-dihydroandrostan-176-carbonaldehyde- 3-on_

Het diketon (350 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (^8 mg, van een 50 $-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Ha 30 min. wordt 25 tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel wordt gefiltreerd, vervolgens gewassen met water, gedroogd en ingedampt. liet residu wordt gechromatografeerd, het reaktiemengsel wordt geelueerd met 70 % 2o ether-petroleumether waarbij reaktieprodukt wordt verzameld. Omkristalliserenuit chloroform-hexaan levert gele kristallen (26 mg).

Voorbeeld VII

1 g i+-benzoyl-5-«-dihydro-androstan-176-01-3-on, 25 bereid zoals in voorbeeld I in pyridine (5 ml) en azijnzuuranhydride 800 2 5 29 27 (5 ml) wordt 10 min. op 25°C gehouden en daarna verdund met ether. De etherische oplossing wordt gewassen met 1n zoutzuur, verzadigd natriumbicarbonaat, dan gedroogd, ingedampt en het residu wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor het 5 17-acetaat wordt verkregen, ^-diazo-5-a-dihydroandrostan-17-acetoxy-3-on Het triketon (350 mg, 0,8 mmol) in tetrahydro-furan (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (^8 mg, van een 50 fa-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Ha 30 min.

10 wordt tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel afgefiltreerd, vervolgens gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromato-grafeerd, en het reaktiemengsel wordt geelueerd met 70 % ether-15 petroleumether, waarbij het reaktieprodukt wordt verzameld.

Omkristalliseren uit chloroform-hexaan levert gele kristallen (30 mg).

Voorbeeld VIII

Omzetting van progesteron wordt in dit voorbeeld 2o toegelicht.

3-trimethylsiloxy-5-a-H-20-ethyleendioxyprogest- 3-een_ 20-ethyleendioxyprogesteron (10,7 g, 30 mmol) in tetrahydrofuran (70 ml) wordt toegevoegd aan ammoniak die 25 aniline (2,7 g, 30 mmol) en lithium (625 mg, 89 mmol) bevat.

Ha 1 uur wordt de blauwe oplossing druppelsgewijze met isopreen behandeld tot de blauwe kleur verdwenen is. De ammoniak wordt dan verdampt en het residu wordt onder vacuum (0,5 mm) gedroogd. Tetrahydrofuran (50 ml) wordt dan toegevoegd, de oplossing tot 30 0°C gekoeld en behandeld met een oplossing van trimethylsilyl- chloride (12 ml) en triethylamine (12 ml) die vooraf gecentrifugeerd is. Na 15 min. wordt het mengsel verdund met pentaan en gewassen met gekoeld 0,5 molair zoutzuur, daarna gekoeld waterig natriumbicarbonaat en vervolgens gedroogd (MgSO^) en 35 geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit ethyl- 800 2 5 29 28 acetaat waardoor 6,0 g worden verkregen.

ί-benz oyl- 5-α-Η-20-ethy leendi oxypr egnan-3-on Aan de enolether {k,k g, 10,27 mmol) in ether (20 ml) wordt methyllithium (5,5 ml van een 2,05 molaire oplossing, 5 11,3 mmol) toegevoegd. Na 1 uur bij 25°C wordt de oplossing op genomen in een injektiespuit en langzaam toegevoegd aan een oplossing van benzoylchloride (1,^5 g, 10,3 mmol) in ether (30 ml) bij -70°C. Na 5 min. wordt waterig ammoniumchloride toegevoegd en de prodükten worden geïsoleerd door extractie met 10 ether. Het residu wordt na verdampen van de ether omgekristalliseerd uit tetrachloorkoolstof waardoor 2,1 g worden verkregen.

Het acetal (1,1 g) in aceton (100 ml), dat p-tolueensulfonzuur (100 mg) bevat, wordt een nacht lang bij 25°C geroerd en daarna wordt het oplosmiddel verdampt. Het 15 residu wordt opgelost in ether en gewassen met waterig natriumbicarbonaat, vervolgens gedroogd en ingedampt waardoor het triketon (800 mg) wordt verkregen.

b-diazo-5-a-H-pregnan-3,20-dion Het triketon (355 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran 20 (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (U8 mg, van een« 50 %-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt tosylazide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether toegevoegd, het mengsel gefiltreerd, vervolgens gewassen met 25 water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd het reaktiemengsel wordt geelueerd met 70 % ether-petroleumether en het reaktieprodukt wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan levert gele kristallen (bo mg).

Voorbeeld IX

30 Omzetting van b' ^'-dihydrospiro/^androst-U-een- 17,2' (3Ή) furan7-3 -on wordt toegelicht in schema D.

^',51-dihydrospiro/"’3-trimethylsiloxy-5a-dihydro-androst- 3-een 17,2'(3’H)furan7

Cyclische ether (9,8 g, 30 mmol) in tetrahydro-

OC

furan (70 ml) wordt toegevoegd aan ammoniak die aniline (2,7 g, 80 0 2 5 29 2 9 30 mmol) en lithium (625 mg, 89 mmol) bevat. Na 1 uur wordt de blauwe oplossing druppelsgeug ze behandeld met isopreen tot de blauwe kleur verdwenen is. De ammoniak laat men verdanken en het residu wordt onder vacuum (0,5 mm) gedroogd. Tetrahydrofuran 5 (50 ml) wordt dan toegevoegd, de oplossing wordt afgekoeld tot 0°C en behandeld met een oplossing van trimethylsilylchloride (12 ml) en triethylamine (12 ml), die van te voren is gecentrifugeerd. Na 15 min. wordt het mengsel verdund met pentaan en gewassen met gekoeld waterig natriumbicarbonaat, daarna gedroogd 10 (MgSO^) en geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 7,0 g worden verkregen.

V,5’-dihydrospiro/“4-benzoyl-5-a-dihydro androstan- 17.2,(3,-H)furan7-3-on_

Aan de enolether (4,5 g, 10,27 mmol) in ether 15 (20 ml) wordt methyllithium (5,5 ml van een 2,05 molaire oplossing, 11,3 mmol)toegevoegd. Na 1 uur bij 25°C wordt de oplossing opgenomen in een injektiespuit en langzaam toegevoegd aan een oplossing van benzoylchloride (1,45 g, 10,3 mmol) in ether (30 ml) bij -70°C. Na 5 min. wordt waterig ammoniumchloride toegevoegd 20 en de produkten worden geïsoleerd door extractie met ether. Het residu wordt na verdampen van de ether omgekristalliseerd uit tetrachloorkoolstof waardoor 2,2 g worden verkregen.

4' ,5,-dihydro/“¼-diazo-5-o[-dihydro-androstan-17, ^'(S'-H) furan7-3-on_ 25 Het diketon (320 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (48 mg van een 50 %-ige dispersie) in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt tosyl-azide (157 mg, 0,8 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt ether 30 toegevoegd, het mengsel wordt afgefiltreerd, dan gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd, en het reaktiemengsel wordt geelueerd met 70 % ether-petroleum-ether waarbij het reaktieprodukt wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloroform-hexaan levert gele kristallen (35 mg).

35 In plaats daarvan kan de opeenvolging van be- 800 2 5 29 30 scheming en deblokkering tot stand worden gebracht door uit te gaan van een aldehyde, b.v. zoals weergegeven in het reaktieschema E door de verbinding met formule 27, beschermd als een acetal door behandeling van 1 equivalent aldehyde met 1 equivalent ethyleen-5 glycol met gebruikmaking van p-tolueensulfonzuur ala katalysator in benzeen of tolueenqitossing bij een temperatuur van 80-120°C en verwijdering van overmaat water, b.v. met gebruikmaking van een Dean-Stark val. Het aldehyde, beschermd als het acetal, wordt dan onderworpen aan oplossende metaalreductie met gebruikmaking 10 van lithium in ammoniak in aniline of tert.butanol voor het proton bij -78°C tot +33°C gedurende 1-ó0 min. Het enolaation wordt gevangen met trimethylsilylchloride zoals hierboven beschreven.

Het enolaation wordt geregenereerd met behulp van alkyllithium, b.v. methyl of butyllithium in een ether, zoals tetrahydrofuran 15 of diethylether, bij 0-25°C gedurende 1-60 min. en wordt tot reaktie gebracht met benzoylchloride of in plaats daarvan met een korte keten alkylzuurchloride gedurende 1-20 min. bij -100°C tot -70°C in b.v. diethylether of tetrahydrofuran waardoor de verbinding met formule 30 wordt verkregen.

2o De aldehydegroep wordt geregenereerd door behande

ling met aceton of butanon in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur of mineraal zuur gedurende 1-2U uur bij 25-50°C. De diazogroep kan dan direkt op de 4-plaats van het aldehydederivaat worden ingevoerd of het aldehydederivaat 25 kan eerst worden omgezet in het overeenkomstige zuur volgens op zichzelf bekende met boden, b.v. door oxydatie met zilveroxyde of door Jones' reductie of reductie tot de overeenkomstige alkohol volgens op zichzelf bekende methoden, door behandeling met boorhydride in korte keten alkohol, b.v. ethanol of tetrahydro-30 furan bij 0-25°C gedurende 1-12 uur met daaropvolgende invoering van de diazogroep. De diazo-overdracht wordt tot stand gebracht met behulp van p-tolueensulfonylazide zoals hierboven beschreven. Voorbeeld X

(20g,5a)-k-diazo-21-oxo-20-methylnregnan-3-on 35 (20-0)-21-ethyleendioxy-20-methylpregn-^-een-3-on 800 2 5 29 31 voortgezet met (2,0 g, 1*,5 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) wordt toegevoegd ammoniak die aniline (1*20 mg, 1*,5 mmol) en lithium (100 mg, 15 mmol) bevat. Na 1 uur wordt de blauwe oplossing druppelsgewijze met isopreen behandeld tot de blauwe kleur verdwe-5 nen is. De ammoniak laat men verdampen en het residu wordt onder vacuum (0,5 mm) gedroogd. Tetrahydrofuran (20 ml) wordt dan toegevoegd, de oplossing wordt tot 0°C gekoeld en behandeld met een oplossing van trimethylsilylchloride (U ml) en triethyl-amine (1* ml), die vooraf gecentrifugeerd is. Na 15 min. wordt het 10 mengsel verdund met pentaan en gewassen met gekoeld 0,5 molair zoutzuur, daarna gekoeld waterig natriumbicarbonaat en vervolgens gedroogd(MgSO^) en geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 1,6 g worden verkregen.

Aan de enolether (20β,5a)-3-trimethylsiloxy-21-15 ethyleendioxy-2Q-methylpregn-3-een (5,08 g, 9,8 ramol) in ether (20 ml) wordt methyllithium (5,5 ml van een 2,05 molaire oplossing 11,3 mmol) toegevoegd. Na 1 uur bij 25°C wordt de oplossing opgenomen in een injektiespuit en langzaam toegevoegd aan een oplossing van benzoylchloride (1,5^ g, 1,27 mmol) in ether 20 (30 ml) bij -70°C. Na 5 min. wordt waterig ammoniumchloride toe gevoegd en de produkten worden geïsoleerd door extractie met ether. Het residu wordt na verdampen van de ether omgekristalliseerd uit chloroform-heptaan waardoor 1*50 mg worden verkregen.

Het acetal (1 g) in aceton (200 ml) die 25 p-tolueensulfonzuur (50 mg) bevat, wordt een nacht lang bij 25°C geroerd en daarna geconcentreerd. Het residu wordt omgekristalliseerd uit dichloormethaan-heptaan waardoor het aldehyde wordt verkregen.

Het (20β,5α)-H-benzoyl-21-oxo-20-methylpregnan-30 3-on (1*36 mg, 1,0 mmol) in tetrahydrofuran (2,0 ml) wordt toegevoegd aan natriumhydride (1*8 mg) van een 50 %-ige disperse) in tetrahydrofuran (5 ml). Na 30 min. wordt tosylazide (196 mg, 1,0 mmol) in tetrahydrofuran toegevoegd en het mengsel wordt een nacht lang bij 25°C geroerd. Dan wordt de ether toegevoegd, het 35 mengsel gefiltreerd, vervolgens gewassen met water, gedroogd en 800 2 5 29 32 ingedampt. Het residu wordt gechromatografeerd op silicium-dioxydegel, en de fraktie die geelueerd wordt met 70 % ether-petroleumether wordt verzameld. Omkristalliseren uit chloro-form-hexaan levert gele kristallen (30 mg) van (20fJ,5ct)-U-5 diazo-21-oxo-20-methylpregnan-3-on. Zie schema E waarin TMSO staat voor trimethylsilyloxy.

Voorbeeld XI

In schema F wordt de hierin beschreven reaktie weergegeven.

10 Aan de silylether (5»5 g» 10 mmol) in methyleen- chloride (200 ml) en acetonitrile (125 ml) wordt lithiumtetra-fluorboraat (2,8 g, 30 mmol) toegevoegd en het mengsel wordt 60 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt dan gewassen met water, waterignatriumbicarbonaat en waterignatrium-15 chloride en vervolgens gedroogd met(MgSO^) en geconcentreerd.

Het residu wordt omgekristalliseerd uit methyleenchloride-heptaan waardoor de alkohol (3*8 g, 86 l) wordt verkregen.

20 800 2 5 29

Claims (7)

1. Nieuve steroiden met formule 1, waarin R een groep =0, -OH, -OCO-alkyl C1 ς, -C00H, -CH„0H, ?v “s -CHO, -COOalkyl^ _g, -COCH^ -CH-COOH, -CH-C00alkyl(met 1-6 C-atomen) _ CH3 CH3 0^ ,' en de 20β isomeren van -CH-CHgOH, -CH-CHO, ®3 ?3 -CH-COOH of -CH-C00alkyl(met 1-6 C-atomen),

2. Verbinding volgens conclusie 1,met het kenmerk» Γ-1 . «3 dat R een groep 0^,.' of de 2O0-isomeer van -CH-CH_0H, -CH-CHO CH3 of -CH-COOH is.

3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, CH_ CH CH, f J I Ο I J dat R het 206-isomeer is van -CHC00H, -CHCHO of -CHCHgOH is. k. Verbinding volgens conclusie 1,met het kenmerk, dat deze bestaat uit (5α,20β)-U-diazo-21-hydroxy-20-methylpregnan- 3-on.

5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een verbinding met formule 1, waarin R een groep =0, -OH, -OCO-alkyl C^, -COOH, -CHgOH, -CHO, -COOalkyl C^g, ®3 i—i -C0CH3, -CH-COOH, -CH-C00alkyl(met 1-6 C-atomen) 0χ,/ en de 20β isomeren van CH CH, CH CH, -CH-CHgOH, -CH-CHO, -CH-COOH of -CH-C00alkyl(met 1-6 C-atomen) is, in voor toediening geschikte vorm bevat.

6. Werkwijze voor de bereiding van een nieuw steroide, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R een groep =0, -OH, -OCO-alkyl -COOH, -CHgOH, CH3 CH3 -CH), -COOalkyl C1 g, -COCEj, -CH-COOH, -CH-C00alkyl(met 1-6 C- atomen) ,-- CH CH I , o i o 0^ / en de 20β isomeren van -CH-CH_0H, -CH-CHO, 800 2 5 29 3b CH. CH. 1-5 t -J -CH-COOH of -CH-COOalkyl (met 1-6 C-atomen) is, doordat men een verbinding met formule b waarin R de bovenstaande betekenis heeft maar desgewenst geblokkeerd is onder vorming van een 5 siloxyether of een ketal, laat reageren met trimethylsilylchloride en behandelt met een geschikt hydrogeneringsmiddel waardoor een verbinding met formule 35 wordt gevormd, en dit produkt laat reageren met een alkyllithium en een uit benzoylchloride of een korte keten alkyl (met 1-H koolstofatomen) carbonzuurchloride 10 onder vorming van een verbinding met formule 36, en de aldus gevormde verbinding laat reageren met natriumbydride of een korte keten trialkylamine en p-tolueensulfonylazide onder vorming van een verbinding met formule 1, en indien R geblokkeerd is, deze zonodig deblokkeert vlak voor de diazo overdrachtreaktie.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R geen groep i— O.,/ is, doordat men een verbinding met formule 27 omzet in het 18-acetal, dit acetal laat reageren met trimethylsilylchloride en behandelt met een geschikt hydrogeneringsmiddel onder vorming 20 van een verbinding met formule 29, en deze daarna laat reageren met een alkyllithium en benzoylchloride of een korte keten alkyl-zuurchloride onder vorming van een verbinding met formule 30, en daarna de aldehydegroep herstelt door behandeling met aceton of butanon in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid 25 p-tolueensulfonzuur gevolgd door behandeling met natriumbydride of een korte keten trialkylamine en p-tolueensulfonylazide, waarbij desgewenst omzetting van het aldehyde in het geschikte zuur of de geschikte alkohol wordt uitgevoerd voorafgaande aan de behandeling met p-tolueensulfonylazide.

8. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe steröïden als hierin beschreven. 80 0 2 5 29